专利名称：取代的咪唑烷类化合物,其制备方法,其作为药物或诊断剂的用途以及含有取代的咪唑烷 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及式I的取代的咪唑烷类化合物 其中R1和R2彼此独立地是CN、(C1-C5)-烷基、(C2-C5)-链烯基、(C2-C5)-链炔基、(C3-C6)-环烷基或(C4-C6)-环烯基其中所有的碳链和碳环是未取代的或彼此独立地被1-11个氟原子或至多两个选自OH、NH2、NHCH3、N(CH3)2和OCH3的基团取代；或R1和R2与其所连的两个碳原子一起构成5至8元饱和或不饱和碳环，但在与R1和R2相连的两个碳原子之间没有双键；并且其中该环是未取代的或被1-12个氟原子或至多两个选自CH3和OCH3的基团取代；R3是F、Cl、Br、I、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-链烯基、(C3-C6)-环烷基、OH、(C1-C4)-烷氧基、O-苯基、CN、NO2或NH2；其中的苯基是未取代的或被至多两个选自CH3、F、Cl、Br、I、OH和OCH3的基团取代；且其中的碳链或碳环是未取代的或被1-11个氟原子取代；
R4至R6彼此独立地是H、F、Cl、Br、I、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-链烯基、(C3-C6)-环烷基、OH、(C1-C4)-烷氧基、CN、NO2、NH2、(C1-C4)-烷基氨基或(C1-C4)-二烷基氨基；其中的碳链或碳环是未取代的或被1-11个氟原子取代；R7是H、F、Cl、Br、I、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-链烯基、(C3-C6)-环烷基、OH、(C1-C4)-烷氧基、CN、NO2或NH2；其中的碳链或碳环是未取代的或被1-11个氟原子取代；和其药学可接受的盐以及三氟乙酸盐。
优选如下式I化合物，其中R1和R2彼此独立地是(C1-C5)-烷基、(C2-C5)-链烯基、(C2-C5)-链炔基、(C3-C6)-环烷基或(C4-C6)-环烯基、其中的碳链和碳环是未取代的或彼此独立地被1-11个氟原子取代或被至多两个选自NHCH3、N(CH3)2和OCH3的基团取代；或R1和R2与其所连的两个碳原子一起构成5至8元饱和或不饱和碳环，但在与R1和R2相连的两个碳原子之间没有双键；并且其中该环是未取代的或被1-12个氟原子或至多两个选自CH3和OCH3的基团取代，R3是F、Cl、Br、I、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-链烯基、(C3-C6)-环烷基、OH、(C1-C4)-烷氧基、O-苯基、CN、NO2或NH2；其中的苯基是未取代的或被至多两个选自CH3、F、Cl、Br、OH和OCH3的基团取代；且其中的碳链或碳环是未取代的或被1-11个氟原子取代；R4-R6彼此独立地是H、F、Cl、Br、CH3、OH、OCH3、CN、NO2、NH2、NHCH3或N(CH3)2；
其中的甲基是未取代的或被1-3个氟原子取代；R7是H、F、Cl、Br、I、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-链烯基、(C3-C6)-环烷基、OH、(C1-C4)-烷氧基、CN、NO2或NH2；其中的碳链或碳环是未取代的或被1-11个氟原子取代；和其药学可接受的盐以及三氟乙酸盐。
特别优选如下式I化合物反式-(2-氯-6-三氟甲基苯基)-(八氢苯并咪唑-2-叉)胺盐酸盐，(S，S)-(2，6-二氯苯基)-(八氢苯并咪唑-2-叉)胺三氟乙酸盐，顺式-(2，6-二氯苯基)-(八氢苯并咪唑-2-叉)胺三氟乙酸盐，(R，R)-(2，6-二氯苯基)-(八氢苯并咪唑-2-叉)胺三氟乙酸盐，反式-(八氢苯并咪唑-2-叉)-(2-苯氧基苯基)胺盐酸盐，反式-(2，6-二氯苯基)-(4，5-二异丙基咪唑烷-2-叉)胺盐酸盐，反式-(2，6-二氯苯基)-(4，5-二环丙基咪唑烷-2-叉)胺三氟乙酸盐，顺式-(2，6-二氯苯基)-(4，5-二环丙基咪唑烷-2-叉)胺盐酸盐，反式-(2，6-二氯苯基)-(4，5-二乙基咪唑烷-2-叉)胺盐酸盐，(2，6-二氯苯基)-(4，5-二甲基咪唑烷-2-叉)胺硝酸盐，反式-(2，6-二氯苯基)-(六氢环戊二烯并咪唑-2-叉)胺三氟乙酸盐。
尤其优选如下式I的化合物(S，S)-(2，6-二氯苯基)-(八氢苯并咪唑-2-叉)胺三氟乙酸盐，顺式-(2，6-二氯苯基)-(八氢苯并咪唑-2-叉)胺三氟乙酸盐，(R，R)-(2，6-二氯苯基)-(八氢苯并咪唑-2-叉)胺三氟乙酸盐，反式-(2，6-二氯苯基)-(4，5-二异丙基咪唑烷-2-叉)胺盐酸盐，反式-(2，6-二氯苯基)-(4，5-二环丙基咪唑烷-2-叉)胺三氟乙酸盐，顺式-(2，6-二氯苯基)-(4，5-二环丙基咪唑烷-2-叉)胺盐酸盐，反式-(2，6-二氯苯基)-(4，5-二乙基咪唑烷-2-叉)胺盐酸盐，(2，6-二氯苯基)-(4，5-二甲基咪唑烷-2-叉)胺硝酸盐，反式-(2，6-二氯苯基)-(六氢环戊二烯并咪唑-2-叉)胺三氟乙酸盐。
适当的酸加成盐包括所有药学可接受酸的盐，例如卤化物，特别是盐酸盐、乳酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乙酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、己二酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、马来酸盐和扑酸盐(pamoate)。该组也相应于生理可接受的阴离子；以及三氟乙酸盐。
如果式I化合物含有一个或多个不对称中心，则所述的化合物既可以是S-构型也可以是R-构型。所述的化合物可以以旋光异构体、非对映异构体、外消旋体或其混合物的形式存在。
式I化合物还可以以互变异构体或互变结构的混合物存在。
其尤其是指下列互变异构体 如果R1和R2不同且如果氮-碳双键具有足够的构型稳定性，还可以存在两种双键异构体 上述碳基团，或部分或全部氟化或取代的碳基团，可以是直链或支链的。
在此还描述了制备所用化合物的方法。
因此，式I所述的物质可以以所属领域技术人员已知的方式由异硫氰酸酯II母体化合物和适当的二胺III制备。
作为中间体形成的硫脲衍生物可以利用甲基碘化物(Synthesis，1974，41-42)或碳二亚胺(Synthesis，1977，864-865)环化生成相应的咪唑烷I。如果在此使用的异硫氰酸酯II无法商购得到，它们可以以文献中已知的方式由相应的苯胺、利用所属领域普通技术人员已知的方法制备，例如通过用硫光气(J.Med.Chem.，1975，18，90-99)或硫羰基二咪唑(Justus Liebigs Ann.Chem.，1962，657，104)处理。
除了上述异硫氰酸酯II以外，还可以成功地使异氰酸酯IV与式III类的胺反应生成式I的化合物。在此，作为中间体生成的脲衍生物利用三氯氧磷环化生成相应的式I的咪唑烷类化合物。
在本发明中，令人惊奇地可以证明所述的化合物是钠/氢交换器(NHE)、特别是NHE3的有效抑制剂。
迄今已知的NHE3抑制剂是衍生自酰基胍类的化合物(EP-A 825 178，HOE 96/F226)、降冰片基胺类的化合物(DE 199 60 204.2-HMR 99/L 073)、2-胍基喹唑啉类的化合物(WO 01 79 186 Al)或苯甲脒类的化合物(WO 0121582 A1，WO 01 72 742 A1)。Squalamine，其也被描述为NHE3抑制剂(M.Donowitz等，Am.J.Physiol.276(Cell Physiol.45)C136-C144)，与式I的化合物不同，不是立刻显效，而是在1小时后才达到其最大效价。
已知可乐定是弱NHE抑制剂，其与本文所述的化合物相似。然而，其对大鼠NHE3的作用非常弱，其IC50为620μM。相反，它对NHE2具有一定的选择性，其IC50为42μM(J.Orlowski等，J.Biol.Chem.268，25536)。因此更确切地说可乐定是NHE2抑制剂。除了弱的NHE作用外，可乐定对肾上腺素能α2受体和咪唑啉I1受体具有高亲和性，介导强降血压作用(Ernsberger等，Eur.J.Pharmacol.134，1，1987)。
式I的化合物具有增高的NHE3活性和降低的I1和α2活性。
在不同物种的体内均发现了NHE3，优先位于胆囊、肠道和肾脏中(Larry Fliegel等，Biochem.Cell.Biol.76735-741，1998)，但在脑中也可检测到(E.Ma等，Neuroscience 79591-603)。
由于这种意外的性质，式I化合物适用于治疗氧缺乏引起的疾病。基于其药理学性质，所述的化合物非常适合用作具有心脏保护作用的抗心律失常药，用于梗塞预防和梗塞治疗并用于心绞痛的治疗，并且它们还可以抑制，或以预防方式强有力地减少导致局部缺血诱导的损伤的病生理过程，特别是那些引发局部缺血诱导的心律失常的病生理过程。由于其对病理性氧不足和局部缺血状况的保护作用，本发明的式I化合物还可以，作为细胞Na+/H+交换机制的抑制剂，用作治疗所有由局部缺血引起的急性或慢性损伤，或由这种损伤原发性或继发性引起的疾病的药物。这涉及其作为用于外科介入术，例如器官移植的药物的潜在用途，其中所述的化合物可以在取出之前和取出的过程中用来保护供体的器官，用来保护取出的器官，例如用生理性浴液处理或储存在其中，并且还可在移植到接受者机体内的过程中提供保护。所述的化合物还可以是在血管成形外科介入术中具有保护作用的有效药物，例如对心脏，以及外周血管产生保护作用。由于其对局部缺血诱发的损伤的保护作用，所述的化合物还适合用作治疗神经系统、特别是CNS的局部缺血的药物，其中它们可以用来例如治疗中风或脑水肿。此外，本发明的式I化合物还适于治疗各种形式的休克，例如，过敏性、心原性、血容量减少和细菌性休克。
此外，所述的化合物可以引起呼吸动力的改善并由此可以用来治疗在下列临床病症和疾病中的呼吸病症中枢呼吸动力紊乱(例如中枢睡眠呼吸暂停、婴儿猝死、术后缺氧)、与肌肉有关的呼吸障碍、长时间换气后的呼吸障碍、适应高山地区过程中的呼吸障碍、睡眠呼吸暂停的阻塞和混合形式、伴有缺氧和碳酸过多的急性和慢性肺部疾病。
所述化合物还能提高上呼吸道的肌肉紧张，由此抑制打鼾。
已证实NHE抑制剂与碳酸酐酶抑制剂(例如乙酰唑胺)的联合形式有利于活性化合物的作用增强和用量减少，所述碳酸酐酶抑制剂可导致代谢性酸中毒并由此增强呼吸活动。
已经证实，本发明的化合物还可以具有轻泻作用并由此适宜作为轻泻药或在危险的肠道阻塞情形中，预防肠道区域内伴随阻塞的局部缺血损伤。
所述化合物还可以预防胆结石的形成。
此外，本发明所用的式I化合物可对细胞增殖产生强的抑制作用，例如成纤维细胞增殖和血管平滑肌细胞的增殖。式I的化合物因此适于作为其中细胞增殖是基本或继发病因的疾病的有价值的治疗剂，并且由此可以用作抗动脉粥样硬化剂、抗糖尿病晚期并发症、癌症、纤维变性(例如肺纤维化、肝脏纤维化或肾脏纤维化)、器官肥大或增生，特别是前列腺增生或前列腺肥大的药物。
本发明的化合物还可以是细胞钠/质子反向转运(Na/H交换器)的有效抑制剂，所述反向转运在许多疾病(原发性高血压、动脉粥样硬化、糖尿病等)中升高，甚至是在那些易于进行测量的细胞中，例如红细胞、血小板或白细胞。本发明使用的化合物因此还适于作为杰出和简便的科学工具，例如作为诊断剂用于测定和鉴别某些高血压形式，以及用于测定和鉴别动脉粥样硬化、糖尿病、增殖性疾病等。此外，式I化合物还可以适当用于预防性疗法中来预防高血压，例如原发性高血压的发展。
还发现NHE抑制剂对血清脂蛋白也具有有益作用。对于动脉硬化血管病变、特别是冠心病所形成的一般性认识是，极高的血脂值，`高脂蛋白血症`，是重要的危险因素。因此降低增高了的血清脂蛋白对于预防和消退动脉粥样硬化病变极其重要。本发明使用的化合物因此可以通过排除致病危险因素来预防和减少动脉粥样硬化病变。由于对血管内皮机能障碍综合征的防护作用，式I化合物是预防和治疗冠状血管痉挛、动脉粥样形成和动脉硬化、左心室肥大和扩张型心肌病，和血栓形成疾病的有价值药物。
因此，所述的化合物可以用来制备下述药物用于预防和治疗睡眠呼吸暂停和肌肉相关性呼吸障碍的药物；用于预防和治疗打鼾的药物、用于降低血压的药物、具有轻泻作用用来预防和治疗肠道阻塞的药物；用于预防和治疗中枢和外周器官的局部缺血和再灌注引起的疾病，例如急性肾衰、中风、内源性休克、肠道疾病等的药物；用于治疗高胆固醇血症的药物；用于预防动脉粥样化形成和动脉硬化的药物；用于预防和治疗高胆固醇水平引起的疾病的药物；用于预防和治疗内皮机能障碍引起的疾病的药物；用于治疗外寄生物的攻击的药物；用于治疗上述疾病的与降血压物质联合的药物，优选血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂。已证实式I的NHE抑制剂与降血脂水平的活性化合物、优选HMG-CoA还原酶抑制剂(例如洛伐他汀或普伐他汀)的联合形式是能够强化活性物质的作用和减少活性物质的使用的有益联合形式，后者可产生降血脂作用并由此增强式I的NHE抑制剂的降血脂特性。
请求保护式I的钠/质子交换抑制剂作为新的用于降低升高的血脂水平的药物，和钠/质子交换抑制剂与具有降血压和/或降血脂作用的药物的联合形式。
含有本发明的化合物I的药物可以经口服、胃肠道外、静脉内、直肠或经吸入给药，优选的给药方式依赖于所述疾病的具体临床情况。化合物I在这种情况中可以单独使用或与药学赋形剂一起使用，也就是可在兽用和人用药物中使用。
所属领域技术人员在他/她的专业知识基础上熟悉适合所需药物制剂的赋形剂。除了溶剂、凝胶成形剂、栓剂基质、片剂赋形剂和其它活性化合物载体，还可以使用例如抗氧剂、分散剂、乳化剂、消泡剂、芳香矫味剂、防腐剂、增溶剂或着色剂。
对于口服给药的形式，所述的活性化合物可以与用于此目的的添加剂混合，如赋形剂，稳定剂或惰性稀释剂，并且通过常规方法制成适宜的给药形式，如片剂、包衣片、硬明胶胶囊剂、水、醇或油性溶液剂。可以使用的惰性载体是，例如，阿拉伯胶、氧化镁、碳酸镁、磷酸钾、乳糖、葡萄糖或淀粉，特别是玉米淀粉。在这种情况下，制剂可以由干颗粒或润颗粒制备。可行的油性赋形剂或溶剂是，例如植物油或动物油，如向日葵油或鳕鱼肝油。
对于皮下或静脉内给药，将所用的活性化合物制成溶液剂、混悬剂或乳剂，如果需要可以加入常规用于此目的的物质例如增溶剂、乳化剂或其它赋形剂。适宜的溶剂是，例如水、生理盐水溶液或醇，例如乙醇、丙醇、甘油，另外还有糖溶液如葡萄糖或甘露糖醇溶液，或者是所提及的不同溶剂的混合物。
适合以气雾剂或喷雾剂的形式给药的药物制剂是，例如，式I的活性化合物于药用无害溶剂别是乙醇或水或所述溶剂的混合物中的溶液剂、混悬剂和乳剂。
如果需要，制剂还可以含有其它药用赋形剂如表面活性剂、乳化剂和稳定剂，以及抛射剂。所述制剂一般含有浓度约0.1至10、特别是约0.3至3重量百分比的活性化合物。
式I活性化合物的给药剂量和给药频率取决于所用化合物的效能和作用持续时间；此外还取决于待治疗疾病的性质和严重性，并取决于被治疗哺乳动物的性别、年龄、体重和个体响应能力。
通常对于体重约75kg的患者式I化合物的日剂量为至少0.001mg/kg，优选0.1mg/kg，至最多30mg/kg，优选1mg/kg体重。在疾病的急性发作中，例如，在心肌梗塞后即刻，也可能需要更高的和尤其是更频繁的给药，例如每天至多4个分剂量。具体地，对于静脉内给药，例如在处于监护单元的梗塞患者的情况中，可能需要每天至多200mg/kg。
实验和实施例描述所用的缩略语列表Rt 保留时间TFA 三氟乙酸LCMS 液相色谱质谱
MS 质谱CI+ 化学电离，正电模式ES+ 电雾化，正电模式通用下述保留时间(Rt)基于具有以下参数的LCMS测定方法A固定相Merck Purospher 3μ 2×55mm流动相95％H2O(0.05％TFA)→95％乙腈；4分钟；95％乙腈；1.5分钟→5％乙腈；1分钟；0.5ml/分钟。
方法B固定相YMC J′sphereODS H80 2×33mm流动相95％H2O(0.05％TFA)→95％乙腈；2.3分钟；95％乙腈；1分钟→5％乙腈；0.1分钟；1ml/分钟制备HPLC在下列条件下进行固定相Merck Purospher RP18(10μM)250×25mm流动相90％H2O(0.05％TFA)→90％乙腈；40分钟；25ml/分钟如果所述的化合物是对映体纯的，给出构型和/或旋光性符号。如果没有这些数据，所述的化合物为外消旋物或没有光学活性。
实施例1(S，S)-(2，6-二氯苯基)-(八氢苯并咪唑-2-叉)胺三氟乙酸盐 将2，6-二氯苯基异硫氰酸酯(600mg)和(1S，2S)-(+)-1，2-二氨基环己烷(336mg)溶解在甲苯(30ml)中并在70℃下搅拌3小时。将该混合物放置过夜，然后在减压下除去溶剂，并且将醚加入到残余物中。随后抽滤出所得的硫脲。分离出840mg的所需产物。
此后将以这种方法获得的部分硫脲(420mg)与甲苯(15ml)混合并短暂加热回流。随后滴加溶于甲苯(5ml)中的N，N′-二环己基碳二亚胺(226mg)，并且该混合物在70℃下搅拌5小时。将该混合物放置过夜，然后过滤出形成的沉淀并将滤液浓缩至干。残余物随后通过制备HPLC纯化。合并提纯的馏分，利用旋转蒸发器除去乙腈且冻干水相。得到70mg的所需化合物。
LCMS-Rt3.69分钟，(A)MS(ES+，M+H+)284.2实施例2顺式-(2，6-二氯苯基)-(八氢苯并咪唑-2-叉)胺三氟乙酸盐 2，6-二氯苯基异硫氰酸酯(600mg)和顺式-1，2-二氨基环己烷(336mg)按照实施例1所述的方式反应和处理。由第一步中得到的900mg硫脲中，454mg进一步在下步中反应。由此得到112mg的所需化合物。
LCMS-Rt3.65分钟，(A)MS(Cl+，M+H+)284.1实施例3(R，R)-(2，6-二氯苯基)-(八氢苯并咪唑-2-叉)胺三氟乙酸盐 2，6-二氯苯基异硫氰酸酯(50mg)和(R，R)-(-)-1，2-二氨基环己烷(28mg)首先加入到甲苯(1.5ml)中并加热回流15分钟。随后加入N，N′-二环己基碳二亚胺(76mg)，并将该混合物继续保持回流。将该混合物放置过夜，然后除去甲苯，并将残余物通过制备HPLC进行纯化。由于首次纯化只得到含杂质馏分，所以用不同的柱重复层析(MN Nucleosil 100-5-C18 250×25mm；流速20ml/min)，但其它条件相同。合并纯化的馏分，利用旋转转发器除去乙腈并将水相冻干。由此得到10mg的所需化合物。
LCMS-Rt3.70分钟，(A)MS(Cl+，M+H+)284.0实施例4反式-(八氢苯并咪唑-2-叉)-(2-苯氧基苯基)胺盐酸盐 a)2-苯氧基苯基异硫氰酸酯将1.96g(0.011mol)的硫羰基二咪唑加至1.85g(0.01mol)2-苯氧基苯胺于50ml THF的溶液中并将该混合物在室温下搅拌4小时，通过蒸馏除去溶剂之后得到所述的化合物，其为褐色无定形产物。
b)N-(反式-2-氨基环己基)-N′-(2-苯氧基苯基)硫脲将1.6g 2-苯氧基苯基异硫氰酸酯在10ml THF中的溶液加至0.8g反式-1，2-二氨基环己烷在30ml THF中的溶液内，并且该混合物室温下搅拌约4小时。蒸发溶剂且残余物随后在硅胶上进行柱色谱，使用10份的乙酸乙酯、5份正庚烷、5份二氯甲烷、5份甲醇和1份浓氨水溶液的混合物，得到所需化合物，为无定形油性产物。
c)反式-(八氢苯并咪唑-2-叉)-(2-苯氧基苯基)胺盐酸盐将3.4g的碘甲烷加入到1.03g N-(反式-2-氨基环己基)-N′-(2-苯氧基苯基)硫脲在30ml乙醇中的溶液内，并且将该反应混合物保持回流5小时。将该混合物放置过夜且随后蒸馏除去溶剂，将残余物用水处理，并随后用饱和碳酸氢钠溶液调至碱性。水相用乙酸乙酯萃取且蒸发有机萃取相，并且随后该油性残余物在硅胶上层析，使用10份乙酸乙酯、5份正庚烷、5份二氯甲烷、5份甲醇和1份浓氨水溶液的混合物。由此得到油性产物，将该产物溶于乙酸乙酯且用HCl气体在乙醚中的饱和溶液酸化。蒸馏除去溶剂且将残余物溶解在水中且进行冻干。由此得到0.49g固体，m.p.110℃。
MS(ES+，M+H+)308.2实施例5反式-(2-氯-6-三氟甲基苯基)-(八氢苯并咪唑-2-叉)胺盐酸盐 a)N-(反式-2-氨基环己基)-N′-(2-氯-6-三氟甲基苯基)脲将0.46g的反式-1，2-二氨基环己烷在10ml THF中的溶液加入到1.6g 2-氯-6-三氟甲基苯基异氰酸酯在30ml THF中的溶液内，并且将该混合物室温下搅拌约3小时。将该混合物放置过夜，随后蒸馏除去溶剂，得到0.57g所需化合物，其为半固体黄色产物。
b)反式-(2-氯-6-三氟甲基苯基)-(八氢苯并咪唑-2-叉)胺盐酸盐将含在20ml的三氯氧磷(POCl3)中的0.57g N-(反式-2-氨基环己基)-N′-(2-氯-6-三氟甲基苯基)脲沸腾回流4-5小时。蒸馏除去POCl3，将水加入到残余物中并用2N NaOH调pH至7-8。随后该混合物用乙酸乙酯萃取，蒸馏除去有机溶剂且残余物在硅胶上层析，使用20份乙酸乙酯、10份正庚烷和3份冰醋酸的混合物。通过蒸馏除去洗脱剂之后，将白色固体残余物溶解在少量的乙酸乙酯中并用HCl气体在乙醚中的饱和溶液酸化。通过蒸馏除去溶剂且残余物用二异丙基醚处理，得到0.4g所需产物，其为m.p.160-165℃的固体。
MS(Cl+，M+H+)318.3
实施例6反式-(4，5-二叔丁基咪唑烷-2-叉)-(2，6-二氯苯基)胺盐酸盐 2，6-二氯苯基异硫氰酸酯(150mg)和反式-2，2，5，5-四甲基己烷-3，4-二胺(127mg)-类似于Synthesis 1999，2，228；外消旋形式-首先加入到甲苯(1.5ml)中并加热回流15分钟。此后加入溶解在2ml甲苯中的N，N ′-二环己基碳二亚胺(126mg)，并将该混合物保持回流。放置过夜后，减压下除去甲苯且该残余物通过制备HPLC纯化。合并纯化的馏分，利用旋转转发器除去乙腈，水相用饱和碳酸钾溶液中和并用乙酸乙酯萃取3次。合并的乙酸乙酯相用饱和氯化钠溶液洗涤，随后用硫酸镁干燥。过滤除去干燥剂，浓缩该混合物且将残余物溶于水，加入2N盐酸且将该混合物冻干。由此得到111mg所需化合物。
LCMS-Rt4.43分钟，(A)MS(Cl+，M+H+)342.2实施例7反式-(2，6-二氯苯基)-(4，5-二异丙基咪唑烷-2-叉)胺盐酸盐 反式-2，5-二甲基己烷-3，4-二胺(226mg)-类似于Synthesis 1999，2，228；外消旋形式-首先加入到THF(2.5ml)中，并在室温下将2，6-二氯苯基异硫氰酸酯分次少量(150，80和40mg的份)加入。然后加入N，N′-二环己基碳二亚胺(324mg)，并将该混合物继续在室温下搅拌。为了使该反应完全，再加入一些N，N′-二环己基碳二亚胺。将该混合物放置过夜，然后抽滤出形成的沉淀并浓缩滤液。残余物通过制备HPLC纯化。合并纯化的馏分，利用旋转蒸发器除去乙腈，水相用饱和碳酸钾溶液中和并用乙酸乙酯萃取3次。
合并的乙酸乙酯相用饱和氯化钠溶液洗涤且随后用硫酸镁干燥。过滤除去干燥剂并浓缩该混合物，然后将残余物溶于水中，加入2N盐酸且将该混合物冻干。由此得到220mg的所需化合物。
LCMS-Rt1.93分钟，(B)MS(ES+，M+H+)314.1按照每种情况下所述的实施例合成下表所述的化合物
药理学数据试验说明在本试验中，测定细胞内pH(pHi)在酸化后的复原，它始于NHE能够起作用时，甚至在无碳酸氢盐的条件下。出于此目的，利用pH-敏感性荧光染料BCECF(calbiochem，使用前体BCECF-AM)测定pHi。首先将细胞加载有BCECF。在″比率荧光光度计″(Photon Technology International，South Brunswick，N.J.，USA)中用505和440nm的激发波长和535nm的发射波长测定BCECF荧光，并且用校准曲线转化为pHi。在NH4Cl缓冲液(pH7.4)(NH4Cl缓冲液115mM NaCl，20mM NH4Cl，5mM KCl，1mMCaCl2，1mM MgSO4，20mM Hepes，5mM葡萄糖，1mg/ml BSA；7.4的pH是用1M NaOH建成)中于BCECF加载过程中温育细胞。细胞内酸化作用通过将975μl不含NH4Cl的缓冲液(见下文)加至25μl在NH4Cl缓冲液中培养的细胞等份试样中引发。在NHE1的情况下记录2分钟、在NHE2的情况下记录5分钟并且在NHE3的情况下记录3分钟的随后的pH恢复比率。为了计算供试物质的抑制能力，首先在缓冲液中对细胞进行研究，其中出现了完全或绝对没有的pH复原。对于完全的pH复原(100％)，将细胞在含Na+的缓冲液(133.8mM NaCl，4.7mM KCl，1.25mM CaCl2，1.25mMMgCl2，0.97mM Na2HPO4，0.23mM NaH2PO4，5mM Hepes，5mM葡萄糖，7.0的pH用1M NaOH建成)中温育。为了测定0％值，细胞在不含Na+的缓冲液(133.8mM胆碱盐酸盐，4.7mM KCl，1.25mM CaCl2，1.25mMMgCl2，0.97mM K2HPO4，0.23mM KH2PO4，5mM Hepes，5mM葡萄糖，7.0的pH用1M KOH建成)中温育。在含Na+的缓冲液配制供试物质。细胞内pH在物质的试验浓度下的复原用最大复原的百分比表示。利用Sigma-Plot程序，用pH复原的百分比计算各NHE亚型的所述物质的IC50值。
结果
权利要求
1.式I的咪唑烷化合物， 其中R1和R2彼此独立地是CN、(C1-C5)-烷基、(C2-C5)-链烯基、(C2-C5)-链炔基、(C3-C6)-环烷基或(C4-C6)-环烯基其中所有的碳链和碳环是未取代的或彼此独立地被1-11个氟原子或至多两个选自OH、NH2、NHCH3、N(CH3)2和OCH3的基团取代；或R1和R2与其所连的两个碳原子一起构成5至8元饱和或不饱和碳环，但在与R1和R2相连的两个碳原子之间没有双键；并且其中该环是未取代的或被1-12个氟原子或至多两个选自CH3和OCH3的基团取代；R3是F、Cl、Br、I、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-链烯基、(C3-C6)-环烷基、OH、(C1-C4)-烷氧基、O-苯基、CN、NO2或NH2；其中的苯基是未取代的或被至多两个选自CH3、F、Cl、Br、I、OH和OCH3的基团取代；且其中的碳链或碳环是未取代的或被1-11个氟原子取代；R4至R6彼此独立地是H、F、Cl、Br、I、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-链烯基、(C3-C6)-环烷基、OH、(C1-C4)-烷氧基、CN、NO2、NH2、(C1-C4)-烷基氨基或(C1-C4)-二烷基氨基；其中的碳链或碳环是未取代的或被1-11个氟原子取代；R7是H、F、Cl、Br、I、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-链烯基、(C3-C6)-环烷基、OH、(C1-C4)-烷氧基、CN、NO2或NH2；其中的碳链或碳环是未取代的或被1-11个氟原子取代；和其药学可接受的盐以及三氟乙酸盐。
2.权利要求1所述的式I化合物，其中R1和R2彼此独立地是(C1-C5)-烷基、(C2-C5)-链烯基、(C2-C5)-链炔基、(C3-C6)-环烷基或(C4-C6)-环烯基、其中的碳链和碳环是未取代的或彼此独立地被1-11个氟原子取代或被至多两个选自NHCH3、N(CH3)2和OCH3的基团取代；或R1和R2与其所连的两个碳原子一起构成5至8元饱和或不饱和碳环，但在与R1和R2相连的两个碳原子之间没有双键；并且其中该环是未取代的或被1-12个氟原子或至多两个选自CH3和OCH3的基团取代，R3是F、Cl、Br、I、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-链烯基、(C3-C6)-环烷基、OH、(C1-C4)-烷氧基、O-苯基、CN、NO2或NH2；其中的苯基是未取代的或被至多两个选自CH3、F、Cl、Br、OH和OCH3的基团取代；且其中的碳链或碳环是未取代的或被1-11个氟原子取代；R4-R6彼此独立地是H、F、Cl、Br、CH3、OH、OCH3、CN、NO2、NH2、NHCH3或N(CH3)2；其中的甲基是未取代的或被1-3个氟原子取代；R7是H、F、Cl、Br、I、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-链烯基、(C3-C6)-环烷基、OH、(C1-C4)-烷氧基、CN、NO2或NH2；其中的碳链或碳环是未取代的或被1-11个氟原子取代；和其药学可接受的盐以及三氟乙酸盐。
3.权利要求1或2所述的式I化合物，选自反式-(2-氯-6-三氟甲基苯基)-(八氢苯并咪唑-2-叉)胺盐酸盐，(S，S)-(2，6-二氯苯基)-(八氢苯并咪唑-2-叉)胺三氟乙酸盐，顺式-(2，6-二氯苯基)-(八氢苯并咪唑-2-叉)胺三氟乙酸盐，(R，R)-(2，6-二氯苯基)-(八氢苯并咪唑-2-叉)胺三氟乙酸盐，反式-(八氢苯并咪唑-2-叉)-(2-苯氧基苯基)胺盐酸盐，反式-(2，6-二氯苯基)-(4，5-二异丙基咪唑烷-2-叉)胺盐酸盐，反式-(2，6-二氯苯基)-(4，5-二环丙基咪唑烷-2-叉)胺三氟乙酸盐，顺式-(2，6-二氯苯基)-(4，5-二环丙基咪唑烷-2-叉)胺盐酸盐，反式-(2，6-二氯苯基)-(4，5-二乙基咪唑烷-2-叉)胺盐酸盐，(2，6-二氯苯基)-(4，5-二甲基咪唑烷-2-叉)胺硝酸盐，反式-(2，6-二氯苯基)-(六氢环戊二烯并咪唑-2-叉)胺三氟乙酸盐。
4.权利要求1-3的一项或多项所述的式I化合物，选自(S，S)-(2，6-二氯苯基)-(八氢苯并咪唑-2-叉)胺三氟乙酸盐，顺式-(2，6-二氯苯基)-(八氢苯并咪唑-2-叉)胺三氟乙酸盐，(R，R)-(2，6-二氯苯基)-(八氢苯并咪唑-2-叉)胺三氟乙酸盐，反式-(2，6-二氯苯基)-(4，5-二异丙基咪唑烷-2-叉)胺盐酸盐，反式-(2，6-二氯苯基)-(4，5-二环丙基咪唑烷-2-叉)胺三氟乙酸盐，顺式-(2，6-二氯苯基)-(4，5-二环丙基咪唑烷-2-叉)胺盐酸盐，反式-(2，6-二氯苯基)-(4，5-二乙基咪唑烷-2-叉)胺盐酸盐，(2，6-二氯苯基)-(4，5-二甲基咪唑烷-2-叉)胺硝酸盐，反式-(2，6-二氯苯基)-(六氢环戊二烯并咪唑-2-叉)胺三氟乙酸盐。
5.权利要求1所述的式I化合物在制备用于治疗或预防呼吸动力障碍的药物中的用途。
6.权利要求1所述的式I化合物在制备用于治疗或预防呼吸障碍、特别是与睡眠有关的呼吸障碍，例如睡眠呼吸暂停的药物中的用途。
7.权利要求1所述的式I化合物在制备用于治疗或预防打鼾的药物中的用途。
8.权利要求1所述的式I化合物在制备用于治疗或预防急性和慢性肾脏疾病，特别是急性肾衰和慢性肾衰的药物中的用途。
9.权利要求1所述的式I化合物在制备用于治疗或预防肠道功能障碍的药物中的用途。
10.权利要求1所述的式I化合物在制备用于治疗或预防胆功能障碍的药物中的用途。
11.权利要求1所述的式I化合物在制备用于治疗或预防外周和中枢神经系统的局部缺血状态和中风的药物中的用途。
12.权利要求1所述的式I化合物在制备用于治疗或预防外周器官和肢体的局部缺血状态的药物中的用途。
13.权利要求1所述的式I化合物在制备用于治疗休克状态的药物中的用途。
14.权利要求1所述的式I化合物在制备用于外科手术和器官移植的药物中的用途。
15.权利要求1所述的式I化合物在制备用于防腐和保存外科介入术用的移植物的药物中的用途。
16.权利要求1所述的式I化合物在制备用于治疗其中细胞增殖是原发或继发病因的疾病的药物中的用途。
17.权利要求1所述的式I化合物在制备用于治疗或预防脂质代谢障碍的药物中的用途。
18.权利要求1所述的式I化合物在制备用于治疗或预防外寄生物感染的药物中的用途。
19.一种药物，含有有效量的权利要求1-3的一项或多项所述的式I化合物。
全文摘要
本发明涉及式I的新的咪唑烷类化合物，其中R1－R7如文中所定义。在一个实施方式中，这些化合物用于中枢神经系统、脂代谢、外寄生物的感染、胆功能障碍的治疗并用于改善呼吸动力例如治疗呼吸窘迫。在另一实施方式中，所述化合物可提高上呼吸道的肌肉紧张，由此抑制打鼾。
文档编号C07D233/06GK1606440SQ02825817
公开日2005年4月13日 申请日期2002年12月9日 优先权日2001年12月21日
发明者U·海内尔特, H-J·朗, A·霍夫迈斯特, K·维尔特 申请人:安万特医药德国有限公司