专利名称：2－(3,5－二取代－4－吡啶基)－4(噻吩基,噻唑基或芳基苯基)－1,3－噁唑啉化合物的制作方法
相关申请的交叉参考本申请要求2000年6月22日提交的U.S.临时申请No.60/213,308的利益。
对新杀虫剂和杀螨剂有急切需要。在目前的使用中昆虫和螨产生对杀虫剂和杀螨剂的抵抗力。至少400种节肢动物耐一种或多种杀虫剂。对一些较老杀虫剂如DDT，氨基甲酸酯，和有机磷酸酯的抵抗力的产生是公知的。但甚至对一些最新的拟除虫菊酯杀虫剂和杀螨剂也产生抵抗力。因此需要新的杀虫剂和杀螨剂，和特别需要具有新或非典型作用模式的化合物。
某些具有抗螨和昆虫活性的3-(3，5-二取代-4-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑公开于WO00/24735。具有杀虫活性的2-(取代苯基)-1，3-噁唑啉公开于JP4-89484、EP0345775-A1、EP0432661-A2、EP0553623-A1、WO99/01443、WO99/23081和WO98/47881。具有杀螨和杀虫活性的2-芳基和2-杂芳基-1，3-噁唑啉公开于JP6-145169和WO99/65901。杀节肢动物的2-(取代苯基)-1，3-噁唑啉公开于WO93/24470。就申请人的知识，仅有一种噁唑啉产物，依托噁唑，已经开发为商业杀螨剂。非常需要发现更为有效，在它们的活性中更具选择性或更为广谱性和/或具有改进毒性和环境性能的此作用模式的相关化合物。
更具体地，本发明提供通式(I)的新颖杀虫活性化合物 其中R1表示H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、或(C1-C6)烷氧基烷基；R2表示H、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基；Q是选自如下的基团 或 R3表示H、卤素、(C1-C6)烷基、(C7-C21)直链烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)烷氧基烷基、(C1-C6)烷氧基烷氧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)卤烯基、CN、NO2、CO2R6、CON(R6)2、(C3-C6)环烷基、S(O)mR6、SCN、吡啶基、取代吡啶基、异噁唑基、取代异噁唑基、噻吩基、取代噻吩基、噻唑基、取代噻唑基、苯基、取代苯基、-(CH2)nR6、-CH＝CHR6、-C≡CR6、-CH2OR6、-CH2SR6、-CH2NR6R6、-OCH2R6、-SCH2R6、-NR6CH2R6， 或 R4表示H、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、CN、CO2R6、CON(R6)2、(C1-C6)S(O)m烷基或(C1-C6)S(O)m卤烷基；R5表示 或 R6是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、苯基、或取代苯基；R7和R8独立地是Cl、F、甲基、卤甲基、甲氧基或卤代甲氧基；m是0，1，或2；和n是1或2；或其植物学可接受的酸加成盐或N-氧化物。
通式(I)的优选化合物包括如下种类(1)通式(I)的化合物，其中R7和R8独立地是F或Cl。
(2)通式(I)的化合物，其中R7和R8两者都是F或两者都是Cl。
(3)通式(I)的化合物，其中R1是H或甲基。
(4)通式(I)的化合物，其中R2是H。
(5)通式(I)的化合物，其中Q表示如下通式的基团 其中R4和R5如通式(I)中所定义。
(6)种类(5)的化合物，其中Q表示如下通式的基团 其中R3和R4如通式(I)中所定义。
(7)通式(I)的化合物，其中R3和R4独立地表示H、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤烷基或(C1-C6)卤代烷氧基。
可由本领域技术人员理解的是最优选的化合物一般是由以上优选种类的各种结合组成的那些。
本发明也提供制备通式(I)化合物的新方法和中间体以及新组合物和使用方法，以下详细描述这些内容。发明详述在整个此文件中，除非另外说明，所有温度以摄氏度给出，所有百分比是重量百分比。
除非另外限定，在此使用的术语“烷基”，“烯基”和“炔基”，以及衍生术语如“烷氧基”和“烷酰基”包括在它的范围内的直链、支链和环状部分。术语“烯基”和“炔基”指包括一个或多个不饱和键。
除非另外说明，在此使用的术语“卤素”以及衍生术语如“卤代”表示氟、氯、溴和碘。优选的卤素是氟和氯。
术语“卤甲基”，“卤烷基”，和“卤烯基”表示被一个到最大可能数目卤素原子取代的甲基，烷基和烯基。术语“卤代甲氧基”和“卤代烷氧基”表示被一个到最大可能数目卤素原子取代的甲氧基和烷氧基。
术语“取代吡啶基”，“取代异噁唑基”，“取代噻吩基”和“取代噻唑基”表示被一种或多种独立地选自如下的基团取代的环状体系卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤烷基、CN、NO2、苯基、(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)卤代烷氧基。
术语“取代苯基”表示被被一种或多种独立选自如下的基团取代的苯基卤素、(C1-C10)烷基、(C1-C7)卤烷基、(C1-C7)羟烷基、(C1-C7)烷氧基、(C1-C7)卤代烷氧基、苯氧基、苯基、NO2、OH、CN、(C1-C4)烷酰基、苯甲酰基、(C1-C4)烷酰氧基、(C1-C4)烷氧基羰基、苯氧基羰基或苯甲酰氧基。
除非另外说明，当说明基团可以被一种或多种选自确定种类的取代基取代时，所指的是取代基可以独立地选自该种类，条件是取代基是空间相容的，满足化学键合和应变能的原则。
当R1不是氢时，本发明的化合物可存在为一种或多种立体异构体。各种立体异构体包括几何异构体，非对映体和对映体。因此本发明的化合物包括外消旋混合物，单个立体异构体和光学活性混合物。由本领域技术人员理解的是一种立体异构体可以比其它立体异构体更有活性。可以通过选择性合成方法，通过使用解析的原材料的常规合成方法或通过常规的解析方法获得单个立体异构体和光学活性混合物。合成可以由方案A所示的方法制备通式(I)的化合物方案A 其中Q，R1，R7和R8如通式(I)中所定义。
用于方案A的通式(A)的原材料可以通过如下方式制备在1，2-二氯乙烷中在回流下，使合适异烟酸的锂盐与亚硫酰氯反应。
在方案A的步骤a中，通式(A)的化合物可以与氨基酸酯反应(J.Org.Chem.1991，56，420)以提供通式(B)的化合物。1，2-二氯乙烷是优选的溶剂，然而也可以使用其它极性质子惰性溶剂如吡啶或THF。
在方案A的步骤b中，在有机溶剂如乙醇中，在0℃到环境温度的温度下，通式(B)的化合物可以与还原剂如氢硼化钠反应以提供通式(C)的化合物。
在方案A的步骤c中，通式(A)的化合物可以与氨基醇(D)反应以提供通式(C)的化合物。1，2-二氯乙烷是优选的溶剂，然而也可以使用其它极性质子惰性溶剂如吡啶或THF。
在方案A的步骤d中，通式(C)的N-酰氨基醇可以与(二乙基氨基)三氟化硫(DAST)反应以提供通式(I)的产物或与亚硫酰氯反应。在二氯甲烷，1，2-二氯乙烷中，在-78℃到环境温度的温度下，进行闭环反应。
可选择地，当Q表示如下通式时 可以通过如方案B所示的方法制备通式(I)的化合物方案B 其中Q，R1，R4，R5，R7和R8如通式(I)中所定义。
在方案B的步骤a中，通式(Ia)的噁唑啉在标准Suzuki偶合反应条件下，与适当取代的R5-硼酸反应以提供通式(Ib)的产物。在乙腈/水混合物，或乙醇中，在环境温度到回流温度的温度下进行偶合反应。催化量的二氯双(三苯基膦)钯(II)或四倍(三苯基膦)钯(O)用于偶合，然而也可以使用其它Pd(II)或Pd(O)催化剂。典型地碳酸钠用作偶合反应中的碱，但也可以使用其它无机或有机碱如碳酸钾或三乙胺。
当R1并不表示H时，通式(I)的化合物，特别是非对映体Syn(I)和Anti(I)可以通过方案C所示的方法制备
方案C 其中R1，Q，R7和R8如通式(I)中所定义，条件是R1并不表示H。
在方案C的步骤a中，通式(A)的化合物可以与氨基醇(D)反应以提供通式(C)的化合物。1，2-二氯乙烷是优选的溶剂，然而也可以使用其它极性质子惰性溶剂如吡啶或THF。
方案C的闭环步骤b相似于方案A的步骤d，提供了通式Syn(I)和Anti(I)的产物，它们可以通过使用色谱技术分离。
可选择地，当Q表示如下通式时 通式(I)的化合物，特别是非对映体Syn(Ib)和Anti(Ib)可以通过方案D所示的方法制备
方案D 其中R1，Q，R4，R5，R7和R8如通式(I)中所定义，条件是R1并不表示H。
方案D步骤a的Suzuki偶合相似于方案B的步骤a，提供通式Syn(Ib)和Anti(Ib)的产物，它们可以通过使用色谱技术分离。
通式(D)的化合物可以通过方案E中所示的方法制备
方案E 在方案E的步骤a中，在二氯乙烷的回流温度下，通式(E)的化合物与乙酸钾和氯化四丁基铵的混合物反应以提供通式(F)的化合物。二氯乙烷是优选的溶剂，然而可以使用其它氯化溶剂如二氯甲烷或四氯化碳。或者可以使用无机乙酸盐如乙酸钠与其它相转移催化剂如溴化四丁基铵或碘化四丁基铵进行转变。
在方案E的步骤b中，通式(F)的化合物与乙酸钾在乙醇中反应，随后通过采用盐酸化甲氧基胺的处理以提供通式(G)的化合物。
在方案E的步骤c中，通式(G)的化合物与还原剂如氢硼化钠在三氟乙酸中反应以提供在有机溶剂如四氢呋喃中的通式(D)化合物。反应可以在环境温度到回流温度下进行。产物可以分离为盐，优选HCl盐。
实施例通式(D)原材料的制备A)4-[(1-氨基)-(2-羟基)乙基]-碘代苯(HCl盐)2’-溴-4-碘代苯乙酮 向装配有机械搅拌器，加料漏斗，热电偶和连接到填充有液体NaOH(2M)的鳄形捕集器的1L圆底烧瓶中，加入CuBr2(92.4g，0.414mol)和乙酸乙酯(320mL)。将4-碘苯乙酮(53.4g，0.217mol)溶于氯仿(320mL)和放入加料漏斗中。将氯仿溶液加入到乙酸乙酯溶液中，将反应混合物在70℃下搅拌6小时，然后冷却到25℃下16小时。通过经才利特的过滤除去CuBr盐。将滤液采用饱和碳酸氢钠水溶液(2×200mL)和盐水(200mL)洗涤。将有机相通过硫酸钠干燥，过滤，和将溶剂在减压下除去以提供由未反应开始材料污染的粗产物。将产物通过从二氯甲烷/己烷的再结晶纯化以得到棕褐色固体的纯材料(44.5g，63％收率)mp109-111℃。
2’-乙酰氧基-4-碘代苯乙酮 向装配有机械搅拌器，热电偶和回流冷凝器的1L圆底烧瓶中加入2’-溴-4-碘代苯乙酮(44.0g，0.135mol)，乙酸钾(19.9g，0.203mol)，苄基三乙基氯化铵(1.5g，0.007mol)和1，2-二氯乙烷(425mL)。将反应混合物在70℃下搅拌4小时，然后冷却到25℃。加入水(250mL)和在分液漏斗中摇动内容物。将二氯乙烷层分离，采用饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)和盐水(100mL)洗涤。将二氯乙烷通过硫酸钠干燥，过滤，在减压下除去溶剂以得到棕褐色固体的产物(41.2g，97％收率)mp103-107℃。
4-[(2-乙酰氧基)-(1-甲氧基亚氨基)乙基]-碘代苯 向装配有机械搅拌器，热电偶和回流冷凝器的2L圆底烧瓶中加入2’-乙酰氧基-4-碘代苯乙酮(35.9g，0.118mol)，乙酸钾(13.9g，0.142mol)，盐酸化甲氧基胺(11.8g，0.142mol)和乙醇(700mL)。将反应混合物在70℃下搅拌8小时，然后冷却到25℃，和在此温度下搅拌16小时。将反应混合物通过才利特过滤。将乙醇在减压下除去和将残余物溶入乙酸乙酯(500mL)。加入水(100mL)，在分液漏斗中摇动内容物。将乙酸乙酯层分离和采用饱和碳酸氢钠水溶液(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤。将乙酸乙酯层通过硫酸钠干燥，过滤，在减压下除去溶剂以得到为油的产物(37.4g，95％收率)。产物是甲肟异构体的4∶1混合物。
4-[(1-氨基)-(2-羟基)乙基]-碘代苯(HCl盐) 向装配有磁力搅拌器，加料漏斗，热电偶，和回流冷凝器的250mL圆底烧瓶中加入NaBH4(4.54g，0.120mol)和THF(100mL)。将三氟乙酸(13.7g，9.3mL，0.120mol)放入加料漏斗和缓慢加入到NaBH4悬浮液中。将4-[(2-乙酰氧基)-(1-甲氧基亚氨基)乙基]-碘代苯(10.0g，0.030mol)在20mL的THF中的溶液加入到加料漏斗中，和然后缓慢加入到三氟乙酰氧基氢硼化物悬浮液中。将反应混合物加热到70℃进行3小时，然后冷却到25℃。通过浓HCl的仔细加入以中和剩余的NaBH4而将pH调节到＜3。采用50％的液体NaOH将pH调节到＞9。加入水(100mL)和二氯甲烷(200mL)和将相分离。将水相采用二氯甲烷(3×100mL)萃取。将结合的有机相采用盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤，和在减压下除去溶剂以得到粗产物。通过悬浮在二氯甲烷中和鼓泡无水HCl气体以产生HCl盐而精制产物。将盐过滤和干燥以得到为白色固体的产物(6.5g，72％收率)mp200-206℃。
B)2-羟基-1-(4-碘代苯基)丙烷氯化铵1-溴乙基-(4-碘代苯基)酮 将精细粉末化的溴化亚铜(20.21g，91mmol)悬浮于乙酸乙酯(30mL)中和加热到回流。在10分钟内滴加在氯仿(30mL)中的酮(14g，54mmol)溶液。在回流7小时之后，将反应放置以冷却过夜和通过才利特过滤。将滤液采用饱和碳酸氢钠水溶液(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤，通过硫酸镁干燥和在减压下浓缩。从己烷的再结晶得到淡黄色固体。mp76℃。产量12.2g(66％)。1H NMR(CDCl3)δ7.83(d，2H)，7.72(d，2H)，5.21(q，2H)，1.87(d，3H)。MI＝338.IR(Liq膜)cm-11677。C9H8BrIOC，31.9％，H，2.38。组成C，32.2％，H，2.5％。
1-乙酰氧基乙基-(4-碘代苯基)酮 将溴酮(12g，35mmol)，乙酸钾(5.2g，53mmol)和苄基三乙基氯化铵(0.27g，1.2mmol)在1，2-二氯乙烷(25ml)中的悬浮液在氮气下回流6小时。在冷却到室温之后，加入水(35mL)和收集有机层。将有机层采用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)和盐水(20mL)洗涤，通过硫酸镁干燥和在减压下浓缩以留下黄橙色固体。将此物质应用到二氧化硅柱上和采用5∶1己烷/乙酸乙酯洗脱。主馏分的浓缩得到9.8g(87％)淡黄色液体。
1H NMR(CDCl3)δ7.84(d，2H)，7.64(d，2H)，5.87(q，2H)，2.14(s，3H)，1.56(d，3H).MI＝318.IR(Liqfilm)cm-11740，1699.Calculated for C11H11IO3C，41.5％，H，3.49％.FoundC，41.04％，H，3.60％.
2-乙酰氧基-3-羟基氨基-(4-碘代苯基)丙烷 向乙酸酯(4.5g，14mmol)在无水乙醇(80mL)中的溶液中加入乙酸钾(1.66g，17mmol)和盐酸化甲氧基胺(1.41g，17mmol)。将反应物在氮气下在63℃下搅拌10小时和然后回流3小时。在冷却到室温和通过才利特过滤之后，将滤液在减压下浓缩。在通过硫酸镁干燥之前，将残余物在乙酸乙酯(45mL)中吸收和采用水(15mL)，饱和碳酸氢钠(2×15mL)，和盐水(20mL)洗涤。在减压下的浓缩得到4.45g(91％)淡黄色液体。1H NMR(CDCl3)δ7.75 & 7.69(both d，2H intotal)，7.30 & 7.12(d，2H)，6.15 & 5.68(q，2H)，4.01.& 3.87(s，3H)，2.05 & 1.90(s，3H)，1.60 & 1.41(d，3H)．MI＝347.IR(Liq film)cm-11743.
2-羟基-1-(4-碘代苯基)丙烷氯化铵 将氢硼化钠(0.44g，11.5mmol)在干燥四氢呋喃(10mL)中悬浮和在冰浴中冷却。然后在10分钟内滴加三氟乙酸(1.31g，0.89mL，11.6mmol)。除去冷却浴，在10分钟内加入在干燥四氢呋喃中的肟(1g，2.9mmol)的溶液。将反应在氮气下回流14小时，冷却到室温和使用浓盐酸酸化到pH3.0。在冰浴中冷却之后，加入50％含水氢氧化钠以将pH变成11。然后将二氯甲烷(20mL)和水(20mL)的混合物加入到反应混合物中。收集有机相，将水层采用二氯甲烷(2×20mL)再萃取。将结合的有机层采用水(2×15mL)和盐水(15mL)洗涤及通过硫酸镁干燥。在减压下的浓缩留下透明液体，将该液体在二氯甲烷(20mL)中吸收。在室温下搅拌30分钟之前，将干燥氯化氢气体通过此溶液鼓泡15分钟。通过过滤收集白色固体。产量0.25g(28％)。1H NMR(CDCl3)δ8.52(br，3H)，7.79(m，2H)，7.31(m，2H)，5.68 & 5.39(d，total 1H)，4.18 &
3.96(m，total 2H)，0.94(s，3H).MI＝278.
C)1-(4-溴-2-甲基苯基)-2-羟基乙烷氯化铵(4-溴-2-甲基苯基)(氧代)乙酸乙酯
在室温下，向AlCl3(20.3g，152mmol)在二氯乙烷(250mL，DCE)中的悬浮液中加入氯氧代乙酸乙酯(16.8g，123mmol)。向获得的金色溶液中加入3-溴甲苯(20.0g，117mmol)，将暗溶液在室温下搅拌4h。将反应冷却到0℃及缓慢加入饱和氯化铵水溶液。将相分离及将DCE层采用另外的氯化铵洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，且在真空下除去DCE以得到为金色油的粗产物。闪色谱(SiO2；0-3％Et2O/己烷)得到为金色油的(4-溴-2-甲基苯基)(氧代)乙酸乙酯(16.2g，33％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.41(t，3H，J＝7.0Hz)，2.58(s，3H)，4.43(q，2H，J＝7.0Hz)，7.44-7.48(m，2H)，7.58(d，1H，J＝8.0Hz)；EI/MS 271 m/e(M+).
(4-溴-2-甲基苯基)-(甲氧基亚氨基)乙酸乙酯 向(4-溴-2-甲基苯基)(氧代)乙酸乙酯(10.0g，36.9mmol)和KOAc(4.71g，48.0mmol)在EtOH(185mL)中的混合物中加入盐酸化甲氧基胺(4.00g，48.0mmol)，且将获得的乳状悬浮液在70℃搅拌4h。加入另外0.6当量的KOAc和盐酸化甲氧基胺，将反应混合物在70℃搅拌16h。将反应混合物通过才利特过滤，及在减压下除去EtOH。将残余物溶于乙酸乙酯(250mL)和采用饱和碳酸氢钠水溶液(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤。将乙酸乙酯层通过Na2SO4干燥和过滤且在真空下除去溶剂以得到为无色油的产物(11.0g，99％)。产物大约是甲肟异构体的1∶1混合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.30-1.36(m，6H)，2.16(s，3H)，2.43(s，3H)，4.01(s，3H)，4.04(s，3H)，4.30-4.38(m，4H)，6.98(d，1H，J＝8.2Hz)，7.22(d，1H，J＝8.2Hz)，7.33-7.40(m，4H).
1-(4-溴-2-甲基苯基)-2-羟基乙烷氯化铵
在保持反应温度为25-35℃的速率下，向NaBH4(5.56g，147mmol)在THF(100mL)中的悬浮液中滴加三氟乙酸(16.7g，147mmol)，将获得的淤浆在室温下搅拌30分钟。向三氟乙酰氧基氢硼化物悬浮液中加入(4-溴-2-甲基苯基)-(甲氧基亚氨基)乙酸乙酯(11.0g，36.7mmol)在20mL的THF中的溶液。将获得的淡黄色混合物在回流下搅拌3.5h和然后在室温下搅拌16h。通过浓HCl的仔细加入中和过量的NaBH4(pH＜3)。采用50％液体NaOH将pH调节到＞9，采用水(100mL)稀释碱性混合物。蒸发THF和将液体残余物采用CH2Cl2(3×100mL)萃取。将有机萃取物采用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，且在真空下除去CH2Cl2以得到为黄色油的粗产物。将油溶于CH2Cl2且将无水HCl鼓泡入溶液。将获得的HCl盐通过真空过滤收集和干燥以得到为白色固体的所需产物(5.7g，58％)。
mp 211-214℃(d)；1H NMR(DMSO-d6)δ2.35(s，3H)，3.67(d，2H，J＝6.0Hz)，4.39(m，1H)，-5.30(bs，1H)，7.45-7.48(m，2H)，7.56(d，1H，J＝8.8Hz)，8.66(s，3H).
实施例12-(3，5-二氯-4-吡啶基)-4-(4-溴苯基)噁唑啉(化合物4)的制备N-(4-溴苯基甘氨酸甲酯)-3，5-二氯-4-吡啶基酰胺 将4-溴苯基甘氨酸甲酯(36mmol，10.07g)和3，5-二氯-4-吡啶基碳酰氯(40mmol，8.40g)在1，2-二氯乙烷(200mL)中结合及加入吡啶(100mmol，8.09mL)，将反应在环境温度下搅拌18小时。将反应采用1MHCl和盐水洗涤且通过MgSO4干燥。色谱(SiO2，EtOAc/Hex)提供为黄色油的产物(5.78g)。
N-1-(4-溴苯基)-2-羟乙基-(3，5-二氯-4-吡啶基)酰胺 将N-(4-溴苯基甘氨酸甲酯)-3，5-二氯-4-吡啶基酰胺(13.5mmol，5.65g)，氢硼化钠(54.0mmol，2.04g)，和氯化钙(27.0mmol，3.0g)在THF(20mL)和乙醇(40mL)中结合且在环境温度下搅拌36小时。在采用EtOAc萃取之前，将黄色悬浮液倾入1M乙酸钠(100ml)，搅拌20-30min。将有机萃取物采用盐水洗涤和通过MgSO4干燥。过滤和在真空下的浓缩得到黄色固体(5.24g)。色谱(SiO2，EtOAc)得到为白色固体的产物。(2.44g，57.5％收率)mp152-155℃。
2-(3，5-二氯-4-吡啶基)-4-(4-溴苯基)噁唑啉(化合物4) 在-78℃下，向N-1-(4-溴苯基)-2-羟乙基-(3，5-二氯-4-吡啶基)酰胺(5.84mmol，2.27g)在1，2-二氯乙烷(80mL)中的悬浮液中加入(二乙基氨基)三氟化硫(DAST，6.42mmol，0.85mL)。允许反应缓慢温热到室温和将反应搅拌18小时。在萃取入二氯甲烷中之前，将完成时的反应倾入包含NH4OH的冰中且允许反应复温到环境温度。将有机萃取物采用盐水洗涤，通过MgSO4干燥且浓缩到油(2.60g)。色谱(SiO2，25％EtOAc-Hex)得到为白色固体的产物(1.63g，75％收率)mp102-103℃。
实施例22-(3，5-二氯-4-吡啶基)-4-(4-碘苯基)噁唑啉(化合物11)的制备N-1-(4-碘苯基)-2-羟乙基-(3，5-二氯-4-吡啶基)酰胺 向装配有搅拌棒，热电偶，和回流冷凝器的250mL圆底烧瓶中加入4-[(1-氨基)-(2-羟基)乙基]-碘苯(HCl盐)(5.26g，17.6mmol)，三乙胺(4.3g，5.7mL，42.2mmol)和THF(25mL)。将反应混合物冷却到10℃。将3，5-二氯-4-吡啶基碳酰氯(7.7g，17.6mmol)加入到THF溶液中，保持温度＜30℃。将混合物在25-30℃下搅拌2小时。加入二氯甲烷(100mL)和水(100mL)且将相分离。将水相采用二氯甲烷(2×50mL)萃取。将结合的有机相采用0.5N液体HCl(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将二氯甲烷通过硫酸钠干燥，过滤，和在减压下除去溶剂以得到为棕褐色固体的产物(7.4g，96％)mp177-180℃。
2-(3，5-二氯-4-吡啶基)-4-(4-碘苯基)噁唑啉(化合物11) 向装配有搅拌棒，热电偶，和回流冷凝器的50mL圆底烧瓶中加入N-1-(4-碘苯基)-2-羟乙基-(3，5-二氯-4-吡啶基)酰胺(1.07g，2.45mmol)和二氯甲烷(25mL)。将反应混合物冷却到-78℃。将(二乙基氨基)三氟化硫(396mg，0.325mL，2.45mmol)加入到二氯甲烷溶液中，保持温度＜-70℃。允许反应温热到25℃且将反应搅拌过夜。将反应混合物倾入含有浓氢氧化铵(5mL)的50g冰中。将相分离和将水相采用二氯甲烷(2×50mL)萃取。将结合的有机相采用盐水(50mL)洗涤，通过硫酸钠干燥和过滤，且在减压下除去溶剂以得到为黄褐色固体的粗产物。色谱得到为黄褐色固体的纯2-(3，5-二氯-4-吡啶基)-4-(4-碘苯基)噁唑啉(740mg，72％)mp90-92℃。
实施例3
2-(3，5-二氯-4-吡啶基)-4-(4-(4-乙氧基苯基)苯基)噁唑啉(化合物12)的制备 在氮气气氛下，将2-(3，5-二氯-4-吡啶基)-4-(4-碘苯基)噁唑啉(0.2g，0.48mmol)，对乙氧基苯硼酸(0.095g，0.57mmol)，碳酸钠(0.076g，0.72mmol)，二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.025g)和三-邻甲苯基膦(0.020g)的溶液在回流下加热12h。在冷却之后，加入1N HCl(15mL)和将混合物采用二乙基醚(3×30mL)萃取。将结合的醚层通过硫酸钠干燥，过滤和在真空中浓缩。将残余物通过色谱(洗脱剂，醚/己烷-1∶1)精制以得到为米黄色固体的产物mp121-122℃。
根据实施例3的程序制备如下化合物。化合物5 分离为白色固体(62％收率)mp 144-146℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.64(s，2H)，7.72(s，4H)，7.68-7.64(Ar-m，2H)，7.54-7.51(Ar-m，2H)，5.62(dd，1H，J＝8.6，10.2Hz)，4.97(dd，1H，J＝8.5，10.4Hz)，4.43(dd，1H，J＝8.5，8.5Hz)；EI/MS 437m/e(M+)；Anal.Calcd.for C21H13Cl2F3N2O1C，57.69；H，3.00；N，6.41.FoundC，57.64；H，3.02；N，6.33.化合物6 分离为白色固体(20％收率)mp 113-l15℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.61(s，2H)，7.61-7.58(Ar-m，4H)，7.48(d，2H，J＝8.4Hz)，7.29(d，2H，J＝7.7Hz)，5.58(dd，1H，J＝8.8，10.2Hz)，4.94(dd，1H，J＝8.6，10.2Hz)，4.41(dd，1H，J＝8.6，8.6Hz)；EI/MS 352m/e(M+)；Anal.Calcd.forC21H13Cl2F3N2O2C，55.65；H，2.89；N，6.18.FoundC，55.24；H，2.82；N，6.09.化合物7 分离为白色固体(34％收率)mp 145-147℃；1H NMR.(300MHz，CDCl3)δ8.61(s，2H)，8.39(d，1H，J＝2.6Hz)，7.58-7.55(d，2H，J＝8.4Hz)，7.47(d，2H，J＝8.4Hz)，6.82(d，1H，J＝8.8Hz)，5.58(dd，1H，J＝8.6，10.2Hz)，4.94(dd，1H，J＝8.4，10.2Hz)，4.40(dd，1H，J＝8.6，8.6Hz)，3.98(s，3H)；EI/MS 400 m/e(M+).化合物8 分离为黄褐色固体(63％收率)mp 112-115℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.60(s，2H)，7.61(d，J＝8.4Hz，2H)，7.44(d，J＝8.4Hz，2H)，7.37-7.32(m，2H)，7.20(d，J＝8.1Hz，1H)，5.56(dd，J＝8.8，10.2Hz，1H)，4.92(dd，J＝8.8，10.4Hz，1H)，4.41(dd，J＝8.8，8.8Hz，1H)，2.33(s，3H)，2.31(s，3H)；EI/MS 397 m/e(M+).化合物9 分离为黄褐色固体(2％收率)mp 107-120℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.61(s，2H)，7.63(d，J＝2.2Hz，2H)，7.62-7.44(m，4H)，7.26(d，J＝7.6Hz，2H)，5.57(dd，J＝8.7，10.2Hz，1H)，4.93(dd，J＝8.4，10.2Hz，1H)，4.41(dd，J＝8.7，8.4Hz，1H)，2.40(s，3H)；EI/MS 382 m/e(M+).化合物10 分离为白色固体(19％+收率)mp 128-136℃；1H NMR(300MHz，CDC13)δ8.61(s，2H)，7.57(d，J＝8.4Hz，2H)，7.37(d，J＝8.4Hz，2H)，7.12(d，J＝3.6Hz，1H)，6.74(dd，J＝1.0，3.6Hz，1H)，5.53(dd，J＝8.7，10.2Hz，1H)，4.91(dd，J＝8.4，10.2Hz，1H)，4.37(dd，J＝8.4，8.4Hz，1H)，2.51(s，3H)；EI/MS 388 m/e(M+).化合物13 33％收率，mp 109-110℃；1H NMR(CDC13)δ4.33(t，1H，J＝2.8Hz)，4.84(dd，1H，J＝2.8Hz)，5.48(dd，1H，J＝3.5Hz)，5.92(s，2H)，6.80(d，2H，J＝2.2Hz)，6.98(d，2H，J＝2.2Hz)，7.35(d，2H，J＝2.2Hz)，7.45(d，2H，J＝2.2Hz)，8.53(s，2H)；MS m/e 412(M+).化合物14 分离为黄色固体(53％收率)mp 130℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.61(s，2H)，7.55(d，2H)，7.48(d，2H)，7.42-7.17(m，3H)，5.58(dd，1H)，4.94(dd，1H)，4.39(dd，1H)；EI/MS 404 m/e(M+).化合物15 15％收率分离为透明油1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.62(s，2H)，7.84-7.49(m，8H)，5.60(dd，1H)，4.95(dd，1H)，4.41(dd，1H)；EI/MS 437 m/e(M+).化合物16 20％收率分离为橙色固体mp 153-157℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.61(s，2H)，7.60-7.39(m，8H)，5.58(dd，1H)，4.94(dd，1H)，4.40(dd，1H)；EI/MS404 m/e(M+).化合物17 分离为棕色树胶(74％收率)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.62(s，2H)，7.75(s，1H)，7.57(d，1H)，7.49(br，5H)，5.60(dd，1H)，4.95(dd，1H)，4.45(dd，1H)；EI/MS 470 m/e(M+).化合物18 分离为暗琥珀色油(20％收率)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.61(s，2H)，7.49-7.28(m，8H)，5.59(dd，1H)，4.95(dd，1H)，4.45(dd，1H)；EI/MS 404m/e(M+).化合物19 分离为橙色固体(80％收率)mp 98-103℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.61(s，2H)，7.61(d，J＝8.42Hz，2H)，7.48(d，J＝8.06Hz，2H)，7.42-7.36(m，2H)，7.31-7.27(m，1H)，7.07-7.02(m，1H)，5.58(dd，J＝9.52，9.89Hz，1H)，4.94(dd，J＝10.25，8.42Hz，1H)，4.41(dd，J＝8.42，8.42Hz，1H)；EI/MS387m/e(M+).化合物20 分离为琥珀色油(63％收率)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.61(s，2H)，7.62-7.33(m，8H)，5.58(dd，1H)，4.94(dd，1H)，4.40(dd，1H)；EI/MS 404 m/e(M+).化合物21 分离为淡棕色固体(27％收率)mp 146-149℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.61(s，2H)，7.59-7.52(m，4H)，7.46(d，J＝8.42Hz，2H)，7.16-7.10(m，2H)，5.57(dd，J＝10.25，8.79Hz，1H)，4.93(dd，J＝10.44，8.79Hz，1H)，4.40(dd，J＝8.61，8.79Hz，1H)；EI/MS 386 m/e(M+).化合物22 分离为淡棕褐色固体(80％收率)mp 97-98℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.61(s，2H)，7.75(d，J＝7.69Hz，1H)，7.56(t，J＝7.42Hz，1H)，7.49-7.42(m，4H)，7.37-7.30(m，2H)，5.58(dd，J＝9.61，10.16Hz，1H)，4.95(dd，J＝10.16，8.52Hz，1H)，4.45(dd，J＝8.79，8.79Hz，1H)，EI/MS 436 m/e(M+).化合物23 分离为淡橙色固体(92％收率)mp 91-93℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.61(s，2H)，7.61-7.58(m，2H)，7.49-7.41(m，2H)，7.36-7.29(m，2H)，7.24-7.12(m 2H)，5.59(dd，J＝10.25，8.79Hz，1H)，4.94(dd，J＝10.25，8.42Hz，1H)，4.42(dd，J＝8.61，8.42Hz，1H)；EI/MS 386 m/e(M+).化合物24 分离为橙色泡沫(93％收率)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.62(s，2H)，8.02(broad m，4H)，7.86(broad m，1H)，7.68-7.64(m，2H)，7.56-7.53(m，2H)，5.62(dd，J＝10.25，8.79Hz，1H)；4.96(dd，J＝10.44，8.79Hz，1H)，4.40(dd，J＝8.62，8.79Hz，1H)；EI/MS 504 m/e(M+).化合物25 分离为米黄色固体(34％收率)mp 78-81℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.61(s，2H)，7.44(d，J＝8.0Hz，2H)，7.37(d，J＝8.0Hz，2H)，7.28-7.21(m，4H)，5.58(dd，J＝9.1，10.2Hz，1H)，4.95(dd，J＝8.6，10.4Hz，1H)，4.45(t，J＝8.6Hz，1H)，2.28(s，3H)；EI/MS 382 m/e(M+)；Anal.Calcd.forC21H16Cl2N2OC，65.81；H，4.21；N，7.31.FoundC，65.67；H，4.26；N，7.36.化合物26 分离为棕色固体(30％收率)mp 88-91℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.61(s，2H)，7.59(d，2H)，7.46(d，2H)，7.29-7.22(m，3H)，5.57(dd，1H)，4.93(dd，1H)，4.40(dd，1H)，2.31(d，3H)；EI/MS 400 m/e(M+).化合物27 分离为米黄色固体(33％收率)mp 84-87℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.61(s，2H)，7.62(d，J＝8.4Hz，2H)，7.46(d，J＝8.0Hz，2H)，7.41-7.31(m，3H)，7.17(d，J＝7.3Hz，1H)，5.58(dd，J＝8.7，10.2Hz，1H)，4.94(dd，J＝8.4，10.2Hz，1H)，4.42(dd，J＝8.4，8.7Hz，1H)，2.43(s，3H)；EI/MS 382 m/e(M+).化合物28 分离为棕色固体(53％收率)mp 141-143℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.61(s，2H)，7.62(dd，J＝7.3，9.5Hz，4H)，7.49-7.36(m，5H)，5.59(dd，J＝8.7，10.2Hz，1H)，4.94(dd，J＝8.4，10.2Hz，1H)，4.42(dd，J＝8.4，8.7Hz，1H)；EI/MS 368 m/e(M+).化合物29 分离为黄色油(48％收率)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.61(s，2H)，7.63-7.49(m，6H)，7.32(m，1H)，5.60(dd，J＝8.8，10.4Hz，1H)，4.95(dd，J＝8.8，10.4Hz，1H)，4.42(dd，J＝8.8，8.8Hz，1H)；EI/MS 455 m/e(M+).化合物30 分离为淡黄色固体(21％收率)mp 123-128℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.61(s，2H)，7.61(d，J＝8.0Hz，2H)，7.53(d，J＝8.0Hz，2H)，7.46(d，J＝8.4Hz，2H)，7.31(d，J＝8.4Hz，2H)，5.57(dd，J＝8.7，10.2Hz，1H)，4.93(dd，J＝8.4，10.2Hz，1H)，4.40(dd，J＝8.4，8.7Hz，1H)，2.96(h，J＝6.9Hz，1H)，1.29(d，J＝6.9Hz，6H)；EI/MS 410 m/e(M+).化合物31 分离为白色固体(71％收率)mp 98-99℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.61(s，2H)，7.66-7.57(m，4H)，7.51(d，2H)，7.31(t，1H)，5.60(dd，1H)，4.96(dd，1H)，4.42(dd，1H)；EI/MS 454 m/e(M+).化合物32 26％收率，为黄色油1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.61(s，2H)，7.61-7.13(m，7H)，5.60(dd，1H)，4.96(dd，1H)，4.42(dd，1H)；EI/MS 455 m/e(M+).化合物3 67％收率，为黄色油1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.60(s，2H)，7.56(d，2H)，7.45(d，2H)，7.34-6.99(m，3H)，5.58(dd，1H)，4.94(dd，1H)，4.41(dd，1H)，2.39(s，3H)；EI/MS 400 m/e(M+).化合物34 分离为黄色油(85％收率)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.58(s，2H)，7.68(d，1H)，7.55(m，3H)，7.48(d，2H)，7.22(m，1H)，5.55(dd，1H)，4.90(dd，1H)，4.38(dd，1H)；HI/MS 455 m/e(M+).化合物35 分离为黄褐色固体(83％收率)mp 170-173℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.61(s，2H)，7.61(d，J＝8.4Hz，2H)，7.53(d，J＝8.4Hz，2H)，7.46(d，J＝8.4Hz，2H)，7.33(d，J＝8.4Hz，2H)，5.57(dd，J＝8.4，10.3Hz，1H)，4.93(dd，J＝8.4，10.3Hz，1H)，4.41(dd，J＝8.4，8.4Hz，1H)，2.53(s，3H)；EI/MS 415 m/e(M+).化合物36 分离为黄色固体(68％收率)mp 153-156℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.61(s，2H)，7.73(m，4H)，7.65(d，J＝8.4Hz，2H)，7.50(d，J＝8.4Hz，2H)，5.60(dd，J＝8.8，10.1Hz，1H)，4.95(dd，J＝8.8，10.1Hz，1H)，4.41(dd，J＝8.8，8.8Hz，1H)，2.77(s，3H)；EI/MS 431 m/e(M+).化合物37 分离为黄褐色固体(76％收率)mp 135-138℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.61(s，2H)，7.61(d，J＝8.1Hz，2H)，7.57(s，4H)，7.48(d，J＝8.4Hz，2H)，5.76(d，JH-F＝52.7Hz，2H)，5.58(dd，J＝8.4，10.3Hz，1H)，4.94(dd，J＝8.4，10.3Hz，1H)，4.41(dd，J＝8.4，8.4Hz，1H)；EI/MS 433 m/e(M+).
实施例42-(3，5-二氟-4-吡啶基)-4-(4-碘苯基)噁唑啉(化合物38)的制备 使用3，5-二氟-4-吡啶基碳酰氯作为开始材料，重复实施例2的程序。产物分离为米黄色固体(1.52g，62％)mp84-86℃；1H NMR(CDCl3)δ8.49(s，2H)，7.72(d，2H，J＝8.4Hz)，7.06(d，2H，J＝8.4Hz)，5.45(dd，1H，J＝10.3，8.8Hz)，4.85(dd，1H，J＝10.3，8.4Hz)，4.29(dd，1H，J＝8.8，8.4Hz)；EI/MS 386 m/e(M+)；For C14H9F2N2O；CalculatedC，43.55；H，2.35；N，7.25；FoundC，43.46；H，2.40；N，7.17.
实施例52-(3，5-二氟-4-吡啶基)-4-(4-(4-三氟甲基苯基)苯基)噁唑啉(化合物39)的制备 使用合适的开始材料重复实施例3的程序和产物分离为黄褐色固体(73％收率) mp136-138℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.50(s，2H)，7.69(s，4H)，7.62(d，J＝8.4Hz，2H)，7.43(d，J＝8.4Hz，2H)，5.56(dd，J＝8.4，10.1Hz，1H)，4.92(dd，J＝8.4，10.1Hz，1H)，4.39(dd，J＝8.4，8.4Hz，1H)；EI/MS 404 m/e(M+).
根据实施例3的方法相似地制备如上化合物。
化合物40 分离为橙色固体(55％收率)mp92-95℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.50(s，2H)，7.60-7.57(m，4H)，7.40(d，J＝8.1Hz，2H)，7.28(d，J＝8.1Hz，2H)，5.55(dd，J＝8.4，10.2Hz，1H)，4.89(dd，J＝8.4，10.2Hz，1H)，4.38(dd，J＝8.4，8.4Hz，1H)；EI/MS 420 m/e(M+).
实施例64-[4-(4-溴-2-甲基苯基)-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基]3，5-二氯吡啶(化合物41)的制备N-[1-(4-溴-2-甲基苯基)-2-羟乙基]-3，5-二氯异烟酰胺 在0℃下，向1-(4-溴-2-甲基苯基)-2-羟基乙烷氯化铵(3.0g，11.2mmol)在THF(100mL)中的悬浮液中滴加三乙胺(2.85g，28.1mmol)。向获得的白色淤浆中，滴加从3，5-二氯异烟酸锂新鲜制备的3，5-二氯异烟酰氯溶液(2.34g，11.8mmol)，且将获得的黄褐色淤浆温热到室温，搅拌16h。将反应采用水稀释，在真空下除去THF。将含水残余物采用CH2Cl2(2×100mL)萃取，将有机萃取物结合，采用2N HCl洗涤，采用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，且在真空下除去CH2Cl2以得到油状棕色固体。采用Et2O的研碎得到为黄褐色固体的所需产物(3.0g，67％) mp 192-194℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.45(s，3H)，3.88-3.97(m，2H)，5.40-5.46(m，1H)，6.66(d，1H，J＝7.0Hz)，7.21-7.39(m，3H)，8.50(s，2H)；EI/MS 404 m/e(M+).
4-[4-(4-溴-2-甲基苯基)-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基]-3，5-二氯吡啶(化合物41) 在-78℃下，向N-[1-(4-溴-2-甲基苯基)-2-羟乙基]-3，5-二氯异烟酰胺(2.90g，7.2mmol)在CH2Cl2(75mL)中的悬浮液中滴加(二乙基氨基)三氟化硫(1.16g，7.2mmol)。除去冷却浴，将淡橙色混合物温热到室温。将获得的淡橙色溶液在室温下搅拌16h。将反应混合物倾入包含浓NH4OH(25mL)的100g冰中。相分离，将水相采用CH2Cl2(2×50mL)萃取。将有机萃取物结合，采用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，且在真空下除去溶剂以得到为黄褐色固体的粗产物。闪色谱(SiO2；20％EtOAc/己烷)提供为白色固体的纯产物(2.25g，81％)mp 93-95℃；1H NMR(CDCl3)δ2.32(s，3H)，4.17(dd，1H，J＝8.7，8.7Hz)，4.94(dd，1H，J＝8.4，10.4Hz)，5.65(dd，1H，J＝9.7；9.7Hz)，7.32-7.39(m，3H)，8.60(s，2H)；EI/MS 386m/e(M+)；Anal.Calcd for C15H11BrCl2N2OC，46.67；H，2.87；N，7.26.FoundC，46.85；H，2.77；N，7.19.
实施例72-(3，5-二氯-4-吡啶基)-4-(4-(4-三氟甲基苯基)-2-甲基苯基)-噁唑啉(化合物43)的制备 向4-[4-(4-溴-2-甲基苯基)-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基]-3，5-二氯吡啶(0.5g，1.3mmol)在EtOH(13mL)中的溶液中加入K2CO3(0.27g，2.0mmol)和4-(三氟甲基)苯硼酸(0.25g，1.3mmol)。将混合物在加入(PPh3)4Pd(O)(3-10mol％)之前脱气，和然后在回流下搅拌16h。加入另外的硼酸且将混合物在回流下搅拌3h。将反应冷却到室温和搅拌48h。将反应采用CH2Cl2(100mL)稀释，采用2N HCl洗涤，且将水层采用另外的CH2Cl2萃取。将有机萃取物结合，采用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)和过滤，且在真空下除去溶剂以得到为淡黄色油的粗产物。闪色谱(SiO2；0-20％Et2O/己烷)提供无色油。将油溶于热己烷和然后在冰箱中冷却。真空过滤提供为白色结晶固体的产物(0.2g，34％)mp 129-131℃；1H NMR(CDCl3)δ2.46(s，3H)，4.28(dd，1H，J＝8.2，9.0Hz)，5.01(dd，1H，J＝8.2，10.4Hz)，5.78(dd，1H，J＝9.0，10.4Hz)，7.45(d，1H，J＝1.8Hz)，7.51(dd，1H，J＝1.8，8.0Hz)，7.59(d，1H，J＝8.0Hz)，7.70(s，4H)，8.63(s，2H)；Anal.Calcd.for C22H15Cl2F3N2OC，58.55；H，3.35；N，6.21.FoundC，58.54；H，3.35；N，6.17.
根据实施例7的程序相似地制备如下化合物。
化合物42 分离为白色固体(43％收率)mp 127-129℃；1H NMR(CDCl2)δ1.45(t，3H，J＝7.0Hz)，2.43(s，3H)，4.08(q，2H，J＝7.0Hz)，4.28(dd，1H，J＝8.6，8.6Hz)，4.98(dd，1H，J＝8.2，10.4Hz)，5.65(dd，1H，J＝9.2，10.2Hz)，6.96(d，2H，J＝8.8Hz)，7.40-7.47(m，3H)，7.51(d，2H，J＝8.8Hz)，8.62(s，2H；EI/MS 427m/e(M+)；Anal.Calcd.for C23H20Cl2N2OC，64.65；H，4.72；N，6.65.FoundC，64.31；H，4.76；N，6.49.
实施例82-(3，5-二氯-4-吡啶基)-4-(4-(4-三氟甲氧基苯基)-2-甲基苯基-噁唑啉(化合物44)的制备 向4-[4-(4-溴-2-甲基苯基)-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基]-3，5-二氯吡啶(0.46g，1.2mmol)，4-(三氟甲氧基)苯硼酸(0.26g，1.2mmol)，Na2CO3(0.18g，1.7mmol)，和三-邻甲苯膦(0.07g，0.2mmol)在10％H2O/CH3CN(13.2mL)中的混合物中，加入(PPh3)2PdCl2(0.08g，0.1mmol)，将获得的琥珀色混合物在回流下搅拌16h。将黑色混合物冷却到室温，采用2N HCl稀释，且在真空下除去乙腈。将残余物采用CH2Cl2(2×150mL)萃取，将有机萃取物结合，采用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)和过滤，且在真空下除去溶剂以得到为橙色油的粗产物。闪色谱(SiO2；0-30％Et2O/己烷)提供无色油。将油溶于热己烷，然后在冰箱中冷却。真空过滤提供为白色固体的目标产物(0.16g，28％)mp100-102℃；1HNMR(CDCl3)δ2.44(s，3H)，4.27(dd，1H，J＝8.6，8.6Hz)，5.00(dd，1H，J＝8.2，10.4Hz)，5.77(dd，1H，J＝10.2，9.2Hz)，7.27(d，2H，J＝10.2Hz)，7.40(s，1H)，7.45(dd，1H，J＝1.8，9.0Hz)，7.54(s，1H)，7.60(d，2H，J＝8.8Hz)，8.62(s，2H)；EI/MS 467 m/e(M+)；Anal.Calcd.for C22H15Cl2F3N2O2C，56.55；H，3.24；N，6.00.FoundC，56.44；H，3.37；N 5.90.
实施例94-[4-(4’-碘苯基)-5-甲基-4.5-二氢-噁唑-2-基]-3，5-二氯吡啶(化合物45&46)的制备N-[2-羟基-1-(4-碘苯基)-丙基]-2，5-二氯异烟酰胺
将3，5-二氯吡啶-4-羧酸锂(0.54g，2.7mmol)在1，2-二氯乙烷(10mL)中悬浮。加入亚硫酰氯(0.42mL，5.7mmol)和二甲基甲酰胺(从巴斯德移液管有3滴)。在氮气下回流5.5小时之后，将反应混合物冷却到室温和在减压下浓缩。将1，2-二氯乙烷(20mL)加入到中，在减压下再浓缩。将棕色残余物在干燥四氢呋喃(2.5mL)中吸收，在-5℃下，加入到1-氨基-2-羟基-1-(4-碘苯基)丙烷盐酸盐(0.85g，2.7mmol)在干燥四氢呋喃(5mL)的悬浮液中。控制加入速率使反应温度在0℃。将反应混合物在室温下搅拌14小时。将二氯甲烷(20mL)和水(20mL)加入到反应混合物中，收集有机层。将水层采用另外的二氯甲烷(2×10mL)萃取。将结合的有机萃取物采用水(50mL)和盐水(30mL)洗涤，通过硫酸镁干燥，吸附到二氧化硅上，涂敷到Michel-Miller柱上和采用2∶1己烷/乙酸乙酯洗脱。将主馏分收集和在减压下浓缩以留下0.94g(76％)白色固体mp 210-213℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.32(dd，1H)*，8.68(s，2H)，7.68(d，2H)，7.19(dd，2H)，4.71-4.95(m，2H)**，3.91 & 3.80(m，1H，1.13(m，3H)MI＝451.IR(KBr)cm-13282 & 1654.
*在采用D2O摇动时信号消失**在D2O摇动时信号消失整合进1H的2个双峰中4-[4-(4’-碘苯基)-5-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基]-3，5-二氯吡啶(化合物45&46)
将N-[2-羟基-1-(4-碘苯基)-丙基]-2，5-二氯异烟酰胺(918mg，2mmol)溶于二氯甲烷(220mL)和冷却到-78℃。向此混浊悬浮液中，在10分钟内滴加(二乙基氨基)三氟化硫(0.33g，2mmol)。允许反应混合物过夜达到室温，将反应混合物倾入包含铵溶液(10mL)的碎冰(80g)中。收集有机层和将水层采用二氯甲烷(2×50mL)萃取。将结合的有机层采用水(150mL)和盐水(100mL)洗涤，通过硫酸镁干燥，吸附到二氧化硅上，涂敷到Michel-Miller柱上和采用在己烷中的乙酸乙酯梯度洗脱。将两个纯馏分和一个包含两种化合物的的混合物馏分收集，在减压下浓缩。更快的移动馏分由1H NMR显示为包含anti非对映体。
1H NMR(CDCl3)δ8.60(s，2H)，7.73(d，2H，7.12(d，2H)，4.92(d，2H，4.67(p，1H)，1.61(d，3H)；MI＝433；mp 117-119℃。此材料的总收率由NMR为0.11g(12％)。1H NMR显示更慢的移动馏分包含syn非对映体。1H NMR(CDCl3)δ8.60(s，2H)，7.71(d，2H)，7.12(d，2H)，5.56(d，1H)，5.19-5.30(m，1H)，0.99(t，1H)；MI＝432；mp 99-100℃。此材料的总收率由NMR预测为0.28g(27％)。
实施例104-[5-甲基-4-(4’-三氟甲氧基联苯)-4-基]-4，5-二氢-噁唑-2-基]-3，5-二氯吡啶(化合物47&48)的制备 将4-[4-(4’-碘苯基)-5-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基]-3，5-二氯吡啶(50/50混合物，200mg，0.5mmol)，4-(三氟甲氧基)-苯硼酸(95mg，0.5mmol)，碳酸钠(88mg，0.8mmol)，三-邻甲苯膦(14mg，45nmol)和二氯双(三苯基膦)钯(II)(32mg，45nmol)在乙腈(5mL)中结合。加入水(0.5mL)，将混合物在氮气下回流5小时。在冷却到室温之后，将混合物倾入稀盐酸(1N，12mL)，用醚(3×15mL)萃取。将结合的醚萃取物采用水(70mL)和盐水(70mL)洗涤，通过硫酸镁干燥，吸附到二氧化硅上，涂敷到Michel-Miller柱上和采用10∶1己烷/乙酸乙酯洗脱。将两个馏分收集和在减压下浓缩。更快的移动馏分由1H NMR显示为包含anti非对映体。
1HNMR(CDCl3)δ8.61(s，2H)，7.61(s，2H)，7.58(d，2H)，7.46(d，2H)，7.28(d，2H)，5.02(d，2H)，4.77(p，1H)，1.65(d，3H)；MI＝466；mp 132-133℃；棕色粉末的产量为34mg(31％)。更慢的移动馏分由1H NMR显示为包含syn非对映体。
1H NMR(CDCl3)δ8.61(s，2H)，7.61(d，2H)，7.57(d，2H)，7.42(d，2H)，7.28(d，2H)，5.66(d，1H)，5.29(m，1H)，1.05(d，3H)；MI＝466；mp＝147-148℃；白色粉末的产量为36mg(33％)。
通式(I)化合物植物学可接受酸加成盐也在本发明范围之内。例如，可以使用四氟化硼盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸氢盐、或有机酸盐。
使用在以上实施例中说明的方法制备在下表中识别的化合物，及使用如下描述的程序测试化合物抗烟草蚜虫(TBW)，甜菜粘虫(BAW)，卷心菜尺蠖(CL)，棉蚜虫(CA)，棉红蜘蛛(SM)，和甜薯粉虱(WF)。
表1
表2
表3
表4
TBW表示在400ppm下抗烟草蚜虫的活性，BAW表示在400ppm下抗甜菜粘虫的活性，CL表示在400ppm下抗卷心菜尺蠖的活性，CA表示在50ppm下抗棉蚜虫的活性，SM表示在2.5ppm下抗棉红蜘蛛的活性，WF表示在200ppm下抗粉虱的活性。
在每种情况下，等级量表如下
杀虫剂和杀螨剂效用本发明的化合物用于控制昆虫，螨和蚜虫。因此，本发明也涉及抑制昆虫，螨或蚜虫的方法，该方法包括向昆虫或螨的部位施加昆虫或螨抑制量的通式(I)化合物。
化合物用于降散昆虫和螨的总数和用于抑制昆虫或螨总数的方法，该方法包括向昆虫或螨的部位施加有效的昆虫或螨灭活量的通式(I)化合物。昆虫或螨的“部位”在此用于表示其中昆虫或螨生活或其中它们的卵存在的环境的术语，包括围绕它们的空气，它们吃的食物，或它们接触的物体。例如，可以通过如下方式控制摄取植物的昆虫或螨向昆虫或螨所吃的植物部分，特别是叶片施加活性化合物。设想通过向这些物质施加活性化合物可用于保护纺织品，纸，贮存谷物粒或种子。术语“抑制昆虫或螨”表示活昆虫或螨数目的减少，或有活力昆虫或螨卵数目的减少。当然，化合物完成的降低程度依赖于化合物的施加率、使用的特定化合物和目标昆虫或螨种类。至少应当使用灭活量。术语“昆虫灭活量”和“螨灭活量”用于描述这样的数量，该数量足以引起处理的昆虫或螨总数的可测量降低。一般情况下数量为按重量计活性化合物的约1-约1000ppm。
在优选的实施方案中，本发明涉及抑制螨或蚜虫的方法，该方法包括向植物施加有效螨或蚜灭活量的通式(I)化合物。
烟草蚜虫(美洲菸蛾)、甜菜粘虫(甜菜夜蛾)、和卷心菜尺蠖(粉纹夜蛾)的杀虫测试为制备测试溶液，将测试化合物在400ppm下，在7.5mL的2丙酮∶1自来水中配制。将250μL测试溶液吸移到包含在五个一盎司塑料杯(一杯＝1相同份)8mL鳞翅目昆虫食物(改性Shorey)表面上。一旦溶剂已经空气干燥，将二龄期甜菜粘虫放置在每个杯中的处理食物上。然后将在完成对一盎司杯应用之后保留的溶液用作从卷心菜叶和棉子叶切割的3.5cm叶盘的叶浸渍溶液。浸渍每种类型植物的五个盘直到充分涂敷入每种化合物的每种比率(＝每种处理的5相同份)。在空气干燥之后，将处理的叶片盘单独放入一盎司塑料杯中。将每个干燥的处理棉子叶盘采用二龄烟草蚜虫幼虫侵染，每个卷心菜叶盘采用二龄卷心菜尺蠖幼虫侵染。将包含处理基材和幼虫的杯子加盖，然后在25℃，50-55％RH，和14hr光10hr暗的生长腔室中保持5天。然后测量每个种类每种处理的死昆虫数目和结果见表1-4。
棉蚜虫(棉蚜)的杀虫测试为制备喷雾溶液，将1mg每种测试化合物溶于1mL的90∶10丙酮乙醇溶剂。将此1mL化学品溶液加入到包含0.05％Tween 20表面活性剂的19mL水中，以生产50ppm喷雾溶液。
在喷雾溶液的施加之前，将南瓜子叶由棉蚜虫(所有生命阶段)侵染16-20小时。采用扫描作用，将溶液喷淋在每个侵染南瓜子叶的两侧(0.5mL×2每侧)直到径流。允许植物空气干燥，在26℃，40％RH的受控室中保持3天，在该时间之后将测试分级。分级是使用解剖显微镜的真实计数和测试计数对未处理对照物的比较。结果见表1-4，作为基于对未处理物的总数降低的百分比控制。
棉红蜘蛛(棉叶螨)的杀虫测试杀卵剂方法将十个成年雌性棉红蜘蛛放置在八个棉叶的2.2cm叶片盘上，允许排卵超过24小时，然后将其取出。将叶盘采用100ppm测试溶液使用手动注射器喷雾，然后允许叶盘干燥，留下十六个盘未处理作为阴性对照物。将盘放置在琼脂基材上，在24℃和90％RH下保持6天。基于处理盘上孵化幼虫数目和在未处理盘上数目的百分比控制见表1-4。
甜薯粉虱(棉粉虱)的杀虫测试通过在包含样品化合物的小瓶中加入4mL的丙酮∶醇为90∶10的溶剂混合物，4mg每种测试化合物溶解。将此溶液加入到包含0.05％Tween20表面活性剂的16mL水中，以生产20mL的200ppm喷雾溶液。
将在温室中栽种的五周大小棉植物脱除所有的叶片，只留两片最高真实叶，其直径大于5cm。然后将这些植物放入粉虱的实验室菌落中两天，用于由菌落雌性的产卵。然后采用加压空气将所有粉虱从测试植物去除。然后采用装配有中空圆锥喷嘴的手持注射器，将喷雾溶液施加到测试植物上。将1mL喷雾溶液施加到每个叶片顶部和底部，每个植物总计4mL。每种测试化合物的四个相同份采用总计16mL的喷雾溶液。将植物空气干燥和然后放入保持腔(28℃和60％RH)中13天。通过在受照放大镜下计数每个叶片大稚虫(3-4龄)的数目而评价化合物效率。
基于与仅有溶液(无测试化合物)喷雾植物比较的测试化合物的大稚虫降低的百分比控制见表1-4。
除有效抗螨，蚜虫，和昆虫以外，当施加到叶片上时，通式(I)化合物具有系统活性。因此，本发明的另一方面是保护植物免受昆虫侵害的方法，该方法包括采用有效量的通式(I)的化合物，在种植植物种子之前处理植物种子，处理植物种子要被种植的土壤，或在种植植物之后处理植物根部的土壤。组合物本发明的化合物以组合物的形式应用，组合物是本发明的重要实施方案，包括本发明的化合物及植物学可接受的惰性载体。组合物既可以是分散在水中用于应用的浓配制剂，也可以是没有进一步处理而应用的粉状或粒状配制剂。组合物根据农用化学品领域常规的方法和配方制备，但由于本发明化合物的存在而是新颖和重要的。但是，给出组合物配制的一些描述以保证农业化学家可容易地制备任何所需的组合物。
其中应用化合物的分散体最通常是从化合物浓配制剂制备的含水悬浮液或乳液。这样的水溶性，可水悬浮或可乳化配制剂是固体，通常称为可润湿粉末，或通常称为可乳化浓缩物或含水悬浮液的乳液。可润湿粉末，可以将该粉末压紧以形成可水分散颗粒，包括活性化合物，惰性载体，和表面活性剂的紧密混合物。活性化合物的浓度通常为约10wt％-约90wt％。惰性载体通常选自绿坡缕石粘土、蒙脱石粘土、硅藻土或精制硅酸盐。有效的表面活性剂，占可润湿粉末的约0.5％-约10％，发现于磺化木质素、缩合萘磺酸盐、萘磺酸盐、烷基苯磺酸盐、烷基硫酸盐和非离子表面活性剂如烷基酚的环氧乙烷加合物。
化合物的可乳化浓缩物包括溶于惰性载体的通常浓度，如约50-约500克每升液体，等于约10％-约50％化合物，它是水互溶溶剂或水不互溶有机溶剂和乳化剂的混合物。有用的有机溶剂包括芳族物，特别是二甲苯和石油馏分，特别是石油的高沸点萘和烯烃部分如重芳族石脑油。也可以使用其它有机溶剂，如包括松香衍生物的萜烯溶剂，脂族酮如环己酮，和复合醇如2-乙氧基乙醇。用于可乳化浓缩物的合适乳化剂选自常规非离子表面活性剂，如以上讨论的那些。
含水悬浮液包括本发明水不溶性化合物的悬浮液，化合物在约5wt％-约50wt％的浓度下分散在水载体中。通过如下方式制备悬浮液精细研磨化合物，将它剧烈混合入由水和表面活性剂组成的载体中，表面活性剂选自以上讨论的相同类型。也可以加入惰性成分，如无机盐和合成或天然树脂，以增加水载体的密度和粘度。通常最有效的是在如下操作的同时研磨和混合化合物制备含水混合物，将它均化入设备如砂磨机，球磨机或柱塞型均化机。
化合物也可作为粒状组合物应用，它特别用于对土壤的施加。粒状组合物通常包含分散在惰性载体中的约0.5wt％-约10wt％化合物，惰性载体完全或大部分由粘土或相似便宜物质组成。这样的组合物通常通过如下方式制备将化合物溶于合适的溶剂和将它施加到粒状载体上，该载体已经预成型为适当的粒度，大小为约0.5-3mm。这样的组合物也可以通过如下方式配制制备载体和化合物的捏塑体或糊剂，粉碎及干燥以获得所需的颗粒粒度。
简单地通过紧密混合粉末形式的化合物与合适的粉末状农用载体，如高岭土、研磨火山岩等而制备包含化合物的粉剂。粉剂可合适地包含约1％-约10％化合物。
当由于任何理由需要时，同样实际的是以在适当有机溶剂中的溶液形式施加化合物，溶剂通常是温和石油，如喷雾油，它们广泛用于农用化学。
一般以活性成分在液体载体中的分散体形式施加杀虫剂和杀螨剂。通常按照活性成分在载体中的浓度表示施加率。最广泛使用的载体是水。
本发明的化合物也可以气溶胶组合物的形式施加。在这样的组合物中，将活性化合物溶于或分散于惰性载体中，它是压力产生的推进剂混合物。将气溶胶组合物包装在容器中，从该容器通过雾化阀分配混合物。推进剂混合物包括低沸点卤化碳，它可以与有机溶剂混合，或采用惰性气体或气体烃加压的含水悬浮液。
施加到昆虫、螨和蚜虫部位的化合物实际数量不是关键的和可容易地由本领域技术人员根据以上实施例确定。一般情况下，期望按化合物的重量计10ppm-5000ppm的浓度以提供良好的控制。采用许多化合物，100-1500ppm的浓度足够。对于田地农作物，如大豆和棉花，化合物的合适施加率是约0.5-1.5磅/英亩，典型地以包含1200-3600ppm化合物的喷雾配制剂的5-20gal/A施加。对于柑橘属农作物，合适的施加率是约100-1500gal/A喷雾配制剂，它是100-1000ppm的比率。
化合物要施加的部位可以是由昆虫或蜘蛛栖息的任何部位，例如，蔬菜作物，水果和坚果树，葡萄树和装饰植物。由于许多螨种类对特定宿主有特异性，以上所列螨种类提供其中本发明化合物可以使用的宽范围设定的示例。
由于螨卵抗毒物作用的独特能力，可能需要重复施加以控制新出现的幼虫，如其它已知杀螨剂的实际情况那样。
权利要求
1.一种通式(I)的化合物 其中R1表示H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、或(C1-C6)烷氧基烷基；R2表示H、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基；Q是选自如下的基团 或 R3表示H、卤素、(C1-C6)烷基、(C7-C21)直链烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)烷氧基烷基、(C1-C6)烷氧基烷氧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)卤烯基、CN、NO2、CO2R6、CON(R6)2、(C3-C6)环烷基、S(O)mR6、SCN、吡啶基、取代吡啶基、异噁唑基、取代异噁唑基、噻吩基、取代噻吩基、噻唑基、取代噻唑基、苯基、取代苯基、-(CH2)nR6、-CH＝CHR6、-C≡CR6、-CH2OR6、-CH2SR6、-CH2NR6R6、-OCH2R6、-SCH2R6、-NR6CH2R6， 或 R4表示H、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、CN、CO2R6、CON(R6)2、(C1-C6)S(O)m烷基或(C1-C6)S(O)m卤烷基；R5表示 或 R6是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、苯基或取代苯基；R7和R8独立地是Cl、F、甲基、卤甲基、甲氧基或卤代甲氧基；m是0，1或2；和n是1或2；或其植物学可接受的酸加成盐或N-氧化物。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述的R7和R8独立地表示F或Cl。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中所述的R2表示H。
4.根据前述权利要求任意一项所述的化合物，其中所述的R3和R4独立地表示H、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤烷基或(C1-C6)卤代烷氧基。
5.根据前述权利要求任意一项所述的化合物，其中所述的Q表示
6.根据前述权利要求任意一项所述的化合物，其中所述的Q表示
7.根据前述权利要求任意一项所述的化合物，其中所述的R1表示H或甲基。
8.根据前述权利要求任意一项所述的化合物，其中所述的R1表示甲基，化合物包括单个立体异构体或其混合物。
9.一种控制昆虫或螨的组合物，该组合物包括前述权利要求任意一项所述的化合物与植物可接受载体结合。
10.一种控制昆虫或螨的方法，该方法包括向需要控制的部位施加昆虫或螨灭活量的权利要求1-8任意一项所述的化合物。
11.一种控制粉虱的方法，该方法包括向需要控制的部位施加粉虱灭活量的权利要求1-8任意一项所述的化合物。
12.一种控制螨的方法，该方法包括向需要控制的部位施加螨灭活量的权利要求1-8任意一项所述的化合物。
13.一种控制蚜虫的方法，该方法包括向需要控制的部位施加蚜虫灭活量的权利要求1-8任意一项所述的化合物。
14.一种保护植物免受蚜虫、螨或昆虫侵害的方法，该方法包括采用有效量的权利要求1-8任意一项所述的化合物，在种植植物种子之前处理植物种子，处理植物种子要种植的土壤，或在种植植物之后处理植物根部的土壤。
全文摘要
在2－位置含有3，5－二取代－4－吡啶基和在4－位置含有噻吩基、噻唑基或芳基苯基的噁唑啉化合物有效控制蚜虫，昆虫和螨。
文档编号C07D403/04GK1439007SQ01811450
公开日2003年8月27日 申请日期2001年6月22日 优先权日2000年6月22日
发明者F·E·蒂斯戴尔, S·J·比斯, V·B·赫格德, T·P·马丁, D·M·佩罗, M·C·H·亚普, K·A·冈森斯普博格, J·E·德里普斯, J·M·吉福德, J·R·斯库诺弗, L·L·卡尔, L·P·丁滕法斯, P·A·内泽 申请人:美国陶氏益农公司