专利名称：：用于治疗疼痛和过敏性反应的取代的吡咯曼尼希碱的制作方法
技术领域：
：本发明涉及取代的吡咯曼尼希碱、其制备方法，含有这些化合物的药物以及这些化合物在制备药物中的用途。疼痛是最基本的临床症状之一，全世界范围内都需要有效的治疗疼痛的方法。适于患者的慢性和非慢性疼痛的靶向治疗，对患者而言，这是一种成功的、令人满意的疼痛疗法；近几年来，在止痛应用领域和痛觉基础研究方面出版的大量科学论著中，都证明了这种迫切需求的存在。常见的阿片样物质，如吗啡，在治疗严重疼痛乃至剧烈疼痛方面是有效的，但是，它们具有不良的伴随症状，其中包括呼吸阻抑、呕吐、镇静、便秘以及耐受量的提高。曲马朵盐酸盐-(1RS，2RS)-2-[(二甲基氨基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)-环己醇-在对中枢神经系统具有作用的止痛药物中，占有特殊地位，因为该活性化合物能产生强的疼痛抑制作用，而没有已知阿片样物质的副作用(J.Pharmacol.Exptl.Ther.267，33(1993))。世界范围内正在进行新代镇痛剂的研究。因此，本发明的目的是提供新的化合物，它在药物中特别适于作为活性化合物。这些活性化合物特别适合用于治疗疼痛、治疗炎症和过敏反应、药物滥用和/或酗酒、腹泻、胃炎、溃疡、心血管病、小便失禁、抑郁症、休克状态、偏头痛、发作性睡眠、肥胖、哮喘、青光眼、运动过度综合征、驱力缺乏症(lackofdrive)、食欲过盛、厌食、强直性昏厥，用于抗焦虑、增强警觉性和/或增强性欲。本发明提供了下面的通式I取代的吡咯曼尼希碱，从而实现了这一目的，该化合物具有显著的止痛作用，尤其是对于慢性疼痛，此外，他还适于治疗炎症和过敏反应、药物滥用和/或酗酒、腹泻、胃炎、溃疡、心血管病、小便失禁、抑郁症、休克状态、偏头痛、发作性睡眠、肥胖、哮喘、青光眼、运动过度综合征、驱力缺乏症(lackofdrive)、食欲过盛、厌食、强直性昏厥，用于抗焦虑、增强警觉性和/或增强性欲。因此，本发明涉及通式I的取代的吡咯曼尼希碱其中R1＝H、C1-10-烷基、芳基或杂芳基，或通过C1-6-亚烷基键接的芳基、杂芳基、CN、Br、Cl或OH基团；优选C1-6-烷基，未取代的或者至少被F、Cl、Br、NH2、NO2、NH2-(C＝S)或COOH单取代的苯基、呋喃基、噻吩基或吡啶基，或通过C1-3-亚烷基键接的芳基、CN、Br、Cl或OH基团；特别优选未取代的或者至少被F或NH2-(C＝S)单取代的苯基或吡啶基；R2＝CH(R4)N(R5)(R6)；R3、R3′、R3″是相同或不同的，且＝H、F、Cl、Br、CF3、CN、NO2、SO2NH2、NHR7、SR8、OR9、CO(OR10)、CH2CO(OR11)、COR15、C1-10-烷基、芳基或杂芳基，或通过C1-6-亚烷基键接的芳基或杂芳基；优选＝H、C1-6-烷基或通过C1-2-亚烷基键接的芳基；特别优选＝H；R4＝未取代的苯基或者至少被C1-4烷基、C1-3烷氧基、卤素、CF3、CN、O-苯基或OH单取代的苯基；优选未取代的苯基或者至少被甲基、叔丁基、甲氧基、F、Cl、Br或CF3单取代的苯基；特别优选未取代的苯基或2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、2-甲基-苯基、3-甲基-苯基、4-甲基-苯基、2-叔丁基-苯基、3-叔丁基-苯基、4-叔丁基-苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、2-溴-苯基、3-溴-苯基、4-溴-苯基、5-溴-2-氟-苯基、2-氯-4-氟-苯基、2-氯-5-氟-苯基、2-氯-6-氟-苯基、4-溴-2-氟-苯基、3-溴-4-氟-苯基、3-溴-2-氟-苯基、2，3-二氯-苯基、2，4-二氯-苯基、2，5-二氯-苯基、3，4-二氯-苯基、2，3-二甲基-苯基、2，4-二甲基-苯基、2，5-二甲基-苯基、2，3-二甲氧基-苯基、2，4-二甲氧基-苯基、2，5-二甲氧基-苯基、3，4-二甲氧基-苯基、3，4，5-三甲氧基-苯基、2-三氟甲基-苯基、3-三氟甲基-苯基或4-三氟甲基-苯基；尤其优选未取代的苯基；R5、R6是相同或不同的，表示支链或非支链的、饱和或不饱和的、未取代或至少单取代的C1-6-烷基，或未取代或至少单取代的苯基、苄基、或苯乙基；优选饱和的、未取代的或至少单取代的C1-6-烷基；特别优选甲基；或者R5、R6一起表示(CH2)n，其中n是3-6的整数，或(CH2)2O(CH2)2；优选(CH2)n，其中n＝4或5；R7＝H、COR12、C1-10-烷基、芳基或杂芳基，或通过C1-6-亚烷基键接的芳基或杂芳基；优选C1-6-烷基，或通过C1-2-亚烷基键接的芳基；R8＝H、C1-10-烷基、芳基或杂芳基，或通过C1-6-亚烷基键接的芳基或杂芳基；优选C1-6-烷基，或通过C1-2-亚烷基键接的芳基；R9＝H、COR13、C1-10-烷基、芳基或杂芳基，或通过C1-6-亚烷基键接的芳基或杂芳基；优选C1-6-烷基，或通过C1-2-亚烷基键接的芳基；R10＝H、C1-10-烷基、芳基或杂芳基，或通过C1-6-亚烷基键接的芳基或杂芳基；优选C1-6-烷基，或通过C1-2-亚烷基键接的芳基；R11＝H、C1-10-烷基、芳基或杂芳基，或通过C1-6-亚烷基键接的芳基或杂芳基；优选C1-6-烷基，或通过C1-2-亚烷基键接的芳基；R12＝C1-10-烷基、芳基或杂芳基，或通过C1-6-亚烷基键接的芳基或杂芳基；优选C1-6-烷基，或通过C1-2-亚烷基键接的芳基；R13＝C1-10-烷基、芳基或杂芳基，或通过C1-6-亚烷基键接的芳基或杂芳基；优选C1-6-烷基，或通过C1-2-亚烷基键接的芳基；R14＝H、C1-10-烷基、芳基或杂芳基，或通过C1-6-亚烷基键接的芳基或杂芳基；优选C1-6-烷基，或通过C1-2-亚烷基键接的芳基；R15＝NHNH2、NHR14、C1-10-烷基、芳基或杂芳基，或通过C1-6-亚烷基键接的芳基或杂芳基；优选C1-6-烷基，或通过C1-2-亚烷基键接的芳基；和/或它们的外消旋体、对映异构体或非对映异构体和/或相应的碱和/或生理学上耐受的酸的相应盐；通式I中基团R1、R3、R3′和R3″各自等于H、基团R2＝CH(R4)N(R5)(R6)、基团R4表示苯基和基团R5和R6各自等于甲基的化合物的外消旋体除外。优选情况下，烷基基团理解为至少被卤素、OH、CN或CF3单取代的烃基，优选被F、Cl、Br、或OH取代。如果它们含有多于一个的取代基，这些取代基可以是相同或不同的。烷基可以是支链的、非支链的或环状的。特别优选的烷基是甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、庚基、壬基或癸基。优选情况下，芳基理解为至少被OH、卤素(优选F、Cl、或Br)、CF3、CN、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基或苯基单取代的苯基或萘基。未取代的或取代的苯基还可以和另外的环稠合。特别优选的芳基是2-、3-和4-溴苯基、4-溴-2-氟苯基、5-溴-2-氟苯基、3-溴-4-氟苯基、4-叔丁基苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氯-6-氟苯基、4-氰基苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二-氯苯基、2，6-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2，3-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、2，4-二甲基苯基、2，5-二甲基苯基、2-、3-和4-氟苯基、2-甲氧基苯基、2-、3-和4-甲基苯基、3-苯氧基苯基、2-和4-三氟甲基苯基或3，4，5-三甲氧基苯基。杂芳基理解为至少含有一个杂原子的芳香化合物基团，优选含有氮和/或氧和/或硫，特别优选氮和/或氧，并且优选情况下，它可以被卤素、CF3、CN或OH取代。特别优选的杂芳基是取代或未取代的吡咯基、糠基、吡啶基或噻吩基。以下的取代吡咯曼尼希碱是特别优选的4-[(2-甲氧基苯基)-(1-苯基-1H-吡咯-2-基)-甲基]-吗啉；4-[[1-(2-氟苯基)-1H-吡咯-2-基]-(2-甲氧基苯基)-甲基]-吗啉；1-[(1-呋喃-2-基-1H-吡咯-2-基)-(2-甲氧基苯基)-甲基]-哌啶；2-[(2-甲氧基苯基)-吡咯烷-1-基-甲基]-1-苯基-1H-吡咯；4-{2-[(2-甲氧基苯基)-哌啶-1-基-甲基]吡咯-1-基甲基}-吡啶；1-(4-氟苯基)-2-[(2-甲氧基苯基)-吡咯烷-1-基-甲基]-1H-吡咯；[(1-乙基-1H-吡咯-2-基)-(2-甲氧基苯基)-甲基]-二甲基胺；3-{2-[二甲基氨基-(2-甲氧基苯基)-甲基]-吡咯-1-基}-丙腈；二甲基-[苯基-(1-苯基-1H-吡咯-2-基)-甲基]-胺；2-[2-(二甲基氨基苯基甲基)-吡咯-1-基]-苯胺；[(1-苄基-1H-吡咯-2-基)-苯基-甲基]-二甲基胺；2-[2-(二甲基氨基苯基甲基)-吡咯-1-基]-硫代苯甲酰胺；[(1-叔丁基-1H-吡咯-2-基)-苯基-甲基]-二甲基胺；2-[2-(吡咯烷-1-基-邻甲苯基甲基)-吡咯-1-基]-苯胺；1-甲基-2-(苯基吡咯烷-1-基-甲基)-1H-吡咯；二甲基-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-苯基甲基]-胺；2-[2-(哌啶-1-基-邻甲苯基甲基)-吡咯-1-基]-硫代苯甲酰胺；2-[2-(二甲基氨基-邻甲苯基甲基)-吡咯-1-基]-硫代苯甲酰胺；2-[2-(苯基吡咯烷-1-基-甲基)-吡咯-1-基]-硫代苯甲酰胺；2-{2-[(2-甲氧基苯基)-吡咯烷-1-基-甲基]-吡咯-1-基}-硫代苯甲酰胺；2-{2-[(3，4-二甲氧基苯基)-吗啉-4-基-甲基]-吡咯-1-基}-硫代苯甲酰胺；3-{2-[(2-氟苯基)-哌啶-1-基-甲基]-吡咯-1-基}-丙腈；2-[(4-溴苯基)-吡咯烷-1-基-甲基]-1-苯基-1H-吡咯；2-[2-(哌啶-1-基-间甲苯基甲基)-吡咯-1-基]-苯胺；2-{2-[(4-溴-2-氟苯基)-吡咯烷-1-基-甲基]-吡咯-1-基-甲基}-吡啶；2-{2-[(3-苯氧基苯基)-哌啶-1-基-甲基]-吡咯-1-基-甲基}-吡啶；2-{2-[(3-苯氧基苯基)-哌啶-1-基-甲基]-吡咯-1-基}-硫代苯甲酰胺；1-[[1-(2-氯乙基)-1H-吡咯-2-基]-(4-氟苯基)-甲基]-哌啶；2-{2-[(3-苯氧基苯基)-哌啶-1-基-甲基]-吡咯-1-基}-乙醇；3-[2-(哌啶-1-基-间甲苯基甲基)-吡咯-1-基]-丙-1-醇；3-{2-[(4-氟苯基)-哌啶-1-基-甲基]-吡咯-1-基}-丙-1-醇；1-[(4-氟苯基)-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-甲基]-哌啶；1-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-(4-三氟甲基苯基)-甲基]-哌啶；2-{2-[(2-氯-6-氟苯基)-吡咯烷-1-基-甲基]-吡咯-1-基}-苯胺；2-{2-[(3-溴苯基)-吡咯烷-1-基-甲基]-吡咯-1-基-甲基}-吡啶；2-{2-[(3-溴-4-氟苯基)-吡咯烷-1-基-甲基]-吡咯-1-基-甲基}-吡啶；2-{2-[(2-氯-6-氟苯基)-吡咯烷-1-基-甲基]-吡咯-1-基-甲基}-吡啶；4-[(1-吡啶-2-基甲基-1H-吡咯-2-基)-吡咯烷-1-基-甲基]-苄腈；2-[(3-溴-4-氟苯基)-吡咯烷-1-基-甲基]-1-(4-氟苯基)-1H-吡咯；2-{2-[(5-溴-2-氟苯基)-吡咯烷-1-基-甲基]-吡咯-1-基}-苯甲酸；2-{2-[(5-溴-2-氟苯基)-吡咯烷-1-基-甲基]-吡咯-1-基}-硫代苯甲酰胺；1-叔丁基-2-[(4-叔丁基苯基)-吡咯烷-1-基-甲基]-1H-吡咯。本发明还提供了通式I取代吡咯曼尼希碱的制备方法，其特征在于将通式II的芳醛化合物其中R4具有通式I所述含义，在碱的存在下，优选在碳酸钾或硼酸酐的存在下，在溶液中，优选在有机溶剂，特别优选在甲苯中，优选在-10℃-+110℃温度下，与通式III的仲胺反应其中R5、R6具有通式I所述含义，得到通式IV的缩醛胺化合物这些通式IV的缩醛胺化合物无须进一步纯化，直接与酰氯，优选乙酰氯，在绝对溶剂中，优选在乙醚中反应，得到通式V的亚铵盐这些通式V的亚铵盐无须进一步纯化，在溶液中，优选在乙腈中与吡咯和/或通式VI的取代吡咯化合物反应其中R2＝H，R1、R3、R3′、R3″以及R7至R15具有通式I所述含义，得到本发明通式I的吡咯曼尼希碱。按照上述方法得到的通式I的吡咯曼尼希碱，经洗涤，优选用丙酮洗涤，进行纯化，并采用常规方法进行分离。本发明通式I的取代吡咯曼尼希碱的合成，优选在附图和附图2的Zymark自动合成仪上进行，如下所述。通式I化合物可以按照专业人员所熟知的方法，可以用生理学上耐受的酸转化为它们的盐，优选的酸为氢氯酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苦杏仁酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、谷氨酸和/或天冬氨酸。盐的形成优选在溶剂中进行，特别优选在乙醚、二异丙基醚、乙酸烷基酯、丙酮和/或2-丁酮中进行。最优选在甲乙酮中与三甲基氯硅烷形成盐。本发明通式I的取代吡咯曼尼希碱在毒理学上是可接受的，因此，是适用的药物活性化合物。因此，本发明还提供了药物，它含有至少一种作为活性化合物的、通式I的取代吡咯曼尼希碱，并任选含有其他活性化合物和/或辅助材料。优选情况下，药物可含有至少一种作为活性化合物的、通式I的取代吡咯曼尼希碱的对映异构体混合物；该混合物优选含有不等摩尔量的对映异构体，一种对映异构体的相对比例，优选是对映异构体混合物总量的5-45mol％，更优选10-40mol％。上述药物优选用来治疗/抵御疼痛，特别是慢性疼痛，和/或炎症反应和/或过敏反应和/或药物滥用和/或酗酒和/或腹泻和/或胃炎和/或溃疡和/或心血管病和/或小便失禁和/或抑郁症和/或休克状态和/或偏头痛和/或发作性睡眠和/或肥胖和/或哮喘和/或青光眼和/或运动过度综合征和/或驱力缺乏症(lackofdrive)和/或食欲过盛和/或厌食和/或强直性昏厥和/或用于抗焦虑和/或增强警觉性和/或增强性欲。本发明还提供了至少一种通式I的取代吡咯曼尼希碱在制备药物方面的用途所述药物用于治疗/抵御疼痛，特别是慢性疼痛，和/或炎症反应和/或过敏反应和/或药物滥用和/或酗酒和/或腹泻和/或胃炎和/或溃疡和/或心血管病和/或小便失禁和/或抑郁症和/或休克状态和/或偏头痛和/或发作性睡眠和/或肥胖和/或哮喘和/或青光眼和/或运动过度综合征和/或驱力缺乏症(lackofdrive)和/或食欲过盛和/或厌食和/或强直性昏厥和/或用于抗焦虑和/或增强警觉性和/或增强性欲。在配制适当的药物制剂时，除至少一种通式I的取代吡咯曼尼希碱，还可以使用载体物质、填充剂、溶剂、稀释剂、染料和/或粘结剂。辅助材料的选择取决于给药途径是经口，通过静脉内、腹膜内、真皮内、肌内、鼻腔内、颊部给药，还是局部给药，例如对于皮肤、粘膜和眼部的感染。片剂、包衣片、胶囊、颗粒剂、滴剂、汁液、和糖浆剂适用于口服，溶液、悬浮液、易重组型干制剂(easilyreconstitutabledryformulation)和喷雾剂适用于非肠道给药、局部给药和吸入给药。以溶解形式或膏药(patch)形式储存的本发明通式I的取代吡咯曼尼希碱，任选加入促进皮肤渗透的试剂，是适于经皮给药的制剂形式。本发明的通式I化合物可以从口服或经皮给药的制剂形式，以延迟方式释放。活性化合物对患者的给药量，根据患者的体重、给药方式、疾病的指征和严重程度不同而不同。药理学研究1)体外试验按照常规的高通量(highthroughput)筛选方法，如JohnP.Devlin，HighThroughputScreening(1997，MarcelDekkerInc.)中所述，对本发明的吡咯曼尼希碱，就其活性进行了广泛的试验，这些方法在此引作参考，并因而作为本说明书的一部分。本发明吡咯曼尼希碱的作用，根据它对N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)的受体族、α-肾上腺素能受体和阿片样物质受体的亲和力，进行了测定。按照例如M.Ch.Frink，H.-H.-Hennies，W.Englberger，M.Haurand和B.Wilffert，Arzneim.-Forsch./Drug.Res.46(HI)，11，1996，1029-1036页所述的方法，进行了5-羟色胺再摄入抑制作用(5-HTre-uptakeinhibition)的测定，这些方法在此引作参考，并因而作为本说明书的一部分。为了进行这些测定，从鼠脑区分离出新鲜的突触体(synaptosome)，每次使用所谓的“P2”部分，它的制备按照E.G.Gray和V.P.Whittaker，J.Anat.76，79-88页，1962中的规程进行。该文献在此引作参考，并因而作为本说明书的一部分。为了测定5-HT的摄入，从雄性鼠脑的脑桥(pons)和延髓区(medullaoblongataregion)分离出这些囊状粒子。以下是测定的5-HT转运蛋白的特征数据5-HT摄入Km＝0.084±0.011μmVmax38.13±4.52pmol/min/mg蛋白所述的测定结果是2次并行实验的平均值。2)扭曲试验(writhingtest)鼠的止痛测试利用苯基醌引起的鼠扭曲，就止痛作用进行了深入研究(根据I.C.Hendershot，J.Forsaith，J.Pharmacol.Exp.Ther.125，237-240(1959)的改进方法)，该试验使用的是体重为25-30g的雄性NMRI鼠。对于每一物质剂量，10个一组的动物接受0.3ml/鼠的0.02％苯基醌(phenylbenzoquinone，Sigma，Deisenhofen；加有5％乙醇的溶液制品，存放在45℃的水浴上)，并且是在通过静脉给予测试物质10分钟后，经腹膜内给药的。将动物分隔置于观察笼内，对疼痛引起的拉伸动作的次数(所谓的扭曲反应＝拉伸后肢挺直身躯的动作)，在给以苯基醌后5-20分钟内用按钮计数器进行计数。只接受生理盐水溶液的动物作为对照，同样进行试验。按照10mg/kg的标准剂量，对物质进行测试。物质对扭曲反应的抑制作用，按照以下公式进行计算％抑制率＝100-[(经处理的动物的扭曲反应/对照动物的扭曲反应)×100]以下实施例用以举例阐明本发明，而不是限定总的发明构思。一般合成方法2将1.6当量的硼酸酐加入到1.0当量的通式II芳香醛的具体化合物于80ml绝对甲苯的溶液中，然后在剧烈搅拌下，加入2.4当量的通式III的具体仲胺化合物于85ml绝对甲苯的溶液，反应开始时，可以观察到温度的显著提高，随后将溶液在45-50℃再搅拌2小时，冷却至室温后，分离出过量的硼酸酐，并将滤液除去溶剂，依此得到的通式IV缩醛胺化合物，无需进一步提纯，直接用于后面的反应。用于合成通式V亚铵盐的一般合成方法一般合成方法3搅拌下，将1.0当量的乙酰氯的绝对乙醚溶液，缓慢滴加到1.0当量一般合成方法1或2制备的、通式IV的缩醛胺化合物的冰冷溶液或悬浮液中，随后将反应混合物在大约20℃搅拌过夜，形成沉淀，在氮气气氛下进行吸滤，然后在油泵真空下干燥，依此得到的通式V亚铵盐，无需进一步提纯，直接用于后面的反应。用于合成通式I吡咯曼尼希碱的一般合成方法一般合成方法4本发明的吡咯曼尼希碱的合成，是在附图1和附图2所述的Zymark自动仪器上进行的附图1包括用来封闭反应管的封口机站(编号1)、机器人1(编号2)和机器人2(编号3)，机器人1移动反应管，机器人2将试剂吸移到反应管中，还包括可控温反应器区(编号4)、搅拌器区(编号5)和过滤反应溶液的过滤站(编号6)。附图2同样包括机器人1(编号1)和机器人2(编号2)，两个机器人将装有反应产物的容器送至不同的工作站，在那里，来自附图1的自动合成单元的合成产物，进行后处理。将丙酮加入到放在涡旋器(编号3)的合成产物中，各个组分在自旋反应器(编号4)中充分混合，然后将丙酮倾析掉。为了合成的需要，在附图1的封口机站(编号1)，将具有螺纹的圆底玻璃管(直径16mm，长度125mm)手工配以搅拌器，并用具有隔膜的螺帽进行封闭；由机器人1(编号2)将管子放置到反应器区，其温度控制在0℃，机器人2(编号3)连续吸移以下试剂1)1ml的0.1M通式VI的吡咯或取代吡咯化合物的乙腈溶液；2)1.2ml的0.1M通式V亚铵盐的乙腈溶液。亚铵盐预先按照以下实施例所述进行制备，然后反应混合物在搅拌器区(编号5)之一于18℃搅拌960分钟，将反应溶液在过滤站(编号6)过滤。溶剂首先在真空离心机中除去，然后手动将带有管子的支架放置在附图2的涡旋器(编号3)上，加入2ml丙酮于反应混合物中，各个组分在自旋反应器(编号4)中充分混合10分钟，最后将丙酮倾析掉。将此过程再进行3次，最后在真空离心机上除去溶剂。按照一般合成方法4，由1-呋喃-2-基-1H-吡咯和4-(2-甲氧基-亚苄基)-哌啶鎓氯化物进行制备。记录ESI-MS进行表征MS(EI)m/z351.1，266.3(M*)按照一般合成方法4，由3-吡咯-1-基-丙腈和按照实施例7制得的(2-甲氧基-亚苄基)-二甲基-铵氯化物进行制备。记录ESI-MS进行表征MS(EI)m/z209.4(M*)表2鼠扭曲试验(writhingtest)的止痛测试权利要求1.通式I的取代吡咯曼尼希碱其中R1＝H、C1-10-烷基、芳基或杂芳基，或通过C1-6-亚烷基键接的芳基、杂芳基、CN、Br、Cl或OH基团；R2＝CH(R4)N(R5)(R6)；R3、R3′、R3″是相同或不同的，表示H、F、Cl、Br、CF3、CN、NO2、SO2NH2、NHR7、SR8、OR9、CO(OR10)、CH2CO(OR11)、COR15、C1-10-烷基、芳基或杂芳基，或通过C1-6-亚烷基键接的芳基或杂芳基；R4＝未取代的苯基或者至少被C1-4烷基、C1-3烷氧基、卤素、CF3、CN、O-苯基或OH单取代的苯基；R5、R6是相同或不同的，表示支链或非支链的、饱和或未饱和的、未取代或至少单取代的C1-6-烷基，或未取代或至少单取代的苯基、苄基或苯乙基；或者R5和R6一起表示(CH2)n，其中n是3-6的整数，或(CH2)2O(CH2)2；R7＝H、COR12、C1-10-烷基、芳基或杂芳基，或通过C1-6-亚烷基键接的芳基或杂芳基；R8＝H、C1-10-烷基、芳基或杂芳基，或通过C1-6-亚烷基键接的芳基或杂芳基；R9＝H、COR13、C1-10-烷基、芳基或杂芳基，或通过C1-6-亚烷基键接的芳基或杂芳基；R10＝H、C1-10-烷基、芳基或杂芳基，或通过C1-6-亚烷基键按的芳基或杂芳基；R11＝H、C1-10-烷基、芳基或杂芳基，或通过C1-6-亚烷基键接的芳基或杂芳基；R12＝C1-10-烷基、芳基或杂芳基，或通过C1-6-亚烷基键接的芳基或杂芳基；R13＝C1-10-烷基、芳基或杂芳基，或通过C1-6-亚烷基键接的芳基或杂芳基；R14＝H、C1-10-烷基、芳基或杂芳基，或通过C1-6-亚烷基键接的芳基或杂芳基；R15＝NHNH2、NHR14、C1-10-烷基、芳基或杂芳基，或通过C1-6-亚烷基键接的芳基或杂芳基；和/或它们的外消旋体、对映异构体或非对映异构体和/或相应的碱和/或生理学上耐受的酸的相应盐；但通式I中基团R1、R3、R3′和R3″各自等于H、基团R2＝CH(R4)N(R5)(R6)、基团R4表示苯基以及基团R5和R6各自等于甲基的化合物的外消旋体除外。2.根据权利要求1的取代吡咯曼尼希碱，其特征在于R1表示C1-6-烷基，基团R2-R15以及R3′和R3″具有权利要求1的含义。3.根据权利要求1的取代吡咯曼尼希碱，其特征在于R1表示通过C1-3-亚烷基键接的芳基、CN、Br、Cl或OH基团，基团R2-R15以及R3′和R3″具有权利要求1的含义。4.根据权利要求1的取代吡咯曼尼希碱，其特征在于R1表示苯基、呋喃甲酰基、噻吩基或吡啶基，它们是未取代的或者至少被F、Cl、Br、NH2、NO2、NH2-(C＝S)或COOH单取代；优选未取代的或者至少被F或NH2-(C＝S)单取代的苯基或吡啶基；基团R2-R15以及R3′和R3″具有权利要求1的含义。5.根据权利要求1-4任一项的取代吡咯曼尼希碱，其特征在于R3、R3′或R3″至少一个表示H，其他具体的R3、R3′或R3″以及R4-R15具有权利要求1的含义。6.根据权利要求1-4任一项的取代吡咯曼尼希碱，其特征在于R3、R3′或R3″至少一个表示C1-6-烷基，其他具体的R3、R3′或R3″以及R4-R15具有权利要求1的含义。7.根据权利要求1-4任一项的取代吡咯曼尼希碱，其特征在于R3、R3′或R3″至少一个表示通过C1-2-亚烷基键接的芳基，其他具体的R3、R3′或R3″以及R4-R15具有权利要求1的含义。8.根据权利要求1-7任一项的取代吡咯曼尼希碱，其特征在于R4表示未取代的苯基或者至少被甲基、叔丁基、甲氧基、F、Cl、Br或CF3单取代的苯基；优选未取代的苯基或2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、2-甲基-苯基、3-甲基-苯基、4-甲基-苯基、2-叔丁基-苯基、3-叔丁基-苯基、4-叔丁基-苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、2-溴-苯基、3-溴-苯基、4-溴-苯基、5-溴-2-氟-苯基、2-氯-4-氟-苯基、2-氯-5-氟-苯基、2-氯-6-氟-苯基、4-溴-2-氟-苯基、3-溴-4-氟-苯基、3-溴-2-氟-苯基、2，3-二氯-苯基、2，4-二氯-苯基、2，5-二氯-苯基、3，4-二氯-苯基、2，3-二甲基-苯基、2，4-二甲基-苯基、2，5-二甲基-苯基、2，3-二甲氧基-苯基、2，4-二甲氧基-苯基、2，5-二甲氧基-苯基、3，4-二甲氧基-苯基、3，4，5-三甲氧基-苯基、2-三氟甲基-苯基、3-三氟甲基-苯基或4-三氟甲基-苯基；特别优选未取代的苯基；R5-R15具有权利要求1的含义。9.根据权利要求1-8任一项的取代吡咯曼尼希碱，其特征在于R5和R6至少一个表示饱和的、未取代的或至少单取代的C1-6-烷基，优选甲基；R5或R6的另一个具体基团以及R7-R15具有权利要求1的含义。10.根据权利要求1-8任一项的取代吡咯曼尼希碱，其特征在于R5和R6一起表示(CH2)n，其中n＝4或5；R7-R15具有权利要求1的含义。11.根据权利要求1-10任一项的取代吡咯曼尼希碱，其特征在于R7表示C1-6-烷基；R8-R15具有权利要求1的含义。12.根据权利要求1-10任一项的取代吡咯曼尼希碱，其特征在于R7表示通过C1-2-亚烷基键接的芳基；R8-R15具有权利要求1的含义。13.根据权利要求1-12任一项的取代吡咯曼尼希碱，其特征在于R8表示C1-6-烷基；R9-R15具有权利要求1的含义。14.根据权利要求1-12任一项的取代吡咯曼尼希碱，其特征在于R8表示通过C1-2-亚烷基键接的芳基；R9-R15具有权利要求1的含义。15.根据权利要求1-14任一项的取代吡略曼尼希碱，其特征在于R9表示C1-6-烷基；R10-R15具有权利要求1的含义。16.根据权利要求1-14任一项的取代吡咯曼尼希碱，其特征在于R9表示通过C1-2-亚烷基键接的芳基；R10-R15具有权利要求1的含义。17.根据权利要求1-16任一项的取代吡咯曼尼希碱，其特征在于R10表示C1-6-烷基；R11-R15具有权利要求1的含义。18.根据权利要求1-16任一项的取代吡咯曼尼希碱，其特征在于R10表示通过C1-2-亚烷基键接的芳基；R11-R15具有权利要求1的含义。19.根据权利要求1-18任一项的取代吡咯曼尼希碱，其特征在于R11表示C1-6-烷基；R12-R15具有权利要求1的含义。20.根据权利要求1-18任一项的取代吡咯曼尼希碱，其特征在于R11表示通过C1-2-亚烷基键接的芳基；R12-R15具有权利要求1的含义。21.根据权利要求1-20任一项的取代吡咯曼尼希碱，其特征在于R12表示C1-6-烷基；R13-R15具有权利要求1的含义。22.根据权利要求1-20任一项的取代吡咯曼尼希碱，其特征在于R12表示通过C1-2-亚烷基键接的芳基；R13-R15具有权利要求1的含义。23.根据权利要求1-22任一项的取代吡咯曼尼希碱，其特征在于R13表示C1-6-烷基；R14和R15具有权利要求1的含义。24.根据权利要求1-22任一项的取代吡咯曼尼希碱，其特征在于R13表示通过C1-2-亚烷基键接的芳基；R14和R15具有权利要求1的含义。25.根据权利要求1-24任一项的取代吡咯曼尼希碱，其特征在于R14表示C1-6-烷基；R15具有权利要求1的含义。26.根据权利要求1-24任一项的取代吡咯曼尼希碱，其特征在于R14表示通过C1-2-亚烷基键接的芳基；R15具有权利要求1的含义。27.根据权利要求1-26任一项的取代吡咯曼尼希碱，其特征在于R15表示C1-6-烷基。28.根据权利要求1-26任一项的取代吡咯曼尼希碱，其特征在于R15表示通过C1-2-亚烷基键接的芳基。29.根据权利要求1的取代吡咯曼尼希碱4-[(2-甲氧基苯基)-(1-苯基-1H-吡咯-2-基)-甲基]-吗啉，4-[[1-(2-氟苯基)-1H-吡咯-2-基]-(2-甲氧基苯基)-甲基]-吗啉，1-[(1-呋喃-2-基-1H-吡咯-2-基)-(2-甲氧基苯基)-甲基]-哌啶，2-[(2-甲氧基苯基)-吡咯烷-1-基-甲基]-1-苯基-1H-吡咯，4-{2-[(2-甲氧基苯基)-哌啶-1-基-甲基]吡咯-1-基甲基}-吡啶，1-(4-氟苯基)-2-[(2-甲氧基苯基)-吡咯烷-1-基-甲基]-1H-吡咯，[(1-乙基-1H-吡咯-2-基)-(2-甲氧基苯基)-甲基]-二甲基胺，3-{2-[二甲基氨基-(2-甲氧基苯基)-甲基]-吡咯-1-基}-丙腈，二甲基-[苯基-(1-苯基-1H-吡咯-2-基)-甲基]-胺，2-[2-(二甲基氨基苯基甲基)-吡咯-1-基]-苯胺，[(1-苄基-1H-吡咯-2-基)-苯基-甲基]-二甲基胺，2-[2-(二甲基氨基苯基甲基)-吡咯-1-基]-硫代苯甲酰胺，[(1-叔丁基-1H-吡咯-2-基)-苯基-甲基]-二甲基胺，2-[2-(吡咯烷-1-基-邻甲苯基甲基)-吡咯-1-基]-苯胺，1-甲基-2-(苯基吡咯烷-1-基-甲基)-1H-吡咯，二甲基-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-苯基甲基]-胺，2-[2-(哌啶-1-基-邻甲苯基甲基)-吡咯-1-基]-硫代苯甲酰胺，2-[2-(二甲基氨基-邻甲苯基甲基)-吡咯-1-基]-硫代苯甲酰胺，2-[2-(苯基吡咯烷-1-基-甲基)-吡咯-1-基]-硫代苯甲酰胺，2-{2-[(2-甲氧基苯基)-吡咯烷-1-基-甲基]-吡咯-1-基}-硫代苯甲酰胺，2-{2-[(3，4-二甲氧基苯基)-吗啉-4-基-甲基]-吡咯-1-基}-硫代苯甲酰胺，3-{2-[(2-氟苯基)-哌啶-1-基-甲基]-吡咯-1-基}-丙腈，2-[(4-溴苯基)-吡咯烷-1-基-甲基]-1-苯基-1H-吡咯，2-[2-(哌啶-1-基-间甲苯基甲基)-吡咯-1-基]-苯胺，2-{2-[(4-溴-2-氟苯基)-吡咯烷-1-基-甲基]-吡咯-1-基-甲基}-吡啶，2-{2-[(3-苯氧基苯基)-哌啶-1-基-甲基]-吡咯-1-基-甲基}-吡啶，2-{2-[(3-苯氧基苯基)-哌啶-1-基-甲基]-吡咯-1-基}-硫代苯甲酰胺，1-[[1-(2-氯乙基)-1H-吡咯-2-基]-(4-氟苯基)-甲基]-哌啶，2-{2-[(3-苯氧基苯基)-哌啶-1-基-甲基]-吡咯-1-基}-乙醇，3-[2-(哌啶-1-基-间甲苯基甲基)-吡咯-1-基]-丙-1-醇，3-{2-[(4-氟苯基)-哌啶-1-基-甲基]-吡咯-1-基}-丙-1-醇，1-[(4-氟苯基)-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-甲基]-哌啶，1-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-(4-三氟甲基苯基)-甲基]-哌啶，2-{2-[(2-氯-6-氟苯基)-吡咯烷-1-基-甲基]-吡咯-1-基}-苯胺，2-{2-[(3-溴苯基)-吡咯烷-1-基-甲基]-吡咯-1-基-甲基}-吡啶，2-{2-[(3-溴-4-氟苯基)-吡咯烷-1-基-甲基]-吡咯-1-基-甲基}-吡啶，2-{2-[(2-氯-6-氟苯基)-吡咯烷-1-基-甲基]-吡咯-1-基-甲基}-吡啶，4-[(1-吡啶-2-基甲基-1H-吡咯-2-基)-吡咯烷-1-基-甲基]-苄腈，2-[(3-溴-4-氟苯基)-吡咯烷-1-基-甲基]-1-(4-氟苯基)-1H-吡咯，2-{2-[(5-溴-2-氟苯基)-吡咯烷-1-基-甲基]-吡咯-1-基}-苯甲酸，2-{2-[(5-溴-2-氟苯基)-吡咯烷-1-基-甲基]-吡咯-1-基}-硫代苯甲酰胺，1-叔丁基-2-[(4-叔丁基苯基)-吡咯烷-1-基-甲基]-1H-吡咯。30.权利要求1-29任一项通式I取代吡咯曼尼希碱的制备方法，其特征在于将通式II的芳醛化合物其中R4具有通式I所述含义，在碱的存在下，优选在-10℃-110℃温度下，在溶液中与通式III的仲胺反应其中R5和R6具有通式I所述含义，得到通式IV的缩醛胺化合物这些通式IV的缩醛胺化合物，无须进一步纯化，与酰氯在绝对溶剂中反应，得到通式V的亚铵盐这些通式V的亚铵盐，无须进一步纯化，在溶液中与通式VI的吡咯和/或取代吡咯化合物反应其中R2＝H，R1、R3、R3′、R3″以及R7-R15具有通式I所述含义，得到通式I的吡咯曼尼希碱；按照上述方法得到的通式I的吡咯曼尼希碱，经洗涤进行纯化，并采用常规方法进行分离。31.根据权利要求30的方法，其特征在于通式II的芳醛化合物在有机溶剂中，优选在甲苯中与通式III的仲胺反应。32.根据权利要求30或31的方法，其特征在于通式II的芳醛化合物在碳酸钾或硼酸酐作为碱的存在下，与通式III的仲胺反应。33.根据权利要求30-32任一项的方法，其特征在于通式IV的缩醛胺化合物与乙酰氯反应，得到通式V的亚铵盐。34.根据权利要求30-33任一项的方法，其特征在于通式IV的缩醛胺化合物在绝对乙醚中进行反应，得到通式V的亚铵盐。35.根据权利要求30-34任一项的方法，其特征在于通式V的亚铵盐，在乙腈中与吡咯或取代的吡咯化合物反应。36.根据权利要求30-35任一项的方法，其特征在于所得到的通式I的吡咯曼尼希碱，用丙酮洗涤进行纯化。37.药物，含有至少一种下述通式I的取代吡咯曼尼希碱和/或它们的外消旋体、对映异构体或非对映异构体和/或相应的碱和/或生理学上耐受的酸的相应盐，作为活性化合物，并任选含有其他活性化合物和/或辅助材料，其中R1＝H、C1-10-烷基、芳基或杂芳基，或通过C1-6-亚烷基键接的芳基、杂芳基、CN、Br、Cl或OH基团；优选C1-6-烷基，未取代的或者至少被F、Cl、Br、NH2、NO2、NH2-(C＝S)或COOH单取代的苯基、呋喃甲酰基、噻吩基或吡啶基，或通过C1-3-亚烷基键接的芳基、CN、Br、Cl或OH基团；特别优选未取代的或者至少被F或NH2-(C＝S)单取代的苯基或吡啶基；R2＝CH(R4)N(R5)(R6)；R3、R3′、R3″是相同或不同的，且＝H、F、Cl、Br、CF3、CN、NO2、SO2NH2、NHR7、SR8、OR9、CO(OR10)、CH2CO(OR11)、COR15、C1-10-烷基、芳基或杂芳基，或通过C1-6-亚烷基键接的芳基或杂芳基；优选H、C1-6-烷基或通过C1-2-亚烷基键接的芳基；特别优选＝H；R4＝未取代的苯基或者至少被C1-4烷基、C1-3烷氧基、卤素、CF3、CN、O-苯基或OH单取代的苯基；优选未取代的苯基或者至少被甲基、叔丁基、甲氧基、F、Cl、Br或CF3单取代的苯基；特别优选未取代的苯基或2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、2-甲基-苯基、3-甲基-苯基、4-甲基-苯基、2-叔丁基-苯基、3-叔丁基-苯基、4-叔丁基-苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、2-溴-苯基、3-溴-苯基、4-溴-苯基、5-溴-2-氟-苯基、2-氯-4-氟-苯基、2-氯-5-氟-苯基、2-氯-6-氟-苯基、4-溴-2-氟-苯基、3-溴-4-氟-苯基、3-溴-2-氟-苯基、2，3-二氯-苯基、2，4-二氯-苯基、2，5-二氯-苯基、3，4-二氯-苯基、2，3-二甲基-苯基、2，4-二甲基-苯基、2，5-二甲基-苯基、2，3-二甲氧基-苯基、2，4-二甲氧基-苯基、2，5-二甲氧基-苯基、3，4-二甲氧基-苯基、3，4，5-三甲氧基-苯基、2-三氟甲基-苯基、3-三氟甲基-苯基或4-三氟甲基-苯基；非常优选未取代的苯基；R5、R6是相同或不同的，表示支链或非支链的、饱和或未饱和的、未取代或至少单取代的C1-6-烷基，或未取代或至少单取代的苯基、苄基或苯乙基；优选饱和的、未取代的或至少单取代的C1-6-烷基；特别优选甲基；或者R5和R6一起表示(CH2)n，其中n是3-6的整数，或(CH2)2O(CH2)2；优选(CH2)n，其中n＝4或5；R7＝H、COR12、C1-10-烷基、芳基或杂芳基，或通过C1-6-亚烷基键接的芳基或杂芳基；优选C1-6-烷基，或通过C1-2-亚烷基键接的芳基；R8＝H、C1-10-烷基、芳基或杂芳基，或通过C1-6-亚烷基键接的芳基或杂芳基；优选C1-6-烷基，或通过C1-2-亚烷基键接的芳基；R9＝H、OR13、C1-10-烷基、芳基或杂芳基，或通过C1-6-亚烷基键接的芳基或杂芳基；优选C1-6-烷基，或通过C1-2-亚烷基键接的芳基；R10＝H、C1-10-烷基、芳基或杂芳基，或通过C1-6-亚烷基键接的芳基或杂芳基；优选C1-6-烷基，或通过C1-2-亚烷基键接的芳基；R11＝H、C1-10-烷基、芳基或杂芳基，或通过C1-6-亚烷基键接的芳基或杂芳基；优选C1-6-烷基，或通过C1-2-亚烷基键接的芳基；R12＝C1-10-烷基、芳基或杂芳基，或通过C1-6-亚烷基键接的芳基或杂芳基；优选C1-6-烷基，或通过C1-2-亚烷基键接的芳基；R13＝C1-10-烷基、芳基或杂芳基，或通过C1-6-亚烷基键接的芳基或杂芳基；优选C1-6-烷基，或通过C1-2-亚烷基键接的芳基；R14＝H、C1-10-烷基、芳基或杂芳基，或通过C1-6-亚烷基键接的芳基或杂芳基；优选C1-6-烷基，或通过C1-2-亚烷基键接的芳基；R15＝NHNH2、NHR14、C1-10-烷基、芳基或杂芳基，或通过C1-6-亚烷基键接的芳基或杂芳基；优选C1-6-烷基，或通过C1-2-亚烷基键接的芳基。38.根据权利要求37的药物，其特征在于含有至少一种通式I的取代吡咯曼尼希碱的对映异构体混合物作为活性化合物，该混合物含有不等摩尔量的对映异构体。39.根据权利要求38的药物，其特征在于混合物中一种对映异构体的相对比例，按照对映异构体混合物总量计算，为5-45摩尔％，优选10-40摩尔％。40.用于治疗/抗下述疾病的权利要求37-39任一项的药物疼痛，特别是慢性疼痛，和/或炎症反应和/或过敏反应和/或药物滥用和/或酗酒和/或腹泻和/或胃炎和/或溃疡和/或心血管病和/或小便失禁和/或抑郁症和/或休克状态和/或偏头痛和/或发作性睡眠和/或肥胖和/或哮喘和/或青光眼和/或运动过度综合征和/或驱力缺乏症(lackofdrive)和/或食欲过盛和/或厌食和/或强直性昏厥，和/或用于抗焦虑和/或增强警觉性和/或增强性欲。41.权利要求1-29任一项的至少一种通式I化合物用于生产治疗疼痛的药物的用途。42.根据权利要求41的用途，用于生产治疗慢性疼痛的药物的用途。43.权利要求1-29任一项的至少一种通式I化合物用于生产治疗炎症反应的药物的用途。44.权利要求1-29任一项的至少一种通式I化合物用于生产治疗过敏反应的药物的用途。45.权利要求1-29任一项的至少一种通式I化合物用于生产治疗药物滥用和/或酗酒的药物的用途。46.权利要求1-29任一项的至少一种通式I化合物用于生产治疗腹泻的药物的用途。47.权利要求1-29任一项的至少一种通式I化合物用于生产治疗胃炎的药物的用途。48.权利要求1-29任一项的至少一种通式I化合物用于生产治疗溃疡的药物的用途。49.权利要求1-29任一项的至少一种通式I化合物用于生产治疗心血管疾病的药物的用途。50.权利要求1-29任一项的至少一种通式I化合物用于生产治疗尿失禁的药物的用途。51.权利要求1-29任一项的至少一种通式I化合物用于生产治疗抑郁症的药物的用途。52.权利要求1-29任一项的至少一种通式I化合物用于生产治疗休克状态的药物的用途。53.权利要求1-29任一项的至少一种通式I化合物用于生产治疗偏头痛的药物的用途。54.权利要求1-29任一项的至少一种通式I化合物用于生产治疗发作性睡眠的药物的用途。55.权利要求1-29任一项的至少一种通式I化合物用于生产治疗肥胖的药物的用途。56.权利要求1-29任一项的至少一种通式I化合物用于生产治疗哮喘的药物的用途。57.权利要求1-29任一项的至少一种通式I化合物用于生产治疗青光眼的药物的用途。58.权利要求1-29任一项的至少一种通式I化合物用于生产治疗运动过度综合征的药物的用途。59.权利要求1-29任一项的至少一种通式I化合物用于生产治疗驱力缺乏症(lackofdrive)的药物的用途。60.权利要求1-29任一项的至少一种通式I化合物用于生产治疗食欲过盛的药物的用途。61.权利要求1-29任一项的至少一种通式I化合物用于生产治疗厌食的药物的用途。62.权利要求1-29任一项的至少一种通式I化合物用于生产治疗强直性昏厥的药物的用途。63.权利要求1-29任一项的至少一种通式I化合物用于生产抗焦虑药物的用途。64.权利要求1-29任一项的至少一种通式I化合物用于生产增强警觉性的药物的用途。65.权利要求1-29任一项的至少一种通式I化合物用于生产增强性欲的药物的用途。全文摘要本发明涉及通式(I)的取代吡咯曼尼希碱，式中R文档编号C07D207/32GK1414950SQ00817873公开日2003年4月30日申请日期2000年12月20日优先权日1999年12月27日发明者M·格尔拉赫,C·毛尔申请人:格吕伦塔尔有限公司