专利名称：作为激酶抑制剂的新型苯基吡嗪酮的制作方法
作为激酶抑制剂的新型苯基吡嗪酮本发明涉及新型衍生物的应用，所述新型衍生物抑制Btk并且可以用于治疗由异 常B细胞活化导致的自身免疫疾病和炎性疾病。本文所述的新型5-苯基-IH-吡嗪-2-酮 衍生物可以用于治疗关节炎。Btk是酪氨酸激酶Tec家族的成员，并且显示是早期B细胞形成以及成熟B细胞 活化和存活的关键调节剂(Khan 等，Immunity 19953 :283 ；Ellmeier 等，J. Exp. Med. 2000 192 :1611)。人的Btk突变导致病症X连锁丙球蛋白缺乏血症(XLA)(在Rosen等，New Eng. J. Med. 1995 333 :431 和 Lindvall 等 Immunol. Rev. 2005 203 :200 中综述)。这些患者是免 疫受损的，并且显示受损的B细胞成熟，降低的免疫球蛋白和外周B细胞水平，减少的不依 赖T细胞的免疫应答以及在BCR刺激后的减弱的钙动用。关于Btk在自身免疫疾病和炎性疾病中的作用的证据已经由Btk-缺陷型小鼠模 型提供。在系统性红斑狼疮(SLE)的临床前鼠模型中，Btk缺陷型小鼠显示疾病进展的显著 改善。此外，Btk-缺陷型小鼠对胶原诱导的关节炎具有抗性(Jansson和Holmdahl Clin. Exp. Immunol. 1993 94 :459)。已经证明选择性Btk抑制剂在小鼠关节炎模型中的剂量依赖 性功效(Pan 等，Chem. Med Chem. 2007 2 :58-61)。Btk还由除了 B细胞之外可能涉及疾病过程的细胞表达。例如，Btk由肥大细胞 表达并且Btk缺陷型骨髓来源的肥大细胞显示受损的抗原诱导的脱粒(Iwaki等J. Biol. Chem. 2005 280:40261)。这显示Btk可以用于治疗病理性肥大细胞反应如变态反应和哮 喘。此外，其中缺乏Btk活性的来自XLA患者的单核细胞显示在刺激后减少的TNF α生成 (Horwood等J Exp Med 197:1603,2003)。因此，TNFa介导的炎症可以由小分子Btk抑制 剂调节。此外，已经报道Btk在细胞凋亡中发挥作用(Islam和Smith Immunol. Rev. 2000 178 :49)，并且因此Btk抑制剂对于治疗某些B细胞淋巴瘤和白血病将是有效的(Feldhahn 等 J. Exp. Med. 2005 201 :1837)。在第一方面，本发明提供式I-V的5-苯基-IH-吡嗪-2-酮衍生物，
权利要求
1.式I，II，III，IV或V的化合物
2.根据权利要求1所述的式I的化合物，其中 R 是 H，-R1, -R1-R2-R3, -R1-R3 或-R2-R3 ；R1是芳基，杂芳基，环烷基或杂环烷基，并且任选被一个或多个R1’取代；其中每个R1’ 独立地为低级烷基，羟基，低级羟烷基，低级烷氧基，^f素，硝基，氨基，环烷基，杂环烷基，氰 基，硝基或低级卤代烷基；R2 是-C( = 0)，-C( = 0)0，-C( = 0)N(R2')，-(CH2)q,-0(CH2)q,-(CH2)qC( = 0)0，-0(CH2) qC( = 0)N(R2')，-CH2C( = 0)N(R2')或-S ( = 0)2 ；其中 R2’ 是 H 或低级烷基；并且 q 是 1，2 或3 ；R3是H或R4 ；其中R4是低级烷基，低级烷氧基，氨基，芳基，芳基烷基，烷基芳基，杂芳 基，烷基杂芳基，杂芳基烷基，环烷基，烷基环烷基，环烷基烷基，杂环烷基，烷基杂环烷基或 杂环烷基烷基，并且任选被一个或多个低级烷基，羟基，氧代，低级羟烷基，低级烷氧基，卤 素，硝基，氨基，氰基，低级烷基磺酰基或低级商代烷基取代； Q是CH或N ； Y1是H或低级烷基；Y2是Y2a或Y2b ；其中Y2a是H或卤素；Y2b是低级烷基，其任选被一个或多个Y2b'取代；其 中Y2b'是羟基，低级烷氧基或卤素；每个Y2’独立地为Y2’a或Y2’b ；其中Y2’a是卤素；Y2’b是低级烷基，其任选被一个或多个 Y2’ b'取代；其中Y2' b'是羟基，低级烷氧基或卤素； η 是 0，1，2 或 3 ；Y3是商素或低级烷基，其中所述低级烷基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基 选自羟基，低级烷氧基，氨基和卤素； m是 或1 ；Y4 是 Y4a, Y4b, Y4。或 Y4d ；其中 Y4a是H或卤素;Y4b是任选被一个或多个取代基取代的低级烷基，所述取代基选自低级卤代烷基，卤素， 羟基，氨基和低级烷氧基；Y4c是任选被一个或多个取代基取代的低级环烷基，所述取代基选自低级烷基，低级卤 代烷基，卤素，羟基，氨基和低级烷氧基；并且Y4d是任选被一个或多个低级烷基取代的氨基； 或其药用盐。
3.根据权利要求1所述的式II的化合物，其中 R 是 H，-R1, -R1-R2-R3, -R1-R3 或-R2-R3 ；R1是芳基，杂芳基，环烷基或杂环烷基，并且任选被一个或多个R1'取代；每个R1'独立地 为低级烷基，羟基，低级羟烷基，低级烷氧基，^f素，硝基，氨基，环烷基，环烷基低级烷基，杂 环烷基，氰基，硝基或低级卤代烷基；R2 是 _C( = 0)，-C( = 0)0，-C( = 0) N (R2') 2, - (CH2) q, -0 (CH2) q, -CH2C ( = 0),-CH2C (= 0) N (R2') 2或-S ( = 0) 2 ；其中每个R2'独立地为H，低级烷基，低级烷氧基，低级卤代烷基或低 级羟烷基；并且q是1，2或3;R3是H或R4 ；其中R4是低级烷基，低级烷氧基，氨基，芳基，芳基烷基，烷基芳基，杂芳 基，烷基杂芳基，杂芳基烷基，环烷基，烷基环烷基，环烷基烷基，杂环烷基，烷基杂环烷基或 杂环烷基烷基，并且任选被一个或多个低级烷基，羟基，氧代，低级羟烷基，低级烷氧基，卤 素，硝基，氨基，氰基，低级烷基磺酰基或低级商代烷基取代； Q 是 CH2, CH (Y，)或 NH ；Y’是商素，羟基或低级烷基，其中所述低级烷基任选被一个或多个取代基取代，所述取 代基选自羟基，低级烷氧基，氨基和卤素； Y1是H或低级烷基；Y2是Y2a或Y2b ；其中Y2a是H或卤素；Y2b是低级烷基，其任选被一个或多个Y2b'取代；其 中Y2b'是羟基，低级烷氧基或卤素；每个Y2’独立地为Y2’a或Y2’b ；其中Y2’a是卤素；Y2’b是低级烷基，其任选被一个或多个 Y2’ b'取代；其中Y2' b'是羟基，低级烷氧基或卤素； η 是 0，1，2 或 3 ；Y3是商素或低级烷基，其中所述低级烷基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基 选自羟基，低级烷氧基，氨基和卤素； m是 或1 ；Y4 是 Y4a, Y4b, Y4。或 Y4d ；其中 Y4a是H或卤素;Y4b是任选被一个或多个取代基取代的低级烷基，所述取代基选自低级卤代烷基，卤素， 羟基，氨基和低级烷氧基；Y4c是任选被一个或多个取代基取代的低级环烷基，所述取代基选自低级烷基，低级卤 代烷基，卤素，羟基，氨基和低级烷氧基；并且Y4d是任选被一个或多个低级烷基取代的氨基； 或其药用盐。
4.根据权利要求2或3所述的式I或II的化合物，其中Y1是甲基，Y2是羟甲基，η是 0并且m是0。
5.根据权利要求2或3所述的式I或II的化合物，其中Q是CH。
6.根据权利要求2或3所述的式I或II的化合物，其中Y4是或Y4d；其中是任 选被一个或多个取代基取代的低级环烷基，所述取代基选自商素，低级烷基和低级商代烷 基；并且Y4d是任选被一个或多个低级烷基取代的氨基。
7.一种用于治疗炎性和/或自身免疫病症例如关节炎或者抑制B细胞增殖的方法，所 述方法包括对需要它的患者给药治疗有效量的根据权利要求1-6中任何一项所述的Btk抑 制剂化合物。
8.—种药物组合物，其包含根据权利要求1-6中任何一项所述的Btk抑制剂化合物且 混合有至少一种药用载体、赋形剂或稀释剂。
9.根据权利要求1-6中任何一项的式I的化合物在制备用于治疗炎性和/或自身免疫 病症的药物中的应用。
10.如上所述的本发明。
全文摘要
本发明提供根据通式I-V的5-苯基-1H-吡嗪-2-酮衍生物，其中，变量Q，R，Y1，Y2，Y2’，Y3，Y4，n和m如本文中所述定义，所述化合物抑制Btk。本文公开的化合物可以用于调节Btk的活性并且治疗与过度Btk活性相关的疾病。该化合物还可以用于治疗与异常B细胞增殖相关的炎性和自身免疫疾病如类风湿性关节炎。还公开了含有式I-V化合物和至少一种载体、稀释剂或赋形剂的组合物。
文档编号C07D403/10GK102083819SQ200980125623
公开日2011年6月1日 申请日期2009年6月22日 优先权日2008年7月2日
发明者埃里克·布赖恩·肖格伦, 娄岩, 扎卡里·凯文·斯威尼, 诺兰·詹姆斯·德沃丹尼, 迈克尔·索思 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司