专利名称：2－[烷基(芳基)]磺酰基苯磺酰氯及其中间体的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种2-[烷基(芳基)]磺酰基苯磺酰氯和其中间体的新的制备方法。
背景技术：
已知2-[烷基(芳基)]磺酰基苯磺酰氯在某些除草化合物，例如在US4,783,285中公开的化合物的制备中作为中间体使用。这些化合物在作为蛋白酶抑制剂的活性化合物，例如在WO 97/36580中公开了这样的化合物的制备中作为中间体也是已知的。根据在上述制备方法中这些化合物的用途，需要开发更简单和更温和的制备这些化合物的方法。
迄今为止，制备2-[烷基(芳基)]磺酰基苯磺酰氯的方法不是完全可接受的。例如，US4,783,285描述了一种四步合成2-甲基磺酰基苯磺酰氯的方法，包括用高碘酸钠将芳基硫化物氧化成芳基砜以及用氯水将芳基硫化物氧化成芳基磺酰氯。但是，该方法需要使用甲硫醇并且包括上述提及的多个氧化步骤，因此该方法是不利的。
因此，因此需要开发一种简单、安全的可以大规模制备2-[烷基(芳基)]磺酰基苯磺酰氯的方法。
发明内容
发明概述本发明涉及一种下式2-[烷基(芳基)]磺酰基苯磺酰氯的制备方法 其中R是烷基或邻位或间位用烷基、芳基、NHAc或烷氧基取代的芳基，包括步骤
a)在约50-190℃的温度下，在一种极性非质子溶剂中，使2-氯硝基苯、2-氟硝基苯或2-溴硝基苯与下式的化合物反应RSO2-M+其中R如上所定义，M是钠、钾、锂、铵或季铵；b)在约20至约60℃的温度范围内，在约20至约60psi的压力下，在一种极性非质子溶剂中，步骤(a)中制备的物质与氢气反应；和c)在盐酸存在下，将步骤(b)中制备的物质用亚硝酸钠进行重氮化反应并且所得的重氮盐在铜(I)或铜(II)化合物或其混合物存在下在水中与二氧化硫反应。
发明的详细描述与现有技术中的方法相比，本发明的优点是提供一种制备所需化合物的高产率方法，该方法所用的时间更短并且更简单。与已知方法相比，本发明的方法还可以得到更高纯度的产品，因此不需要进一步提纯。本发明的方法可以有利地适应于大规模生产。
本发明涉及一种制备下式的2-[烷基(芳基)]磺酰基苯磺酰氯的方法 其中R是烷基或邻位或间位用烷基、芳基、NHAc或烷氧基取代的芳基，包括下列步骤 其中X是氯、氟或溴；M是钠、钾、锂、铵或季铵；以及R如上所定义；
R优选是C1-8烷基或邻位或间位用烷基、芳基、NHAc或烷氧基取代的芳基。R最优选是甲基。X优选是溴。
在反应步骤(a)中，2-氯硝基苯、2-氟硝基苯或2-溴硝基苯与式RSO2-M+的亚磺酸盐在一种极性溶剂中反应。溶剂应是非质子溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N-甲基-2-吡咯烷酮或N，N-二甲基乙酰胺。溶剂优选是DMSO。反应应在约50-约190℃的温度范围内进行，优选在约50-150℃，最优选在约75-约80℃的温度范围内进行。反应时间通常在1-24小时之内，优选在1-3小时之内完成。可以通过将反应混合物倒入水中分离产物。
在反应步骤(b)中，可以在甲醇和稀硫酸或乙醇中进行硝基苯基砜的氢化反应以制备硫酸盐形式或游离碱形式的氨基苯基砜。优选在5-10摩尔％的VIII族金属催化剂，例如钯或铑存在下，优选在钯存在下进行该反应。
反应步骤(b)优选在35-50psi的压力下以及在约20-40℃的温度下，在甲醇中进行。步骤(b)的反应产物通过本领域技术人员已知的常规技术回收，例如滤出催化剂并且从滤液中蒸发除去过量的溶剂以获得所需的产物。
反应步骤(c)包括在盐酸存在下，在约-5至约10℃，优选0到约5℃的温度范围内，2-甲基磺酰基苯胺与亚硝酸钠水溶液进行重氮化反应。接着与二氧化硫，例如溶解在乙酸中的二氧化硫，进行反应。二氧化硫可以是气态的或者是液态的。该反应优选在催化量的氯化铜(I)、氯化铜(II)二水合物或其混合物存在下进行。完全转化的反应时间通常在约2.5-3小时之间。反应步骤(c)的产物可以通过过滤并且用水多次洗涤以除去痕量的铜盐而分离。
本发明还包括一种砜中间体的制备方法，该砜中间体为反应步骤(a)的反应产物。该砜中间体具有下面的通式 其中R是烷基或邻位或间位用烷基、芳基、NHAc或烷氧基取代的芳基；当Y在2位时，Y是NO2、烷基硫酸酯、芳基硫酸酯、CN、烷基碳酸酯、芳基碳酸酯或CHO；当Y在3、5或6位时，Y是氢、烷基、芳基、NO2、烷基硫酸酯、CN、烷基碳酸酯、芳基碳酸酯或CHO；当Y在4位时，Y是氢、烷基、芳基或CF3，该方法包括在约50-150℃的温度下，在一种极性非质子溶剂中，具有如上定义的Y基团的2-氯硝基苯、2-氟硝基苯或2-溴硝基苯衍生物与下式的化合物反应RSO2-M+其中R如上所定义，M是钠、钾、锂、铵或季铵。
在此使用的术语“烷基”和“烷氧基”是指包括含1-8个碳原子的直链和支链烷基部分。术语“芳基”是指包括6-12个碳原子的芳基。术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
通过下面的具体的非限制性的实施例，进一步解释本发明。
实施例12-甲基磺酰基硝基苯将甲烷亚磺酸钠(33.5g；0.29mol；1.17eq)悬浮在DMSO(60mL)中。将悬浮液逐渐加热到80℃(在约70℃时，该悬浮液变成一种澄清溶液)。将2-氯硝基苯(39.6g；0.25mol)溶解在DMSO(35mL)中并且在20分钟内滴加该溶液。反应用HPLC进行监测(Prodigy ODS-2，250×4.6mm，带0.05％TFA的乙腈/水)，反应3小时后，表明剩下的初始原料为2.4％。
将反应混合物冷却至20℃，然后向其中滴加水(250mL)。逐渐析出产物。向其中加入更多的水(100mL)，并且将该淤浆搅拌30分钟。过滤固体，用水(3×100mL)进行洗涤，排干水，在真空中在45℃进行干燥过夜，获得49.9g(97％的收率)的2-甲基磺酰基硝基苯。m.p.102-104.5C(lit.101-103℃)。1H NMR(CDCl3)8.23-8.21(m，1H)，7.88-7.83(m，3H)，3.45(s，3H)。13C NMR(DMSO-d6)149.0，134.9，134.0，132.8，131.3，124.9，45.0。MS(m/e)201，186，139(100％)，122，109，92。
实施例22-甲基磺酰基苯胺将2-甲基磺酰基硝基苯(6.0g，0.03mol)悬浮在无水乙醇(60mL)中。向其中加入6％的Pd/C催化剂(50％湿；1.01g)，悬浮液在Parrshaker中在40psi下氢化16小时。然后在硅藻土垫上过滤除去催化剂并用乙醇(2×10mL)进行洗涤。在旋转蒸发仪中将滤液浓缩至干。获得4.94g(96％的收率)白色晶体形式的产物。mp 82-84℃。1H NMR(CDCl3)δ7.7(dd，1H)，7.2-7.3(m，1H)，6.5-6.8(m，2H)，5.04(bs，2H)，3.07(s，3H)；CIMS(m/e)172(M+H+，100％)。
实施例32-甲基磺酰基苯胺将2-甲基磺酰基硝基苯(13.0g，0.065mol)悬浮在MeOH(140mL)和2N的H2SO4(60mL)中。向其中加入6％的Pd/C催化剂(50％湿；3g)，在摇动器中在40psi下氢化悬浮液4小时。过滤溶液，用10mLMeOH洗涤催化剂两次，在旋转蒸发仪中将滤液浓缩至80mL。然后在搅拌下将悬浮液冷却至5℃，向其中加入15mL 10N的氢氧化钠水溶液，接着在5℃下搅拌30分钟。过滤固体，用水洗涤，在40℃下在真空(30in.Hg)下干燥，得到10.5g(95％的收率)的2-甲基磺酰基苯胺。
实施例42-甲基磺酰基苯磺酰氯搅拌下，将2-甲基磺酰基苯胺(48g，0.28mol)分批加入到365mL水、250mL浓盐酸和60mL HOAc中。将混合物冷却到5℃，在搅拌并且保持温度在0-5℃之间的情况下，向其中滴加亚硝酸钠(22.3g；0.32mole)溶于250mL水中形成的溶液。亚硝酸钠加完后，在0-5℃之间搅拌所得溶液30分钟。在室温下向200mL冰乙酸中鼓入二氧化硫10分钟，然后将CuCl2·2H2O(11g；0.06mole)和CuCl(3.7g；0.037mole)加入到HOAc中并冷却到10℃。另外，向悬浮液中鼓入二氧化硫15分钟后，在保持温度在0-5℃并且搅拌的情况下向其中分批加入重氮化的胺。继续鼓入二氧化硫直到重氮化的胺滴加完毕为止。重氮化的胺滴加完毕后，停止鼓入二氧化硫。在0-5℃下搅拌所得的绿色悬浮液3小时。搅拌3小时后，悬浮液用水(300mL)进行稀释，过滤，固体用50mL的水洗涤3次。产物在室温下真空(30in.Hg)干燥，得到46g的白色固体形式的2-甲基磺酰基苯磺酰氯(61％的收率)。mp.135-137℃。(lit.133-135℃)。1H NMR(CDCl3)δ8.3-8.6(m，2H)，7.87-8.02(m，2H)，3.41(s，3H)。13C NMR(CDCl3)δ142.94，139.24，136.61，135.22，133.58，132.13，45.49。CIMS(m/e)255(M+H+，100％)。
实施例52-甲基磺酰基苯磺酰氯在搅拌下，将2-甲基磺酰基苯胺(6.0g；0.035mole)分批加入到30mL水和30mLHCl的混合物中。将混合物冷却到5℃，保持温度在0-5℃之间的情况下，向其中滴加亚硝酸钠(2.7g；0.039mole)在7mL中的溶液。亚硝酸钠加完后，所得溶液在0-5℃之间搅拌30分钟。在室温下向18mL HOAc中鼓入二氧化硫14分钟，然后将CuCl(0.8g；0.008mole)加入到HOAc中并其冷却到10℃。另外，向悬浮液中鼓入二氧化硫15分钟后，在保持温度在0-5℃的范围内的情况下，向其中分批加入重氮化的胺。继续鼓入二氧化硫直到重氮化的胺滴加完毕为止。所得的绿色悬浮液在0-5℃下搅拌3小时。搅拌3小时后，悬浮液用水(50mL)进行稀释，过滤，固体用10mL的水洗涤3次。产物在室温下在真空(30in.Hg)下进行干燥，得到6.4g(71％的)的2-甲基磺酰基苯磺酰氯，其结构通过熔点和光谱数据进行表征。mp.135-137℃。(lit.133-135℃)。1H NMR(CDCl3)δ8.3-8.6(m，2H)，7.87-8.02(m，2H)，3.41(s，3H)。13C NMR(CDCl3)δ142.94，139.24，136.61，135.22，133.58，132.13，45.49。CIMS(m/e)255(M+H+，100％)。
在不脱离本发明的精神和基本特点的情况下，本发明可以其它具体的形式实现。因此，本发明的范围应以所附的权利要求书为准，而不是以前述的说明书为准。
权利要求
1.下式的2-[烷基(芳基)]磺酰基苯磺酰氯的制备方法 其中R是烷基或邻位或间位用烷基、芳基、NHAc或烷氧基取代的芳基，包括步骤a)在约50-190℃的温度下，在极性非质子溶剂中，2-氯硝基苯、2-氟硝基苯或2-溴硝基苯与下式的化合物反应RSO2-M+其中R如上所定义，M是钠、钾、锂、铵或季铵；b)在约20至约60℃的温度范围内，在约20至约60psi的压力下，在极性非质子溶剂中，步骤(a)中制备的物质与氢气反应；和c)在盐酸存在下，用亚硝酸钠对步骤(b)中制备的物质进行重氮化反应并且所得的重氮盐在铜(I)或铜(II)化合物或其混合物存在下在水中与二氧化硫反应。
2.权利要求1的方法，其中步骤(a)中的极性溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N-甲基-2-吡咯烷酮和N，N-二甲基乙酰胺。
3.权利要求1或2的方法，其中步骤(a)在约50至约150℃的温度范围内进行。
4.权利要求1或2的方法，其中步骤(a)在约75至约80℃的温度范围内进行。
5.权利要求1或2的方法，其中步骤(a)在约50至约150℃的温度范围内进行。
6.权利要求1-5中任一项的方法，其中步骤(a)的产物通过将水加入到反应产物中而进行分离。
7.权利要求1-6中任一项的方法，其中步骤(b)在甲醇和稀硫酸或乙醇中进行。
8.权利要求1-7中任一项的方法，其中步骤(b)在VIII族金属催化剂存在下进行。
9.权利要求8的方法，其中VIII族金属催化剂是钯或铑催化剂。
10.权利要求1-9中任一项的方法，其中步骤(c)中的重氮化在约-5至约10℃的温度范围内进行。
11.权利要求1-10中任一项的方法，其中步骤(c)中的重氮化在氯化铜(I)或氯化铜(II)或其混合物存在下进行。
12.权利要求1-11中任一项的方法，其中步骤(c)中的二氧化硫溶解在乙酸中。
13.权利要求1-12中任一项的方法，其中R是C1-8烷基或邻位或间位用烷基、芳基、NHAc或烷氧基取代的芳基。
14.权利要求13的方法，其中R是甲基。
15.权利要求1-14中任一项的方法，其中X是溴。
16.下式的砜的制备方法 其中R是烷基或邻位或间位用烷基、芳基、NHAc或烷氧基取代的芳基；当Y在2位时，Y是NO2、烷基硫酸酯、芳基硫酸酯、CN、烷基碳酸酯、芳基碳酸酯或CHO；当Y在3、5或6位时，Y是氢、烷基、芳基、NO2、烷基硫酸酯、CN、烷基碳酸酯、芳基碳酸酯或CHO；当Y在4位时，Y是氢、烷基、芳基或CF3，该方法包括在约50至150℃的温度下，在极性非质子溶剂中，具有如上定义的Y基团的2-氯硝基苯、2-氟硝基苯或2-溴硝基苯衍生物与下式的化合物反应RSO2-M+其中R如上所定义，M是钠、钾、锂、铵或季铵。
全文摘要
一种式(I)的2－[烷基(芳基)]磺酰基苯磺酰氯的制备方法，其中R是烷基或邻位或间位用烷基、芳基、NHAc或烷氧基取代的芳基，包括步骤a)在约50℃－190℃的温度下，在一种极性非质子溶剂中，2－氯硝基苯、2－氟硝基苯或2－溴硝基苯与式RSO
文档编号C07C309/78GK1578764SQ02821710
公开日2005年2月9日 申请日期2002年10月31日 优先权日2001年11月6日
发明者L·克里斯南, B·K·维尔克, J·P·瓦里尔诺 申请人:惠氏公司