专利名称：神经性疼痛治疗和预防药的制作方法
技术领域：
本发明涉及神经性疼痛的治疗和/或预防的药物或者镇痛辅助药。
背景技术：
晚期癌症患者的疼痛是一个重大问题，使癌症患者从疼痛中解放出来，对于提高患者的生活质量(Quality of Life)来说也是一个重要问题。以前，为了治疗这些癌症患者的疼痛，逐步开始使用以吗啡为代表的麻醉药类镇痛药。已知癌症的疼痛除末梢的机械刺激、化学刺激、热刺激等侵害刺激引起的躯体疼痛；实质脏器的牵拉或肿胀导致被膜拉伸或官腔脏器内压上升产生刺激引起的内脏疼痛以外，还包括吗啡很难见效的难治性神经病性疼痛(又称为神经障碍性疼痛或神经性疼痛，以下在本说明书中称为神经性疼痛)。
通常，疼痛是由于组织的障碍在该组织部分产生，且在出现疼痛部分的组织障碍消失时，该疼痛也消失。但是出现疼痛的部分即使见不到组织障碍，这一部分有时也会出现类似烧灼、憋闷、刺痛、电击的疼痛。这种疼痛称为神经性疼痛，是由于末梢或中枢的神经障碍或功能异常引起的疼痛。
神经性疼痛有时单独发生，但是在癌症性疼痛中，据说是其约30％与躯体疼痛混合发生。在癌症性神经性疼痛的药物疗法中，使用抗抑郁药、抗痉挛药、局部麻醉药、α2激动剂、GABA受体激动剂、NMDA受体拮抗剂等作为麻醉药性镇痛药等的镇痛辅助药，但是其本身副作用强，而且对于癌症患者，在大多数情况下，由于给予吗啡，这些药物与吗啡的配伍性差，有时会导致吗啡的副作用增大。因此，现在需要安全性高且与吗啡的配伍性好的镇痛辅助药(本月治疗，Vol.8，No.32000选编)。
另外，已知神经性疼痛不仅在癌症性疼痛中出现，而且确认在带状疱疹后神经痛、开胸术后疼痛、糖尿病性神经病、CRPS(complexregional pain syndrome，确认没有明显神经损伤的称为1型(反射性交感神经性营养障碍)，确认有神经损伤的称为2型(灼性神经痛))、多发性硬化、AIDS、三叉神经痛、丘脑痛、脊髓障碍引起的对侧麻痹性疼痛、无知觉性疼痛、幻肢痛也会出现(医学进展，Vol.195 No.92000.12.2，P627-632)。
发明公开本发明的课题在于提供一种对神经性疼痛有效的化合物。
另外，本发明的另一课题在于提供一种用于治疗和/或预防神经性疼痛的药物。
本发明的另一课题在于提供一种用于治疗和/或预防神经性疼痛的辅助药。
本发明人为了解决上述课题，进行了悉心研究，结果发现下述通式(I)表示的化合物或其可药用盐具有优良的神经性疼痛抑制效果，从而完成了本发明。
也就是说，本发明提供一种用于治疗和/或预防神经性疼痛的药物，其中含有通式(I)表示的化合物或其可药用盐作为有效成分。
〔式中，R1表示氢原子或羟基，R2表示氢原子或碳原子数1至3的烷基，R3表示可以具有选自卤素原子、羟基、碳原子数1至3的烷基以及碳原子数1至3的烷氧基的1至3个原子或取代基的苯基，或者-NH-R4(R4表示可以具有选自卤素原子、羟基、碳原子数1至3的烷基以及碳原子数1至3的烷氧基的1至3个原子或取代基的苯基，或氢原子)，n表示0或1。〕另外，按照本发明，还提供含有上述通式(I)表示的化合物或其可药用盐作为有效成分的用于抑制神经性疼痛的药物；以及含有上述通式(I)表示的化合物或其可药用盐作为有效成分的用于辅助镇痛的药物(在本说明书中有时将该药物称为“镇痛辅助药”)。
在上述发明中，作为神经性疼痛，例如癌症性疼痛、带状疱疹后神经痛、开胸术后疼痛、糖尿病性神经病、CRPS、多发性硬化、AIDS、三叉神经痛、丘脑痛、脊髓障碍引起的对侧麻痹性疼痛、无知觉性疼痛或幻肢痛中的神经性疼痛等。
在上述药物中，作为式(I)表示的化合物，优选2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(吡拉西坦)、4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(奥拉西坦)、1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-吡咯烷酮(茴拉西坦)、(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(左乙拉西坦)或N-(2，6-二甲基苯基)-2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙酰胺(奈非西坦)，其中更优选4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺或N-(2，6-二甲基苯基)-2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙酰胺，特别优选N-(2，6-二甲基苯基)-2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙酰胺。
而且，从其它观点来看，还提供治疗和/或预防神经性疼痛的方法，包括下述步骤，即将式(I)表示的化合物或其可药用盐的治疗和/或预防有效量给予包括人在内的哺乳动物；抑制神经性疼痛的方法，包括下述步骤，即将式(I)表示的化合物或其可药用盐的有效量给予包括人在内的哺乳动物；治疗和/或预防神经性疼痛的辅助疗法，包括下述步骤，即将式(I)表示的化合物或其可药用盐的有效量给予包括人在内的哺乳动物；治疗和/或预防神经性疼痛的方法，包括下述步骤，即将1种以上镇痛剂以及式(I)表示的化合物或其可药用盐的治疗和/或预防有效量给予包括人在内的哺乳动物。而且，本发明还提供式(I)表示的化合物或其可药用盐在制备上述药物或上述镇痛辅助药中的用途。
图1是表示末梢性疼痛试验法(Peripheral nociception test)中的神经性疼痛抑制效果的图。
图2是表示von Frey test中的神经性疼痛抑制效果的图。
图3是表示von Frey test中奥拉西坦的神经性疼痛抑制效果的图。
图4是表示von Frey test中口服给予奈非西坦的神经性疼痛抑制效果的图。
图5是表示Hargreaves test中的糖尿病性神经性疼痛抑制效果的图。
发明的最佳实施方式上述通式(I)表示的化合物是特公昭42-19093号公报、特开昭52-23072号公报、特开昭54-117468号公报、特开昭60-252461号公报、特开昭56-2960号公报、特开昭61-280470号公报、特开平4-160496号公报、特公平3-46466号公报等记载的公知化合物。而且，作为其作用，已知脑功能改善作用(特公昭62-5404号公报)、阿尔茨海默型痴呆改善作用(特开平5-163144号公报)、脑血管性痴呆改善作用(特开平5-163145号公报)、麻醉药性镇痛剂的依赖性·耐药性形成抑制作用(美国专利第6107330号)、难治性癫痫改善作用(WO00/7593号)、线粒体膜稳定作用(WO98/14213号)、神经细胞死亡抑制作用(WO00/72844号)等，但是完全不知道这些化合物的疼痛抑制作用或镇痛辅助作用。
这些化合物可以按照例如特公昭42-19093号公报、特开昭52-23072号公报、特开昭54-117468号公报、特开昭60-252461号公报、特开昭56-2960号公报、特开昭61-280470号公报、特开平4-160496号公报、特公平3-46466号公报记载的方法容易地制备。
通式(I)中，作为R3优选具有烷氧基的苯基或-NH-R4。作为R4，优选具有2个烷基的苯基或氢原子。
通式(I)包括的化合物中，作为代表性的化合物，例如2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(吡拉西坦)、4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(奥拉西坦)、1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-吡咯烷酮(茴拉西坦)、(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(左乙拉西坦)、N-(2，6-二甲基苯基)-2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙酰胺(奈非西坦)，其中优选奈非西坦和奥拉西坦，特别优选奈非西坦。
通式(I)表示的化合物可以使用游离形态的化合物或可药用盐形态的化合物中的任意一种。另外，也可以使用其水合物或溶剂合物。作为可药用盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等无机酸盐，或者醋酸盐、马来酸盐、富马酸盐、枸橼酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、10-樟脑磺酸盐等有机酸盐。
通式(I)表示的化合物或其可药用盐如实施例所示，在神经性疼痛实验模型中对神经性疼痛显示镇痛效果。因此，通式(I)表示的化合物或其可药用盐作为癌症性疼痛、带状疱疹后神经痛、开胸术后疼痛、糖尿病性神经病、CRPS、多发性硬化、AIDS、三叉神经痛、丘脑痛、脊髓障碍引起的对侧麻痹性疼痛、无知觉性疼痛或幻肢痛等的神经性疼痛治疗和预防药有用。另外，作为用于治疗疼痛的药物，例如用于治疗癌症性疼痛等的麻醉药性镇痛剂的镇痛辅助药也有用。
本发明药物的给药方式没有特别的限定，可以口服给药或非口服给药。作为本发明的药物，可以直接使用作为有效成分的通式(I)表示的化合物或其可药用盐，但通常加入制药学上允许的添加剂，作为本领域技术人员众所周知的制剂提供。
作为适于口服给药的制剂例，例如片剂、胶囊剂、散剂、细粒剂、颗粒剂、液体制剂或糖浆剂等，作为适于非口服给药的制剂，例如皮下、静脉内或肌肉内注射用的注射剂、输液剂、栓剂、吸入剂、透皮吸收剂、经粘膜吸收剂或贴剂等。
作为制药学上允许的添加剂，可以使用例如赋形剂、崩解剂或崩解助剂、粘合剂、润滑剂、包衣剂、色素、稀释剂、基质、溶解剂或溶解助剂、等渗剂、pH调节剂、稳定剂、抛射剂和粘结剂等。
本发明药物的给药量没有特别的限定，可以根据给药方式、神经性疼痛的程度、治疗或预防的目的、患者的年龄、症状、体重等适当选择。如果举例的话，作为通式(I)表示的化合物或其可药用盐的量，每天口服20至2000mg，优选30至900mg，可以将上述1日给药量分数次给药。另外，通式(I)所示化合物的代表例，即奈非西坦的急性毒性为2005mg/kg(雄性小鼠，口服)，安全性非常高(特开平5-163144号公报)。
另外，本发明的药物一般也可以与其自身以液体制剂或片剂等制剂形态提供的麻醉药性镇痛剂联用，作为镇痛辅助药使用。联用的方法没有特别的限定，例如可以采用下述方法与麻醉药性镇痛剂的给药期间一致，整个期间连续给予本发明药物的方法；在麻醉药性镇痛剂的给予期间中用时给予本发明药物的方法；在给予麻醉药性镇痛剂之前开始给予本发明的药物，之后继续给予麻醉药性镇痛剂和本发明药物的方法；连续给予麻醉药性镇痛剂和本发明的药物后，结束麻醉药性镇痛剂的给药，仅继续给予本发明的药物的方法等。另外，根据需要，也可以制备含有麻醉药性镇痛剂和本发明药物的有效成分的药物组合物(所谓合剂)后给药。
实施例以下结合实施例更具体地说明本发明，但是本发明的范围不受下述实施例的限定。
实施例1末梢性疼痛试验法(Peripheral nociception test)中的神经性疼痛抑制效果使用体重13-15g的ddY系雄性小鼠17只。用苯巴比妥将小鼠麻醉后，切开右后肢部分的皮肤，使之能够见到坐骨神经。将17只中9只小鼠的坐骨神经纤维的一半用缝合线结扎，剩余8只(对照组)仅实施切开手术。缝合切开部位后，放置7天(Xun Ye等，Jpn.J.Pharmacol.2000，Malmberg AB and Basbaum AI，Pain 1998)。放置后的小鼠体重为20-22g。将结扎了坐骨神经的组分成2组，一组在脊髓蛛网膜下腔给予奈非西坦5μl(10nmol)，另一组给予生理盐水5μl。给药后，10分钟和15分钟后在小鼠右后肢脚掌皮下给予生理盐水，20分钟和25分钟后给予缓激肽2μl(0.1fmol)、30分钟和35分钟后给予缓激肽2μl(1fmol)、40分钟和45分钟后给予缓激肽2μl(10fmol)、50分钟和55分钟后给予缓激肽2μl(100fmol)。另一方面，将仅进行了切开手术的对照组也分成2组，一组在脊髓蛛网膜下腔给予奈非西坦5μl(10nmol)，另一组给予生理盐水5μl。给药后，10分钟和15分钟后在小鼠右后肢脚掌皮下给予生理盐水，20分钟和25分钟后给予缓激肽2μl(0.01pmol)、30分钟和35分钟后给予缓激肽2μl(0.1pmol)、40分钟和45分钟后给予缓激肽2μl(1pmol)、50分钟和55分钟后给予缓激肽2μl(10pmol)。用相对于最大的自发性弯曲反应的比例表示给予缓激肽时的侵害性弯曲反应。
实施例2von Frey test中的神经性疼痛抑制效果使用体重16-188的ddY系雄性小鼠42只。在von Frey test中，将小鼠置于网上，每隔10分钟用von Frey长丝(TRANSDUCERINDICATOR MODEL 1601(IITC INC.U.S.A.))刺激小鼠的脚掌，用克表示显示逃避反应时的阈值。用戊巴比妥将小鼠麻醉后，切开右后肢部分的皮肤，使之能够见到坐骨神经。将42只中24只小鼠的坐骨神经纤维的一半用缝合线结扎，剩余18只(对照组)仅实施切开手术。缝合切开部位后，放置7天(Xun Ye等，Jpn.J.Pharmacol.2000，Malmberg AB and Basbaum AI，Pain 1998)。放置后的小鼠体重为23-25g。将结扎了坐骨神经的组分成4组，测定阈值2次，以其平均值作为对照。然后，在各组小鼠的脊髓蛛网膜下腔给予奈非西坦5μl(1nmol)、奈非西坦5μl(10nmol)、吗啡5μl(10nmol)和生理盐水5μl后，每隔10分钟测定60分钟阈值。另一方面，将仅实施了切开手术的对照组分成3组，与上述同样测定对照值后，在各组小鼠的脊髓蛛网膜下腔给予奈非西坦5μl(10nmol)、吗啡5μl(10nmol)和生理盐水5μl，与上述同样测定阈值。
实施例3von Frey test中的神经性疼痛抑制效果与实施例2同样，给予奥拉西坦5μl(10nmol)，测定阈值。
实施例4von Frey test中口服给予奈非西坦的神经性疼痛抑制效果使用体重16-18g的ddY系雄性小鼠36只。在von Frey test中，将小鼠置于网上，每隔15分钟用von Frey长丝(数字式von Freytest 1601型(IITC INC.U.S.A.))刺激后肢脚掌，用克表示显示逃避反应时的阈值。用戊巴比要将小鼠麻醉后，切开右后肢部分的皮肤，使之能够见到坐骨神经。将36只中24只小鼠的坐骨神经纤维的一半用缝合线结扎，剩余12只(sham组)仅实施切开手术。缝合切开部位后，第7天进行实验(Xun Ye等，Jpn.J.Pharmacol.2000，MalmbergAB and Basbaum AI，Pain 1998)。7天后小鼠的体重为23-25g。将结扎了坐骨神经的组分成4组，测定阈值2次，以其平均值作为对照。然后，口服给予各组小鼠奈非西坦3mg/kg、10mg/kg、30mg/kg和生理盐水(10ml/kg)，每隔15分钟测定90分钟阈值。另一方面，将仅实施了切开手术的对照组(sham组)分成2组，与上述同样测定对照值后，口服给予各组小鼠奈非西坦30mg/kg和生理盐水(10ml/kg)，与上述同样测定阈值。
实施例5对Hargreaves test中的糖尿病性神经性疼痛的镇痛效果使用体重28-30g的ddy雄性小鼠36只。在Hargreaves test中，将小鼠置于玻璃板上，每隔10分钟用辐射热(联合无痛觉计336型(IITC.INC.U.S.A.))刺激后肢脚掌，测定直到显示出逃避反应的潜伏时。通过尾动脉给予溶解于0.1N枸橼酸缓冲液(pH4.5)的链脲佐菌素(200mg/kg)制作糖尿病小鼠，在第7天进行实验。以空腹时(断食3小时后)的血中葡萄糖浓度为300mg/dl以上的小鼠作为糖尿病小鼠。36只中24只按照上述方法制成糖尿病小鼠，剩余12只通过尾动脉给予0.1N枸橼酸缓冲液，作为比较对照组(对照组)。将糖尿病小鼠分成4组，测定2次阈值，以其平均值作为对照。然后，口服给予各组小鼠奈非西坦3mg/kg、10mg/kg、30mg/kg和生理盐水(10ml/kg)，每隔10分钟测定60分钟的潜伏时。另一方面，将对照组分成2组，与上述同样测定对照值后，对各组口服给予奈非西坦10mg/kg和生理盐水(10ml/kg)，与上述同样测定潜伏时。
在小鼠末梢性疼痛试验法(Peripheral nociception test)中，评价对于使用缓激肽的化学疼痛刺激的侵害耐受性弯曲应答。不伴有神经损伤的仅实施了切开手术的对照组中，在脊髓蛛网膜下腔内给予奈非西坦产生的对在脚掌皮下给予0.01至10pmol缓激肽引起的缓激肽应答的影响与生理盐水引起的影响相比没有显著差异。另一方面，在引起了神经损伤的神经性疼痛模型中，通过低100倍的0.1至100fmol的用量范围引起同等的缓激肽应答。在脊髓蛛网膜下腔内给予奈非西坦显示完全抑制该缓激肽过敏应答的强力镇痛效果。
von Frey test中，以10分钟为间隔在60分钟的时间范围内用阈值(g)评价给予机械侵害刺激引起的逃避反射。不伴有神经损伤的仅实施了切开手术的对照组中，在脊髓蛛网膜下腔内给予奈非西坦、吗啡与给予生理盐水相比没有显示出显著的影响。另一方面，在引起了神经损伤的神经性疼痛模型中，侵害应答阈值与对照组相比降低至二分之一的程度，显示过敏应答。脊髓蛛网膜下腔内给予吗啡(10nmol)对该应答没有显著的影响，而奈非西坦通过更低的1和10nmol用量，依赖于用量地显示镇痛效果，其程度达到对照组的阈值。
另一方面，奥拉西坦在von Frey test中，显示与奈非西坦几乎同等的镇痛效果。另外，奈非西坦即使口服给药也显示神经性疼痛的抑制效果，奈非西坦对糖尿病性神经性疼痛也显示抑制效果。
基于上述结果，可以得知通式(I)表示的化合物或其可药用盐对于耐吗啡性的神经性疼痛显示优良的镇痛效果。
工业实用性通式(I)表示的化合物或其可药用盐对于耐吗啡性的神经性疼痛能够发挥优良的镇痛效果，作为用于治疗和/或预防癌症性疼痛等的药物、或镇痛辅助药有用。
权利要求
1.一种用于治疗和/或预防神经性疼痛的药物，其中含有通式(I)表示的化合物或其可药用盐作为有效成分， 式中，R1表示氢原子或羟基，R2表示氢原子或碳原子数1至3的烷基，R3表示可以具有选自卤素原子、羟基、碳原子数1至3的烷基以及碳原子数1至3的烷氧基的1至3个原子或取代基的苯基，或者-NH-R4R4表示可以具有选自卤素原子、羟基、碳原子数1至3的烷基以及碳原子数1至3的烷氧基的1至3个原子或取代基的苯基，或氢原子，n表示0或1。
2.含有权利要求1所述的通式(I)表示的化合物或其可药用盐作为有效成分的用于抑制神经性疼痛的药物。
3.含有权利要求1所述的通式(I)表示的化合物或其可药用盐作为有效成分的用于神经性疼痛的辅助镇痛的药物。
4.如权利要求1至3中任意一项所述的药物，神经性疼痛是癌症性疼痛、带状疱疹后神经痛、开胸术后疼痛、糖尿病性神经病、CRPS、多发性硬化、AIDS、三叉神经痛、丘脑痛、脊髓障碍引起的对侧麻痹性疼痛、无知觉性疼痛或幻肢痛中的神经性疼痛。
5.如权利要求1至4中任意一项所述的药物，有效成分为2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺、4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺、1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-吡咯烷酮、(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺或N-(2，6-二甲基苯基)-2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙酰胺。
6.如权利要求1至4中任意一项所述的药物，有效成分为4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺或N-(2，6-二甲基苯基)-2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙酰胺。
7.如权利要求1至4中任意一项所述的药物，有效成分为N-(2，6-二甲基苯基)-2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙酰胺。
8.一种治疗和/或预防神经性疼痛的方法，包括下述步骤，即将权利要求1所述的式(I)表示的化合物或其可药用盐的治疗和/或预防有效量给予包括人在内的哺乳动物。
9.一种抑制神经性疼痛的方法，包括下述步骤，即将权利要求1所述的式(I)表示的化合物或其可药用盐的治疗和/或预防有效量给予包括人在内的哺乳动物。
10.一种治疗和/或预防神经性疼痛的辅助疗法，包括下述步骤，即将权利要求1所述的式(I)表示的化合物或其可药用盐的治疗和/或预防有效量给予包括人在内的哺乳动物。
11.一种治疗和/或预防神经性疼痛的方法，包括下述步骤，即将1种以上镇痛剂以及权利要求1所述的式(I)表示的化合物或其可药用盐的治疗和/或预防有效量给予包括人在内的哺乳动物。
12.式(I)表示的化合物或其可药用盐在制备权利要求1至7中任意一项所述的药物中的用途。
全文摘要
一种用于治疗和/或预防神经性疼痛的药物，其中含有通式(I)表示的化合物或其可药用盐作为有效成分。式中，R
文档编号C07D207/263GK1484527SQ01821624
公开日2004年3月24日 申请日期2001年12月25日 优先权日2000年12月28日
发明者植田弘师, 博, 富川宗博 申请人:第一制药株式会社