专利名称：天冬氨酰基二肽酯衍生物的制备方法
技术领域：
本发明涉及期待作为甜味剂的天冬氨酰基二肽酯衍生物的新型制备方法。
本发明所要解决的课题在于提供一种工业上简便且有效地制备后述通式(2)表示的天冬氨酰基二肽酯衍生物，更详细地说是N-[N-(在苯环上具有各种特定取代基的苯基丙基)-L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸1-甲酯(天冬甜素衍生物)的方法。
本发明者等对下述通式(2)表示的化合物的有效制备方法进行了悉心研究，结果发现在碱和催化剂存在的条件下，用下述通式(1)表示的醛和氢对天冬甜素进行还原性烷基化，根据需要，用酸中和，从而能够容易地得到作为目的的天冬氨酰基二肽衍生物(2)，从而完成了本发明。
也就是说，本发明在于下述内容。[1]一种下述通式(2)表示的天冬氨酰基二肽酯衍生物的制备方法，其特征在于，在催化剂和碱存在的条件下，用下述通式(1)表示的醛和氢对天冬甜素进行还原性烷基化。
该衍生物可以是游离体和盐中的任意一种形态。因此，可以通过还原性烷基化步骤以盐的形态生成、得到目的化合物，也可以根据需要进一步转变成游离体，生成、得到目的化合物，两者均包含在本发明中。本发明中，在不损害其目的的范围内，除还原性烷基化反应步骤以外，可以附加通常的成盐步骤、脱盐步骤、精制步骤等。 上述式中，R1、R2、R3、R4和R5各自独立，分别表示选自氢原子、羟基、碳原子数1～3的烷氧基、碳原子数1～3的烷基、苯甲氧基和碳原子数2或3的羟基烷氧基的取代基。其中，R1和R2或者R2和R3也可以成为一体表示亚甲二氧基，羟基也可以表示氢原子被金属原子取代的形态的取代基。 上述式中，R1、R2、R3、R4和R5各自独立，分别表示选自氢原子、羟基、碳原子数1～3的烷氧基、碳原子数1～3的烷基和碳原子数2或3的羟基烷氧基的取代基。其中，R1和R2或者R2和R3也可以成为一体表示亚甲二氧基，羟基也可以表示氢原子被金属原子取代的形态的取代基。
另外，用作上述原料物质的醛中，具有苯甲氧基时，在本发明的反应中，通过苯甲氧基部分的苯甲基的脱苯甲基化转变为羟基，在反应后得到的目的化合物中不具有苯甲氧基，而具有羟基。[2]上述[1]的方法，其中，作为目的化合物得到的该衍生物是游离体。
此时，包括将通过还原性烷基化反应得到的该衍生物的盐转变为游离体的步骤。[3]上述[1]或[2]的方法，其中，该通式(1)中，R1、R2、R3、R4和R5各自独立，表示选自氢原子、羟基、甲氧基、甲基和苯甲氧基的取代基，该通式(2)中，R1、R2、R3、R4和R5各自独立，表示选自氢原子、羟基、甲氧基和甲基的取代基。[4]上述[1]～[3]的方法，其中，在上述方法中，原料物质的醛在苯环等上具有羟基，该羟基的氢原子至少一部分被金属原子取代，羟基发生了金属烷氧化的醛至少一部分作为该碱存在。
在本发明中，由于醛具有羟基时，将其金属烷基化也可以作为碱发挥作用，因此不必另外添加使用碱。碱如果过量使用，则发生副反应，因此不优选。[5]上述方法，其中，上述式(1)和(2)中，R1为氢原子、甲基或羟基，R2为氢原子、甲基或羟基，R3为甲氧基，以及R4和R5为氢原子。其中，式(1)中，R1和R2中至少一个可以为苯甲氧基。其中，特别优选在上述式中，R2为氢原子或羟基，R3为甲氧基，以及R1、R4和R5为氢原子的上述方法，特别是[1]～[4]的方法。其中，进一步优选在上述式中，R1、R4和R5为氢原子，R2为羟基，R3为甲氧基的上述方法，特别是[1]～[4]的方法。[6]上述方法，其中，上述式(1)和(2)中，R1为氢原子、甲基或甲氧基，R2为氢原子、甲基或甲氧基，R3为羟基，R4和R5为氢原子。在式(1)中，R3也可以为苯甲氧基。其中，特别优选在式中，R2为氢原子或甲氧基，R3为羟基，R1、R4和R5为氢原子的上述方法，特别是[1]～[4]的方法。[7]上述方法，特别是[1]～[3]的方法，其中，碱为选自金属氢化物、金属醇化物、金属氢氧化物和胺的至少一种。[8]上述[7]的方法，其中，金属氢化物为LiH、NaH、KH等，金属醇化物为LiOMe、NaOMe、KOMe等，金属氢氧化物为LiOH、NaOH、KOH和Mg(OH)2等，碱为它们中的至少一种。[9]上述[7]的方法，其中，胺为Et3和Et2NH中的至少一种。[10]上述方法，特别是[1]～[3]的方法，其中，碱为氢氧化钠或氢氧化钾。[11]上述方法，特别是[1]～[3]的方法，其中，包括将碱和醛预先混合的步骤。[12]上述方法，特别是[1]～[4]的方法，其中，醛为下述通式(3)或(4)表示的化合物或者包括将醛转变成下述通式(3)或(4)表示的化合物的步骤。 上述式(3)和(4)中，X表示锂、钠和钾原子中的任意一种。Me表示甲基。
在该方法中，由于醛能够兼作碱，因此与天冬甜素进行还原性烷基化反应时，不必另外(重新)添加使用碱。[13]上述方法，特别是[1]～[4]的方法，其中，碱为锂化合物、钠化合物和钾化合物中的任意一种，上述醛为下述通式(3’)或(4’)表示的化合物，包括将该醛和该碱预先混合形成下述通式(3)或(4)表示的盐的步骤。
上述式(3)和(4)中，X表示锂、钠和钾原子中的任意一种。Me表示甲基。
在该方法中，同样由于其中醛能够兼作碱，因此与天冬甜素进行还原性烷基化反应时，不必另外添加使用碱。[14]上述方法，特别是[1]～[4]的方法，其中，包括通过用酸中和将通过该还原性烷基化反应得到的衍生物的盐转变成该衍生物的游离体的步骤。[15]上述[14]的方法，其中，酸为盐酸、硫酸和乙酸中的任意一种。[16]上述[14]的方法，其中，在该还原性烷基化反应中，在加氢反应中进行酸引起的中和。[17]上述方法，特别是[1]～[4]的方法，其中，在还原性烷基化反应中，加氢反应温度为0～60℃。[18]上述方法，特别是[1]～[4]的方法，其中，在还原性烷基化反应中，包括在加氢反应前在40℃以下至少搅拌保持10分钟的步骤。[19]上述方法，特别是[1]～[4]的方法，其中，在还原性烷基化反应中，包括在加氢反应前至少除去溶剂中部分水分的步骤。[20]上述方法，特别是[1]～[4]的方法，其中，催化剂为加氢催化剂，为钯碳、钯黑、兰尼镍和铂碳中的至少一种。[21]上述方法，特别是[1]～[4]的方法，其中，该反应在溶剂中进行。[22]上述[21]的方法，其中，溶剂为醇，特别是甲醇或者甲醇的混合溶剂(含水甲醇等)。[23]上述方法，特别是[1]～[4]的方法，其中，在还原性烷基化反应中，包括在0.1～10，优选0.1～1.0MPa的氢分压下进行加氢反应。[24]上述方法，特别是[1]～[4]的方法，其中，上述目的化合物的衍生物为游离体，包括在生成游离体的步骤后用水-醇混合溶剂使该衍生物结晶的步骤。
通过该结晶方法能够有效地除去、分离盐。[25]上述[24]的方法，其中，上述结晶溶剂(混合溶剂)中使用的醇为甲醇。发明的实施方式下面，对本发明说明实施方式。另外，以代表性的方法为中心进行说明，本发明当然包含这些，但并不限于此。
本发明的方法仅仅通过将在碱存在下溶解或分散了天冬甜素和特定醛的溶液在适当的温度下保持一定时间后，添加催化剂(加氢催化剂等)，在氢气环境下进行搅拌(加氢)，即可进行反应。这样，可以以盐的形态得到作为目的的衍生物。在欲得到游离体时，在加氢反应中或者加氢反应结束后，加入酸进行中和，过滤除去催化剂后，浓缩滤液，则可以得到粗产物的天冬氨酰基二肽衍生物，因此通过重结晶等一般的精制方法能够容易地得到作为目的的天冬氨酰基二肽衍生物(游离体)。
另外，由于在碱性条件下进行天冬甜素的分解，因此在预先混合醛和碱而成的溶液中加入天冬甜素，在防止天冬甜素分解方面优选。此时，关于具有羟基，特别是酚性羟基的醛，通过将该酚性羟基预先制成酚盐等盐，然后使用该盐，从而不新添加碱就可在与天冬甜素的烷基化反应中呈现碱性。该方法在能够抑制副反应，例如天冬甜素的二酮哌嗪的生成方面也优选。该方法当然也包含在本发明内。
对使用的碱并没有特别限定，因此可以使用相当于碱(无机碱、有机碱等)的化合物。作为碱，例如可以选自金属氢化物、金属醇化物、金属氢氧化物和胺。作为金属氢化物可以例举LiH、NaH、KH等，作为金属醇化物可以例举LiOMe、NaOMe、KOMe等，作为金属氢氧化物可以例举LiOH、NaOH、KOH、Mg(OH)2等。其中，从在工业上可以廉价实施的角度出发，优选使用碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化镁、氢化钠、甲醇钠等无机碱或三乙胺、二乙胺等有机胺。特别优选使用氢氧化钠和氢氧化钾。
本发明中，在还原性烷基化反应中，使氢反应的加氢反应前溶液的pH值如果过低，则进行分解反应，因此优选6.5以上。更优选pH值为7.5～12。
本发明中，在防止副反应方面，希望在还原性烷基化反应中，在加氢反应前优选于50℃以下的温度至少搅拌保持10分钟以上，更优选于-10～40℃的温度搅拌保持2～3小时。
关于加氢反应前的搅拌保持，通过浓缩溶剂对体系中进行脱水能够更有效地进行。认为采用该方法促进了醛和天冬甜素的席夫碱生成反应。溶剂中的水分含量，优选10重量％以下，更优选5～0.1重量％。
另外，使用的溶剂中，优选使用水分含量少的溶剂。
作为脱水的方法，也可以添加脱水剂。也可以添加例如沸石、“分子筛”等进行脱水。
作为还原性烷基化反应，在加氢反应中，可以选择适当的条件，在抑制副反应促进作为目的的反应方面，反应的温度和时间优选选择0～40℃的温度范围、2～72小时的反应时间范围，更优选10～30℃的温度范围、10～48小时的反应时间范围。
作为游离体得到目的化合物时必须有中和步骤，用于中和的酸并没有特别限定。可以使用通常使用的无机酸或有机酸。从工业上可以廉价实施的角度出发希望是乙酸、盐酸、硫酸等。
以游离体的形态得到作为目的的衍生物时，本发明中，采用酸进行的中和并不限定于加氢反应结束时，也可以在加氢反应中进行。这样通过使体系内成为酸性或中性，可以进一步提高收率。此时，从加氢反应开始经过一定时间反应后，希望调节至酸性或中性，例如在50℃以下进行24小时以内。优选在0～35℃下可以经过1～6小时后进行。从抑制原料和产物的分解反应的角度来看，优选在2～5小时后进行。
这样在加氢反应的过程中加入酸时，对随后的反应可以在10～50℃的温度下继续进行15～48小时的反应。
为了抑制产物的分解，中和后反应液的pH值优选2～8，更优选3～7。
作为用于本发明的还原性烷基化反应的溶剂，只要是对反应基质、催化剂和产物呈惰性的物质即可，并没有特别限定，可以是溶解天冬甜素和用于原料物质的醛的均匀有机溶剂(采用一种的单独溶剂或采用多种的混合溶剂)或者这类有机溶剂和水的混合溶剂。作为有机溶剂，可以例举例如甲醇、乙醇等醇类，四氢呋喃、甲苯、乙酸甲酯和二甲基甲酰胺。作为特别优选的溶剂，例如甲醇。
作为催化剂可以例举钯类催化剂、铂类催化剂和镍类催化剂等。具体可以例举钯碳、钯黑、兰尼镍、铂碳等。特别优选钯碳、钯黑等钯类催化剂。本还原性烷基化反应可以通过加氢进行，作为此时的氢压优选选择0.1～10MPa，更优选选择0.1～1MPa。
在常压下进行本还原性烷基化反应时，从促进反应的角度出发，优选使氢在反应液中冒泡的方法。
关于作为反应原料使用的天冬甜素和醛的摩尔比，优选在0.5～3，更优选1～2的范围内进行反应。
本发明中，在还原性烷基化反应结束后，可以以盐的形态或者游离体得到作为目的的衍生物，成盐步骤、脱盐步骤或者其分离、精制中必需的步骤、方法可以采用常规方法容易地进行。如上所述，当然这样得到的衍生物全部包含在通过本发明的方法生产的物质中。
特别是以游离体的形态分离精制目的化合物时，通过使用水-醇(甲醇等)作为结晶溶剂将该目的化合物结晶，可以有效地除去盐。
发明的作用根据本发明者等的发现，采用天冬甜素和3-(在苯环上具有各种取代基的苯基)-2-丙烯醛进行的烷基化反应收率低。认为这是因为加氢时形成的席夫碱不稳定而分解或者发生该醛的副反应(生成醇)引起的，认为本发明中通过在反应体系内存在碱，从而稳定地形成席夫盐，抑制了副反应，促进了作为目的的加氢。
权利要求
1.一种下述通式(2)表示的天冬氨酰基二肽酯衍生物的制备方法，其特征在于，在催化剂和碱存在的条件下，用下述通式(1)表示的醛和氢对天冬甜素进行还原性烷基化，该衍生物可以是游离体和盐中的任意一种形态， 上述式中，R1、R2、R3、R4和R5各自独立，分别表示选自氢原子、羟基、碳原子数1～3的烷氧基、碳原子数1～3的烷基、苯甲氧基和碳原子数2或3的羟基烷氧基的取代基，其中，R1和R2或者R2和R3也可以成为一体表示亚甲二氧基，羟基也可以表示氢原子被金属原子取代的形态的取代基， 上述式中，R1、R2、R3、R4和R5各自独立，分别表示选自氢原子、羟基、碳原子数1～3的烷氧基、碳原子数1～3的烷基和碳原子数2或3的羟基烷氧基的取代基，其中，R1和R2或者R2和R3也可以成为一体表示亚甲二氧基。
2.如权利要求1所述的方法，其中，该通式(1)中，R1、R2、R3、R4和R5各自独立，分别表示选自氢原子、羟基、甲氧基、甲基和苯甲氧基的取代基，该通式(2)中，R1、R2、R3、R4和R5各自独立，分别表示选自氢原子、羟基、甲氧基和甲基的取代基，其中，式(1)中，羟基也可以表示氢原子被金属原子取代的形态的取代基。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中，该式(1)和(2)中，R1为氢原子、甲基或羟基，R2为氢原子、甲基或羟基，R3为甲氧基，以及R4和R5为氢原子，其中，式(1)中，R1和R2中至少一个可以为苯甲氧基。
4.如权利要求1或2所述的方法，其中，该式(1)和(2)中，R1为氢原子、甲基或甲氧基，R2为氢原子、甲基或甲氧基，R3为羟基，R4和R5为氢原子，其中，在式(1)中，R3也可以为苯甲氧基。
5.如权利要求1或2所述的方法，其中，该式(1)和(2)中，R1、R4和R5为氢原子，R2为羟基，R3为甲氧基，其中，在式(1)中，R3也可以为苯甲氧基。
6.如权利要求1～5中任意一项所述的方法，其中，该天冬氨酰基二肽酯衍生物为游离体，包括将该衍生物的盐转变为游离体的步骤。
7.如权利要求1、2或6所述的方法，其中，该醛具有羟基，该羟基的氢原子至少一部分被金属原子取代，羟基发生了金属烷氧化的醛至少一部分作为该碱存在。
8.如权利要求1、2或6所述的方法，其中，碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
9.如权利要求1、2或6所述的方法，其中，包括将碱和醛预先混合的步骤。
10.如权利要求1、2、6或7所述的方法，其中，醛为下述通式(3)或(4)表示的化合物，或者包括将醛转变成下述通式(3)或(4)表示的化合物的步骤， 上述式(3)和(4)中，X表示锂、钠和钾原子中的任意一种。
11.如权利要求1、2、6或7所述的方法，其中，碱为锂化合物、钠化合物和钾化合物中的任意一种，醛为下述通式(3’)或(4’)表示的醛，包括将该醛和该碱预先混合形成下述通式(3)或(4)表示的盐的步骤， 上述式(1)～(4)中，Me表示甲基，上述式(3)和(4)中，X表示锂、钠和钾原子中的任意一种。
12.如权利要求1、2、6或7所述的方法，其中，包括通过用酸中和将通过该还原性烷基化反应得到的衍生物的盐转变成该衍生物的游离体的步骤。
13.如权利要求12所述的方法，其中，酸为选自盐酸、硫酸和乙酸中的至少一种。
14.如权利要求12所述的方法，其中，在该还原性烷基化反应中，在加氢反应中进行酸引起的中和。
15.如权利要求1、2、6或7所述的方法，其中，在还原性烷基化反应中，加氢反应温度为0～60℃。
16.如权利要求1、2、6或7所述的方法，其中，在还原性烷基化反应中，包括在加氢反应前在40℃以下至少搅拌保持10分钟的步骤。
17.如权利要求1、2、6或7所述的方法，其中，催化剂为选自钯碳、钯黑、兰尼镍和铂碳中的至少一种。
18.如权利要求1、2、6或7所述的方法，其中，该还原性烷基化反应在溶剂中进行，该溶剂为甲醇。
19.如权利要求1、2、6或7所述的方法，其中，在还原性烷基化反应中，包括在0.1～10MPa的氢分压下进行加氢反应。
20.如权利要求1、2、6或7所述的方法，其中，该衍生物为游离体，包括在生成游离体的步骤后用水-醇混合溶剂使该衍生物结晶的步骤。
21.如权利要求20所述的方法，其中，醇为甲醇。
全文摘要
提供一种通过在催化剂和碱的存在下，用3－(在苯环上具有特定取代基的苯基)－2－丙烯醛和氢对天冬甜素进行还原性烷基化，从而在工业上简便且收率良好地制备期待作为甜味剂的N－〔N－〔3－(在苯环上具有各种取代基的苯基)丙基〕－L－α－天冬氨酰基〕－L－苯丙氨酸1－甲酯衍生物的方法。
文档编号C07K5/075GK1429234SQ01809302
公开日2003年7月9日 申请日期2001年4月23日 优先权日2000年5月10日
发明者河原兹, 长嶋一孝, 竹本正 申请人:味之素株式会社