专利名称：用于制备醇和酚的水溶性膦酰氧基甲基衍生物的方法
技术领域：
本发明涉及一种用于制备含有芳香受阻羟基药物的水溶性前体药物的新方法。具体而言，本发明涉及一种用于制备含有受阻醇和酚的药物，如喜树碱、普鲁泊福、依托泊苷，维生素E和环孢菌素A的水溶性膦酰氧基甲基醚的方法。
背景技术：
药物向患者的成功送递对于疾病的治疗十分重要。然而，很多性质已知的临床药物的使用会受到它们水溶性非常低的限制。由于水溶性较低，必须将这些药物与助溶的药物载体，包括表面活性剂一起配制。已经显示这些表面活性剂在人类中导致了严重的副作用，限制了这些药物的临床安全性并因此限制了它们对严重疾病的治疗。
例如，喜树碱是一种从中国喜树，旱莲木(Camptothecaaccuminata)的树皮中分离出来的天然产物。已经显示它在若干体内动物模型，包括多数肿瘤类型，如肺、乳腺、卵巢、胰腺、结肠和胃癌以及恶性黑色素瘤中具有较强的抗肿瘤活性。喜树碱的重要缺点在于其非常有限的水溶性。进行生物学研究时，必需将该化合物溶解在强有机溶剂(DMSO)中，或将药物在吐温80盐水中配制成悬液，但悬液对于人类疗法而言属于不良的药物制剂。近来，美国已经批准了将2种具有中等水溶性的喜树碱类似物用于治疗晚期卵巢癌(盐酸拓扑替康(Hycamtin))和结肠直肠癌(伊立替康(Camptosar))。
具有像喜树碱一样类似问题的其它药物是环孢菌素A(CsA)、普鲁泊福、依托泊苷和维生素E(α-生育酚)。像喜树碱一样，CsA在其结构内具有空间位阻醇，一种仲醇。CsA是在CremophorEL/乙醇混合物中配制的。
空间位阻的、水溶性较差酚的例子是普鲁泊福，一种麻醉剂。静脉内临床应用时，将普鲁泊福配制成o/w乳状液。普鲁泊福不仅水溶性差，而且可引起注射部位的疼痛。这种疼痛必须用利多卡因缓解。此外，因为普鲁泊福被配制成乳状液，因此很难且怀疑能否向该制剂中加入其它药物并且该制剂的物理改变，如增加油滴大小，会导致肺栓塞等。
美国专利US6,204,257描述了含有醇和酚的药物，如喜树碱和普鲁泊福的水溶性形式。关于喜树碱，化合物是以游离酸及其药学上可接受盐形式存在的喜树碱的膦酰氧基甲基醚。酸和盐的水溶性可帮助制备药物制剂。
然而，在美国专利US6,204,257中描述的制备含有醇和酚药物的水溶性形式的方法十分复杂，而且使用了昂贵且致癌的试剂。例如，O-膦酰氧基甲基普鲁泊福的合成需要6步，正如在下面的反应流程中概括的那样。
因此，需要一种较简短而且不使用致癌或昂贵试剂的方法。
发明概述本发明涉及制备含醇和酚的药物的水溶性膦酰氧基甲基衍生物，尤其是膦酰基-O-甲基2，6-二异丙基苯酚二钠盐的新方法。
本发明具体涉及制备水溶性膦酰氧基甲基衍生物，包括下列步骤第一步 第二步 其中R-OH代表含醇或酚的药物，n代表整数1或2，R1是H、碱金属离子、或药学上可接受的阳离子，且R2是H、碱金属离子、或药学上可接受的阳离子。
在优选实施方案中，2，6-二异丙基苯酚与溴氯甲烷反应，产生O-氯甲基-二异丙基苯酚。
O-氯甲基-二异丙基苯酚与磷酸反应，产生膦酰基-O-甲基2，6-二异丙基苯酚二钠盐。
发明详述本发明涉及一种制备含醇和酚的药物的水溶性膦酰氧基甲基衍生物，尤其是膦酰基-O-甲基2，6-二异丙基苯酚二钠盐的新方法。这种膦酰氧基甲基衍生物已经在美国专利US 6,204,257中描述，该美国专利申请全部引入此处作为参考。本发明的方法仅需2步，而且不需要现有技术方法的致癌且昂贵的原料。此外，无需层析。该方法可产生高达85％，通常约40-85％的产率。
这里所述的本发明涉及用于制备由通式I代表的含醇和酚药物的水溶性膦酰氧基甲基衍生物的新方法I 通式I是ROH的衍生物，其中ROH代表含醇或酚的药物，如喜树碱、普鲁泊福、依托泊苷、维生素E和环孢菌素A。ROH优选是含酚的药物，如普鲁泊福。此外还包括某些由于本身水溶性较差而不能配制成可注射形式的药物。这些包括，但不限制于，达那唑、甲睾酮、双碘喹啉、阿托夸酮、和fluconale。
术语n代表整数1或2，优选1。R1是氢或碱金属离子，包括钠、钾或锂或质子化胺或质子化氨基酸或任何其它药学上可接受的阳离子。R2是氢或碱金属离子，包括钠、钾或锂或质子化胺或质子化氨基酸或任何其它药学上可接受的阳离子。
通式I的衍生物可按照下列反应流程制备第一步 第二步 其中R-OH代表含有醇或酚的药物，n代表整数1或2，R1是H、碱金属离子、或药学上可接受的阳离子，且R2是H、碱金属离子、或药学上可接受的阳离子。
在第1步中，R-OH与过量溴氯甲烷在有碱和四氢呋喃(THF)存在的条件下反应。然后使所得产物与过量磷酸和碱在适宜的溶剂中反应。
上述流程的实施可用2，6-二异丙基苯酚作为起始物质举例说明。在第1步中，2，6-二异丙基苯酚与溴氯甲烷反应，产生O-氯甲基-二异丙基苯酚。
在第2步中，O-氯甲基-二异丙基苯酚与磷酸反应，产生O-甲基2，6-二异丙基苯酚二钠盐。
更具体而言，在第1步中，2，6-二异丙基苯酚与过量溴氯甲烷在有碱和适宜溶剂，优选四氢呋喃(THF)存在的条件下反应，产生O-氯甲基-2，6-二异丙基苯酚。反应温度可以为约20-约100℃，优选约25-约65℃。
所述碱优选为碱金属氢氧化物或碱金属氢化物。适宜的碱金属氢氧化物和氢化物包括，但不限制于，氢化钠和氢氧化钠。
碱的用量为1摩尔2，6-二异丙基苯酚使用至少约1.5摩尔碱。溴氯甲烷的用量为1摩尔2，6-二异丙基苯酚使用至少约10摩尔，优选约10-30摩尔溴氯甲烷。预期溴氯甲烷可用碘氯甲烷代替。
THF可用其它适宜的溶剂，如具有较强溶解力、含有非质子性氧的溶剂，如乙二醇醚替换。
在第2步中，O-氯甲基-2，6-二异丙基苯酚与摩尔过量的磷酸和碱在适宜的溶剂中反应。至少约3，优选约3-10，通常约6摩尔的磷酸和碱与1摩尔O-氯甲基-2，6-二异丙基苯酚结合。反应温度低于100℃，通常约25-80℃。
适宜的溶剂包括极性的质子惰性溶剂，如乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、或N-甲基吡咯烷酮(NMP)。所述溶剂应当能够溶解产品的三乙铵盐。所述碱优选为烷基胺或吡啶或取代的吡啶衍生物。更优选，所述碱是三乙胺。
然后除去溶剂，将残余物溶于水中，用例如HCl酸化至约pH1-2，优选约pH1.5。将游离酸形式的产物萃取到MTBE中。
然后除去溶剂，如在真空内。将残余物溶于水中，用适宜的试剂，如NaOH调节至约pH8-11.5，然后用适宜的溶剂，如甲苯萃取该溶液。接着可将溶液浓缩。可加入异丙醇或其它适宜溶剂，然后使产物沉淀或重结晶。适宜的溶剂包括极性、可与水混溶的有机溶剂，如丙酮、乙腈、醇、THF、或二噁烷，从而产生膦酰基-O-甲基2，6-二异丙基苯酚二钠盐。
实施例1步骤1在有4个颈口的500mL圆底烧瓶上装备机械搅拌器、氮气进口、冷凝器和温度计。向烧瓶中填装17.8g(0.10摩尔)2，6-二异丙基苯酚、200mL THF、8.0g(0.20摩尔)氢氧化钠颗粒、和387g(3.0摩尔，194mL)溴氯甲烷。将反应混合物加热至64℃，持续2-3小时，直到通过GC测量不再有2，6-二异丙基苯酚存在。冷却至25℃后，将悬液过滤，用THF洗涤滤饼。旋转蒸发除去THF，在真空(0-1托，b.p.＝80℃)下蒸馏所得的油，产生16.9g(0.074摩尔，75％产率)的O-氯甲基2，6-二异丙基苯酚。
步骤2将4个颈口的1L圆底烧瓶放在加热套中，烧瓶上装备有控制温度的热电偶。向烧瓶中填装300mL乙腈，接着是三乙胺(48.7mL，0.349mol)和85％磷酸(18.7mL，0.318mol)。然后加入O-氯甲基2，6-二异丙基苯酚(12g，0.0529mol)，将反应溶液加热至65℃达2小时。通过TLC和HPLC测定起始物质消失而判断反应是否完全。将溶液冷却，并在减压下浓缩混合物。将残余物溶于500mL水中，用8N HCl酸化至pH＝1.5。用500mL MTBE萃取该溶液3次。用盐水洗涤合并的有机萃取液1次，通过C盐过滤有机层。向残余物中加入60mL水，并加入20％NaOH溶液至pH＝8.6。用50mL甲苯洗涤该溶液2次。在减压下将水溶液浓缩至原体积的一半，加入315mL异丙醇。加热混合物至70℃以溶解产物，然后冷却至0℃。通过吸滤分离结晶的白色固体，用45mL异丙醇洗涤1次，并在真空炉(30英寸Hg，45℃)中干燥48小时，产生13.1g(0.039摩尔，75％产率)白色固体。
实施例2步骤1使2，6-二异丙基苯酚(20kg，FW(分子量)＝178，112mol，1个当量)与溴氯甲烷(347kg，FW＝129，2,682mol，24个当量)和氢氧化钠(11kg，FW＝40，280mol，2.5个当量)在四氢呋喃(108kg，FW＝72，1,498mol，13.3个当量)中回流反应约1.5小时。冷却至20℃后，用水(87kg)将反应混合物淬灭。收集有机层，并用15％氯化钠水溶液(78kg)洗涤2次。层分离后再次收集有机层，并将有机层中的溶剂蒸馏出来，产生粗油。简单蒸馏粗油，产生淡黄色油状的纯氯甲基(2，6-二异丙基苯基)醚(FW＝227)。
步骤2约75℃时，使氯甲基(2，6-二异丙基苯基)醚(20kg，FW＝227，88.20mol，1个当量)与磷酸(81kg，85％，FW＝98，705mol，8个当量)和三乙胺(89kg，FW＝101，883mol，10个当量)在乙腈(200kg，FW＝41，4,872mol，55个当量)中反应3小时。冷却反应混合物，并在真空下浓缩。将所得浆液溶于水中。用浓盐酸调节混合物的pH值至1.5。用甲苯萃取酸化的混合物2次。合并2次的有机萃取液，并用水洗涤1次。在真空下浓缩有机溶液。将所得油与净化水、USP混合。用50％氢氧化钠水溶液调节混合物至pH11。用甲苯洗涤含水混合物2次。然后在真空下部分浓缩含水混合物至原体积的约40-50％。70℃时，将异丙醇(525kg)加入到浓缩的水溶液中，然后冷却至0℃，使产物结晶出来。过滤收集固体，并在真空下干燥，从而产生膦酰基-O-甲基2，6-二异丙基苯酚二钠盐(C13H19Na2O5P，FW＝332)。
实施例3步骤1在4个颈口的500mL圆底烧瓶上装备机械搅拌器、氮气进口、冷凝器和温度计。向烧瓶中填装8.9g(0.05摩尔)2，6-二异丙基苯酚、100mL THF、4.0g(0.10摩尔)氢氧化钠颗粒。将所得绿色悬液加热至60-65℃，持续1小时。将反应混合物冷却至30℃，并加入100mL(199g，1.54摩尔)溴氯甲烷，重新开始加热。将反应混合物在64℃维持2-3小时，直到通过GC测量不再有2，6-二异丙基苯酚存在。冷却至25℃后，通过C盐过滤悬液，用THF洗涤滤饼。旋转蒸发除去THF，在真空(0-1托，b.p.＝80℃)下蒸馏所得的油，产生9.6g(0.042摩尔，85％产率)的O-氯甲基2，6-二异丙基苯酚。
步骤2将4个颈口的1L圆底烧瓶放在加热套中，烧瓶上装备有控制温度的热电偶。向烧瓶中填装300mL乙腈，接着是三乙胺(48.7mL，0.349mol)和85％磷酸(18.7mL，0.318mol)。然后加入O-氯甲基2，6-二异丙基苯酚(12g，0.0529mol)，将反应溶液加热至65℃达2小时。通过TLC和HPLC测定起始物质消失而判断反应是否完全。将溶液冷却，并在减压下浓缩混合物。将残余物溶于500mL水中，用8N HCl酸化至pH＝1.5。用500mL MTBE萃取该溶液3次。用盐水洗涤合并的有机萃取液1次，并通过C盐过滤有机层。加入1个当量的TEA，在减压下浓缩溶液。向残余物中加入60mL水，并加入20％NaOH溶液至pH＝8.6。用50mL甲苯洗涤该溶液2次。在减压下浓缩水溶液。加入水(30ml)，将溶液在冰浴中冷却。滴加丙酮(300mL)。将所得混合物在冰箱中冷却过夜。然后将混合物在冰浴中冷却1小时，过滤固体。将白色固体在真空炉(30英寸Hg，45℃)中干燥48小时，产生7.50g(0.023摩尔，43％产率)白色固体。
实施例4
在有氢氧化钠和THF存在的条件下，用溴氯甲烷处理2，6-二异丙基苯酚，产生85％产率的O-氯甲基-2，6-二异丙基苯酚，将其通过真空蒸馏纯化。在乙腈中用磷酸和三乙胺处理O-氯甲基-2，6-二异丙基苯酚，之后除去溶剂，在甲醇中溶解，调节pH并用丙酮析出沉淀，产生85％产率的膦酰基-O-甲基2，6-二异丙基苯酚二钠盐。
当已经通过具体实施例，包括目前实施本发明的优选方式描述了本发明后，本领域那些技术人员应认识到，上述系统和技术的若干改变和置换也落在本发明的精神和范围内。
权利要求
1.制备水溶性膦酰氧基甲基衍生物的方法，包括下列步骤第一步 第二步 其中R-OH代表含醇或酚的药物，n代表整数1或2，R1是氢、碱金属离子、或药学上可接受的阳离子，且R2是氢、碱金属离子、或药学上可接受的阳离子。
2.根据权利要求1所述的方法，其中R-OH代表喜树碱、普鲁泊福、依托泊苷，维生素E或环孢菌素A。
3.根据权利要求1所述的方法，其中n是1。
4.根据权利要求1所述的方法，其中R1和R2独立选自氢、钠、钾、锂、质子化胺、和质子化氨基酸。
5.根据权利要求1所述的方法，其中在第1步中，R-OH与摩尔过量的溴氯甲烷在有碱和适宜溶剂存在的条件下反应。
6.根据权利要求1所述的方法，其中在第1步中，R-OH与摩尔过量的碘氯甲烷在有碱和适宜溶剂存在的条件下反应。
7.根据权利要求5所述的方法，其中所述碱是碱金属氢氧化物或碱金属氢化物。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述碱是氢氧化钠或氢化钠。
9.根据权利要求5所述的方法，其中所述溶剂是质子惰性或非质子性的含氧溶剂。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述溶剂是四氢呋喃。
11.根据权利要求5所述的方法，其中对于每1摩尔R-OH存在至少约1.5摩尔碱。
12.根据权利要求5所述的方法，其中对于每1摩尔R-OH存在至少约10摩尔溴氯甲烷。
13.根据权利要求12所述的方法，其中对于每1摩尔2，6-二异丙基苯酚存在至少约10-约30摩尔溴氯甲烷。
14.根据权利要求1所述的方法，其中R-OH是2，6-二异丙基苯酚。
15.根据权利要求1所述的方法，其中第1步的反应温度为约25℃-约65℃。
16.根据权利要求1所述的方法，其中在第2步中，R-O-CH2Cl与摩尔过量的磷酸和碱在适宜的极性质子惰性溶剂中反应。
17.根据权利要求16所述的方法，其中至少约3摩尔磷酸与1摩尔R-O-CH2Cl结合。
18.根据权利要求17所述的方法，其中对于每1摩尔R-O-CH2Cl存在约3-约10摩尔磷酸。
19.根据权利要求1所述的方法，其中第2步的反应温度低于100℃。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述反应温度是约25℃-约80℃。
21.根据权利要求16所述的方法，其中所述极性质子惰性溶剂选自乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、或N-甲基吡咯烷酮。
22.根据权利要求16所述的方法，其中所述碱是烷基胺或吡啶或取代的吡啶衍生物。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述碱是三乙胺。
24.根据权利要求1所述的方法，其中第2步的pH值最初维持在约1-约2，并且然后调节至约8-约11.5。
25.制备水溶性膦酰氧基甲基衍生物的方法，包括使2，6-二异丙基苯酚与溴氯甲烷反应，产生O-氯甲基-二异丙基苯酚 然后使O-氯甲基-二异丙基苯酚与磷酸反应，产生膦酰基-O-甲基2，6-二异丙基苯酚二钠盐。
全文摘要
一种用于制备含有受阻醇和酚的药物，如喜树碱、普鲁泊福、依托泊苷、维生素E和环孢菌素A的水溶性膦酰氧基甲基醚的方法。具体而言用于制备水溶性膦酰氧基甲基衍生物的方法包括化学式(i)和化学式(ii)的步骤；R－OH代表含醇或酚的药物，n代表整数1或2，R
文档编号C07F9/09GK1671395SQ02825882
公开日2005年9月21日 申请日期2002年12月20日 优先权日2001年12月21日
发明者G·邦尼维勒, G·德拉罕蒂, A·J·沃尔兹 申请人:吉尔福德药物有限公司