脂肪酸合成酶抑制剂及其制药用途的制作方法

专利名称：：脂肪酸合成酶抑制剂及其制药用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及Y-丁内酯衍生物及其可药用的盐，其制备方法，含有它们的药物组合物，以及所述y-丁内酯衍生物作为脂肪酸合成酶抑制剂(FabH)的用途。该脂肪酸合成酶抑制剂可以用作治疗革兰氏阳性和阴性菌感染的抗菌药。
背景技术：
：在所有的生物有机体中，脂肪酸生物合成(fattyacidbiosynthesis)都是一个必需的过程。原核生物和真核生物的脂肪酸生物合成是由脂肪酸合成酶(fattyacidsynthase,FAS)催化完成的，尽管他们的合成途径基本一致，但是生物合成器的结构却各不相同。催化脂肪酸生物合成的酶系具有两种类型(FASI和FASII)。FASI存在于哺乳动物和酵母中，其中全部的酶活性都分别编码在一条多肽链上，每一步脂肪酸合成反应都是由这个大的蛋白的不同功能域催化完成。FASII存在于细菌和植物中，它是由一系列小的分离的蛋白组成，每一步脂肪酸合成反应均是由截然不同的单功能酶催化完成的。分片支杆菌的独特性就在于它同时具有FASI和FASII，FASI涉及基本脂肪酸的生物合成，而FASII涉及复合的细胞包膜脂(如分枝菌酸)的合成。因此，选择性抑制FASII系统单功能酶的抑制剂，有可能发展成为广i普抗菌药物(PayneDJ，WarrenPV，HolmesDJ，a/.DrugDiscovDevelop,2001，6(10):537-544;HeathRJ，WhitebSW，RockCO,ProgLipidRes,2001，40:467-497.)。FASII系统的单功能酶FabH，以乙酰-CoA为底物，是脂肪酸合成碳链延长循环的起始因子，广泛存在于细菌中。同时，该循环的最终产物棕榈酰-ACP对FabH又产生反馈抑制。因此，FabH是重要的脂肪酸生物合成酶，同时还是整个合成途径中的关键调节点。可见，FabH在细菌脂肪酸生物合成中起着必要和调节的作用(HeathRJ，RockCO.JBiolChem，1996，271(4):1833-1836;RevillWP，BibbMJ，ScheuAK，a人JBacteriol,2001，183:3526-3530.)。由于病菌耐药性的出现，迫切需要开发与现有药物作用机理不同的新型抗菌药物。市场上没有作用于脂肪酸生物合成途径的抗菌药，因此，FabH抑制剂有望发展成为新型的广语抗菌药物。
发明内容根据本发明的一个方面，本发明涉及通式I的化合物、或其所有可能的异构体或可药用盐或水合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(I)其中R选自芳基，Cw。烷基；本发明所用的术语"芳基"是指苯基和被羟基、卣素、硝基、CF3、亚曱二氧基、Cw烷基、CH烷氧基等取代的苯基。本发明所用的术语"Cw。烷基"是指具有3-IO个碳原子的直链或支链烷基，其包括但不限于正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。该基团任选被选自羟基、羧基、卣素和CH烷氧基的取代基取代。本发明的化合物可以包含一个或多个不对称中心，并且可以以外消旋体和光学活性形式存在。所有这些外消旋体或对映体均包括在本发明的范围之内。本发明的一些化合物可以用溶剂结晶或重结晶，在这种情况下可以形成溶剂化物，它们均包括在本发明的范围之内。本发明的化合物是以药用为目的的，可以理解它们最好以纯的形式提供，例如至少60°/。的纯度，更合适的75%,更好的85%，最好至少98%的纯度U是指重量百分比)。根据本发明的另一个方面，本发明涉及含有上述通式I化合物的药物组合物，其包含本发明通式I的化合物、或其所有可能的异构体或可药用盐或水合物，以及至少一种可药用栽体或赋形剂。根据本发明的另一个方面，本发明还涉及制备上述通式I化合物的方法。根据本发明的进一步的方面，本发明涉及所述化合物用于制备脂肪酸合成酶抑制剂的用途，该脂肪酸合成酶抑制剂可用作治疗革兰氏阳性菌和阴性菌感染的抗菌药。本发明还涉及治疗动物和人的革兰氏阳性菌和阴性菌感染的方法，该方法包括给予有此需要的动物、包括人治疗有效量的本发明化合物。优选的本发明化合物选自(2E，4E)-2-苯基-4-[4-(2，6二氯-千氧基)-苯亚甲基]-5-氧代-四氢-呋喃-3-羧酸；(2E，4E)-2-(4-氯-苯基)-4-[4-(2，6二氯-千氧基)-苯亚曱基]-5-氧代-四氢-呋喃-3-羧酸；(2E，4E)-2-苯并[l，3]二喁茂烷-5-基-4-[4-(2，6二氯-千氧基)-苯亚甲基]-5-氧代-四氢-呋喃-3-羧酸；(2E，4E)-2-(4-曱基-苯基)-4-[4-(2，6二氯-千氧基)-苯亚甲基]-5-氧代-四氢-呋喃-3-羧酸；(2E，4E)-2-(3-氯-苯基)-4-[4-(2，6二氯-千氧基)-苯亚曱基]-5-氧代-四氢-呋喃-3-羧酸；(2E，4E)-2-(4-三氟曱基-苯基)-4-[4-(2，6二氯-爷氧基)-苯亚甲基]-5-氧代-四氢-呋喃-3-羧酸；(2E，4E)-2-(6-氯-苯并[l，3]二喁茂烷-5-基)-4-[4-(2，6二氯-苄氧基)-苯亚曱基]-5-氧代-四氢-呋喃-3-羧酸；(2E，4E)-2-(3-甲基-苯基)-4-[4-(2，6二氯-千氧基)-苯亚甲基]-5-氧代-四氢-呋喃-3-羧酸；(2E，4E)-2-(4-异丙基-苯基)-4-[4-(2，6二氯-爷氧基)-苯亚曱基]-5-氧代-四氢-呋喃-3-羧酸；(2Z，4E)-2-(4-曱氧基-苯基)-4-[4-(2,6二氯-爷氧基)-苯亚甲基]-5-氧代-四氢-呋喃-3-羧酸；(2E，4E)-2-(4-甲氧基-苯基)-4-[4-(2，6二氯-节氧基)-苯亚甲基]-5-氧代-四氢-呋喃-3-羧酸；(2E，4E)-4-[4-(2，6二氯-千氧基)-苯亚曱基]-2-辛基-5-氧代-四氢-呋喃-3-羧酸；(2Z，4E)-4-[4-(2，6二氯-千氧基)-苯亚甲基]-2-庚基-5-氧代-四氢-呋喃-3-羧酸；(2E，4E)-4-[4-(2，6二氯-苄氧基)-苯亚甲基]-2-庚基-5-氧代-四氢-呋喃-3-羧酸；(2E，4E)-4-[4-(2，6二氯-千氧基)-苯亚甲基]-2-己基-5-氧代-四氢-呋喃-3-羧酸；(2E，4E)-2-(2-氯4-氟-苯基)-4-[4-(2，6二氯-爷氧基)-苯亚甲基]-5-氧代-四氢-呋喃-3-羧酸；和(2Z，4E)-2-(2-氯4-氟-苯基)-4-[4-(2，6二氯-苄氧基)-苯亚曱基]-5-氧代-四氢-呋喃-3-羧酸；或其可药用盐或水合物；根据本发明，式(I)化合物可由如下方案1中所描述的合成路线制备方案1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>a)NaH，DMF;b)丁二酸二乙酯，CH30Na，CH30H;c)NaOH;d)S0Cl2，CH2C12;e)对甲氧基千醇，吡啶，CHCl3;f)LDA，THF;g)R-CH0;h)TFA，CH2C12。具体来说，将对羟基苯甲醛(方案1-1)和2，6-二氯溴爷(方案l-2)在氢化钠/DMF中处理并搅拌(-5-0°C，0.5小时)，生成化合物3(方案1-3);然后，在惰性气体如氮气保护下，与琥珀酸二乙酯在曱醇钠-甲醇碱性体系中发生Stobbe缩合反应，经氢氧化钠水解，制得芳亚甲基琥珀酸化合物4(方案1-4);在回流温度下，用氯化亚砜脱水，制得芳亚曱基琥珀酸酐5(方案1-5);在吡啶催化下，与对甲氧基苄醇发生酯化反应，生成单苄酯类化合物6(方案1-6);在惰性气体如氮气保护下，与另一分子的醛在THF中，利用LDA为催化剂，-78。C下，发生Aldol缩合反应，经化合物7(方案l-7)制得化合物8(方案1-8);最后，化合物8经TFA/CH2Cl2酯解，成功地制得本发明目标化合物(方案1-9)。因此，本发明通式(I)化合物的制备方法包括以下步骤(1)-5-0。(:下，将对羟基苯甲醛和2，6-二氯溴千在氢化钠/DMF中处理并搅拌0.5小时，(2)在惰性气体如氮气保护下，是步骤(l)的产物与琥珀酸二乙酯在甲醇钠-曱醇碱性体系中发生Stobbe缩合反应，经氢氧化钠水解，制得芳亚曱基琥珀酸化合物；(3)在回流温度下，用氯化亚砜脱水，制得芳亚甲基琥珀酸酐；(4)在吡啶催化下，与对曱氧基爷醇发生酯化反应，生成单千酯类化合物；(5)在惰性气体如氮气保护下，与其中R如上通式I所定义的式RCH0的醛在THF中，利用LDA为催化剂，-78。C反应温度下，发生Aldol缩合反应；(6)步骤(5)产物经TFA/CH2Ch酯解，制得本发明式I化合物。本发明的通式I的化合物或其可药用的盐可以单独使用，或与可药用的载体或赋形剂一起以药物组合物的形式使用，当以药物组合物的形式使用时，通常将有效剂量的本发明通式I化合物或其可药用盐或水合物以及一种或多种可药用载体或稀释剂结合制成适当的施用形式或剂量形式，这一程序包括通过合适的方式将组分混合、粒化、压缩或溶解。因此，本发明提供了药物组合物，它包含通式I的化合物、其所有可能的异构体或其可药用盐或水合物以及至少一种可药用的载体。本发明化合物的药物组合物可以以下方面的任意方式施与口服、喷雾吸入、直肠给药、鼻腔给药、阴道给药、局部给药、非肠道给药如皮下、静脉、肌内、腹膜内、鞘内、心室内、胸骨内或颅内注射或输入，或借助一种外植的储器用药，其中优选口服、肌注、腹膜内或静乐:K内用药方式。本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药。给药剂型可以是液体剂型、固体剂型。液体剂型可以是真溶液类、胶体类、微粒剂型、乳剂剂型、混悬剂型。其他剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针剂、包合物、埋植剂、贴剂、擦剂等。本发明的药物组合物中还可以含有常用的栽体，这里所述可药用载体包括但不局限于离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血清蛋白，緩沖物质如磷酸盐，甘油，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氩二钠，磷酸氩钾，氯化钠，锌盐，胶态氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧曱基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜂蜡，羊毛酯等。栽体在药物组合物中的含量可以是1重量％-98重量％,通常大约占到80重量％。为方便起见，局部麻醉剂，防腐剂，緩冲剂等可直接溶于载体中。口服片剂和胶嚢可以含有赋形剂如粘合剂，如糖浆，阿拉伯胶，山梨醇，黄芪胶，或聚乙烯吡咯烷酮，填充剂，如乳糖，蔗糖，玉米淀粉，磷酸钙，山梨醇，氨基乙酸，润滑剂，如硬脂酸镁，滑石，聚乙二醇，硅土，崩解剂，如马铃薯淀粉，或可接受的增润剂，如月桂醇钠硫酸盐。片剂可以用制药学上公知的方法包衣。口服液可以制成水和油的悬浮液，溶液，乳浊液，糖浆或酏剂，也可以制成干品，用前补充水或其它合适的媒质。这种液体制剂可以包含常规的添加剂，如悬浮剂，山梨醇，纤维素甲醚，葡萄糖糖浆，凝胶，羟乙基纤维素，羧甲基纤维素，硬脂酸铝凝胶，氢化的食用油脂，乳化剂，如卵磷脂，山梨聚醣单油酸盐，阿拉伯树胶；或非水栽体(可能包含可食用油)，如杏仁油，油脂如甘油，乙二醇，或乙醇；防腐剂，如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯，山梨酸。如需要可添加调味剂或着色剂。栓剂可包含常规的栓剂基质，如可可黄油或其它甘油酯。对胃外投药，液态剂型通常由化合物和一种消毒的载体制成。栽体首选水。依照所选载体和药物浓度的不同，化合物既可溶于栽体中也可制成悬浮溶液，在制成注射用溶液时先将化合物溶于水中，过滤消毒后装入封口瓶或安瓿中。当皮肤局部施用时，本发明化合物可以制成适当的软骨，洗剂，或霜剂的形式，其中活性成分悬浮或溶解于一种或多种的载体中。其中软膏制剂可以使用的栽体包括但不局限于矿物油，液体凡士林，白凡士林，丙二醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，乳化蜡和水；洗剂和霜剂可使用的栽体包括但不限于矿物油，脱水山梨糖醇单硬脂酸酯，吐温60，十六烷酯蜡，十六碳烯芳醇，2-辛基十二烷醇，节醇和水。依据给药方式的不同，组分中可以含有重量比0.1%,或更合适的重量比10-60%的活性组分。但组分中包含单位剂量时，每个单位最好包含50-500毫克活性成分。依据给药途径和给药频率的不同，用于成人的适宜治疗剂量为每天100-3000毫克，如每天1500毫克。这一剂量对应于1.5-50毫克/公斤/天，合适的剂量是5-20毫克/公斤/天。必须认识到，通式I化合物的最佳给药剂量和间隔是由化合物性质和诸如给药的形式、途径和部位以及所治疗的特定哺乳动物等外部条件决定的，而这一最佳给药剂量可用常规技术确定。同时也必须认识到，最佳的疗程，即通式I化合物在额定的时间内每日的剂量，可用本领域内公知的方法确定。具体实施例方式下面的具体实施例是本发明的优选实施方案，其不应理解为对本发明构成任何限制。熔点用SRY-1型熔点仪测定，温度计未经校正。质谱由MicromassZabSpec高分辨率质镨仪(分辨率1000)和API3000串联四极杆质谱仪测定。1HNMR由JNM-ECA-400超导NMR仪测定，工作频率400MHz。实施例1.(2E，4E)-2-苯基-4-[4-(2，6二氯-节氧基)-苯亚曱基]-5-氧代-四氢-呋喃-3-羧酸的制备步骤l4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯甲醛将20mmo12,6-二氯溴千和17mmo1对羟基苯甲醛溶于14mL的DMF中，冷却至(TC，搅拌下加入20mmol60%NaH，继续搅拌0.5h，撤去水浴，室温搅拌O.5h。将反应液倾入140mL冰水中，乙酸乙酯提取，水洗，无水MgS04干燥。浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯洗脱)，得白色结晶，mp75-77°C，收率93.2%。卞-赚(《-DMS0)S:5.35(s，2H，-CH20)，5.27(d，2H，/=8.6Hz，Ar-H)7.50(m，1H，Ar-H)，7.60(m，2H，Ar-H)，7.90(d，2H，7=8.6Hz，Ar-H)9.90(s，1H，-CHO).步骤22-[4-(2，6-二氯-千氧基)-苯亚甲基]-丁二酸室温下，混合36mmol丁二酸二乙酯和曱醇钠溶液(金属钠26匪ol/17mL无水曱醇)，通入氮气，加热至回流，搅拌下，滴加18mmo14-(2,6-二氯-千氧基)-苯曱醛的75mL甲醇溶液，继续回流10h。然后加入100raL2NNaOH溶液，继续回流11h，冷却至室温。将反应液倾入400mL的冰水中，乙醚提取，水层用浓盐酸调pH1-2,乙酸乙酯提取，水洗，无水硫酸镁干燥。浓缩，得类白色固体，dp211t:,收率83.5%。'H-NMR(《-DMSO)S:3.40(s，2H，3-CH2)，5.27(s，2H，—CH20)，7.14(d，2H,/=8.9Hz，Ar-H)，7.40-7.50(m，3H，Ar-H)，7.56(d，2H，/=8.9Hz，Ar-H)，7.70(s，1H，=CH)，12.46(brs，2H，-COOH)■步骤33-[4-(2，6-二氯-千氧基)-苯亚甲基]-二氢-呋喃-2，5-二酮将13inmol2-[4-(2,6-二氯-千氧基)-苯亚曱基]-丁二酸混悬于33mLCH2Cl2中，搅拌下加入130mmol氯化亚砜，加热回流5h，冷却至室温。浓缩，过滤，用苯和石油醚反复洗涂固体，得桔黄色结晶，mpl98-200°C，收率91.8%。丄H-NMR(《-DMSO)S:3.97(d，2H，4-CH2)，5.32(s，2H，-CH20)，7.19(d，2H，/=8.9Hz，Ar-H)，7.47(m，1H，Ar-H)，7.57(m，2H，Ar-H)，7.63(t，1H，=CH)，7.67(d，2H，/=8.9Hz，Ar-H).步骤42-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯亚曱基]-丁二酸4-(4-曱氧基-爷基)酯将9mmol3-[4-(2，6-二氯-千氧基)-苯亚曱基]-二氢-呋喃-2，5-二酮、24mmol对曱氧基千醇和18mmol吡淀溶于30mL氯仿中，加热回流24h。冷却，浓缩，将剩余物倾入12QmL10。/。盐酸水溶液中，乙酸乙酯提取，水洗，无水硫酸镁干燥。浓缩，过滤，洗涤，得白色絮状结晶，mpl65—167°C，收率85.2%。力-NMR(《-DMS0)5:3.52(s，2H，3—CH2)，3,74(s，3H，—0CH3)，5.06(s，2H,-CH20)，5.26(s，2H，—CH20)，6.91(d，2H，/=8.9Hz,Ar—H)，7.08(d，2H，/=8.6Hz，Ar-H)，7.28(d，2H，/=8.9Hz，Ar-H)，7.37(d，2H，/=8.6Hz，Ar-H)，7.48(m，1H，Ar-H),7.57(m，2H，Ar-H)，7.73(s，1H，=CH)，12.64(s,1H，-C00H).步骤5(2E，4E)-2-苯基-4-[4-(2，6二氯-千氧基)-苯亚甲基]-5-氧代-四氢-呋喃-3-羧酸将4mmol2-[4-(2,6-二氯-千氧基)-苯亚甲基]-丁二酸4-(4-曱氧基-节基)酯溶于40mLTHF中，冷却至-78'C，滴加12mmolLDA，继续搅拌1.5h，滴加4mmol苯甲醛的2mLTHF溶液，继续搅拌3-8h。緩慢滴加6mL6NH2S04溶液，乙醚提取，无水硫酸镁干燥。浓缩，将剩余物溶于25mLCIU:i2中，然后加入0.3mLTFA，继续搅拌12h。向反应液中加入20mLNaHC03水溶液，用浓盐酸调pH1-2，乙酸乙酯提取，水洗，无水硫酸镁干燥。浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化，得白色固体，dp239。C，收率25.5%。'H-NMR(《-DMS0)S:4.68(d，1H，/=7.0Hz，3-CH)，5.30(s,2H，-CH20)，5.87(d，1H，/=7.0Hz，2—CH)，7.20(d，2H，/=8.7Hz，Ar-H)，7.34-7.59(m，9H，Ar-H，-CH)，7.67(d2H，/=8.7Hz，Ar-H)，12.74(s，1H,-C00H).FABMS(m/z):469(M++1).实施例2.(2E，4E)-2-(4-氯-苯基)-4-[4-(2，6二氯-苄氧基)-苯亚甲基]-5-氧代-四氢-呋喃-3-羧酸按照实施例1步骤5，以对氯苯曱醛替代苯曱醛。粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/曱醇洗脱)，得白色固体，dp291。C，收率18.5%。力一NMR(《-DMS0)5:3.63(s,1H，3-CH)，5.25(s，2H，-CH20)，5.84(s1H，2-CH)，7.06(d，2H，/=8.7Hz，Ar-H)，7.23(d,2H，/=8.4Hz,Ar-H)，7.41(d，2H，/=8.4Hz，Ar-H)，7.45-7.57(m，4H,Ar-H，=CH)，7.91(d，2H，/=8.7Hz，Ar-H).ESIMS(m/z):501(Nf-1).实施例3.(2E，4E)-2-苯并[l，3]二喁茂烷-5-基-4-[4-(2，6二氯-千氧基)-苯亚甲基]-5-氧代-四氢-呋喃-3-羧酸的制备按照实施例1步骤5，以胡椒醛替代苯甲醛。粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/曱醇洗脱)，得白色固体，dp205°C，收率15.0%。'H-NMR(《-DMSO)5:3.70(s，1H，3-CH)，5.25(s，2H，-CH20)，5.75(s，1H，2-CH)，5.97(d，2H，—CH广)，6.69(m，2H，Ar-H)，6.85(d，1H，/-8.lHz，Ar-H)，7.07(d，2H，/=8.6Hz，Ar-H)，7.44-7.58(m，4H，Ar-H，=CH),7.89(d，2H，/=8.6Hz，Ar-H),ESIMS(m/z):511(M+-1).实施例4.(2E，4E)-2-(4-曱基-苯基)-4-[4-(2，6二氯-千氧基)-苯亚曱基]-5-氧代-四氢-呋喃-3-羧酸的制备按照实施例1步骤5，以对甲基苯曱醛替代苯曱醛。粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯洗脱)，得白色固体，收率18.6%。'H-NMR(《-DMSO)5:2.31(s，3H，-CH3)，4.64(d，1H，7=7.3Hz，3-CH)，5.30(s，2H，-CH20)，5.83(d，2H，/=7.3Hz，2-CH),7.19(m,4H，Ar-H)，7.27(d，2H，/=8.4Hz，Ar-H)，7.46-7.59(m，4H，Ar-H，=CH)，7.66(d，2H，/=9.OHz，Ar-H)，12.69(s，1H，—COOH).ESIMS(m/z):437(MCOOH).实施例5.(2E，4E)-2-(3-氯-苯基)-4-[4-(2，6二氯-千氧基)一苯亚甲基]-5-氧代-四氢-呋喃-3-羧酸的制备按照实施例1步骤5，以间氯苯甲醛替代苯曱醛。粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇洗脱)，得白色固体，收率17.5°/。。'H-NMR(《-DMS0)5:3.68(s，1H，3—CH)，5.25(s，2H，-CH20)，5.88(s，1H,2-CH)，7.06(d，2H，/=8.6Hz，Ar-H)，7.26(m，2H,Ar-H)，7.35-7.57(m，6H，Ar-H，=CH)，7.89(d，2H，/=8.6Hz，Ar-H).ESIMS(m/z):457(M+-COOH).实施例6.(2E，4E)-2-(4-三氟曱基-苯基)-4-[4-(2，6二氯-千氧基)-苯亚甲基]-5-氧代-四氢-呋喃-3-羧酸的制备按照实施例1步骤5,以对三氟甲基苯甲醛替代苯曱醛。粗品经硅胶柱层析纯化(二氯曱烷/曱醇洗脱)，得白色固体，dp272'C，收率16.6%。'H-NMR(《-DMSO)S:3.69(s，1H，3-CH)，5.23(s，2H，-CH20)，5.98(s,1H，2-CH)，7.05(d，2H，/=8.1Hz，Ar-H)，7.26(ra,2H，Ar-H)7,44-7.56(m，6H，Ar-H，=CH)，7.70(d，2H，Ar-H)，7.89(d，2H，/=8.1Hz，Ar-H).ESIMS(m/z):491(M+-COOH).实施例7.(2E，4E)-2-(6-氯-苯并[1，3]二噁茂烷-5-基)-4-[4-(2，6二氯-千氧基)-苯亚曱基]-5-氧代-四氢-呋喃-3-羧酸的制备按照实施例1步骤5，以6-氯胡椒醛替代苯甲醛。粗品经硅胶柱层析纯化(二氯曱烷/曱醇洗脱)，得白色固体，dpl98。C，收率19.3%。力-NMR(《-DMSO)S:4.04(s，1H，3-CH)，5.28(d，2H，-CH20)，6.02(m，3H,-CH广，=CH)，6.68(s，1H，2-CH)，7.13(m，3H，Ar-H)，7.46-7.60(m，4H,Ar-H)，7.83(d，2H，/=7.8Hz，Ar-H)，13.66(s，1H，-COOH).ESIMS(m/z):501(M+-COOH).实施例8.(2E，4E)-2-(3-曱基-苯基)-4-[4-(2,6二氯-爷氧基)-苯亚甲基]-5-氧代-四氢-呋喃-3-羧酸的制备按照实施例1步骤5,以间曱基苯甲醛替代苯曱醛。粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯洗脱)，得白色固体，dp234°C，收率14.0°/。。NMR(《-DMS0)S:2.32(s，3H，-CH3)，4.66(d，1H，/=6.7Hz，3-CH)，5.31(s，2H，-CH20)，5'83(d，2H，/=6.7Hz，2-CH)，7.14-7.30(m，6H，Ar-H)，7.47-7.51(m，1H，Ar-H)，7.57(m，3H，Ar-H)，7.67(d，2H，/=8.9Hz，Ar-H)，12.73(s，1H，-C00H).ESIMS(m/z):437(M+-C00H).实施例9.(2E，4E)-2-(4-异丙基-苯基)-4-[4-(2，6二氯-千氧基)-苯亚曱基]-5-氧代-四氢-呋喃-3-羧酸的制备按照实施例1步骤5，以对异丙基苯甲醛替代苯甲醛。粗品经硅胶柱层析纯化(二氯曱烷/甲醇洗脱)，得白色固体，dp282°C，收率15.8%。'H-NMR(《-DMS0)5:1.13(d，6H，-2CH3)，2.80(m，1H，-CH-)，3.68(s，1H，3-CH)，5.24(s，2H，-CH20)，5.83(s，1H，2-CH)，7.05(d2H，/=8.4Hz，Ar-H),7.ll(d，2H，/=8.lHz，Ar-H)，7.19(d，2H，/=8.lHz，Ar-H)，7.42-7.57(m，4H，Ar-H)，7.90(d，2H，/=8.4Hz，Ar-H).ESIMS(m/z):499(M+-1).实施例10.(2Z,4E)-2-(4-曱氧基-苯基)-4-[4-(2，6二氯-千氧基)-苯亚甲基]-5-氧代-四氩-呋喃-3-羧酸的制备按照实施例1步骤5，以对曱氧基苯甲醛替代苯曱醛。粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇洗脱)，得白色固体，dp253X:，收率6.2%。'H-腿(《-DMS0)5:3.76(s，3H，-0CH3)，4.61(d，1H，/=7.2Hz，3-CH)，5.30(s，2H，—CH20)，5.81(d，1H，/=7.2Hz,2-CH)，6.94(d，2H，/=8.7Hz，Ar-H),7.19(d，2H，/=9.0Hz，Ar-H)，7.31(d，2H，/=8.7Hz，Ar-H)，7.46-7.59(m，4H，Ar-H)，7.65(d，2H，/=9.0Hz，Ar-H)，12.71(s，1H，-C00H).ESIMS(m/z):453(M+-C00H).实施例11.(2E，4E)-2-(4-甲氧基-苯基)-4-[4-(2，6二氯-苄氧基)-苯亚曱基]-5-氧代-四氩-呋喃-3-羧酸的制备按照实施例1步骤5，以对甲氧基苯曱醛替代苯甲醛。粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/曱醇洗脱)，得白色固体，dp184°C，收率17.2%。〗H-NMR(&-DMS0)S:3.72(s，3H，-OCH3)，4.08(s，1H，3-CH)，5.30(s，2H，-CH20)，5.80(s,1H，2-CH),6.92(d，2H，/=8.9Hz，Ar-H)，7.12(d，2H，/=8.6Hz，Ar-H)，7.21(d，2H，/=8.9Hz，Ar-H)，7.45-7.58(m，4H，Ar-H)，7.75(d，2H,/=8.6Hz，Ar-H)，13.62(s，1H，-COOH).ESIMS(m/z):453(M+-COOH).实施例12.(2E，4E)-4-[4-(2，6二氯-节氧基)-苯亚甲基]-2-辛基-5-氧代-四氢-呋喃-3-羧酸的制备按照实施例1步骤5，以壬醛替代苯甲醛。粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇洗脱)，得白色固体，dp239°C，收率16.2%。'H-NMR(^—DMSO)S:0.82(t，3H，—CH3)，1.22(br，12H，—6CH2)，L51(br，2H，-CH2)，3.70(br，1H，3-CH2)，4.69(t，1H，2-CH2)，5.28(s，2H，-CH20)，7.ll(d，2H,/=8.6Hz，Ar-H)，7.39(s，1H，=CH)，7.46(m，1H，Ar-H)，7.56(d，2H，Ar-H)，7.80(d，2H，/=8.6Hz，Ar-H)ESIMS(m/z):505(M++1).实施例13.(2Z，4E)-4-[4-(2，6二氯-千氧基)-苯亚甲基]-2-庚基-5-氧代-四氢-呋喃-3-羧酸的制备按照实施例1步骤5,以辛醛替代苯曱醛。粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇洗脱)，得白色固体，dp215°C，收率6.0%。NMR(《-DMSO)5:0.85(t,3H，-CH3)，1.23-1.49(m，IOH，-5CH2)，1.70(m，2H，-CH2)，4.23(brs，1H，3-CH2)，4.60(m，1H，2-CH2)，5.29(s，2H，-CH20)，7.14(d，2H，7=8.6Hz，Ar-H)，7.43—7.59(m，4H，Ar—H，-CH)，7.64(d，2H，/=8.6Hz，Ar-H).ESIMS(m/z):490(M++1).实施例14.(2E，4E)-4-[4-(2，6二氯-节氧基)-苯亚曱基]-2-庚基-5-氧代-四氢-呋喃-3-羧酸的制备按照实施例1步骤5，以辛醛替代苯曱醛。粗品经硅胶柱层析纯化(二氯曱烷/甲醇洗脱)，得白色固体，dp236'C，收率15.6%。!H-NMR(《-DMS0)5:0.82(t，3H，-CH3)，1.23-1.36(m，IOH，-5CH2)，1.57(m，2H,-CH2)，3.97(brs，1H，3-CH2)，4.69(m，1H，2-CH2)，5.29(s，2H，-CH20)，7.14(d，2H，/=8.6Hz，Ar-H)，7.46-7.58(m，4H，Ar-H，=CH)，7.72(d，2H，/=8.6Hz，Ar-H).ESIMS(m/z):490(M++1).实施例15.(2E，4E)-4-[4-(2，6二氯-爷氧基)-苯亚甲基]-2-己基-5-氧代-四氢-呋喃-3-羧酸的制备按照实施例1步骤5，以庚醛替代苯曱醛。粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇洗脱)，得白色固体，dp206°C，收率14.3°/。。^-NMR(《—DMSO)5:0.82(t，3H，-CH3)，1.23-1.34(m，8H，-4CH2)，1.54(m，2H，-CH2)，3.75(brs，1H，3-CH2)，4.70(m,1H，2-CH2)，5.28(s，2H，-CH20)，7.11(d，2H，/=8.6Hz,Ar-H)，7.41-7.58(m，4H,Ar-H，=CH)，7.79(d，2H，/=8.6Hz，Ar-H).ESIMS(m/z):477(M++1).实施例16.(2E，4E)-2-(2-氯4-氟-苯基)-4-[4-(2，6二氯-千氧基)-苯亚甲基]-5-氧代-四氢-呋喃-3-羧酸的制备按照实施例1步骤5，以2-氯-4-氟-苯曱醛替代苯甲醛。粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇洗脱)，得白色固体，dp268'C，收率29.0°/。。iH-NMR(《-DMSO)5:3.65(s，1H,3-CH2)，5.25(s，2H，-CH20)，6.16(s,1H，2-CH2)，7.07(d，2H，/=8.6Hz，Ar-H)，7.11-7.21(m，2H，Ar-H)，7.44-7.57(m，5H，Ar-H，=CH)，8.07(d，2H，/=8.6Hz，Ar-H).ESIMS(m/z):475(M+-COOH).实施例17.(2Z，4E)-2-(2-氯4-氟-苯基)-4-[4-(2，6二氯-苄氧基)-苯亚甲基]-5-氧代-四氢-呋喃-3-羧酸的制备按照实施例1步骤5，以2-氯-4-氟-苯曱醛替代苯曱醛。粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇洗脱)，得白色固体，dp213'C,收率33.8%。'H-NMR(《-DMS0)5:4.63(d，1H，/=7.2Hz，3-CH2)，5.30(s，2H，-CH20)，6.08(d，1H，7=7.2Hz，2-CH2)，7.21(d，2H，/=8.7Hz，Ar-H)，7.29(t，1H，Ar-H)，7.31-7.62(m,6H，Ar-H，=CH)，7.65(d，2H，/=8.7Hz，Ar-H)，12.93(s，1H，-COOH).ESIMS(m/z):475(M+-COOH).本发明涉及的化合物的生物活性可用如下方法评价实施例18将枯草分枝杆菌传代于125骆文氏鸡蛋斜面培养基上，培养4-5天。取少许菌株接种于液体培养基(含0.5%蛋白胨、0.3%牛肉骨、2.0%甘油，pH值为7.0-7.2)中，于37。C，220rpm震摇24h,于酶联仪上测定600nm波长的光密度值(0D固J,至OD,为0.5-0.6。接种1.0%菌液于检定培养基(含0.5%蛋白胨、0.3%酵母骨、1.2°/。琼脂，pH值为7.0-7.4)中，铺平板，待平板凝固后，于间隔距离大于3.0cm加直径为O.7cm的药片，药片含浓度为0.5raM的待筛选化合物IOOmL，同时，设0.5mM阳性化合物1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基千基)-2-羧基-5-(2，6-二氯千氧基)巧l咮(DairiesRA，PendrakI，ShamK，etal.FirstX-raycocrystalctructureofabacterialFabHcondensingenzymeandasmallmoleculeinhibitorachievedusingrationaldesignandhomologymodeling[J].JMedChem，2003,46:58.)、0.1mM异烟肼和空白溶剂DMS0对照。于37。C培养48h后，观察抑菌圏，测量各化合物抑菌圏直径，求5次平均试验结果。试验结果列于表1。表1化合物对草分枝杆菌的抑制作用<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>权利要求1.通式I的化合物、其所有可能的异构体或其可药用盐或水合物id="icf0001"file="A2006101147920002C1.gif"wi="79"he="46"top="38"left="65"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中R选自芳基，C3-10烷基；所述“芳基”是指苯基和被羟基、卤素、硝基、CF3、亚甲二氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基取代的苯基。2.权利要求l化合物，其选自(2E，化)-2-苯基-4-[4-(2，6-二氯-千氧基)-苯亚甲基]-5-氧代-四氢-呋喃-3-羧酸；(2E，4E)-2-(4-氯-苯基)-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯亚曱基]-5-氧代-四氢-呋喃-3-羧酸；(2E，4E)-2-苯并[l，3]二噍茂烷-5-基-4-[4-(2，6-二氯-千氧基)-苯亚甲基]-5-氧代-四氢-呋喃-3-羧酸；(2E，4E)-2-(4-甲基-苯基)-4-[4-(2，6-二氯-爷氧基)-苯亚曱基]-5-氧代-四氢-呋喃-3-羧酸；(2E，4E)-2-(3-氯-苯基)-4-[4-(2，6-二氯-千氧基)-苯亚甲基]-5-氧代-四氢-呋喃-3-羧酸；(2E，4E)-2-(4-三氟甲基-苯基)-4-[4-(2，6-二氯-千氧基)-苯亚曱基]-5-氧代-四氢-呋喃-3-羧酸；(2E，4E)-2-(6-氯-苯并[l，3]二噁茂烷-5-基)-4-[4-(2，6-二氯-千氧基)-苯亚甲基]-5-氧代-四氢-呋喃-3-羧酸；(2E，4E)-2-(3-甲基-苯基)-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯亚甲基]-5-氧代-四氢-呋喃-3-羧酸；(2E，4E)-2-(4-异丙基-苯基)-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯亚曱基]-5-氧代-四氢-呋喃-3-羧酸；(2Z，4E)-2-(4-甲氧基-苯基)-4-[4-(2，6-二氯-千氧基)-苯亚曱基]-5-氧代-四氢-呋喃-3-羧酸；(2E,4E)-2-(4-甲氧基-苯基)-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯亚曱基]-5-氧代-四氢-呋喃-3-羧酸；(2E，4E)-4-[4-(2，6-二氯-千氧基)-苯亚曱基]-2-辛基-5-氧代-四氢-呋喃-3-羧酸；(2Z，4E)-4-[4-(2，6-二氯-节氧基)-苯亚曱基]-2-庚基-5-氧代-四氢-呋喃-3-羧酸；(2E，4E)-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯亚甲基]-2-庚基-5-氧代-四氢-呋喃-3-羧酸；(2E，4E)-4-[4-(2，6-二氯-千氧基)-苯亚曱基]-2-己基-5-氧代-四氢-呋喃-3-羧酸；(2E，4E)-2-(2-氯4-氟-苯基)-4-[4-(2，6-二氯-千氧基)-苯亚甲基]-5-氧代-四氢-呋喃-3-羧酸；和(2Z，4E)-2-(2-氯4-氟-苯基)-4-[4-(2，6-二氯-千氧基)-苯亚甲基]-5-氧代-四氢-呋喃-3-羧酸；或其所有可能的异构体，或可药用盐或水合物。3.权利要求1通式(I)化合物的制备方法，该方法包括以下步骤(1)-5-(TC下，将对羟基苯甲醛和2，6-二氯溴千在氢化钠/DMF中处理并搅拌0.5小时，(2)在惰性气体如氮气保护下，是步骤(l)的产物与琥珀酸二乙酯在甲醇钠-甲醇碱性体系中发生Stobbe缩合反应，经氢氧化钠水解，制得芳亚曱基琥珀酸化合物；(3)在回流温度下，用氯化亚砜脱水，制得芳亚甲基琥珀酸酐；(4)在吡啶催化下，与对甲氧基节醇发生酯化反应，生成单爷酯类化合物；(5)在惰性气体如氮气保护下，与其中R如上通式I所定义的式RCHO的醛在THF中，利用LDA为催化剂，-78。C反应温度下，发生Aldol缩合反应；(6)步骤(5)产物经TFA/CH2Cl2酯解，得到本发明通式I化合物。4.药物组合物，它包含根据权利要求1的通式I化合物、或其所有可能的异构体或可药用盐或水合物，以及至少一种可药用栽体或赋形剂。5.权利要求1的通式I化合物用于制备治疗脂肪酸合成酶抑制剂的用途。6.权利要求1的通式I化合物用于制备治疗细菌感染的药物的用途。7.治疗细菌感染的方法，该方法包括给予有此需要的患者治疗有效量的权利要求1的式(I)化合物。全文摘要本发明涉及具有抑制脂肪酸合成酶(FabH)作用的通式I化合物及其可药用盐或水合物，通式I中取代基团的定义如说明书所述；本发明还涉及通式I化合物的制备方法；包含通式I化合物或其可药用盐或水合物的药物组合物；以及所述化合物用于制备脂肪酸合成酶抑制剂的用途。所述化合物可用于治疗细菌感染。文档编号C07D307/56GK101190904SQ20061011479公开日2008年6月4日申请日期2006年11月23日优先权日2006年11月23日发明者红于,张学辉,松李,王莉莉,肖军海,郑志兵,武钟申请人:中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所