氟甲基·2,2,2－三氟－1－(三氟甲基)乙基醚的生产的制作方法

专利名称：氟甲基·2,2,2－三氟－1－(三氟甲基)乙基醚的生产的制作方法
技术领域：
本发明涉及一个通过平衡法制备吸入麻醉剂氟甲基.2，2，2-三氟-1-(三氟甲基)乙基醚(也称七氟醚)的方法，其中在仍在继续的平衡状态下通过蒸馏将产物移出或通过从平衡混合物中提取产物，平衡顺利地移动。该方法是基于商业可获得的起始原料，生产了更高产率的目标产物，且比现有技术的方法更经济。
背景技术：
制备七氟醚(SVF)的许多方法已经被公开。美国专利3683092和3689571描述了在120℃下在溶剂环丁砜中，用氟化钾中的氟取代氯甲基.2，2，2-三氟-1-(三氟甲基)乙基醚中的氯，而美国专利4874901公开了在高温(185℃)和高压(280psi)下不添加溶剂的取代作用。其它氟化试剂也被用于取代氯。美国专利5886239采用氢氟化二异丙基乙胺，欧洲专利申请EP0901999 A1采用胺和氟化氢(HF)的混合物。起始原料氯甲基.2，2，2-三氟-1-(三氟甲基)乙基醚是不能商业获得的。根据美国专利3683092，它是通过甲基.2，2，2-三氟-1-(三氟甲基)乙基醚的氯化制备的，而如在美国专利3911024中描述，甲基.2，2，2-三氟-1-(三氟甲基)乙基醚能由1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇合成。
使用具有极强反应性的和昂贵的试剂如三氟化溴(美国专利3683092中要求保护)和氩中的20％分子氟(美国专利3897502)，将甲基.2，2，2-三氟-1-(三氟甲基)乙基醚直接氟化成SVF。
在美国专利4874902中公开的制备SVF的另一路线采用了1，1，1，3，3，3-六氯-2-丙醇作为起始原料，该起始原料被转化成甲基.2，2，2-三氯-1-(三氯甲基)乙基醚，然后用三氟化溴氟化得到SVF。可选择地，甲基.2，2，2-三氯-1-(三氯甲基)乙基醚被氯化，使用三氟化溴将相应的氯甲基醚多重氟化。
美国专利5705710描述了使用三氟化溴氟化甲氧基丙二腈制备SVF。
上述制备SVF的方法是多步骤的，或是基于商业不能得到的起始原料，或是使用危险的试剂。
在多篇专利中描述了商业可得到的1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇(HFIP)的直接氟甲基化制备SVF。在美国专利4250334中，HFIP，HF和甲醛(CH2O)在浓硫酸的存在下被加热以连续生产收集在冷阱中的SVF。
根据美国专利4469898，通过添加过量的硫酸或其它添加剂以螯合在HFIP的氟甲基化中产生的水，提高了SVF的产率。
但是，显著量的浓硫酸或其它布朗斯台德和/或路易斯酸(比HFIP大于约3倍重量)应当被使用以获得76-78％的产率。结果，该方法产生了大量的废物(有机的和无机的)。
PCT国际申请WO97/25303公开了在硫酸存在下通过HFIP和二(氟甲基)醚反应制备SVF，获得了具有55-60％的产率的目标产物，同时有缩醛副产物产生。
如果不使用硫酸或脱水、质子化和氟离子生成剂，那么SVF的产率是非常低的，如在1968年10月28日提交的已被放弃的美国专利申请771365中和在美国专利3689571中所表明的。
发明概述本发明提供了一个在一定条件下HFIP与CH2O和HF反应制备SVF的方法，其中A)通过蒸馏或B)通过萃取将目标产物SVF从进行的平衡中移出。
SVF和HF的低沸点共沸物被发现，因此其中的SVF通过蒸馏被移出，它是作为和HF的共沸物被移出的。在此过程中，通过水与HF的恒沸混合物(沸点115℃)的蒸馏作用水也被移走。可通过多种方法将作为HF共沸物被移走的SVF从HF中分离(i)用水洗涤混合物。(ii)用溶解SVF但不溶解HF的溶剂萃取，(iii)冷却共沸物以分离层，和(iv)在不同的压力下蒸馏SVF/HF共沸物以获得富含SVF的混合物。
在提取过程中，通过采用能够选择性地溶解SVF和其它反应产物但不溶解起始原料和水的溶剂将SVF从平衡中移出。
发明详述1.在反应过程中通过蒸馏移出SVF本发明的一个优选实施方案涉及在蒸馏过程中进行氟甲基化反应。此方案通过采用一个装备有两个塔的反应器实现。一个用于将作为塔顶产物的HF/SVF混合物从平衡混合物上的蒸气中分离。我们发现，SVF和HF形成了表4中描述的低沸点的共沸物。来自反应器的液体进入另一个塔，移走作为塔底产物的HF/水的恒沸混合物。来自第二个塔的塔顶馏出物被循环进入反应器。
实践中，HF/SVF共沸馏出物可能含有过量的HF，因为共沸物的沸点仅仅稍微低于HF。[整个文本中使用的SVF/HF共沸物一词的含义包括实际的共沸物和含有过量HF的共沸物]。来自第一个塔的塔顶的被称为“HF/SVF共沸物”将进行多种分离方法中的一种，以获得纯的SVF并将HF返回到反应/蒸馏工艺中。
A.分离HF/SVF共沸物以获得纯的SVF通过用水将HF洗出，HF/SVF共沸物可以非常容易地分离。SVF的纯度大约是99％。
作为水的替代物，可用许多种不溶于氟化氢的合适溶剂通过萃取将SVF从HF中分离，(参见下面的部分2)。提取SVF后，HF能被循环进入反应，而SVF能够从溶剂中分离并被纯化达到要求的纯度。
另一个从HF中分离SVF的方法是冷却混合物。当冷却时，分离在依赖于HF/SVF混合物的组成的较低的温度下开始。在每一层中SVF/HF比是不同的。富含SVF的分离层可被蒸馏以获得作为较低沸点产物的SVF/HF共沸物和作为较高沸点产物的过量的SVF。富含HF的层可返回到反应/蒸馏工艺中。
还有一种分离SVF/HF的方法是通过采用不同的压力(表4)来改变SVF/HF共沸物的组成。具有较高的SVF含量的共沸组合物在不同压力下被蒸馏以得到含有作为较低沸点产物的较少的SVF和作为较高沸点产物的纯的过量的SVF的共沸物。
B.回收副产物已发现四种主要副产物二{[2，2，2-三氟-1-(三氟甲基)乙氧基]甲基}醚(化合物A)，甲醛缩二[2，2，2-三氟-1-(三氟甲基)乙基]醇(化合物B)，甲醛缩氟甲醇.[2，2，2-三氟-1-(三氟甲基)乙基]醇(化合物C)，和二(氟甲基)醚(化合物D)。在一批反应中，发现蒸馏结束时它们的浓度降到几乎检测不出的水平。在连续蒸馏过程中，通过下列平衡，所有四种化合物将反应产生额外的SVF。
A
B
C
D A这些副产物在文献(美国专利3689571和4469898，国际申请WO 97/30961和国际申请WO 97/25303)中被报道，其中它们被用作SVF的来源。
鉴于以上所描述的化学，显而易见地，通式R1O(CH2O)nR2的聚醚在反应/蒸馏条件下将转化成它们的起始原料，其中在通式中，n是一个小的数字，R1和R2是氢、烷基、或卤代烷基，但在一个通式中R1和R2不能都是氢。其中卤代烷基是1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙基时，SVF将被形成。
C.一般条件对于本领域的技术人员而言，显而易见地，在反应条件下的这种蒸馏无论是以分批方式还是连续地均可进行。在连续条件下，反应物将被加入蒸馏体系中，其数量是新组分的数量减去连续循环的反应物的数量。使用能将SVF共沸物从其它反应物和水与HF的恒沸混合物中分离出来的足够尺寸的塔，包括再沸器，反应/蒸馏应当连续运行以保持预期的产量。在这个方法中，与HF和SVF分离有关的设备也将提供纯的SVF和用于连续循环的蒸汽。条件应当调整到接近对于反应和蒸馏的最佳条件。
反应应当使用化学计量过量的HF进行以驱使平衡向前，并且供给HF/SVF和HF/H2O共沸物。当HF与HFIP的摩尔当量为15-18优选25-30时，此方法运行良好。
整个申请所使用的“甲醛”(CH2O)一词，除非另有指明外，包括甲醛聚合物，如优选的三噁烷和低聚甲醛。
反应温度并不重要，但高于50℃的温度可以明显提高收率。优选地，反应性蒸馏可以在30-40psig的自生压力下进行，确保釜温在45～75℃。
2.在反应过程中通过提取移出SVF在第二个优选的实施方案中，本发明涉及到在进行的反应过程中从反应混合物中提取SVF产物。
对用于该提取的合适的溶剂要求如下1.溶剂应当选择性地从氟甲基化混合物中提取SVF而不提取HFIP；2.它应当是疏水的；3.它不应提取显著数量的HF；4.它不应提取显著数量的CH2O或它的聚合形式；5.溶剂应当容易从SVF中分离。
A.不同溶剂对提取SVF的适用性评价了几种非极性溶剂从HF中提取SVF和HFIP的能力。在溶剂/HF体系中SVF和HFIP的分配系数可以通过将少量的SVF或HFIP同相当体积的该溶剂和HF的两层混合物在25℃混合而测定。在充分混合达到平衡后，在溶剂中发现的初始化合物馏分通过气相色谱法(GC)测定，并用标准品定量。数据在表1中给出。
表1.SVF和HFIP在溶剂/HF体系中的分配系数

a四氯六氟代丁烷的混合物，购自Halocarbon ProductsCorporation的HC-0.8油。
bDuPont Kryton GLP 100和K6的1∶1的混合物。
如表1所示，许多种溶剂都能够从HF中提取SVF。在这些溶剂中HC-0.8油看上去是优越的。另一方面，所研究的溶剂都没有从HF中提取显著量的HFIP。从这些数据看出，CFC溶剂也是用于提取的良好的候选对象。因此，含氯氟烃、含氯烃、全氟代烃、全氟醚、烃和其它满足上述要求的溶剂据期望适用于平衡移动。
B.一般条件反应物添加的顺序并不是重要，在搅拌条件下通过将HFIP添加到无水HF、甲醛和HC-0.8的混合物中，进行反应。SVP和其它产物(见下面)被溶剂提取出来。分离层，并且加入更多的HC-0.8油，反应继续直到观察不到进一步的进展。
反应温度并不重要，但超过50℃时反应时间和收率得到明显改善，优选地，反应温度应当保持在60-70℃。为获得高的转化率，HF和CH2O的量应当存在于过量的HFIP中。优选地，采用50-100％摩尔过量的CH2O，且使用高达1000摩尔过量的HF。
用于提取的溶剂的量并不重要，因为蒸馏SVF后，它可以容易地循环。在分批反应中，提取的频率对于有效地使平衡移动和缩短反应时间是一个重要因素。理想地，此方法应当在连续提取的条件下进行。
如先前根据美国专利4469898所指出的，通过加入过量的硫酸和其它添加剂以螯合在HFIP的氟甲基化中产生的水可以提高SVF的产率。已知HF有作为水的螯合剂的功能。相应地，美国专利4469898教导了使用另外的水螯合剂。发现在本发明的范围内，使用另外的水螯合剂是不必要的，除了HF起始原料外，在无水螯合剂存在下，提取方法可以有利地实施。
C.副产物的回收除和SVF一起用HC-0.8从反应混合物中提取出来的四种主要副产物(A-D)以外，还发现蒸馏后有少量的甲醛缩甲醇.[2，2，2-三氟-1-(三氟甲基)乙基]醇(化合物E)(CF3)2CHO-CH2-O-CH3E在一典型实施例中，在HC-0.8中产物的组成是1％D，63％SVF，1％HFIP，8％B，15％A和11％C。通过用水洗涤将少量的HFIP从提取物中除去。HC-0.8提取物的蒸馏得到了50-57％的SVF分离产率。
化合物A可以被重新引入反应混合物中(见实施例8)，且成为更多的SVF的来源，缩醛C并未能经受HC-0.8提取物的蒸馏，重新生成SVF和甲醛(见实施例7)。醚D、E和上述通式的聚醚也被期待在反应条件下复原成它们的起始原料。因此，HFIP与HF和CH2O反应中形成所有的有意义的副产物和溶剂连同未反应的HFIP能被循环，使得该新方法在环境和经济性上比现有方法更有吸引力。
实施例参照下面的非限定性实施例更详细地描述本发明。
实施例1在大气压下通过HFIP/HF/CH2O的反应/蒸馏制备SVF。
在装备一个4′×1″的蒸馏塔、压力表、热电偶、排气口、进液口和搅拌棒的0.3L蒙乃尔合金反应器中放置三噁烷(15.0g，0.5mol作为CH2O，过量67％)。反应器被冷却到-30℃，抽真空，并被装入无水HF(175g，8.75mo1)和HFIP(56.0g，0.333mol)。混合物被加热，蒸馏在大气压下开始进行。在19～20℃的沸点下，收集到105g料。加入更多的HF(139g)，继续蒸馏，得到具有19℃沸点的第二次切取馏分(157g)。引入另一部分的HF(157g)，蒸馏继续进行，在19℃产生第三次切取馏分，通过将样品与水混合，分离出有机层，通过GC分析合并的馏出物。总共有37.4g(0.187mol)的SVF被分离，其纯度＞99％。将釜内样品放入水中，用氢氧化钾溶液中和，通过GC-MS外标法分析，显示有21.1g(0.126mol)的起始HFIP。因此，转化率为62％，SVF的产率为92％。
实施例2在高压下，通过HFIP/HF/CH2O的反应/蒸馏制备SVF。
如实施例1所述反应开始进行，但蒸馏在高压下进行(见表2)。如上面描述，分析馏出物和釜内容物以测定剩余未反应的HFIP和生成的SVF的数量。
表2在压力下的反应

A用水分离后SVF的纯度为99.5+％；B在釜内也发现有3％的缩醛C；C在20psig压力下HFIP-三噁烷混合物被加到HF回流中。
实施例3在贫CH2O水平下，通过HFIP/HF/CH2O的反应/蒸馏制备SVF。
以同实施例1类似的方式，将三噁烷(9.0g，0.3mol作为CH2O)，HFIP(169.7g，1.01mol，237％过量的HFIP)，和HF(362.4g，18.12mol)加入1.0L釜中。混合物在18-20psig的压力下蒸馏从用水洗涤后的样品中获得纯度大于99.5％的SVF。同时，将釜内样品(～10g)用水洗涤，用四氯六氟代丁烷、卤化碳0.8油的混合物(2×2ml)提取，通过GC分析提取物以监测反应进程，(见表3)。～6小时的反应/蒸馏后，将水加入釜中，用氢氧化钾溶液中和釜中内容物，并在大气压下蒸馏以回收未反应的HFIP。收集到具有58-60℃的沸点(99％HFIP)和67-98℃的沸点(39％HFIP)的两种馏分，共得到99.6g(0.593mo1)的HFIP。HFIP的转化率为29％，SVF的产率为79％。
表3 在SVF蒸馏过程中釜分析

实施例4通过冷却到-63℃破坏HF/SVF共沸物(63∶37)起始混合物，重量 155.8gHF/SVF比 63∶37当冷却至-63℃时，下层的体积大约是20-25ml。层被分离，称重，每层均与冰水混合。收集从每一层的冰水中分离的SVF并称重。
下层，重 30.4g冰水 140.1g分离的SVF 27.1g
在下层中的HF/SVF11∶89上层，重125.1g冰水377.9g分离的SVF 30.1g在上层的HF/SVF 76∶24来自两层的总SVF，g 57.2gSVF的回收率，％ 57.2/155.8×0.37＝99可以看出，在冷却混合物的下层的HF/SVF的比比它在室温下具有显著更高的SVF。这种浓缩的混合物通过蒸馏可以很容易地分离成纯的SVF和HF/SVF共沸物。
实施例5采用不同的压力进行蒸馏，通过改变共沸物的组成分离HF/SVF。
表4列出在不同压力下通过蒸馏发现的共沸物的沸点以及SVF和HF组分。在65psia压力下获得的共沸物含有45％的SVF。这些组分的混合物可在15psia的压力下蒸馏以获得含有作为较低沸点成分的含有20％ SVF和作为较高沸点成分的纯的SVF的共沸物。
表4 SVF/HF二元其沸物组成

实施例6
通过HFIP的氟甲基化用HC-0.8油后续提取制备SVF。
采用一个装配有压力表、热电偶、排气口、液体进料口和搅拌棒的0.3L的蒙乃尔合金反应器。将三噁烷(10.9g，0.12mol)装入反应器中，反应器被关闭，冷却到-30℃，抽真空，装入无水HF(36.6g，1.83mol)。在磁力搅拌器搅拌下，将混合物加热到31℃，为此产生了10psig的压力。将HFIP(30.3g，0.18mol)从一个用N2加压的高压罐中加入。反应器在60-65℃和16-33psig的压力下保温6小时。将样品(7.93g)投入冰水(49.7g)中，分离有机层(1.56g)并通过GC分析。有机混合物由5％E，10％HFIP，55％SVF和总共30％的化合物A-C组成。在样品(0.9g)中SVF的量占总的可能的SVF的23％。
在获得样品之后，将HC-0.8(98g，57ml)加入釜中，在60-62℃、38-40psig压力下(一些N2存在于体系中)连续搅拌1小时。95g的HC-0.8提取物被取出，显示含有8％的SVF。加入另一部分HC-0.8(70g)，大约1小时后油层被移出。在第二次提取物中SVF的含量为5％。用HC-0.8多次提取直到基本上没有SVF被提取出来。在28小时内共收集到391g提取物，其中SVF的含量为4.5％，或18.3g，0.092mol。提取物中产物的组成为2％D，60％SVF，3％HFIP，4％B，15％C和13％A。
提取后，将残余物(31g)倒入冰水中。水层被发现是280g。用氢氧化胺中和10g此溶液以获得13.3g的新溶液，通过GC-MS分析此新溶液以测定HFIP的浓度。发现此浓度是0.51％，HFIP在水和HC-0.8提取物中的总量是3.0g或0.018mol。因此，HFIP的转化率为90％，直接的SVF产率是57％，不计算来自副产物的量。
实施例7在开始就存在HC-0.8的情况下，通过HFIP的氟甲基化制备SVF。
在装备有压力表、热电偶、排气口、进液口和搅拌棒0.3L的蒙乃尔合金反应器中，将三噁烷(32.4g，0.36mol，或1.08molCH2O)加入。反应器被关闭，冷却到-30℃，抽真空，并装入无水HF(125g，6.25mol)。在磁力搅拌器搅拌下，将混合物加热到56℃，从而产生了29psig的压力。将HFIP(89.3g，0.532mol)从用N2加压的高压罐中加入，而后加入HC-0.8(70g，40.5ml)。反应在60-65℃，50-60psig的压力下进行。
大约1小时后，60g HC-0.8提取物被取出。发现其中含有10％的SVF。加入另一部分HC-0.8(71g)，反应在60-65℃继续进行，移出几部分的油，同时近似地替换那些部分，直到提取物中基本上未发现SVF。提取物总共重1228g，具有3.7％的SVF含量。所有产物的组成为1％D，1％HFIP，63％SVF，8％B，11％C和15％A。
在用NH4OH洗涤和在SiO2上干燥后，1123的HC-0.8提取物蒸馏提供了42.8g沸点为58-59℃的产物，它由99.7％的SVF及痕量的B和E组成；18.6g在第二次切取馏分中，具有70-130℃的沸点，由9％SVF，29％B，58％HC-0.8和痕量的E组成。在取第二次切取馏分时，在冷凝器中有白色结晶产物(CH2O的聚合物)沉积。在蒸馏物或釜中均未发现C。基于初始HC-0.8溶液的SVF的总量为48.7g，或0.243mol。基于消耗的HFIP，但不考虑可从副产物中回收的SVF，未反应的HFIP的量是8.4g，或0.05mol，计算得91％的转化率和50％的SVF产率。
实施例8通过A与HF反应制备SVF。
在装备一个压力表、热电偶、排气口、进液口和搅拌棒的0.3L的蒙乃尔合金反应器中，加入A(20.6g，0.054mol)。反应器被关闭，冷却到-30℃，抽真空，并装入无水HF(25g，1.25mol)，和HC-0.8(44g)，反应混合物被加热到60-70℃。1.5小时后HC-0.8提取物(28g)被取出，如在实施例7中所述，反应在多次提取条件下继续进行。总共收集到的284g的HC-0.8提取物，具有3.9％的SVF含量，计算得11.1g或0.055mol的产物。基于A在HC-0.8溶液中的含量(0.3％)，转化率为9 6％，SVF的产率为53％。
应当意识到，本说明书和权利要求书是通过概述的和非限定的方式说明，在不背离本发明的宗旨和范围的情况下，可能会作出各种的修改和变化。
权利要求
1.从含有氟化氢和水的混合物中去除水的方法，该方法包括a)提供含有氟化氢和水的混合物；b)将作为与氟化氢的恒沸混合物的水从混合物中去除。
全文摘要
一种改进的制备氟甲基·2，2，2－三氟－1－(三氟甲基)乙基醚(七氟醚)的方法，该方法是将1，1，1，3，3，3－六氟－2－丙醇与甲醛和氟化氢在A)在蒸馏条件下，或B)在存在或随后添加能够选择性地提取七氟醚的溶剂的条件下反应。
文档编号C07C41/30GK1636864SQ20041001158
公开日2005年7月13日 申请日期2001年3月15日 优先权日2000年3月16日
发明者A·科里米安, B·M·詹尼斯 申请人:碳卤化合物产品公司