专利名称：含2－酰基,9－膦酰酯的鸟嘌呤化合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种鸟嘌呤化合物，特别是含有膦酰酯的鸟嘌呤化合物及其制备方法。
鸟嘌呤类化合物是核酸或核苷酸水解所得的杂环碱类物质，据一些科技文献记载，鸟嘌呤类化合物与含氨基、氨基酸、烷氧基、膦酰基等基团反应时，能作为治疗免疫系统疾病和抗病毒、抗肿瘤的药物，特别是膦酰烷基嘌呤类化合物，能很好地抑制人类免疫系统疾病，控制T-细胞，对治疗白血病、痛风、乙肝病以及疱疹感染引起的疾病具有良好作用。
目前含膦酰烷基的鸟嘌呤化合物的制备方法在公开出版物中也有一些介绍，如中国专利CN1154111介绍了新核苷单膦酸脂类酯残基衍生物，这种化合物用作免疫抑制药物；CN1179159也公开了涉及无水结晶形式的L-颉氨酸(2-[2-氨基-1，6-二氢-6-氧代-嘌呤-9-基]甲氧基)乙酯盐酸盐(即颉无环鸟苷盐酸盐)及其制作方法；CN1037342公开了一种膦酰烷基嘌呤衍生物，它是将一种具有下式结构的鸟嘌呤化合物 与一种弱碱和下式膦酰烷基卤反应， 得到 的化合物，该化合物还可以进一步水解得到缩合产物。
上述的公开文献还介绍了含膦酰基的鸟嘌呤化合物在作为抗病毒、治疗人体一些疾病的用途，但由于获取它们的原始原料较困难，成本较高，制备方法较复杂，因此未能在工业上得到广泛的应用。另外目前的一些鸟嘌呤类化合物在人体内的吸收较差，药物的生物利用度低。
本发明的目的是提供制备方法简单、人体易吸收的含有膦酰酯的鸟嘌呤化合物，以及该化合物的制备方法。
本发明涉及的含有膦酰酯的鸟嘌呤化合物，是一类具有抗病毒活性的化合物，含有9-膦酰酯取代基并具有抗病毒活性的鸟嘌呤衍生物。
这是一类结构全新的、制备方法也是全新的化合物，这些化合物具有较好的抗病毒的活性。
这种化合物包括在第二位含有酰基和在第九位含有膦酰酯各种取代基的鸟嘌呤化合物或其药学上可接受的盐，该化合物的结构以下式(Ⅰ)表示 (Ⅰ)2-酰基，9-[亚甲氧基，次甲基(双乙基膦酰酯)]鸟嘌呤其中R’是烷基，R”是烷基，如CH3、C4H9、n-C8H17、n-C12H25或是苯基，C6H5或是苯甲氧基，如CH3OC6H4和任意取代的苯基或是氨基，如CH2CH2NH2或是氨醇基，如CH2CH2N(CH2CH2OH)2通常式(Ⅰ)化合物是一个鸟嘌呤的衍生物。烷基包括氢、甲基、乙基、正-和异-丙基、正-，仲，-异和叔-丁基，C1-C12烷基。苯基包括一个、二个或三个选自下列基团或原子取代的苯基，这些取代基团包括卤素，如氟、氯、溴，和C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，其中烷基部分有正-、仲-、异-和叔-基团。
包括与有机碱，如胺、乙醇胺、二胺、低级烷基胺、羟基-低级烷基胺。
式(Ⅰ)化合物药学上可接受的盐，包括金属盐，如碱金属盐、钠盐或钾盐、碱土金属盐，如钙或镁盐，铵盐或取代铵盐，与有机碱形成的盐，与酸，如盐酸、硫酸形成的盐。
本发明的技术方案是这样实现的，首先选取或合成以下结构的化合物原料 9-甲氧基(3-戊二醇-1,5)鸟嘌呤先将9-甲氧基(3-戊二醇-1，5)鸟嘌呤用非极性有机溶剂溶解，然后加入酸酐，使第二位上的氨基形成酰氨基，再和两个分子的三氯氧磷反应，使用第9位上的3-戊二醇基的两个羟基(-OH)形成直链的磷酰烷基氯，然后再与两个分子的R-OH反应生成膦酰酯衍生物。
上面所说的非极性溶剂包括丙酮、吡啶+氯仿、四氯化碳、苯、甲苯；所述的反应如下 上述第1步反应中(CH3CO2)O酸酐的通式是(RCO2)O,R’为烷基。
上述第3步醇解反应所加入的醇(R”-OH)中，R”可以是烷基，如CH3、C4H9、n-C8H17、n-C12H25、或者是苯基，如C6H5；苯甲氧基，如CH3OC6H4；也可以是氨基，如，CH2CH2NH2；氨醇基，如CH2CH2N(CH2CH2OH)2；
反应后的产物为白色结晶性固体，通过减压蒸馏，除去溶剂，或用活性碳处理，沉淀法、柱析法进行分离，未反应的反应物与溶剂分离后，重新投入反应器中。
反应的条件，包括温度、浓度、反应时间在合适的压力反应器中加热40-140℃，各步反应的时间一般为1-20小时，反应混合物的重量摩尔浓度(以原料(Ⅰ)计)为1.5-3.0。
粗品纯化后，获得纯的终产物，HPLC分析纯度在99.8％以上。
本发明得到的产物2-酰基，9-[亚甲氧基，次甲基(双乙基膦酰酯)]鸟嘌呤为一种抗病毒化合物，可用于治疗肝炎病、病毒感染。
本发明的优点是4．反应过程比较简单，产物得率高；5．生产过程回收溶剂无三废排放，不对环境造成污染；6．生产的产品可作为抗病毒药物，能治疗因病毒感染引起的疾病；4．鸟嘌呤类化合物在人体内的吸收较差，通过在9位上引进不同的基团，可提高药物的生物利用度，改善体内吸收，增强药效。
以下是
具体实施例方式实施例一在1000ml的玻璃反应器中，加入吡啶5-20ml，氯仿200-600ml，9-甲氧基(3-戊二醇-1,5)鸟嘌呤0.5-1.0克，充分混合溶解后，加入2ml乙酸酐反应，反应的温度40-90℃，使2位上的氨基形成乙酰胺基，再按化学方程式比例，加入0.5-6克的三氯氧磷，反应在40-90℃下进行反应，使9位上的3-戊二醇基的2个羟基(-OH)形成环状的膦酰烷基氯，然后再加入甲醇，在25-70℃温度下反应1-18小时，然后结晶，用减压蒸馏法蒸馏出未反应的氯仿，回收备用，得到2-酰基，9-[亚甲氧基，次甲基(双乙基膦酰酯)]鸟嘌呤。
实施例二在1000ml的玻璃反应器中，加入丙酮300-600ml,9-甲氧基(3-戊二醇-1,5)鸟嘌呤0.5-1.0克，充分混合溶解后，加入2ml乙酸酐反应，反应的温度为40-90℃，使2位上的氨基形成乙酰胺基，再按化学方程式比例，加入0.5-2.0克的三氯氧磷，反应1-18小时，使9位上的3-戊二醇基的2个羟基(-OH)形成环状的膦酰烷基氯，然后再加入丁醇1.0-20ml，在40-90℃温度下反应1-18小时，然后结晶，用减压蒸馏法蒸馏出氯仿，回收备用，得到2-酰基，9-[亚甲氧基，次甲基(双乙基膦酰酯)]鸟嘌呤。
实施例三在连续反应器中，加入吡啶5-20升，氯仿40-160升，9-甲氧基(3-戊二醇-1,5)鸟嘌呤0.5-2.0千克，充分混合溶解后，再加入0.5-6.0千克的三氯氧磷，在40-90℃温度下反应1-18小时，再加入6.0千克苯甲醇，继续在40-90℃温度下反应8小时，再蒸馏回收未反应的氯仿，得到2-酰基，9-[亚甲氧基，次甲基(双乙基膦酰酯)]鸟嘌呤。
实施例四在连续反应器中，加入苯2-60升，9-甲氧基(3-戊二醇-1,5)鸟嘌呤0.5-2.0千克，充分混合溶解后，加入2升乙酸酐反应，在40-90℃温度下反应1-18小时，再加入0.5-6.0千克的三氯氧磷，在40-85℃温度下反应1-18小时，再加入甲苯20千克，继续在40-85℃温度下反应10小时，再蒸馏回收未反应的苯，得到2-酰基，9-[亚甲氧基，次甲基(双乙基膦酰酯)]鸟嘌呤。
实施例五按实施例二的方式，但到最后，将醇变为CH3OC6H41-8千克，在40-90℃温度下反应18小时，然后蒸馏回收氯仿，得到产品。
实施例六按实施例三的步骤，最后阶段用氨基(CH2CH2NH2)取代醇，加入量为2.0-8.0公斤，在40-90℃温度下反应1-18小时，然后蒸馏回收氯仿，得到产品。
实施例七将实施例二得到的产品加入氢氧化钠，生产钠盐。
实施例八将实施例三得到的产品加入氢氧化钙，生产钙盐。
权利要求
1.一种含2-酰基，9-膦酰酯的鸟嘌呤化合物，其特征在于它含有以下(Ⅰ)式的结构 (Ⅰ)R’是烷基，R”是烷基，如CH3、C4H9、n-C8H17、n-C12H25或是苯基，C6H5或是苯甲氧基，如CH3OC6H4和任意取代的苯基或是氨基，如CH2CH2NH2或是氨醇基，如CH2CH2N(CH2CH2OH)2
2.根据权利要求1所述的含2-酰基，9-膦酰酯的鸟嘌呤化合物，其特征在于R″包括氢、甲基、乙基、正-和异-丙基、正-，仲，-异和叔-丁基，C1-C12烷基。苯基包括一个、二个或三个选自下列基团或原子取代的苯基，这些取代基团包括卤素，如氟、氯、溴，和C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，其中烷基部分有正-、仲-、异-和叔-基团。
3.根据权利要求1所述的含2-酰基，9-膦酰基的鸟嘌呤化合物，其特征在于R″包括与有机碱，如胺、乙醇胺、二胺、低级烷基胺、羟基-低级烷基胺。
4.根据权利要求1所述的含2-酰基，9-膦酰基的鸟嘌呤化合物，其特征在于式(Ⅰ)化合物药学上可接受的盐，包括金属盐，如碱金属盐、钠盐或钾盐、碱土金属盐，如钙或镁盐，铵盐或取代铵盐，与有机碱形成的盐，与酸，如盐酸、硫酸形成的盐。
5.一种如权利要求1所述的含2-酰基，9-膦酰基的鸟嘌呤化合物的制备方法，其特征在于首先选取或合成具有(9-甲氧基(3-戊二醇-1,5)鸟嘌呤)结构的化合物原料，并将其用非极性有机溶剂溶解，将该化合物(Ⅰ)第2位的氨基(-NH2)变成酰基，再使第9位的戊二醇基上的2个羟基(-OH)，形成直链的膦酰烷基氯，然后再与醇(R-OH)反应生成2-酰基，9-[亚甲氧基，次甲基(双乙基膦酰酯)]鸟嘌呤。
6.根据权利要求5所述的含2-酰基，9-膦酰基的鸟嘌呤化合物的制备方法，其特征在于将第9位的戊二醇基上的2个羟基(-OH)形成直链的膦酰烷基氯的过程是，在9-甲氧基(3-戊二醇-1,5)鸟嘌呤中加入非极性有机溶剂溶解后，再加入三氯化磷，使第9位的戊二醇基上的2个羟基(-OH)形成磷酰氯，然后再与醇(R-OH)反应生成2-酰基，9-(双乙基膦酯，甲氧基)鸟嘌呤化合物。
7.根据权利要求5所述的含2-酰基，9-膦酰基的鸟嘌呤化合物的制备方法，其特征在于在9-甲氧基(3-戊二醇-1,5)鸟嘌呤第二位氨基(-NH2)变成酰基的过程是，加入乙酸酐，使第2位的氨基(-NH2)变成酰基。
8.根据权利要求5所述的含2-酰基，9-膦酰基的鸟嘌呤化合物，其特征在于所说的非极性溶剂包括丙酮、吡啶+氯仿、四氯化碳、苯、甲苯。
全文摘要
本发明提供了一种抗病毒的鸟嘌呤化合物及其制备方法,它是以9－甲氧基(3－戊二醇－1,5)鸟嘌呤为原料,先将原料溶解于非极性溶剂中,加入酸酐,使第二位上的氨基(－NH
文档编号C07F9/00GK1325851SQ01114738
公开日2001年12月12日 申请日期2001年5月28日 优先权日2001年5月28日
发明者徐朋, 梁卫, 刘荣 申请人:广西半宙制药股份有限公司