专利名称：制备2－氨乙基吡啶的方法
技术领域：
本发明涉及制备2-氨甲基吡啶(尤其是2-氨甲基-3-氯-5-三氟甲基吡啶)，以及制备用于它们制备过程中的2-氰基吡啶的新方法，而上述化合物可作为中间体用于制备杀虫剂。
背景技术：
已知进行氰基吡啶的催化还原反应可以提供氨甲基吡啶。但是，当氰基吡啶化合物含有额外的卤素原子时，所述还原反应会因竞争脱卤反应而变得复杂。在P.N.Rylander所著“Hydrogenation Methods”(Best Synthetic Series，AcademicPress出版)，(1985)，第148页中提到，当希望进行脱卤反应时，通常选择钯作为催化剂，而铂和铑相对来说不起作用，因此当需要保留卤素时常用于氢化反应。
和上述已有技术进行比较，我们发现在含有额外卤素原子的氰基吡啶的还原反应中使用钯催化剂，可以获得特别好的效果。我们研发了制备含有额外卤素原子的2-氨甲基吡啶的新方法，其中仅出现最小程度的脱卤反应，且可以适用于工业规模的过程。
目前已经公布了许多用于将氰基引入吡啶分子2-位上的方法。这些通常涉及在极性溶剂例如二甲亚砜或二甲基甲酰胺中卤素尤其是溴或氟的取代。而且，有许多从活性N-氧化吡啶或N-烷基吡啶开始的方法。这些氰化路线中的许多方法都使用含有铜或镍的重金属试剂。例如，EP0034917揭示了从其2-溴类似物通过在120℃下、在二甲基甲酰胺中和氰化亚铜反应来制备2-氰基-3-氯-5-三氟甲基吡啶。
但是，这些已有技术方法中的许多存在一个或多个缺点，包括产率低、使用能产生有毒排出液的重金属或者使用很难回收的极性溶剂。而且，涉及形成N-氧化吡啶或N-烷基吡啶的方法包括几个步骤。这些缺点对于放大到工业规模来说就更加关键。
公布号为117970的英国专利揭示了在极性溶剂中2-卤素吡啶化合物和活化剂以及氰化物源的氰化反应，由此避免许多上述缺点。但是，仍旧属于需要循环使用活化剂和非质子溶剂，以使工业规模过程的成本降至最低的这种方法。
发明内容
现在，我们研发了一种可供选择的、适用于在工业规模过程上制备2-氰基吡啶的改进方法。
本发明第一个方面，提供制备如通式(I)所示的化合物或其盐的方法(A) 其中，该方法包括通式(II)所示化合物或其盐的催化氢化 其中，X为卤素，各Y可以相同也可以不同，为卤素、卤代烷基、烷氧羰基或烷基磺酰基，而n为0～3。
在本发明中，卤素是指氟、氯或溴原子。优选的卤素原子为氯原子。
卤代烷基通常是指用一个或多个卤素原子取代的C1～C6烷基部分。例如，所述C1～C6烷基部分可以是甲基、乙基、正丙基或异丙基，宜为甲基。所述C1～C6烷基部分宜用一个或多个氯原子或氟原子取代。更优选的卤代烷基为三氟甲基。
烷氧羰基通常是C1～C6烷氧羰基，如甲酯基、乙酯基、正丙酯基或异丙酯基。
烷基磺酰基通常是C1～C6烷基磺酰基，其中C1～C6部分的定义如上所述。
X宜为氯原子。
Y宜为卤素或卤代烷基(更好是三氟甲基)。
化合物(II)宜为3-氯-2-氰基-5-三氟甲基吡啶。
所述催化剂通常含有选自钯、铂、钌、镍和钴的金属。使用的催化剂中的金属量(通常负载于例如木炭上)相对于通式(II)所示化合物的量来说，通常为0.05～0.7重量％，较好为0.05-0.3重量％，更好为0.1～0.2重量％。优选的催化剂含有钯，例如在惰性载体如木炭上的微细钯。发现这可以提供合适的反应速度和最小的副反应。因此，当通式(II)所示化合物为3-氯-2-氰基-5-三氟甲基吡啶时，使用本发明的方法可以使脱氯反应最小。其它合适的催化剂例子包括含有上述金属的氧化物或其它化合物的催化剂。
所述方法通常在存在例如醇(如甲醇、乙醇、丙醇或丁醇)、酯(如乙酸乙酯)或者醚(如四氢呋喃)的溶剂中进行。优选醇溶剂(最优选甲醇)。所述方法宜在存在强酸如盐酸、氢溴酸、硫酸或者磷酸(宜为盐酸)的条件下进行。酸的存在可以帮助防止因通式(I)所示产物的氨基导致的催化剂中毒，也可以防止氨基中间体的偶联，已知这一点在腈的催化氢化中也存在。
所述反应条件通常包括将所有试剂加入合适的反应容器中并搅拌，例如，在0～60℃，宜为20～30℃的温度下。所述方法的再一优点就是使用低压，通常使用1～4大气压的氢气压力(所述方法宜在1大气压下进行)。
所述反应任选地在存在催化抑制剂的条件下进行，可以通过降低作为副反应存在的脱卤反应的量来进一步提高反应选择性。这种催化抑制剂在本技术中已知，例如，如P.N.Rylander所著“Hydrogenation Methods”(Best SyntheticSeries，Academic Press出版)，(1985)，第125-126页所述的，包括碱金属的溴化物或碘化物如溴化钾和碘化钾、溴化铵或碘化铵、溴化氢或碘化氢、磷化物如亚磷酸三苯酯、次磷酸、亚磷酸或烷基次磷酸、硫二甘醇(2，2-硫二甘醇)、硫脲或硫。所述催化抑制剂宜选自碱金属的溴化物或碘化物、溴化铵或碘化铵和碘化氢。
本发明由此提供制备2-氨甲基吡啶的产率和选择性高而且便利的方法。
尤其便于制备以盐尤其是盐酸盐的形式的通式(I)所示的化合物。当用作制备杀虫剂时的中间体时，所述盐可以直接进行下一步反应步骤，而不用预先进行相应的游离胺分离。因此可以在单个反应器中方便地进行所述盐的制备及其随后的反应。尤其优选的盐为2-氨甲基-3-氯-5-三氟甲基吡啶。
根据本发明的再一特征，提供制备如上述通式(II)所示的化合物的方法(B)，其中该方法包括在水性溶剂或者无溶剂下用氰化物源和催化剂处理通式(III)所示的化合物 其中，X、Y和n的定义如前文所述，而所述氰化物源为氰化氢、碱金属氰化物、碱土金属氰化物或者任选取代的氰化铵。
所述催化剂通常是相转移催化剂，例如四烷基铵盐如氯化苄基三甲基铵、氯化三辛酰基甲基铵、氯化四甲基铵、溴化四正丙基铵、氯化正十二烷基三甲基铵、氯化四正丁基铵、溴化四正丁基铵、溴化四正辛基铵或者溴化正十四烷基三甲基铵；或四烷基鏻盐如溴化四正丁基磷鎓或溴化四苯基磷鎓；或其冠醚或无环类似物如TDA-1(三[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]胺)；或胺如4-二甲氨基吡啶。
所述催化剂宜选自氯化三辛酰基甲基铵和溴化四正辛基铵。
催化剂的用量通常为约0.01～10摩尔％，宜为约0.1～5摩尔％，更好为约1～5摩尔％。
化合物(III)宜为3-氯-2-氟-5-三氟甲基吡啶。
本发明上述方法(B)是产率高的、用于制备2-氰基吡啶的方法，它可以在中等温度下进行操作，而且不会出现许多已有技术方法的缺点。尤其是本发明的方法并不需要重金属氰化物如铜或镍的氰化物，当它们用于工业规模时会产生有毒排出液并且很难进行回收。本发明方法(B)产生的废水可以很容易处理。
此外，所述方法不需要为了高转化率而制备活性N-氧化吡啶或N-烷基吡啶，这一点在许多已有技术方法中是必需的。本发明方法(B)不需要活化剂如4-二甲氨基吡啶，因此免去了额外的回收和循环步骤。本发明方法(B)的另一优点是在反应中不使用有机溶剂，因此免去了回收昂贵的溶剂如二甲亚砜。
所述氰化物源宜为氰化钠或氰化钾，宜为氰化钾。氰化物源的用量通常约为1.0～2.0摩尔当量(但是若需要的话可以使用更多)，宜为1.0～1.5摩尔当量，更好是1.0～1.1摩尔当量。
所述反应通常宜使用水作为溶剂来进行，但是也可以在不使用溶剂的条件下进行。
所述反应条件通常包括在10～60℃，宜为20～40℃的温度下将所有试剂加入合适的反应容器中并搅拌。
因此，本发明提供产率高的、用于制备2-氰基吡啶的方法(B)。由于所述反应使用中等反应温度，所有需要的仅是简单且不昂贵的反应器和下游处理设备。而且，由于所述试剂很容易获得，所述方法操作起来也不昂贵。此外，本方法产生的废水也容易处理。
根据本发明的再一特征，所述方法(B)和(A)可以结合起来，由通式(III)所示的化合物制备通式(I)所示的化合物。
根据本发明的再一特征，所述方法(A)或者所述结合方法(B)和(A)之后接着再进行步骤(C)，它包括用通式(IV)所示的苯甲酰化合物对上述化合物(I)进行酰化来提供通式(V)所示的化合物 其中，L为离去基团；R1和R2各自代表相同或者不同的卤素；且m为0、1或2。
L宜为氯原子。
通式(V)所示的化合物是重要的杀虫剂活性成分，例如在国际专利公布号WO99/42447中所揭示的。
优选的通式(V)所示的化合物为* N-[(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)甲基]-2，6-二氯苯甲酰胺* N-[(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)甲基]-2，6-二氟苯甲酰胺* N-[(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)甲基]-2-氯-6-氟苯甲酰胺* N-[(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)甲基]-2，3-二氟苯甲酰胺* N-[(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)甲基]-2，4，6-三氟苯甲酰胺* N-[(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)甲基]-2-溴-6-氯苯甲酰胺在国际专利公布号WO 99/42447中揭示了步骤(C)。
根据本发明的再一特征，所述方法(B)或者所述结合方法(B)和(A)或者(B)、(A)和(C)可以和更早的步骤(D)结合使用，它包括对通式(VI)所示的化合物进行氟化 其中，X，Y和n的定义如上所述。
所述步骤(D)通常在50～150℃的温度下，在非质子溶剂如二甲亚砜或环丁砜中使用合适的氟化剂如碱金属氟化物，宜为氟化钾或氟化钠来进行。
由上述本发明方法制得的通式(1)和(2)所示的化合物在制备通式(5)所示真菌活性2-吡啶基甲胺衍生物中尤其有用，以下为其反应路线 通过以下制备实施例进一步说明本发明。
具体实施例方式
实施例1(方法A)在20℃、1大气压氢气下，将3-氯-2-氰基-5-三氟甲基吡啶(5.1克)和5％木炭上的钯(钯金属为5.1毫克)的混合物和甲醇以及浓盐酸(2.5毫升)进行搅拌混和。4小时后，用高效液体色谱hplc判定所述反应进行完全。通过硅藻土过滤所述混合物，用水和甲醇洗涤，并蒸发形成2-氨甲基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的盐酸盐，产率为95～97％，NMR(在D2O)中，4.6(s，2H)，8.35(s，1H)，8.9(s，1H)。
实施例2(方法B)在30℃下，在1小时内将氰化钾(71.6克)的水(215克)溶液加入到3-氯-2-氟-5-三氟甲基吡啶(199.5克)和Aliquat 336(氯化三辛酰基甲基胺，12.1克)的搅拌混合物中。在这一温度下持续搅拌4小时，直到用hplc测得的起始氟化物的量低于1％。分离出较低的有机相并用氯化钠水溶液洗涤再在15mbar、90℃下蒸馏，制得3-氯-2-氰基-5-三氟甲基吡啶(185.8克，产率为90％)。该产物的纯度为98％。
实施例3(方法B)在20～25℃下，将固体氰化钠(0.29克)加入3-氯-2-氟-5-三氟甲基吡啶(0.8克)和溴化四丁基铵(0.06克)的搅拌混合物中，并搅拌23小时制得3-氯-2-氰基-5-三氟甲基吡啶(0.68克，用hplc测得的产率为82％)。
步骤(D)的实施例在110℃下将2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶(800克)加入无水氟化钾(320克)和无水二甲亚砜的搅拌混合物中，然后在120℃下加热2小时，并在减压条件下进行分馏，制得3-氯-2-氟-5-三氟甲基吡啶(685克)，产率为92％(纯度为98％)。
权利要求
1.制备通式(I)所示化合物或其盐的方法， 该方法包括通式(II)所示化合物或其盐的催化氢化 其中，X为卤素，各个Y可以相同也可以不同，为卤素、卤代烷基、烷氧羰基或烷基磺酰基，而n为0～3。
2.权利要求1所述的方法，其特征在于X为氯原子
3.权利要求1或2所述的方法，其特征在于Y为卤素或卤代烷基。
4.权利要求3所述的方法，其特征在于Y为三氟甲基。
5.权利要求1～4任一项所述的方法，其特征在于所述催化剂包括选自钯、铂、钌、镍和钴的金属。
6.权利要求1～5任一项所述的方法，其特征在于所述催化剂为钯。
7.权利要求5或6所述的方法，其特征为在催化剂中金属的量相对于通式(II)所示化合物的量来说为0.05～0.7重量％。
8.权利要求5或6或7所述的方法，其特征为在催化剂中金属的量相对于通式(II)所示化合物的量来说为0.05～0.3重量％。
9.权利要求5或6或7或8所述的方法，其特征为在催化剂中金属的量相对于通式(II)所示化合物的量来说为0.1～0.2重量％。
10.上述权利要求任一项所述的方法，其特征在于所述方法在存在醇溶剂的条件下进行。
11.权利要求10所述的方法，其特征在于所述的醇为甲醇。
12.上述权利要求任一项所述的方法，其特征在于所述方法在0～60℃下进行。
13.上述权利要求任一项所述的方法，其特征在于所述方法在1～4大气压的氢气压力下进行。
14.上述权利要求任一项所述的方法，其特征在于所述方法在存在催化抑制剂下进行。
15.权利要求14所述的方法，其特征在于所述催化抑制剂选自碱金属的溴化物或碘化物、溴化铵或碘化铵以及溴化氢和碘化氢。
16.上述权利要求任一项所述的方法，其特征在于通式(II)所示的化合物为3-氯-2-氰基-5-三氟甲基吡啶。
17.制备如权利要求1～4任一项所述的通式(II)所示化合物的方法，该方法包括在水性溶剂或者无溶剂下用氰化物源和催化剂处理通式(III)所示化合物 其中，X、Y和n的定义如权利要求1所述，而所述氰化物源为氰化氢、碱金属氰化物、碱土金属氰化物或者任选取代的氰化铵。
18.权利要求17所述的方法，其特征在于所述催化剂为相转移催化剂、或其冠醚或无环类似物、或胺。
19.权利要求17或18所述的方法，其特征在于所述催化剂为四烷基铵盐或者四烷基鏻盐。
20.权利要求17、18或19所述的方法，其特征在于所述催化剂选自氯化三辛酰基甲基铵和溴化四正辛基铵。
21.权利要求17～20任一项所述的方法，其特征在于所述催化剂的用量为0.01～10摩尔％
22.权利要求17～21任一项所述的方法，其特征在于所述氰化物源为氰化钾。
23.权利要求17～22任一项所述的方法，其特征在于所述氰化物源的用量为1.0～2.0摩尔当量。
24.权利要求17～23任一项所述的方法，其特征在于所述溶剂为水。
25.权利要求17～24任一项所述的方法，其特征在于温度为10～60℃。
26.权利要求17～25任一项所述的方法，其特征在于通式(III)所示的化合物为3-氯-2-氟-5-三氟甲基吡啶。
27.权利要求17～26任一项所述的方法，其特征在于所述方法之后接着进行权利要求1～16任一项所述的方法。
28.权利要求1～16或27任一项所述的方法，其特征在于所述方法之后接着进行另一步骤，该步骤包括用通式(IV)所示的苯甲酰化合物对上述化合物(I)进行酰化来制得通式(V)所示的化合物 其中，L为离去基团；R1和R2各自代表相同或者不同的卤素；且m为0、1或2。
29.权利要求17、27或28所述的方法，其特征在于所述方法和更早的步骤结合使用，该步骤包括对通式(VI)所示化合物进行氟化 其中，X，Y和n的定义如上所述。
30.上述权利要求任一项所述的方法，其特征在于X为氯原子。
31.由权利要求1、27或30所述的方法制备的通式(I)所示的化合物。
32.为2-氨甲基-3-氯-5-三氟甲基吡啶盐酸盐的化合物。
33.由权利要求17或29所述的方法制备的通式(II)所示的化合物。
34.由权利要求28或29所述的方法制备的通式(V)所示的化合物。
35.权利要求34所述的化合物，其特征在于所述化合物是N-[(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)甲基]-2，6-二氯苯甲酰胺；N-[(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)甲基]-2，6-二氟苯甲酰胺；N-[(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)甲基]-2-氯-6-氟苯甲酰胺；N-[(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)甲基]-2，3-二氟苯甲酰胺；N-[(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)甲基]-2，4，6-三氟苯甲酰胺；N-[(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)甲基]-2-溴-6-氯苯甲酰胺。
36.制备通式(V)所示化合物的方法，其特征在于所述方法按以下路线进行
全文摘要
本发明涉及根据以下所述的路线制备通式(V)所示化合物的方法，其中，各种取代基的定义如说明书中所述。
文档编号C07D213/61GK1449383SQ01814622
公开日2003年10月15日 申请日期2001年8月21日 优先权日2000年8月25日
发明者N·丹恩, P·D·赖尔登, M·R·阿明, M·梅勒 申请人:拜尔农科股份有限公司