专利名称：1-氯甲酰基-3-甲磺酰基咪唑烷酮的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种1-氯甲酰基-3-甲磺酰基咪唑烷酮制备的新方法，属于化学合成领域，该物质可用于美洛西林酸(钠)药物的制备。
制备1-氯甲酰基-3-甲磺酰基咪唑烷酮，为制备美洛西林钠打下基础。1-氯甲酰基-3-甲磺酰基咪唑烷酮制备一般采用甲磺酰咪唑烷酮(分子式C4H8N2O3S)和氯甲酸三氯甲酯(分子式C2Cl4O2)反应而制得，存在缺点如下氯甲酸三氯甲酯性质不稳定，储运、使用不便，不易控制，致使反应不彻底，操作过程中易产生大量有毒气体光气；1-氯甲酰基-3-甲磺酰基咪唑烷酮收率低，一般只有85％，且产品纯度差，1-氯甲酰基-3-甲磺酰基咪唑烷酮含量一般有90％；等等。
本发明所述的1-氯甲酰基-3-甲磺酰基咪唑烷酮的制备方法，由甲磺酰咪唑烷酮和二(三氯甲基)碳酸酯反应而制得。
二(三氯甲基)碳酸酯性质稳定，储运、使用控制方便，可使反应过程安全可控，易于实施，保证彻底反应，1-氯甲酰基-3-甲磺酰基咪唑烷酮收率高，达到95％以上，比常规制备方法收率提高了10～16％，产品纯度高，1-氯甲酰基-3-甲磺酰基咪唑烷酮含量达到98％以上。
具体反应过程控制为首先在有机溶剂中把甲磺酰咪唑烷酮和二(三氯甲基)碳酸酯混合，再将酰化调节剂滴加到混合液中，滴加过程保持不断搅拌，最后将反应后的结晶液过滤得1-氯甲酰基-3-甲磺酰基咪唑烷酮产品。
有机溶剂的量以完成溶解为原则，一般地，先将氯仿等溶剂温度降至-10～0℃，再将甲磺酰咪唑烷酮和二(三氯甲基)碳酸酯加入混合；反应中为了保证反应的完全彻底性，提高产品收率，甲磺酰咪唑烷酮和二(三氯甲基)碳酸酯用量重量比为1∶1.5～2；酰化调节剂按常规经验进行调试即可，我们使用酰化调节剂的用量为酰化调节剂与甲磺酰咪唑烷酮的重量比为1～1.5∶1。
反应温度为-10～8℃；常压下进行(反应过程会产生一定的压力)。
酰化调节剂滴加完毕后，继续搅拌反应10～40分钟。
保持继续搅拌反应后，停止搅拌静置，再进行间歇搅拌(隔一段时间，搅拌一次)，反应时间为48～96小时(从静置时计时)，配料量少时，时间会短一些，配料量多时，反应时间会长一些，可进行经验调节，合理控制。
过滤后的1-氯甲酰基-3-甲磺酰基咪唑烷酮需经洗涤、干燥处理后得成品，洗涤首先用0-5℃纯化水充分洗涤后，改用95％乙醇洗涤，最后用无水乙醇进行洗涤，保证获得的产品有高纯度。
其中有机溶剂为氯仿、苯、二氯甲烷、环己烷中的一种，酰化调节剂为吡啶、N，N-二甲基甲酰胺、活性炭中的一种。
本发明制备方法反应式为 甲磺酰咪唑烷酮 二(三氯甲基)碳酸酯 1-氯甲酰基-3-甲磺酰基咪唑烷酮具体操作过程为(1)先将氯仿等有机溶剂温度降至-10～0℃；(2)将甲磺酰咪唑烷酮和二(三氯甲基)碳酸酯加入有机溶剂混合；(3)边搅拌边滴加吡啶等酰化调节剂，控制滴加速度，常压条件下，反应温度在-10～8℃，滴加完毕，继续搅拌反应10～40分钟，停止搅拌，再进行间歇搅拌，等反应时间达48～96小时后，即可生成1-氯甲酰基-3-甲磺酰基咪唑烷酮的结晶溶液。
(4)反应中产生的残余光气可用10％氢氧化钠等碱性物质处理后排放。
(5)1-氯甲酰基-3-甲磺酰基咪唑烷酮的结晶溶液用滤布进行过滤，滤层用0-5℃蒸馏水充分洗涤后，改用的95％乙醇洗涤，然后用无水乙醇洗涤，经干燥后即得到1-氯甲酰基-3-甲磺酰基咪唑烷酮成品。
其中所用甲磺酰咪唑烷酮可用以下反应方法制得 2-咪唑烷酮 甲磺酰氯甲磺酰咪唑烷酮具体操作过程如下将甲磺酰氯和2-咪唑烷酮按反应式配料、混合，缓慢升温，至反应温度80～120℃，反应2～5小时。反应完后再加水、加热使其溶解，趁热抽滤，滤液冷却至0～5℃结晶，结晶物水洗后烘干得甲磺酰咪唑烷酮。
本发明1-氯甲酰基-3-甲磺酰基咪唑烷酮的制备方法生产安全可控，易于实施，产品收率高、纯度高，易于工业化实施，将获得显著的经济效益和社会效益，为下一步大量制备美洛西林酸(钠)提供了保障，以最大限度地满足临床用药需求。
4)反应中产生的残余光气用10％氢氧化钠处理后排放。
5)1-氯甲酰基-3-甲磺酰基咪唑烷酮的结晶溶液用滤布进行过滤，滤层用2℃蒸馏水充分洗涤后，改用的95％乙醇洗涤，然后用无水乙醇洗涤，经干燥后即得到1-氯甲酰基-3-甲磺酰基咪唑烷酮成品。
其具体操作过程为1)先将氯仿溶剂温度降至-5℃；2)将甲磺酰咪唑烷酮和二(三氯甲基)碳酸酯加入氯仿溶剂混合；3)边搅拌边滴加吡啶，酰化调节剂与甲磺酰咪唑烷酮的重量比为1.1∶1，控制滴加速度，常压进行，使反应温度在4～6℃，整个滴加过程5小时，继续搅拌反应20分钟，停止搅拌，放置过程中再间歇搅拌反应液，等反应时间达60小时，即可生成1-氯甲酰基-3-甲磺酰基咪唑烷酮的结晶溶液。
4)反应中产生的残余光气用10％氢氧化钠处理后排放。
5)1-氯甲酰基-3-甲磺酰基咪唑烷酮的结晶溶液用滤布进行过滤，滤层用2℃蒸馏水充分洗涤后，改用的95％乙醇洗涤，然后用无水乙醇洗涤，经干燥后即得到1-氯甲酰基-3-甲磺酰基咪唑烷酮成品。
其具体操作过程为1)先将氯仿溶剂温度降至-5～-3℃；2)将甲磺酰咪唑烷酮和二(三氯甲基)碳酸酯加入氯仿溶剂混合；3)边搅拌边滴加吡啶，酰化调节剂与甲磺酰咪唑烷酮的重量比为1.5∶1，控制滴加速度，常压进行，使反应温度在3～6℃，整个滴加过程4小时，继续搅拌反应35分钟，停止搅拌，放置过程中间歇搅拌反应液，等反应时间达90小时后，即可生成1-氯甲酰基-3-甲磺酰基咪唑烷酮的结晶溶液。
4)反应中产生的残余光气用10％氢氧化钠等处理后排放。
5)1-氯甲酰基-3-甲磺酰基咪唑烷酮的结晶溶液用滤布进行过滤，滤层用0.1℃蒸馏水充分洗涤后，改用的95％乙醇洗涤，然后用无水乙醇洗涤，经干燥后即得到1-氯甲酰基-3-甲磺酰基咪唑烷酮成品。
其具体操作过程为1)先将氯仿溶剂温度降至-4～-2℃；2)将甲磺酰咪唑烷酮和二(三氯甲基)碳酸酯加入氯仿溶剂混合；3)边搅拌边滴加吡啶，酰化调节剂与甲磺酰咪唑烷酮的重量比为1.4∶1，控制滴加速度，常压进行，使反应温度在-6～-2℃，整个滴加过程5小时，继续搅拌反应30分钟，停止搅拌，放置过程间歇搅拌反应液，等反应时间达80小时，即可生成1-氯甲酰基-3-甲磺酰基咪唑烷酮的结晶溶液。
4)反应中产生的残余光气可用10％氢氧化钠等碱性物质处理后排放。
5)1-氯甲酰基-3-甲磺酰基咪唑烷酮的结晶溶液用滤布进行过滤，滤层用4℃蒸馏水充分洗涤后，改用的98％乙醇洗涤，然后用无水乙醇洗涤，经干燥后即得到1-氯甲酰基-3-甲磺酰基咪唑烷酮成品。
其具体操作过程为1)先将苯溶剂温度降至-10～-8℃；2)将甲磺酰咪唑烷酮和二(三氯甲基)碳酸酯加入苯溶剂混合；3)边搅拌边滴加N，N-二甲基甲酰胺调节剂，酰化调节剂与甲磺酰咪唑烷酮的重量比为1.3∶1，控制滴加速度，常压进行，使反应温度在1～5℃，整个滴加过程4.5小时，继续搅拌反应15分钟，停止搅拌，放置过程间歇搅拌反应液，等反应时间达48小时后，即可生成1-氯甲酰基-3-甲磺酰基咪唑烷酮的结晶溶液。
4)反应中产生的残余光气可用10％氢氧化钠等碱性物质处理后排放。
5)1-氯甲酰基-3-甲磺酰基咪唑烷酮的结晶溶液用滤布进行过滤，滤层用5℃蒸馏水充分洗涤后，改用的95％乙醇洗涤，然后用无水乙醇洗涤，经干燥后即得到1-氯甲酰基--3-甲磺酰基咪唑烷酮成品。
其具体操作过程为1)先将环己烷溶剂温度降至-8～-5℃；2)将甲磺酰咪唑烷酮和二(三氯甲基)碳酸酯加入环己烷溶剂混合；3)边搅拌边滴加吡啶，酰化调节剂与甲磺酰咪唑烷酮的重量比为1.5∶1，控制滴加速度，常压进行，使反应温度在3～6℃，整个滴加过程4小时，继续搅拌反应25分钟，停止搅拌，放置过程间歇搅拌反应液，等反应时间达96小时，即可生成1-氯甲酰基-3-甲磺酰基咪唑烷酮的结晶溶液。
4)反应中产生的残余光气可用10％氢氧化钠等碱性物质处理后排放。
5)1-氯甲酰基-3-甲磺酰基咪唑烷酮的结晶溶液用滤布进行过滤，滤层用2℃蒸馏水充分洗涤后，改用的95％乙醇洗涤，然后用无水乙醇洗涤，经干燥后即得到1-氯甲酰基-3-甲磺酰基咪唑烷酮成品。
其具体操作过程为1)先将氯仿、二氯甲烷以1∶1的重量比组成的混合溶剂温度降至-8～-5℃；2)将甲磺酰咪唑烷酮和二(三氯甲基)碳酸酯加入溶剂混合；3)边搅拌边滴加吡啶，酰化调节剂与甲磺酰咪唑烷酮的重量比为1.2∶1，控制滴加速度，常压进行，使反应温度在3～5℃，整个滴加过程5小时，继续搅拌反应40分钟，停止搅拌，放置过程间歇搅拌反应液，等反应时间达84小时，即可生成1-氯甲酰基-3-甲磺酰基咪唑烷酮的结晶溶液。
4)反应中产生的残余光气可用10％氢氧化钠等碱性物质处理后排放。
5)1-氯甲酰基-3-甲磺酰基咪唑烷酮的结晶溶液用滤布进行过滤，滤层用3℃蒸馏水充分洗涤后，改用的95％乙醇洗涤，然后用无水乙醇洗涤，经干燥后即得到1-氯甲酰基--3-甲磺酰基咪唑烷酮成品。实施例8本发明所述的1-氯甲酰基-3-甲磺酰基咪唑烷酮的制备方法，由甲磺酰咪唑烷酮和二(三氯甲基)碳酸酯以1∶1.9的重量比反应而制得。
其具体操作过程为1)先将氯仿、苯以2∶1的重量比组成的混合溶剂温度降至-7～-5℃；2)将甲磺酰咪唑烷酮和二(三氯甲基)碳酸酯加入溶剂混合；3)边搅拌边添加活性炭，酰化调节剂与甲磺酰咪唑烷酮的重量比为1.4∶1，控制滴加速度，常压进行，使反应温度在3～7℃，整个滴加过程4.5小时，继续搅拌反应35分钟，停止搅拌，放置过程间歇搅拌反应液，等反应时间达72小时后，即可生成1-氯甲酰基-3-甲磺酰基咪唑烷酮的结晶溶液。
4)反应中产生的残余光气可用10％氢氧化钠等碱性物质处理后排放。
5)1-氯甲酰基-3-甲磺酰基咪唑烷酮的结晶溶液用滤布进行过滤，滤层用3℃蒸馏水充分洗涤后，改用的95％乙醇洗涤，然后用无水乙醇洗涤，经干燥后即得到1-氯甲酰基-3-甲磺酰基咪唑烷酮成品。
其具体操作过程为1)先将氯仿溶剂温度降至-4～-3℃；2)将甲磺酰咪唑烷酮和二(三氯甲基)碳酸酯加入溶剂混合；3)边搅拌边滴加吡啶、N，N-二甲基甲酰胺以2比1的重量比混合组成的调节剂，酰化调节剂与甲磺酰咪唑烷酮的重量比为1.5∶1，控制滴加速度，常压进行，使反应温度在-8～-5℃，整个滴加过程4小时，继续搅拌反应25分钟，停止搅拌，放置过程间歇搅拌反应液，等反应时间达60小时后，即可生成1-氯甲酰基-3-甲磺酰基咪唑烷酮的结晶溶液。
4)反应中产生的残余光气可用10％氢氧化钠等碱性物质处理后排放。
5)1-氯甲酰基-3-甲磺酰基咪唑烷酮的结晶溶液用滤布进行过滤，滤层用5℃蒸馏水充分洗涤后，改用的95％乙醇洗涤，然后用无水乙醇洗涤，经干燥后即得到1-氯甲酰基-3-甲磺酰基咪唑烷酮成品。
权利要求
1.一种1-氯甲酰基-3-甲磺酰基咪唑烷酮的制备方法，其特征在于由甲磺酰咪唑烷酮和二(三氯甲基)碳酸酯反应而制得。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于反应温度为-10～8℃。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于甲磺酰咪唑烷酮和二(三氯甲基)碳酸酯反应物重量比为1∶1.5～2。
4.根据权利要求1、2或3所述的制备方法，其特征在于首先在有机溶剂中把甲磺酰咪唑烷酮和二(三氯甲基)碳酸酯混合，再将酰化调节剂滴加到混合液中，滴加过程保持不断搅拌，最后将反应后的结晶液过滤得1-氯甲酰基-3-甲磺酰基咪唑烷酮产品。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于酰化调节剂滴加完毕后，继续搅拌反应10～40分钟。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于继续搅拌反应后，停止搅拌静置，再进行间歇搅拌，间歇搅拌反应时间为48～96小时。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于过滤后的1-氯甲酰基-3-甲磺酰基咪唑烷酮需经洗涤、干燥处理后得成品。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于洗涤首先用0-5℃纯化水充分洗涤后，改用95％乙醇洗涤，最后用无水乙醇进行洗涤。
9.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于有机溶剂为氯仿、苯、二氯甲烷、环己烷中的一种。
10.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于酰化调节剂为吡啶、N，N-二甲基甲酰胺、活性炭中的一种。
全文摘要
本发明涉及一种1－氯甲酰基－3－甲磺酰基咪唑烷酮制备的新方法，属于化学合成领域，该物质可用于美洛西林酸(钠)药物的制备。1－氯甲酰基－3－甲磺酰基咪唑烷酮由甲磺酰咪唑烷酮和二(三氯甲基)碳酸酯反应而制得，反应温度为－10～8℃；首先在有机溶剂中把甲磺酰咪唑烷酮和二(三氯甲基)碳酸酯混合，再将酰化调节剂滴加到混合液中，滴加过程保持不断搅拌，最后将反应后的结晶液过滤得1－氯甲酰基－3－甲磺酰基咪唑烷酮产品。制备方法生产安全可控，易于实施，产品收率高、纯度高，易于工业化实施，将获得显著的经济效益和社会效益，为下一步大量制备美洛西林酸(钠)提供了保障，以最大限度地满足临床用药需求。
文档编号C07D233/00GK1473817SQ0313872
公开日2004年2月11日 申请日期2003年6月26日 优先权日2003年6月26日
发明者赵玉山, 崔伟初, 苗得足, 刘伟, 李广 申请人:山东瑞阳制药有限公司