专利名称：一种碘佛醇的制备方法
技术领域：
本发明属西药类化合物制备方法，具体涉及一种X线非离子型造影剂碘佛醇的制备方法。
背景技术：
1982年美国万灵科公司研制成功了非离子型造影剂碘佛醇(Ioversol，商品名为安射力，Optiray)，化学名为N，N′-双(2，3-二羟丙基)-5-[N-(2-羟乙基)-羟乙酰胺基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺。碘佛醇水溶性很好，渗透压也很低，化学性质也较稳定，能耐受高温灭菌，可制成注射液供应市场，可广泛地在血管内应用(适用于血管造影、尿路造影、静脉造影及造影增强电脑扫描)、蛛网膜下应用(适用于成人及儿童的腰、胸及颈脊髓造影，以及应用于蛛网膜下注射后进行底池电脑扫描)和体腔内应用(关节造影、内窥镜逆行胰管造影(ERP)、内窥镜逆行胆管造影及胰管吻合造影(ERLP)，疝造影、子宫输卵管造影、涎管造影)以及胃肠道检查等。
碘佛醇文献报道的合成路线如下1.US4396598报道，按其制备所述的路线(见反应式一)为5-胺基-N，N′-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺和乙酰氧基乙酰氯反应，经水解得到5-羟乙酰胺基-N，N′-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，再和氯乙醇进行烷基化反应制得碘佛醇。此合成路线中所用乙酰氧基乙酰氯因稳定性差，市场上购买不到，需采用由氯乙酸作为原料，经水解成羟基乙酸，再与醋酐反应得乙酰氧基乙酸，最后与氯化亚砜反应得乙酰氧基乙酰氯，制备工艺复杂，总收率低，成本高，最终导致碘佛醇生产成本上升，不适合大生产。此外，由5-羟乙酰胺基-N，N′-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺与氯乙醇进行烷基化反应制备碘佛醇时，反应需在强碱下进行。在强碱性下，生成的碘佛醇易发生如文献(US5204005)所述的副反应，生成杂质N，N′-双(2，3-二羟丙基)-5-[[N-(2-羟乙基)氨基甲酰基]甲氧基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺。此杂质结构与碘佛醇相似，不易去除，导致碘佛醇后处理工艺复杂，成本也上升。
反应式一 2.US5648536报道，按其制备所述的路线(见反应式二)是从5-胺基-N，N′-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺和氯乙酰氯反应后，水解得5-氯乙酰胺基-N，N′-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，再与无水醋酸钠反应，得5-羟乙酰胺基-N，N′-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，最后和氯乙醇经烷基化反应得碘佛醇。该方法与上述US4396598报道的方法相比，虽不涉及使用昂贵的乙酰氧基乙酰氯，但由于5-氯乙酰胺基-N，N′-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺不溶于水，所以此合成路线中与无水醋酸钠反应这一步是在非均相系统中进行，反应时间长，反应条件不易控制。且该方法的烷基化反应也是在强碱下进行，仍与上述U84396598报道的方法相同，最终产物中也存在副产物N，N′-双(2，3-二羟丙基)-5-[[N-(2-羟乙基)氨基甲酰基]甲氧基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺。
反应式(二) 发明内容本发明提供了一种碘佛醇的制备方法。本发明的目的在于设计一种工艺路线更合理、适于大工业生产的新的碘佛醇的制备方法。
本发明采用5-氯乙酰胺基-N，N′-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺与氯乙醇进行烷基化反应，得N，N′-双(2，3-二羟丙基)-5-[N-(2-羟乙基)-氯乙酰胺基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，此产物无需分离，直接与无水醋酸钠反应，得碘佛醇。见反应式三。
反应式三 本发明方法中所述的合成路线是在反应式(二)的基础上进行创新，将5-氯乙酰胺基-N，N′-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺与无水醋酸钠反应，改为先与氯乙醇进行烷基化反应，再与无水醋酸钠反应。这样使反应体系一直保持均相，两步反应可合并成一步完成。
本发明方法中所述的5-氯乙酰胺基-N，N′-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺与氯乙醇在无机碱存在下，反应是在20～70℃条件下进行的，并且5-氯乙酰胺基-N，N′-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺与氯乙醇的摩尔配比可以为1∶2.0～4.0，无机碱的摩尔用量为1.5～3.5，反应时间为10～24小时。所用无机碱为氢氧化钠或氢氧化钾，其中以氢氧化钾为最优。反应结束，用5N盐酸调pH值为5.5～6.5后无需分离直接进入下一步。加入的无水醋酸钠与5-氯乙酰胺基-N，N′-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺的摩尔比可以为2.0～8.0∶1，反应温度为回流温度，加热回流时间10～24小时，反应期间pH值维持在5.5～6.5。
本发明的优点是操作简便，以5-氯乙酰胺基-N，N′-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺与氯乙醇反应，生成物无需分离直接进入下一步反应。既克服了使用昂贵的乙酰氧基乙酰氯，又避免了生成的碘佛醇在强碱性下分解，有副反应产生。本发明合成路线反应条件温和、反应步骤缩短、质量稳定、收率高、成本低，设备投资少，适用于大工业生产。
具体实施例方式
实施例1在装有搅拌器和回流冷凝管的三口烧瓶中，加入50g(0.064mol)5-氯乙酰胺基-N，N′-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺、9g(0.16mol)氢氧化钾、250ml水，待全部溶解后再加入14g(0.174mol)氯乙醇，50℃搅拌15小时，用5mol/L盐酸溶液调反应液pH值至约6.0，无需纯化，直接在反应液中加入26g(0.317mol)无水醋酸钠，搅拌下滴加浓盐酸调pH值为6.5。加热至回流，回流20小时，其间适当加入5mol/L氢氧化钠溶液使反应液pH值维持在5.5～6.5。
权利要求
1.一种碘佛醇的制备方法，其特征是采用5-氯乙酰胺基-N，N′-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺与氯乙醇在无机碱存在下进行烷基化反应，所得反应液无需分离直接加入无水醋酸钠进行加热回流反应，制得碘佛醇。
2.根据权利要求1所述的一种碘佛醇的制备方法，其特征是所述的5-氯乙酰胺基-N，N′-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺与氯乙醇在无机碱存在下进行烷基化反应，反应是在20～70℃条件下进行的，并且5-氯乙酰胺基-N，N′-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺与氯乙醇的摩尔配比可以为1∶2.0～4.0，无机碱的摩尔用量为1.5～3.5，反应时间为10～24小时。
3.根据权利要求1所述的一种碘佛醇的制备方法，其特征是所述的无机碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
4.根据权利要求1所述的一种碘佛醇的制备方法，其特征是所述的5-氯乙酰胺基-N，N′-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺与氯乙醇在无机碱存在下反应，反应结束时，调pH值为5.5～6.5后无需分离直接加入无水醋酸钠进行反应。
5.根据权利要求1所述的一种碘佛醇的制备方法，其特征是加入的无水醋酸钠与5-氯乙酰胺基-N，N′-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺的摩尔比可以为2.0～8.0∶1，反应温度为回流温度，加热回流时间10～24小时，反应期间pH值维持在5.5～6.5。
全文摘要
一种碘佛醇的制备方法，本发明涉及一种x线造影剂碘佛醇的制备方法。该方法采用5－氯乙酰胺基－N，N′－双(2，3－二羟丙基)－2，4，6－三碘－1，3－苯二甲酰胺与氯乙醇在无机碱存在下进行烷基化反应，所得反应液无需分离直接加入无水醋酸钠进行反应，制得碘佛醇。反应条件温和，操作步骤短，易于实现大工业生产。
文档编号C07C231/12GK1477093SQ03132019
公开日2004年2月25日 申请日期2003年7月10日 优先权日2003年7月10日
发明者罗世能, 邹霈, 刘娅灵, 谢敏浩, 何拥军 申请人:江苏省原子医学研究所