专利名称：化学拆分法制备左旋缬氨酸和右旋缬氨酸的方法
技术领域：
本发明是一种手性有机化合物的制备技术，尤其是一种左旋缬氨酸和右旋缬氨酸的制备方法。
背景技术：
右旋缬氨酸(L-Val)是营养必须氨基酸，广泛用作食品和饲料添加剂，也用于临床氨基酸输液。左旋缬氨酸(D-Val)是重要的手性中间体，在医药和农药合成中应用广泛。如可用于合成抗肿瘤药物二芳基硼氨基酸酐和二芳基硼氨基乙酯类化合物；也可用于合成新型高效农药拟除虫菊酯和氯氟戊菊酯；其二碘代苯二甲酰衍生物具有抗菌活性；D-缬氨酸的青霉胺类衍生物具有增强免疫力抵抗AIDS等疾病的作用；它的α-酰基胞壁二肽衍生物具有增强生物体抵抗病原体的作用而本身没有毒性。
关于D-Val的制备，文献报道的方法主要有诱导结晶法、微生物不对称转换法和化学拆分法。
1965年Susenm Tatsumi等报道，在饱和或超饱和的外消旋缬氨酸(DL-Val)盐酸盐溶液中加入晶种，可以优先结晶出D-缬氨酸盐酸盐，中和D-缬氨酸盐酸盐后得D-缬氨酸，光学纯度为93％，收率低于10％。1988年Nohira Hiroyuki等在DL-蛋氨酸盐酸盐，DL-丙氨酸盐酸盐和磺酸存在下，通过诱导结晶，让D-缬氨酸盐酸盐优先从溶液中析出；他还在对二甲苯磺酸存在下进行诱导结晶，得到D-缬氨酸，其光学纯度为89.8％。诱导结晶法制取D-缬氨酸周期长、收率低、光学纯度也不高，不适合工业生产。
微生物不对称转换法有大量报道，有代表性的是意大利科学家M.Battilotti和U.Barberini用放射形土壤杆菌所产生的酶催化水解DL-5-异丙基海因.该菌富含海因水解酶和氨甲酰水解酶，在它的催化下，可以直接从反应液中分离出D-缬氨酸，产率为60％。该方法的缺点是反应的前体DL-5-异丙基海因须用剧毒的氢氰酸制备，而且收率也不太高，距工业化生产还有一定距离。
化学拆分法是一种古老而又年轻的方法。用化学拆分方法拆分、制备D-缬氨酸国外仅有少量报道。1934年D.F.Holmes用薄荷醇合成的手性试剂L-薄荷醇氧基乙酰氯与DL-缬氨酸生成非对映体酰胺，通过分级结晶将其分开，酰胺在乙醇水溶液中与HBr反应得光学活性D-缬氨酸。所用手性拆分剂合成需四步完成，整个拆分工艺过程比较繁琐，产品的光学纯度和收率也没有报导。1984年Tadashi Shiraiwa在含有L-苯丙氨酸和DL-缬氨酸的碱性溶液中用HCl调pH值至5.5，沉淀出L-苯丙氨酸和D-缬氨酸加合物，加合物溶于水后用活性炭吸附除去L-苯丙氨酸得到D-缬氨酸，其产率为49-63％，光学纯度为84-100％，产物的收率和光学纯度都不够高。
发明内容
1、技术问题本发明的目的是提供一种制备D-缬氨酸和L-缬氨酸的化学拆分新方法，使用该方法拆分DL-缬氨酸所得产品收率高，光学纯度高。
2、技术方案本发明的化学拆分法制备左旋缬氨酸和右旋缬氨酸的方法，以外消旋缬氨酸(DL-Val)为原料，以无机酸为溶剂，以右旋二苯甲酰酒石酸(D-DBTA)和左旋二苯甲酰酒石酸(L-DBTA)为拆分剂，将外消旋-缬氨酸与拆分剂按1∶0.5-1.2的比例溶于稀的无机酸溶液中，在60-100℃下搅拌0.5-2.0小时，再逐渐冷却至室温，滤出结晶盐，结晶盐和母液分别在水、酒精等溶剂中用碱中和，即分别得到左旋缬氨酸(D-Val)和右旋缬氨酸(L-Val)，工艺路线为 其中H+为氢离子。
无机酸溶剂为稀盐酸或稀硫酸水溶液，溶剂的量为5～20倍于缬氨酸，酸的浓度为0.1～1.0mol/L。
反应温度为60-100℃，反应时间为0.5-2.0小时。
氨化中和所需要的碱为氨气、氨水、三乙氨及其它低级脂肪胺、碳酸铵、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠等。
氨化中和所用的溶剂为水和甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇等低级脂肪醇及丙酮。
由于缬氨酸是只含有脂肪侧链的中性氨基酸，以酒石酸为原料合成了酸性较强的具有一定刚性的拆分剂D-DBTA和L-DBTA，它们分别和DL-Val形成非对映体盐，由于非对映体盐在酸性水溶液中的溶解度差别较大，故可成功将DL-Val拆分成D-Val和L-Val。
用D-DBTA做拆分剂时，盐D-Val.D-DBTA在溶液中的溶解度较小，冷却后，从溶液中析出，其非对映体盐则留在溶液中。过滤得到的D-Val.D-DBTA用碱中和即可得到D-Val。拆分母液浓缩后用碱调pH值到5.5，即得L-Val。D-Val和L-Val的收率都在70％以上，光学纯度大于98％。
用L-DBTA做拆分剂有类似的情况，不同的是拆分时L-Val与L-DBTA形成的盐从溶液中沉淀析出，D-Val的盐则留在母液中。用碱处理相应的盐，也能得到目标产物，收率大于70％以上，光学纯度大于98％。
外消旋缬氨酸与手性有机酸作用生成非对映体盐，非对映体盐在溶液中的溶解度不同，可借助溶解度的差异将它们分开。本发明中，当向DL-Val溶液中加入D-DBTA后，D-Val与D-DBTA所生成的盐在稀酸中溶解度较小，从溶液中析出，L-Val所生成的盐溶解度较大则留在溶液中。平衡一段时间后，通过过滤即可将它们分开。同样，当向DL-Val溶液中加入L-DBTA后，L-Val与L-DBTA所生成的盐在稀酸中溶解度较小，从溶液中析出，D-Val所生成的盐溶解度较大则留在溶液中。
由非对映体盐氨化制备D-Val或L-Val所依据的是简单的酸碱中和反应原理。
在本发明中，较强的碱氨水或三乙氨与较强的酸D-Val.D-DBTA作用生成较弱的酸酒石酸铵盐及较弱的碱D-Val。
3、有益效果本发明所用拆分剂的合成原料易得、合成工艺简单；拆分后拆分剂可以回收再利用；拆分所用溶剂是稀酸水溶液，生产成本低，对环境污染小，无机酸副产的铵盐可用于农业生产；无机酸的使用是该发明与传统的拆分工艺不同的特点，无机酸既有利于DL-Val的溶解，也减少拆分剂的用量。在最佳条件下，D-Val(左旋缬氨酸)拆分收率达到80％，光学纯度达到100％。
综上所述，本发明解决了由DL-Val制备D-Val和L-Val工艺中收率低、成本高等问题。因此，上述用DBTA作拆分剂由DL-Val制备D-Val和L-Val拆分工艺可用于工业化生产。
具体实施例方式
1、以DL-Val(外消旋-缬氨酸)为原料，以稀盐酸或稀硫酸为溶剂，通过化学拆分方法制备D-Val(左旋-缬氨酸)和L-Val(右旋-缬氨酸)，2、拆分剂为二苯甲酰酒石酸D-DBTA和L-DBTA。
3、拆分溶剂为稀盐酸、稀硫酸或其它稀的无机强酸水溶液。溶剂的量为5-20倍于缬氨酸，最适用量为缬氨酸的8-16倍。酸的浓度0.1-1.0mol/L，最适浓度为0.2-0.8mol/L。
4、拆分反应的温度为70-100℃，最适宜温度为75-95℃。
5、非对映体盐洗涤所用溶剂为乙醚、丙酮、乙醇、水等。
6、氨化中和所需要的碱为氨气、氨水、三乙氨及其它低级脂肪胺、碳酸铵、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠等。
7、氨化中和所用的溶剂为水和甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇等低级脂肪醇及丙酮。
工艺路线
实施例12.34g DL-Val溶于20ml稀盐酸中，在搅拌下加热至80-100℃，加入3.58gL-DBTA，在该温下反应半小时，然后在60℃保持1小时，逐渐有沉淀生成，再冷却至15℃左右，抽滤，滤饼溶于30ml乙醇及2倍量的三乙胺中，搅拌1小时，抽滤，并用乙醇洗涤，干燥得0.94g L-Val，拆分收率80.3％，[α]D22＝+27.5°。拆分母液浓缩后用碱调节调pH值为5.5，搅拌，有白色固体析出，抽滤并用乙醇洗涤，干燥得0.84g D-Val，收率71.8％，[α]D22＝-27.5°。
实施例22.34 g DL-Val溶于20ml稀盐酸中，搅拌，加热至90-100℃，加入3.76gD-DBTA，在该温度下反应50分钟，然后60℃保持1小时，逐渐有沉淀生成，再冷却至15℃左右，抽滤并用水洗涤，滤饼溶于30ml乙醇及2倍量的三乙胺中，搅拌1小时，抽滤，并用乙醇洗涤，干燥得0.94g D-Val，拆分收率80.3％，[α]D22＝-30°。拆分母液浓缩后用碱调节pH值为5.5，搅拌，有白色固体析出，抽滤并用乙醇洗涤，干燥得0.83g L-Val，收率70.9％，[α]D22＝+27.5°。
权利要求
1.一种化学拆分法制备左旋缬氨酸和右旋缬氨酸的方法，其特征在于以外消旋缬氨酸(DL-Val)为原料，以无机酸为溶剂，以右旋二苯甲酰酒石酸(D-DBTA)和左旋二苯甲酰酒石酸(L-DBTA)为拆分剂，将外消旋-缬氨酸与拆分剂按1∶0.5-1.2的比例溶于稀的无机酸溶液中，在60-100℃下搅拌0.5-2.0小时，再逐渐冷却至室温，滤出结晶盐，结晶盐和母液分别在水、酒精等溶剂中用碱中和，即分别得到左旋缬氨酸(D-Val)和右旋缬氨酸(L-Val)，工艺路线为 其中H+为氢离子。
2.根据权利要求1所述的化学拆分法制备左旋缬氨酸和右旋缬氨酸的方法，其特征在于无机酸溶剂为稀盐酸或稀硫酸水溶液，溶剂的量为5～20倍于缬氨酸，酸的浓度为0.1～1.0mol/L。
3.根据权利要求1所述的化学拆分法制备左旋缬氨酸和右旋缬氨酸的方法，其特征在于反应温度为60-100℃，反应时间为0.5-2.0小时。
4.根据权利要求1所述的化学拆分法制备左旋缬氨酸和右旋缬氨酸的方法，其特征在于氨化中和所需要的碱为氨气、氨水、三乙氨及其它低级脂肪胺、碳酸铵、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠等。
5.根据权利要求1所述的化学拆分法制备左旋缬氨酸和右旋缬氨酸的方法，其特征在于氨化中和所用的溶剂为水和甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇等低级脂肪醇及丙酮。
全文摘要
化学拆分法制备左旋缬氨酸和右旋缬氨酸的方法是一种手性有机化合物的制备技术，该方法以外消旋缬氨酸(DL－Val)为原料，以无机酸为溶剂，以右旋二苯甲酰酒石酸(D－DBTA)和左旋二苯甲酰酒石酸(L－DBTA)为拆分剂，将外消旋－缬氨酸与拆分剂按1∶0.5－1.2的比例溶于稀的无机酸溶液中，在60－100℃下搅拌0.5－2.0小时，再逐渐冷却至室温，滤出结晶盐，结晶盐和母液分别在水、酒精等溶剂中用碱中和，即分别得到左旋缬氨酸(D－Val)和右旋缬氨酸(L－Val)，工艺路线为见上图。
文档编号C07C229/08GK1477096SQ0313213
公开日2004年2月25日 申请日期2003年7月1日 优先权日2003年7月1日
发明者蒋立建, 徐海青, 张征林, 未本美, 邹建忠 申请人:东南大学