作为β2激动剂的(2－羟基－2－(4－羟基－3－羟甲基苯基)乙基氨基)吡咯基苯基衍生物的制作方法

专利名称：作为β2激动剂的(2－羟基－2－(4－羟基－3－羟甲基苯基)乙基氨基)吡咯基苯基衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有下列通式的β2激动剂 其中n和Q1具有如下所示的含义；及所述衍生物的制备方法、制备所述衍生物所用的中间体、含有所述衍生物的组合物及所述衍生物的用途。
肾上腺素受体是大型G-蛋白偶联的受体超家族中的一员。肾上腺素受体子家族本身分成α与β子家族，其中β子家族由至少3种受体亚型所组成β1、β2与β3。在哺乳动物的不同系统和器官的组织中，所述受体展现不同的表达模式。β2型肾上腺素能(β2)受体主要在平滑肌细胞(如血管、支气管、子宫或小肠平滑肌)中表达；β3型肾上腺素能受体主要在脂肪组织中表达(因此β3激动剂可能适用于治疗肥胖症与糖尿病)；而β1型肾上腺素能受体主要在心脏组织中表达(因此β1激动剂主要用作心脏刺激剂)。
在文献中详尽地综合评论了呼吸道疾病的病理生理学与疗法(参考文献请见Barnes，P.J.，Chest，111(2)，第17S-26S页；及Bryan，S.A.等，ExpertOpinion on investigational druss，9(1)，第25-42页(2000年))，因而在此仅纳入简要的概要说明，以提供一些背景信息。
糖皮质激素、抗白三烯、茶碱、色甘酸钠、抗胆碱能药和β2激动剂构成了目前用于治疗过敏性和非过敏性呼吸道疾病例如哮喘和慢性梗阻性呼吸道疾病(COPD)的药物类型。关于这些疾病的治疗指南包括短效和长效吸入型β2激动剂。短效、速效性β2激动剂用于“抢救性”支气管扩张，而长效形式提供持续性的缓解作用及作为维持疗法。
支气管扩张是经由在呼吸道平滑肌细胞上表达的β2肾上腺素受体的激动作用介导的，其产生舒张作用并因而造成支气管扩张。因此，作为功能性拮抗剂，β2激动剂可阻止和逆转所有支气管收缩性物质的效应，所述物质包括白三烯D4(LTD4)、乙酰胆碱、缓激肽、前列腺素、组胺和内皮素。因为β2受体广泛地分布于呼吸道中，β2激动剂亦可能影响在哮喘中起作用的其它类型的细胞。例如，曾报导β2激动剂可安定化肥大细胞。β2激动剂阻断因过敏源、运动和冷空气所引发的支气管收缩的方式可能是抑制支气管收缩性物质的释放。此外，β2激动剂可抑制人类呼吸道中的胆碱能神经传导作用，其可造成胆碱能反射性支气管收缩作用的降低。
除了呼吸道之外，已证实β2肾上腺素受体在其它器官和组织中也有表达，因此，β2激动剂、例如本发明所述的那些，可能在其它疾病的治疗中具有用途，所述疾病例如但不限于神经系统疾病、早产、充血性心脏衰竭、抑郁症、炎性和过敏性皮肤病、牛皮癣、增生性皮肤病、青光眼；及其中降低胃液酸度对其有益的病症，特别是胃溃疡和消化性溃疡。
然而，多种β2激动剂因为低选择性或因高度的系统性暴露以及主要经由在呼吸道以外表达的β2肾上腺素受体的作用所介导的不利副作用(肌肉颤动、心动过速、心悸、烦躁不安)而使其应用受到限制。因此，仍需要改进的该类型的试剂。
因此，仍需要在例如效力、选择性、作用的持续时间和/或药物动力学性质方面具有适宜的药理学特性的新型β2激动剂。就此而言，本发明涉及新的β2激动剂。
EP 0654534 B1和EP 0939134 B1公开了式(XI)化合物的制备方法
其中公开了这些化合物是具有特异性β3活性的抗肥胖和抗糖尿病药剂。
US 5,561,142公开了下式的选择性β3激动剂 EP0236624公开了下式的化合物 其具有抗肥胖症和/或抗高血糖活性，并且具有避免心脏副作用的良好选择性。
本发明涉及通式(1)的化合物 其中(CH2)n-C(＝O)Q1基团位于间位或对位，n为1或2，且Q1为选自下列的基团 及基团*-N(R8)-Q2-A，其中Q2为单键或C1-C4亚烷基，R8为氢或C1-C4烷基，p为1或2，A为吡啶基或下式的基团 或
其中R1、R2、R3、R4和R5可以相同或不同并且选自氢、C1-C4烷基、OR6、SR6、卤素、CF3、OCF3、COOR6、SO2NR6R7、CONR6R7、NR6R7、NHCOR6，其中R1至R5中至少有两个是氢；其中R6和R7可以相同或不同并且选自氢或C1-C4烷基，并且*代表与羰基的连接点；或者，在适宜的情况下，其可药用盐和/或其异构体、互变异构体、溶剂化物或同位素变异体。
现已发现式(1)的化合物为β2受体的激动剂，其特别适用于治疗由β2介导的疾病和/或病症，并显示出良好的效力，特别是当经由吸入途径给药时。
在本发明中，术语“有效的”是指式(1)化合物显示对于β2受体的激动剂效力，当通过本文所述的细胞试验测定时，该激动剂效力低于10nM。
本发明的化合物优选为β2受体的选择性激动剂。本发明化合物所显示的对于β2受体的激动剂效力，优选至少比对于β3受体的激动剂效力高约100倍，且优选至少比对于β1受体的激动剂效力高约500倍。
在上述的通式(1)中，C1-C4烷基和C1-C4亚烷基是指含有1、2、3或4个碳原子的直链或支链基团。这也适用于当其带有取代基或为其它基团的取代基时的情况，例如在O-(C1-C4)烷基、S-(C1-C4)烷基等中的情况。适宜的(C1-C4)烷基的例子为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。适宜的O-(C1-C4)烷基的例子为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基等。
最后，卤素是指选自氟、氯、溴和碘的卤原子，特别是氟或氯。
在下文中，例如下列结构中的苯基上的游离键是指该苯基可在间或对位上被取代
式(1)化合物 可以通过常规方法，例如下列的说明性方法进行制备；其中Q1、Q2、A和n如以上关于式(1)化合物所定义，除非另有说明。
式(1)的酰胺衍生物可以通过将式(2)的酸 与式N(R8)-Q2-A(3)、 或 的胺偶联进行制备；其中R8、Q2、A、p及R1至R5如以上关于式(1)化合物所定义。
偶联反应通常在过量的作为酸受体的所述胺中，采用常规的偶联剂(如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐或N，N’-二环己基碳二亚胺)，任选地在催化剂(如1-羟基苯并三唑水合物或1-羟基-7-氮杂苯并三唑)存在下，及任选地在叔胺碱(如N-甲基吗啉、三乙基胺或二异丙基乙基胺)存在下进行。该反应可在适宜溶剂例如吡啶、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲亚砜、二氯甲烷或乙酸乙酯中，在介于10℃与40℃之间的温度(室温)下进行1至24小时。
所述的胺(3)、(3’)或(3”)可购买到或通过本领域技术人员熟知的常规方法(如还原、氧化、烷基化、保护、去保护等)由可购买到的原料进行制备。
式(2)的酸可根据本领域技术人员熟知的从酯制备酸的方法从式(4)的相应的酯制备而不改变该分子的其余部分 其中Ra为适宜的酸保护基，优选为(C1-C4)烷基，其包括但不限于甲基和乙基。例如，可以任选地在适宜的溶剂或溶剂混合物(如水、1，4-二噁烷、四氢呋喃/水)的存在下，在介于20℃与100℃之间的温度下，通过用含水的酸或碱(如氯化氢、氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂)处理1至40小时而将该酯水解。
式(4)的酯可通过将式(5)的胺 其中Ra和n如上所定义，与式(6)的溴化物反应来制备 在一典型的方法中，式(5)的胺与式(6)的溴化物任选地在溶剂或溶剂混合物(如二甲亚砜、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈)的存在下，任选地在适宜的碱(如三乙基胺、二异丙基乙基胺、碳酸钾)的存在下，在介于80℃与120℃之间的温度下，反应12至48小时。
式(6)的溴化物可根据本领域技术人员熟知的从酯制备醇的方法从式(7)的酯制备而不改变该分子的其余部分
在一典型的方法中，将式(7)的酯用硼烷二甲基硫化物配合物在回流状态下在四氢呋喃中还原2小时。
可依据文献(Tetrahedron Letters(1994年)，35(50)，9375页)中详细描述的方法制备(R)或(S)对映异构体形式的式(7)的醇。
式(5)的胺可以从式(8)的相应的保护的胺以(R)或(S)对映异构体的形式制得 其中Ra和n如上所定义，Rb和Rc代表可以使HNRbRc为手性胺的适宜取代基(例如Rb可为氢，Rc可为α-甲基苄基)，条件是N和Rb以及N和Rc之间的键易于通过裂解氮保护基的标准方法例如教科书T.W.Greene的“Protective Groups in Organic Synthesis”(A.Wiley-IntersciencePublication，1981)中所述的方法裂解而生成式(5)的游离胺。
式(8)的胺可通过将式HNRbRc的胺与式(9)的酮反应以单一的非对映异构体的形式制得 其中Ra、Rb、Rc和n如上所定义。
在一典型的方法中，将式(9)的酮与式HNRbRc的胺反应生成手性中间体；随后将其任选地在干燥剂(如分子筛、硫酸镁)的存在下，及任选地在酸催化剂(如乙酸)的存在下，用适宜的还原剂(如式NaCNBH3的氰基硼氢化钠或式Na(OAc)3BH的三乙酰氧基硼氢化钠)还原，以非对映异构体混合物的形式生成式(8)的胺。该反应一般在介于20℃与80℃之间的温度下，在例如四氢呋喃或二氯甲烷的溶剂中进行3至72小时。然后将所得的产物转化为盐酸盐，并在适宜的溶剂或溶剂混合物(如异丙醇、乙醇、甲醇、二异丙基醚或二异丙基醚/甲醇)中选择性地结晶，得到单一非对映异构体形式的(8)。
其中n＝1的式(9)的酮可以通过将式(10)的芳基卤化物与烯醇化物或烯醇化物等同物进行钯介导的偶联反应来制备 其中Ra如上所定义，Hal代表卤原子，其包括但不限于溴和碘。
在一典型的方法中，在适宜的钯催化剂(如式Pd(OAc)2/P(o-Tol)3的乙酸钯/三-邻-甲苯基膦)的存在下，在非极性溶剂(如甲苯、苯、己烷)中，将式(10)的芳基卤化物与烯醇化锡反应；所述烯醇化锡通过用式Bu3SnOMe的三-正丁基锡甲醇盐处理乙酸异戊二烯酯就地产生。该反应优选在介于80℃与110℃之间的温度下进行6至16小时。
式(10)的芳基卤化物可根据本领域技术人员熟知的从酸制备酯的方法通过将式(11)的相应的酸酯化进行制备而不改变该分子的其余部分 其中Hal如上所定义。
在一典型的方法中，在酸例如盐酸的存在下，将式(11)的酸与式RaOH的醇类溶剂在介于10℃与40℃之间的温度(室温)下反应8至16小时，其中Ra如上所定义。
式(11)的酸是一种商品化产物。
其中n＝2的式(9)的酮可以通过将式(12)的烯烃还原来制备
在一典型的方法中，将式(12)的烯烃在适宜溶剂(如甲醇、乙醇、乙酸乙酯)中的溶液在介于室温与60℃之间的温度下，用钯催化剂(如10％钯炭)处理并于氢气环境及任选地在较高的压力(如60psi)下搅拌8至24小时。
式(12)的烯烃可通过将活化的烯烃与式(13)的芳基卤化物进行钯介导的偶联反应来制备 在一典型的方法中，在适宜的溶剂(如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯)中，任选地在碱例如三乙基胺的存在下，将芳基卤化物(13)与乙烯基酯(如丙烯酸甲酯)在适宜的钯催化剂(如式Pd(PPh3)4的四(三苯基膦)钯(0)、式Pd(OAc)2/P(o-Tol)3的乙酸钯/三-邻甲苯基膦或式dppfPdCl2的氯化(二苯基膦基)二茂铁基钯)的存在下，在介于40℃与110℃之间的温度下偶联8至24小时。
式(13)的酮是一种商品化产物。
就用于制备式(1)化合物的上述方法的一些步骤而言，可能需要保护不希望其发生反应的潜在反应性官能团并在后续步骤中裂解掉所述保护基。在该情况下，可使用任何可相容的保护基。更具体地讲，可使用例如T.W.Greene，“Protective Groups in Organic Synthesis”(Wiley-IntersciencePublication，1981)或P.J.Kocienski“Protecting groups”(Georg ThiemeVerlag，1994)中所述的保护和脱保护方法。
所有上述反应及前述方法中所用的新原料的制备均是常规的，而适宜的试剂及其反应或制备的反应条件以及用于分离所需产物的方法，在参照了前述文献及文中的实施例和制备例之后，是本领域技术人员熟知的。
同时，可依据各种熟知的方法，例如结晶和色谱法，纯化式(1)化合物及其制备中间体。
特别优选的式(1)化合物是如下化合物其中n为1或2，Q1为基团*-NH-Q2-A，其中Q2为C1-C4亚烷基且A为下式的基团
其中R1、R2、R3、R4和R5如上所定义。
优选n为1。
Q2优选选自-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-及-CH(CH3)-。
更优选Q2为-CH2-。
优选R1、R2、R3、R4和R5相同或不同并且选自氢、C1-C4烷基、OR6、氯、氟、CF3、OCF3、COOR6、SO2NR6R7，条件是R1至R5中至少有两个是氢；其中R6和R7相同或不同并且选自氢或C1-C4烷基。
优选R1、R2、R3、R4和R5相同或不同并且选自氢、甲基、羟基、OCH3、OCH2CH3、氯、氟、CF3、OCF3、COOH、SO2NH2，条件是R1至R5中至少有两个是氢。
优选R1、R2、R3、R4和R5相同或不同并且选自氢、甲基、羟基、OCH3、OCH2CH3、氯、氟、CF3、OCF3、COOH、SO2NH2，条件是R1至R5中至少有三个是氢。
优选R1、R2、R3、R4和R5选自氯，条件是R1至R5中至少有三个是氢。
其它优选的化合物是如下化合物其中n为1或2，且Q1为 其中p为1或2，R1、R2、R3和R4相同或不同并且选自氢、C1-C4烷基、OR6、SR6、卤素、CF3、OCF3、COOR6、SO2NR6R7、CONR6R7、NR6R7、NHCOR6，条件是R1至R4中至少有两个是氢；其中R6和R7相同或不同并且选自氢或C1-C4烷基。
优选R1、R2、R3和R4相同或不同并且选自氢和OR6，条件是R1至R4中至少有两个是氢。
其它优选的化合物是如下化合物其中n为1或2，且Q1为 其它优选的化合物是如下化合物其中n为1或2，且Q1为基团*-NH-Q2-A，其中Q2为C1-C4亚烷基且A为吡啶-2-基。
其它优选的化合物是如下化合物其中n为1或2，且Q1为基团*-NH-Q2-A，其中Q2为C1-C4亚烷基且A为萘基。
特别优选的式(1)化合物是如下实施例部分所述的化合物，即N-(2，6-二甲氧基苄基)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺；N-(2-乙氧基苄基)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺；N-(2-羟基苄基)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺；2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-二氢化茚-2-基-乙酰胺；N-(3，4-二氯苄基)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺；N-[4-(氨基磺酰基)苄基]-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺；2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-(吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；4-{(2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰基氨基)-甲基}-苯甲酰胺；N-(3，4-二甲氧基苄基)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺；2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-(4-三氟甲氧基苄基)-乙酰胺；
N-(2-氯-6-氟苄基)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺；N-(3，4-二甲基苄基)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺；N-[2-氟-5-(三氟甲基)苄基]-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺；N-(2，6-二氯苄基)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺；2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-(2-苯基乙基)乙酰胺；N-苄基-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺；N-(3，5-二氯苄基)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺；N-(4-氯苄基)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺；4-{([2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰基]-氨基)-甲基}-苯甲酸；2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-[(1R)-1-苯基乙基]乙酰胺；4-{(1R)-2-[((1R)-2-{3-[2-(3，4-二氢异喹啉-2-(1H-基)-2-氧代乙基]苯基}-1-甲基乙基)氨基]-1-羟基乙基}-2-(羟基甲基)苯酚；4-{(1R)-2-[((1R)-2-{3-[2-(7-乙氧基-6-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2-(1H-基)-2-氧代乙基]苯基}-1-甲基乙基)氨基]-1-羟基乙基}-2-(羟基甲基)苯酚；N-[2-(4-氯苯基)乙基]-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}乙酰胺；N-[2-(4-乙基苯基)乙基]-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}乙酰胺；
N-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}乙酰胺；N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}乙酰胺；N-(3，4-二氟苄基)-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}乙酰胺；4-{(1R)-2-[((1R)-2-{3-[2-(1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2-氧代乙基]苯基}-1-甲基乙基)氨基]-1-羟基乙基}-2-(羟基甲基)苯酚；2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-苯基乙酰胺；2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-(1-萘基甲基)乙酰胺；N-(3，4-二氯苄基)-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-甲基乙酰胺；2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-(2-吡啶-2-基乙基)乙酰胺；2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-[(2R)-2-苯基丙基)乙酰胺；N-苄基-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-甲基乙酰胺；N-[3-(4-氟苯基)丙基]-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}乙酰胺；N-(2，6-二氯苄基)-3-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-丙酰胺；N-(2，6-二甲氧基苄基)-3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}丙酰胺；N-(2-乙氧基苄基)-3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}丙酰胺；
N-(3，4-二甲基苄基)-3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}丙酰胺；N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}丙酰胺；4-{(1R)-2-[((1R)-2-{3-[3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H-基)-3-氧代丙基]苯基}-1-甲基乙基)氨基]-1-羟基乙基}-2-(羟基甲基)苯酚；N-(2-氯-6-氟苄基)-3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}丙酰胺；N-(2-氯苄基)-3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}丙酰胺；3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-(吡啶-2-基甲基)丙酰胺；N-(2-氯苄基)-3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}丙酰胺；3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-(吡啶-2-基甲基)丙酰胺；N-苄基-3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}丙酰胺；3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-(2-苯基乙基)丙酰胺；3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-(3-苯基丙基)丙酰胺；4-{(1R)-2-[((1R)-2-{3-[3-(1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-3-氧代丙基]苯基}-1-甲基乙基)氨基]-1-羟基乙基}-2-(羟基甲基)苯酚；N-[2-氟-5-(三氟甲基)苄基]-3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}丙酰胺；N-(2-羟基苄基)-3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}丙酰胺；
3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-苯基丙酰胺；N-苄基-2-(4-{(2R)-2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基苯基)乙基-氨基]丙基}苯基)乙酰胺；2-(4-{(2R)-2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基苯基)乙基-氨基]丙基}苯基)-N-(3-苯基-丙基)乙酰胺；2-(4-{(2R)-2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基苯基)乙基-氨基]丙基}苯基)-N-二氢化茚-2-基-乙酰胺；1-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-(4-{(2R)-2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基苯基)-乙基氨基]丙基}苯基)乙酮；N-(2-羟基苄基)-2-(4-{(2R)-2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基苯基)-乙基氨基]丙基}苯基)-乙酰胺；N-(3-氯苄基)-2-(4-{(2R)-2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基苯基)-乙基氨基]丙基}苯基)-乙酰胺；N-(4-氯苄基)-2-(4-{(2R)-2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基苯基)-乙基氨基]丙基}苯基)-乙酰胺；2-(4-{(2R)-2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基苯基)-乙基氨基]丙基}苯基)-N-(2-甲氧基苄基)-乙酰胺；2-(4-{(2R)-2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基苯基)-乙基氨基]丙基}苯基)-N-(3-甲氧基苄基)-乙酰胺；2-(4-{(2R)-2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基苯基)-乙基氨基]丙基}苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-乙酰胺；N-(2，6-二甲氧基苄基)-2-(4-{(2R)-2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基苯基)-乙基氨基]丙基}苯基)-乙酰胺；2-(4-{(2R)-2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基苯基)-乙基氨基]丙基}苯基)-N-(吡啶-2-基甲基)乙酰胺；N-[2-氟-5-(三氟甲基)苄基]-2-{4-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}乙酰胺；和
2-{4-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-(2-苯基乙基)乙酰胺。
根据本发明的一个方面，其中(CH2)n-C(＝O)Q1基团位于间位的式(1)化合物通常是优选的。
式(1)化合物还可以任选地转化为可药用盐。更具体地讲，式(1)化合物的所述可药用盐包括其酸加成盐及碱盐(包括二盐)。
适宜的酸加成盐由可形成无毒盐的酸所形成。其实例包括乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、六氟磷酸盐、羟苯酰苯酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、磷酸氢盐、羟乙磺酸盐、D和L-乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐、磷酸盐/磷酸二氢盐、糖质酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、D和L-酒石酸盐、1-羟基-2-萘甲酸盐及甲苯磺酸盐。
适宜的碱盐由可形成无毒盐的碱所形成。其实例包括铝盐、精氨酸盐、苄星盐、钙盐、胆碱盐、二乙基胺盐、二乙醇胺盐、甘氨酸盐、赖氨酸盐、镁盐、葡甲胺盐、乙醇胺盐、钾盐、钠盐、氨基丁三醇盐及锌盐。
也可形成酸和碱的半盐，例如半硫酸盐和半钙盐。
有关适宜盐类的综合评论，请见Stahl和Wermuth，“Handbook ofPharmaceutical SaltsProperties，Selection，and Use”，Wiley-VCH，德国魏因海姆(Weinheim)，2002年。
式(1)化合物的可药用盐可以通过如下三种方法中的一种或多种进行制备(i)将式(1)化合物与所需的酸或碱反应；(ii)通过用所需的酸或碱从式(1)化合物的适宜前体中除去对酸或碱不稳定的保护基或将适宜的环状前体如内酯或内酰胺开环；或(iii)通过与适宜的酸或碱反应或者通过使用适宜的离子交换柱将一种式(1)化合物的盐转化成另一种盐。
所有三种反应通常在溶液中进行。所产生的盐可沉淀出来并通过过滤收集，或者可通过蒸发除去溶剂来进行回收。所产生盐类的离子化程度，可从完全离子化至几乎非离子化不等。
本发明的化合物能以非溶剂化和溶剂化的形式存在。术语“溶剂化物”是指包含本发明的化合物和化学计量的一种或多种药学上可接受的溶剂分子例如乙醇的分子配合物。术语“水合物”用于所述溶剂为水的情况。
在本发明的范围内包括配合物例如笼形化合物、药物-基质包合配合物，其中，与前述溶剂化物相反，该药物与基质以化学计量或非化学计量量存在。本发明还包括含有以化学计量或非化学计量量存在的两种或多种有机和/或无机组分的药物的配合物。所产生的配合物可离子化、部分离子化或非离子化。有关所述配合物的综合评论，请见Haleblian的J Pharm Sci，64(8)，1269-1288页，(1975年8月)。
此后提及式(1)化合物的所有部分均涉及其盐、溶剂化物和配合物及所述盐的溶剂化物和配合物。
本发明的化合物包括如上所定义的式(1)化合物，包括其所有的多晶形物和晶癖；如下所定义的其前药和异构体(包括光学、几何及互变异构体)；以及同位素标记的式(1)化合物。
如上所示，式(1)化合物的前药也包括在本发明的范围内。因此，式(1)化合物的某些衍生物，其本身可能具有极弱的或全无药学活性，当给药至体内或身体上时，可以通过例如水解裂解转化为具有所需活性的式(1)化合物。所述衍生物称作“前药”。有关前药的用途的进一步资料，可见于ACS研讨会系列第14册“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”(T.Higuchi和W.Stella)；及“Bioreversible Carriers in Drug Design”，Pergamon Press，1987(E.B.Roche，美国药学学会编辑)。
例如，如H.Bundgaard，“Design of Prodrugs”(Elsevier，1985)所述，可以通过以本领域技术人员称作“前部分(pro-moieties)”的部分置换式(1)化合物中所存在的适宜官能团来制备本发明的前药。
本发明的前药的一些实例包括(i)当式(1)化合物含有羧酸官能团(COOH)时该化合物的酯类，例如其中式(1)化合物的羧酸官能团的氢被(C1-C8)烷基置换的化合物；(ii)当式(1)化合物含有醇官能团(-OH)时该化合物的醚类，例如其中式(1)化合物的醇官能团的氢被(C1-C6)烷酰氧基甲基置换的化合物；和(iii)当式(1)化合物含有伯或仲氨基官能团(-NH2或-NHR，其中R≠H)时该化合物的酰胺，例如，视情况而定，其中式(1)化合物的氨基官能团的一或两个氢被(C1-C10)烷酰基置换的化合物。
前述实例中的置换基团的其它例子以及其它前药类型的例子，可见于前述的参考文献中。
此外，某些式(1)化合物本身即可作为其它式(1)化合物的前药。
在本发明的范围内还包括式(1)化合物的代谢物，即在给药后在体内所形成的化合物。本发明的代谢物的一些实例包括(i)当式(1)化合物含有甲基时，其羟基甲基衍生物(-CH3→-CH2OH)；(ii)当式(1)化合物含有烷氧基时，其羟基衍生物(-OR→-OH)；(iii)当式(1)化合物含有叔氨基时，其仲氨基衍生物(-NR1R2→-NHR1或-NHR2)；(iv)当式(1)化合物含有仲氨基时，其伯氨基衍生物(-NHR1→-NH2)；(v)当式(1)化合物含有苯基时，其苯酚衍生物(-Ph→-PhOH)；及(vi)当式(1)化合物含有酰胺基团时，其羧酸衍生物(-CONH2→-COOH)。
含一个或多个不对称碳原子的式(1)化合物可以两种或多种立体异构体的形式存在。当式(1)化合物含有烯基或亚烯基时，可能存在几何顺/反(或Z/E)异构体。当化合物含有例如可经由低的肟基或芳香族部分能量障碍而互相转换的酮式或结构异构体时，则发生互变异构式异构现象(“互变异构现象”)。其可在含有例如亚氨基、酮基或肟基的式(1)化合物中以质子互变异构现象的形式发生；或在含有芳香族部分的化合物中以所谓的“价互变异构现象”的形式发生。即，单一化合物可展现一种以上的异构现象。
本发明包括式(1)化合物的所有立体异构体、几何异构体及互变异构体，包括展现一种以上异构现象的化合物，及其一种或多种的混合物。同时还包括酸加成盐或碱盐，其中的平衡离子具光学活性，例如d-乳酸盐或l-赖氨酸盐；或是外消旋的，例如dl-酒石酸盐或dl-精氨酸盐。
可通过本领域技术人员所熟知的常规技术，例如色谱法及分级结晶来分离顺式/反式异构体。
用于制备/分离单个对映异构体的常规技术包括从适宜的光学纯的前体进行手性合成，或者例如使用手性高压液相色谱法(HPLC)进行外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)的拆分。
或者，可将外消旋体(或外消旋体前体)与一种具有光学活性的适宜化合物反应，例如与醇反应，或在式(1)化合物含有酸性或碱性部分的情况下，与一种酸或碱例如酒石酸或1-苯基乙基胺反应。所产生的非对映立体异构体混合物可通过色谱法和/或分级结晶进行分离，并可通过本领域技术人员熟知的方法将非对映立体异构体之一或二者转化为相应的纯对映异构体。
本发明的手性化合物(及其手性前体)，可以以对映体富集的形式用色谱法、通常是HPLC，在不对称树脂上，采用例如由烃、通常为庚烷或己烷组成的流动相获得，所述流动相含有0至50体积％、通常为2至20％的异丙醇，及0至5体积％的烷基胺，通常为0.1％的二乙基胺。将洗脱液浓缩，得到富集的混合物。
可通过本领域技术人员熟知的常规技术分离立体异构体附聚物；如见E.L.Eliel，“Stereochemistry of Organic Compounds”(Wiley，New York，1994)。
根据本发明的一个方面，下式的(R，R)-立体异构体通常是优选的 其中n和Q1如以上关于式(1)化合物所定义。
本发明包括所有药学上可接受的同位素标记的式(1)化合物，其中有一个或多个原子被原子序数相同但原子质量或质量数不同于自然中常见的原子质量或质量数的原子所置换。
可掺入本发明化合物中的同位素的例子包括氢的同位素例如2H和3H；碳的同位素例如11C、13C和14C；氯的同位素例如36Cl；氟的同位素例如18F；碘的同位素例如123I和125I；氮的同位素例如13N和15N；氧的同位素例如15O、17O和18O；磷的同位素例如32P；及硫的同位素例如35S。
某些同位素标记的式(1)化合物，例如掺入了放射性同位素的化合物，可用于药物和/或底物的组织分布研究。放射性同位素氚(即3H)和碳-14(即14C)，鉴于其在掺入和检测方式上的容易性而特别适用于该目的。
用较重的同位素例如氘(即2H)进行取代可因较高的代谢稳定性，例如增加的体内半衰期或降低所需剂量，而提供治疗上的优点，因此在某些情况下是优选的。
用发射正电子的同位素例如11C、18F、15O和13N进行取代，可用于正电子发射型断层X射线照相(PET)研究，以检测底物受体占据率。
一般可依据本领域技术人员所熟知的常规方法，或通过与所附的实施例及制备例部分所述的类似方法，以同位素标记的适宜试剂代替先前所使用的未经同位素标记的试剂，而制备同位素标记的式(1)化合物。
本发明的药学上可接受的溶剂化物，包括其中结晶用的溶剂可以是同位素取代的溶剂如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO的溶剂化物。
式(1)化合物、其可药用盐和/或衍生形式，是有用的药学活性化合物，其适用于治疗和预防涉及β2受体或该受体的激动作用可产生益处的多种病症，特别是过敏性与非过敏性呼吸道疾病，但也可用于治疗其它疾病，例如但不限于神经系统疾病、早产、充血性心脏衰竭、抑郁症、炎性和过敏性皮肤病、牛皮癣、增生性皮肤病、青光眼；及其中降低胃液酸度对其有益的病症，特别是胃溃疡和消化性溃疡。
依据本发明，可将上述式(1)化合物及其可药用盐及衍生形式对动物、优选哺乳动物、特别是人类进行给药，以作为治疗和/或预防用的药物。其可单独给药、以相互之间的混合物的形式给药或以药物制剂的形式给药，其中含有有效剂量的至少一种式(1)化合物、其可药用盐和/或衍生形式作为活性组分，并含有惯用的药学上无毒的赋形剂和/或添加剂。
式(1)化合物、其可药用盐和/或衍生形式可进行冷冻干燥、喷雾干燥或蒸发干燥，以产生结晶或无定型物质的固态柱状物、粉末或薄膜。就该目的而言，可采用微波和射频干燥。
式(1)化合物、其可药用盐和/或衍生形式，可单独给药或与其它药物组合给药，并且通常以与一种或多种药学上可接受的赋形剂所组成的制剂的形式给药。在此所用的术语“赋形剂”是指除本发明化合物以外的任何成分。赋形剂的选择主要依具体的给药模式而定。
口服给药本发明的化合物能以口服方式给药。口服给药可能涉及吞咽，从而使化合物进入胃肠道；或者可采用颊或舌下给药，从而使化合物直接从口中进入血流中。
适用于口服给药的制剂包括固态制剂，例如片剂；含有颗粒、液体或粉末的胶囊；糖锭(包括液体填充的糖锭)；咀嚼剂；复颗粒(multi-particulate)和纳米颗粒；凝胶；固体溶液；脂质体；薄膜；珠形剂；喷剂；及液态制剂。
液态制剂包括混悬液、溶液、糖浆及酏剂。所述制剂可作为软和硬胶囊的填料，并且通常含有载体，例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或适宜的油类；及一种或多种乳化剂和/或助悬剂。也可通过例如自药袋中将固体重组而制备液态制剂。
本发明的化合物也可用于快速溶解、快速崩解型剂型中，例如Liang和Chen于Expert Opinion in Therapeutic Patents第11(6)期第981-986页(2001年)中所述的那些。
就片剂剂型而言，根据剂量的大小，药物可占该剂型的1重量％至80重量％，更典型地占该剂型的5重量％至60重量％。除了药物之外，片剂一般含有崩解剂。崩解剂的实例包括淀粉羟乙酸钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、低级烷基取代的羟丙基纤维素、淀粉、预胶化淀粉及褐藻酸钠。一般而言，崩解剂占该剂型的1重量％至25重量％，优选5重量％至20重量％。
通常使用粘合剂来使片剂具有粘聚性质。适宜的粘合剂包括微晶纤维素、明胶、糖类、聚乙二醇、天然和合成胶类、聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉、羟丙基纤维素及羟丙基甲基纤维素。片剂也可含有稀释剂，例如乳糖(单水合物、喷雾干燥型单水合物、无水物等)、甘露糖醇、木糖醇、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纤维素、淀粉和磷酸氢钙二水合物。
片剂还可任选地包含表面活性剂，例如月桂基硫酸钠和聚山梨醇酯80；以及助流剂，例如二氧化硅和滑石。当存在时，表面活性剂可占片剂重量的0.2重量％至5重量％，助流剂可占片剂重量的0.2重量％至1重量％。
片剂通常还含有润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酰富马酸钠及硬脂酸镁与月桂基硫酸钠的混合物。润滑剂一般占片剂重量的0.25重量％至10重量％，优选0.5重量％至3重量％。
其它可能的成分包括抗氧化剂、着色剂、调味剂、防腐剂和矫味剂。
示例性的片剂含有至多约80重量％的药物，约10重量％至90重量％的粘合剂，约0重量％至85重量％的稀释剂，约2重量％至10重量％的崩解剂，及约0.25重量％至10重量％的润滑剂。
可直接压制或通过辊压片剂混合物而形成片剂。或者，可将片剂混合物或部分混合物在制片之前进行湿法、干法或熔融制粒、熔融凝结或挤出。制剂成品可包含一层或多层并且可以是包衣或未包衣的，其甚至可以进行包胶。
在H.Lieberman和L.Lachman的“Pharmaceutical Dosage FormsTablets”，第1卷(Marcel Dekker，New York，1980)对片剂的配方进行了讨论。
供人类或兽医学使用的可食性口腔薄膜，通常为柔软的水溶性或水膨胀性薄膜剂型，其可迅速地溶解或具粘膜粘着性；其通常含有式(1)的化合物、成膜聚合物、粘合剂、溶剂、湿润剂、增塑剂、稳定剂、乳化剂、粘度调节剂及溶剂。该制剂的一些组分可具有一种以上的功能。
式(1)化合物可为水溶性或水不溶性的。水溶性化合物通常包括1重量％至80重量％的溶质，更典型地包括20重量％至50重量％的溶质。溶解度较低的化合物占该组合物的比例可较高，通常为至多88重量％的溶质。或者，式(1)化合物可为复颗粒珠状物的形式。
成膜聚合物可选自天然的多醣类、蛋白质或合成的水状胶体，并且通常以0.01重量％至99重量％的量存在，更典型地以30重量％至80重量％的量存在。
其它可能的成分包括抗氧化剂、着色剂、调味剂与增味剂、防腐剂、促唾液分泌剂、冷却剂、共溶剂(包括油类)、润滑剂、增量剂、消泡剂、表面活性剂和矫味剂。
本发明的薄膜通常可以通过将涂覆于可剥离的衬垫支撑物或纸张上的含水薄膜蒸发干燥来制备。可在干燥烘箱或隧道式干燥机中，典型地在组合式涂覆机干燥机中，或通过冷冻干燥或真空处理来完成。
用于口服给药的固态制剂可配制成立即释出型和/或调节释出型。调节释出型制剂包括延迟释出型、持续释出型、脉冲式释出型、受控释出型、靶向释出型及程序化释出型。
用于本发明目的的适宜的调节释出型制剂描述于US 6,106,864。有关其它适宜的释出技术例如高能分散体及渗透性和包衣颗粒的详细资料，可参见Verma等人，Pharmaceutical Technology On-line，第25(2)期，第1-14页(2001年)。在WO 00/35298中描述了使用口香糖来达到控释的目的。
胃肠外给药本发明的化合物也可直接给药至血流、肌肉或内脏中。用于胃肠外给药的适宜方式包括静脉内、动脉内、腹膜内、椎管内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内及皮下。用于胃肠外给药的适宜装置包括针头(包括微针头)注射器、无针头式注射器及输液技术。
胃肠外制剂典型地为水溶液，其可含有赋形剂例如盐类、碳水化合物及缓冲剂(优选缓冲至pH值为3至9)；但就一些应用而言，可能更适于配制成无菌的非水溶液，或配制成用于和适宜的载体例如无菌、无热原的水一起使用的干燥形式。
使用本领域技术人员熟知的标准药学技术，很容易在无菌条件下，例如通过冷冻干燥，完成胃肠外制剂的制备。
可通过使用适宜的配制技术，例如加入增溶剂来增加用于制备胃肠外溶液的式(1)化合物的溶解度。
用于胃肠外给药的制剂可配制成立即释出型和/或调节释出型。调节释出型制剂包括延迟释出型、持续释出型、脉冲式释出型、受控释出型、靶向释出型及程序化释出型。因此，本发明的化合物可配制成作为植入式储库进行给药的固体物、半固体物或触变液体，以提供活性化合物的调节释出。所述制剂的实例包括涂药支架以及PGLA聚(dl-乳酸-共聚羟基乙酸)(PGLA)微球。
局部给药本发明的化合物也可局部给药至皮肤或粘膜，即，以皮肤或透皮方式给药。用于该目的的典型制剂包括凝胶、水凝胶、乳液、溶液、乳霜、软膏、爽身粉、敷料、泡沫体、薄膜、皮肤贴剂、垫片、植入物、海绵、纤维制品、绷带及微乳化液。也可使用脂质体。典型的载体包括醇类、水、矿物油、液态矿脂、白矿脂、甘油、聚乙二醇和丙二醇。可加入渗透促进剂--参见，例如Finnin和Morgan的J Pharm Sci，第88(10)期，第955-958页(1999年10月)。
局部给药的其它方式包括通过电穿孔、离子电渗疗法、声波导入术、超声波导入术及微针头或无针头注射(如PowderjectTM、BiojectTM等)进行给药。
用于局部给药的制剂可配制成立即释出型和/或调节释出型。调节释出型制剂包括延迟释出型、持续释出型、脉冲式释出型、受控释出型、靶向释出型及程序化释出型。
吸入式/鼻内给药本发明的化合物也能以鼻内方式或通过吸入给药，典型地为来自干粉吸入器的干燥粉末(单独存在；或为混合物形式例如与乳糖的干燥混合物；或为混合的组分颗粒，例如与磷脂例如磷脂酰胆碱混合)，或为来自使用或未使用适宜抛射剂例如1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷的加压容器、泵、喷雾器、雾化器(优选为使用电动水压的雾化器以制造细雾)或喷雾吸入器的气雾喷剂。就鼻内用途而言，该粉末可含有生物粘着剂，例如壳聚糖或环糊精。
所述加压容器、泵、喷雾器、雾化器或喷雾吸入器，可含有本发明化合物的溶液或悬浮液，所述溶液或悬浮液包含例如用于分散、溶解或延长释出该活性化合物的乙醇、含水乙醇或适宜的另类试剂；作为溶剂的一种或多种抛射剂；及任选的表面活性剂，例如去水山梨糖醇三油酸酯、油酸或低聚乳酸。
在用于干燥粉末或悬浮制剂之前，将药物产物微粒化，使其尺寸适于通过吸入输送(通常小于5微米)。其可通过任一适宜的磨碎方法完成，例如螺旋喷射碾磨、流化床喷射碾磨、用以形成纳米颗粒的超临界流体加工处理、高压均化或喷雾干燥。
可配制用于吸入器或吹入器的胶囊(例如，由明胶或羟丙基甲基纤维素制备)、泡壳或药筒，以包含本发明化合物、适宜的粉末基质例如乳糖或淀粉以及性能调节剂例如l-亮氨酸、甘露糖醇或硬脂酸镁的粉末混合物。乳糖可为无水或单水合物形式，优选后者。其它适宜的赋形剂包括葡聚糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。
使用电动水压以产生细雾的雾化器中所用的适宜的溶液制剂，每次喷雾可含有1μg至20mg本发明化合物，而每次喷雾的体积可以是1μl至100μl不等。典型的制剂可包含式(1)化合物、丙二醇、无菌水、乙醇和氯化钠。可以用来代替丙二醇的其它溶剂包括甘油和聚乙二醇。
可在用于吸入式/鼻内给药的本发明的制剂中添加适宜的香料例如薄荷醇和左旋薄荷醇，或添加甜味剂例如糖精和糖精钠。
用于吸入式/鼻内给药的制剂可配制成立即释出型和/或例如使用PGLA的调节释出型。调节释出型制剂包括延迟释出型、持续释出型、脉冲式释出型、受控释出型、靶向释出型和程序化释出型。
在干燥粉末吸入器和气雾剂的情况下，可通过提供一个输送计量量的阀来测定剂量单位。本发明的剂量单位通常为，一个计量剂量或“吸入量”含有0.001mg至10mg的式(1)化合物。每日总剂量通常介于0.001mg至40mg之间，其可以单一剂量给药，或更常见地以分开的剂量在一天中给药。
式(1)化合物特别适于通过吸入给药。
直肠/阴道内给药本发明的化合物也能以直肠或阴道方式给药，例如以栓剂、阴道栓剂或灌肠剂的形式给药。可可脂是一种传统的栓剂基质，但在适当时也可使用各种替代物。
用于直肠/阴道给药的制剂可配制成立即释出型和/或调节释出型。调节释出型制剂包括延迟释出型、持续释出型、脉冲式释出型、受控释出型、靶向释出型和程序化释出型。
眼部/耳部给药本发明的化合物也可直接给药至眼部或耳部，典型地以位于等渗、经调整pH值的无菌盐水中的微粒化悬浮液或溶液的滴剂形式给药。适用于眼部和耳部给药的其它制剂包括软膏、生物降解性(如可吸收性凝胶、海绵、胶原蛋白)和非生物降解性(如聚硅氧烷)植入物、垫片、镜片及颗粒或泡状系统，例如非离子表面活性剂囊泡(niosome)或脂质体。聚合物例如交联型聚丙烯酸；聚乙烯醇；透明质酸；纤维聚合物例如羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素或甲基纤维素；或杂聚糖聚合物例如吉兰糖胶；可与防腐剂例如氯苄烷铵一起掺入其中。该制剂也可通过离子电渗疗法进行输送。
用于眼部/耳部给药的制剂可配制成立即释出型和/或调节释出型。调节释出型制剂包括延迟释出型、持续释出型、脉冲式释出型、受控释出型、靶向释出型和程序化释出型。
其它技术本发明的化合物可与可溶性大分子实体例如环糊精及其适宜的衍生物或含有聚乙二醇的聚合物混合，以增进其在前述任一给药模式中使用时的溶解度、溶解速率、矫味作用、生物利用度和/或稳定性。
例如，发现药物-环糊精配合物一般适用于大部分的剂型与给药途径。可使用包合配合物和非包合配合物。除了与药物直接络合之外，环糊精还可作为辅助添加剂，即作为载体、稀释剂或增溶剂。就所述目的而言，最常用的是α-、β-和γ-环糊精，其实例可见于国际专利申请WO 91/11172、WO 94/02518和WO 98/55148。
药盒就治疗特定疾病或病症的目的而言，联合给药活性化合物可能是有利的，因此，在本发明的范围内，可方便地以适于共同给药组合物的药盒的形式合并两种或多种药物组合物，其中至少一种组合物含有本发明的化合物。
因此，本发明的药盒包含两种或多种独立的药物组合物，其中至少一种药物组合物含有本发明的式(1)化合物；该药盒还包含用于分开容纳所述组合物的构件，例如容器、分隔式瓶或分隔式箔材包装。该药盒的一个例子是用于包装片剂、胶囊等的熟悉的泡壳包装。
本发明的药盒特别适于不同剂型例如胃肠外剂型的给药，适于将独立的组合物以不同的剂量间隔给药，或适于将独立的组合物相互滴定。为提高依从性，药盒中通常含有给药指示，并可提供所谓的辅助记忆装置。
剂量就人类患者的给药而言，本发明化合物的每日总剂量通常介于0.001mg至5000mg之间，这当然依给药模式而定。例如，静脉内给药的每日剂量可能仅需0.001mg至40mg。每日总剂量能以单一或分开的剂量给药，并可依医师的裁量而位于以上给出的典型范围之外。
所述剂量以体重约65公斤至70公斤的正常人类个体为基础。医师可以很容易地判定体重在该范围之外的个体例如婴儿和老年人的剂量。
为避免疑惑，“治疗”在此包括治愈性、减轻性及预防性治疗。
根据本发明的另一个实施方案，式(1)化合物或其可药用盐、衍生形式或组合物可与一种或多种附加的治疗剂组合使用并共同给药于患者，以获得一些特别希望的治疗最终结果，例如对病理生理学相关疾病病程的治疗，包括但不限于(i)支气管收缩；(ii)炎症；(iii)过敏；(iv)组织破坏；(v)例如呼吸困难和咳嗽等征象和症状。所述第二种及多种其它附加的治疗剂也可以是式(1)化合物或其可药用盐、衍生形式或组合物，或是本领域已知的一种或多种β2激动剂。更典型地，所述第二种及多种其它治疗剂可以选自不同的治疗剂类型。
当提及式(1)化合物和一种或多种其它治疗剂时，本文所用的术语“共同给药”、“共同给药的”及“与…联合给药”等包括下述内容·将式(1)化合物和治疗剂的所述组合向需要治疗的患者同时给药；其中所述组分一起配制成为一个单一剂型，其在基本上同一时间向所述患者释放所述组分；·将式(1)化合物和治疗剂的所述组合向需要治疗的患者基本上同时给药；其中所述组分彼此分开配制成为独立的剂型，所述剂型由所述患者在基本上同一时间服用，从而所述组分在基本上同一时间释放给患者；·将式(1)化合物和治疗剂的所述组合向需要治疗的患者依次给药；其中所述组分彼此分开配制成为独立的剂型，所述剂型由所述患者在相继的时间点服用，在各给药之间存在显著的时间间隔，从而所述组分在基本上不同的时间释放给患者；及·将式(1)化合物和治疗剂的所述组合向需要治疗的患者依次给药；其中所述组分一起配制成为一个单一剂型，当患者于相同和/或不同的时间以同时、依次和/或重叠方式给药时，该剂型以受控的方式释出所述组分，其中各部分能以相同或不同的途径给药。
可与式(1)化合物或其可药用盐、衍生形式或组合物组合使用的其它治疗剂的适宜例子包括但不限于(a)5-脂肪氧化酶(5-LO)抑制剂或5-脂肪氧化酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂；(b)白三烯拮抗剂(LTRA)，包括LTB4、LTC4、LTD4及LTE4拮抗剂；(c)组胺受体拮抗剂，包括H1和H3拮抗剂；(d)作为解充血剂的α1-和α2-肾上腺素受体激动剂血管收缩素拟交感神经药；(e)毒蕈碱M3受体拮抗剂或抗胆碱能药；(f)PDE抑制剂，如PDE3、PDE4和PDE5抑制剂；(g)茶碱；(h)色甘酸钠；(i)COX抑制剂，包括非选择性和选择性COX-1或COX-2抑制剂(NSAID)；(j)口服和吸入型糖皮质激素；(k)具有对抗内源性发炎实体之活性的单克隆抗体；(l)抗肿瘤坏死因子(抗-TNF-α)药剂；(m)粘附分子抑制剂，包括VLA-4拮抗剂；(n)激肽-B1和B2-受体拮抗剂；(o)免疫抑制剂；(p)金属基质蛋白酶(MMP)抑制剂；(q)速激肽NK1、NK2和NK3受体拮抗剂；
(r)弹性蛋白酶抑制剂；(s)腺苷A2a受体激动剂；(t)尿激酶抑制剂；(u)作用于多巴胺受体的化合物，如D2激动剂；(v)NFκβ途径的调控剂，如IKK抑制剂；(w)细胞因子信号传导途径的调控剂，如p38MAP激酶或syk激酶；(x)可归类为溶解粘液或止咳类型的化合物；及(y)抗生素；根据本发明，优选式(1)化合物与下列物质的组合-糖皮质激素，特别是具有较低的全身性副作用的吸入型糖皮质激素，包括泼尼松、泼尼松龙、氟尼缩松、曲安奈德、丙酸倍氯米松、布地奈德、丙酸氟替卡松、环索奈德及莫美他松糠酸酯；或-毒蕈碱M3受体拮抗剂或抗胆碱能药，特别包括异丙托铵盐类如异丙托溴铵、噻托铵盐类如噻托溴铵、氧托品盐类如氧托溴铵、哌仑西平及替仑西平。
应当了解，在此所提及的“治疗”包括治愈性、减轻性及预防性治疗。以下描述涉及式(1)化合物所适用的治疗用途。
式(1)化合物具有与β2受体相互作用的能力，鉴于β2受体在所有哺乳动物的生理方面所扮演的重要角色，该化合物因此具有如下进一步说明的广泛治疗用途。
因此，本发明的另一方面涉及用于治疗涉及β2受体的疾病、机能失调及病症的式(1)化合物或其可药用盐、衍生形式或组合物。更具体地讲，本发明还涉及用于治疗选自下列的疾病、机能失调及病症的式(1)化合物或其可药用盐、衍生形式或组合物·任一类型、病因或发病机理的哮喘，特别是选自下列的哮喘特应性哮喘；非特应性哮喘；过敏性哮喘；特应性支气管IgE介导的哮喘；支气管哮喘；原发性哮喘；真性哮喘；因病理生理紊乱所引起的内因性哮喘；因环境因素所引起的外因性哮喘；原因未知或不明的原发性哮喘；非特应性哮喘；支气管炎哮喘；气肿性哮喘；运动引发的哮喘；过敏原引发的哮喘；冷空气引发的哮喘；职业性哮喘；由细菌、真菌、原生动物或病毒感染所引发的感染性哮喘；非过敏性哮喘；初期哮喘；幼儿喘鸣综合征；及细支气管炎；·慢性或急性支气管收缩、慢性支气管炎、小型呼吸道梗阻及肺气肿；·任一类型、病因或发病机理的梗阻性或发炎性呼吸道疾病，特别是选自下列的梗阻性或发炎性呼吸道疾病慢性嗜酸细胞性肺炎；慢性梗阻性肺病(COPD)；包括与COPD相关联或无关联的慢性支气管炎、肺气肿或呼吸困难的COPD；特征为不可逆、渐进性呼吸道梗阻的COPD；成人呼吸窘迫综合征(ARDS)；因其它药物治疗引起的呼吸道高反应性的恶化以及与肺高压相关联的呼吸道疾病；·任一类型、病因或发病机理的支气管炎，特别是选自下列的支气管炎急性支气管炎；急性喉气管支气管炎；花生仁吸入性支气管炎；卡他性支气管炎；格鲁布性支气管炎；干性支气管炎；感染性哮喘性支气管炎；增生性支气管炎；葡萄球菌性或链球菌性支气管炎；及肺泡性支气管炎；·急性肺部损伤；·任一类型、病因或发病机理的支气管扩张，特别是选自下列的支气管扩张圆柱状支气管扩张；袋状支气管扩张；梭状支气管扩张；细支气管扩张；囊状支气管扩张；干性支气管扩张；及滤泡状支气管扩张。
本发明的另一方面涉及式(1)化合物或其可药用盐、衍生形式或组合物在制备具有β2激动剂活性的药物中的用途。更具体地讲，本发明涉及式(1)化合物或其可药用盐、衍生形式或组合物在制备用于治疗β2介导的疾病和/或病症、特别是上述所列的疾病和/或病症的药物中的用途。
因此，本发明提供用于对哺乳动物、包括人进行治疗的特别有利的方法，其包括用有效量的式(1)化合物或其可药用盐、衍生形式或组合物治疗所述哺乳动物。更具体地讲，本发明提供用于对哺乳动物、包括人进行治疗以治疗β2介导的疾病和/或病症、特别是上述所列的疾病和/或病的特别有利的方法，其包括用有效量的式(1)化合物或其可药用盐和/或衍生形式治疗所述哺乳动物。
下列实施例举例说明了式(1)化合物的制备实施例1N-(2，6-二甲氧基苄基)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺 将2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-(2，6-二甲氧基苄基)-乙酰胺(制备例1)(125mg，0.20mmol)在甲醇(6ml)中的溶液用乙酸(6ml)和氟化铵(74mg，2.0mmol)处理并将反应加热至40℃达16小时。在真空中除去溶剂，通过用二氯甲烷∶甲醇∶880氨(95∶5∶0.5改变至97∶3∶0.7，体积比)洗脱的快速硅胶柱色谱法纯化残余物；用乙醚研制后得到白色固体形式的标题化合物(59mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.24-7.15(3H，m)，7.09-7.07(1H，m)，7.02-6.97(3H，m)，6.70-6.68(1H，d)，6.61-6.59(2H，d)，4.61(2H，s)，4.61-4.58(1H，m)，4.41(2H，s)，3.75(6H，s)，3.43(2H，s)，2.92-2.84(2H，m)，2.71-2.67(2H，m)，2.57-2.52(1H，dd)，1.05-1.03(3H，d)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+509，[M-H]-507。
碳氢氮分析测得碳67.00％，氢7.48％，氮5.11％；C29H36N2O6+0.2Et2O+0.6H2O需要碳67.00％，氢7.40％，氮5.24％。
实施例2N-(2-乙氧基苄基)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺 按照实施例1的方法，从2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-(2-乙氧基苄基)-乙酰胺(制备例2)制备，得到白色泡沫状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.22-7.18(3H，m)，7.13-7.11(2H，d)，7.07(1H，s)，7.03-7.01(2H，d)，6.90-6.88(1H，d)，6.85-6.81(1H，t)，6.71-6.69(1H，d)，4.65-4.59(1H，m)，4.62(2H，s)，4.35(2H，s)，4.03-3.98(2H，q)，3.50(2H，s)，2.99-2.85(2H，m)，2.77-2.70(2H，m)，2.59-2.54(1H，dd)，1.34-1.31(3H，t)，1.07-1.05(3H，d)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+493，[M-H]-491。
碳氢氮分析测得碳69.25％，氢7.59％，氮5.31％；C29H36N2O5+0.15Et2O+0.55H2O需要碳69.22％，氢7.57％，氮5.45％。
实施例3N-(2-羟基苄基)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺 按照实施例1的方法，用水代替乙酸作为共溶剂，从2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-(2-羟基苄基)-乙酰胺(制备例3)制备，得到白色泡沫状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.23(1H，s)，7.19-7.17(1H，d)，7.12-7.00(6H，m)，6.77-6.73(2H，t)，6.71-6.69(1H，d)，4.65-4.60(1H，m)，4.62(2H，s)，4.32(2H，s)，3.50(2H，s)，3.00-2.86(2H，m)，2.75-2.70(2H，m)，2.60-2.55(1H，m)，1.07-1.06(3H，d)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+465，[M+Na]+487，[M-H]-463。
碳氢氮分析测得碳67.46％，氢7.03％，氮5.66％；C27H32N2O5+0.9H2O需要碳67.45％，氢7.09％，氮5.83％。
实施例42-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-二氢化茚-2-基-乙酰胺 按照实施例3的方法，从2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-二氢化茚-2-基-乙酰胺(制备例4)制备，得到白色泡沫状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.22-7.16(4H，m)，7.14-7.09(3H，m)，7.05(1H，s)，7.03-6.99(2H，t)，6.70-6.88(1H，d)，4.63-4.60(1H，t)，4.61(2H，s)，4.57-4.53(1H，m)，3.43(2H，s)，3.25-3.20(2H，dd)，2.98-2.93(1H，q)，2.90-2.85(1H，dd)，2.84-2.79(2H，dd)，2.74-2.69(2H，m)，2.60-2.55(1H，dd)，1.08-1.07(3H，d)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+475，[M-H]-473。
碳氢氮分析测得碳72.29％，氢7.28％，氮5.79％；C29H34N2O4+0.4H2O需要碳72.29％，氢7.28％，氮5.81％。
实施例5N-(3，4-二氯苄基)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺
按照实施例3的方法，从2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-(3，4-二氯苄基)-乙酰胺(制备例5)制备，得到白色泡沫状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.41-7.38(1H，d)，7.33(1H，d)，7.21-7.17(2H，m)，7.13-7.11(2H，d)，7.06(1H，s)，7.01-6.99(2H，m)，6.69-6.67(1H，d)，4.60(2H，s)，4.60-4.57(1H，m)，4.30(2H，s)，3.50(2H，s)，2.96-2.91(1H，m)，2.88-2.83(1H，dd)，2.73-2.68(2H，m)，2.60-2.57(1H，dd)，1.06-1.05(3H，d)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+517/519，[M-H]-515/517。
碳氢氮分析测得碳61.95％，氢5.93％，氮5.37％；C27H30Cl2N2O4+0.35H2O需要碳61.92％，氢5.91％，氮5.35％。
实施例6N-[4-(氨基磺酰基)苄基]-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺 按照实施例3的方法，从2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-[4-(氨基磺酰基)苄基]-乙酰胺(制备例6)制备，得到白色泡沫状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.82-7.79(2H，d)，7.38-7.36(2H，d)，7.25-7.13(3H，m)，7.09(1H，s)，7.05-7.03(2H，d)，6.72-6.70(1H，d)，4.65-4.62(1H，m)，4.62(2H，s)，4.42(2H，s)，3.53(2H，s)，3.04-2.98(1H，m)，2.93-2.86(1H，m)，2.80-2.75(2H，m)，2.63-2.57(1H，m)，1.09-1.08(3H，d)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+528，[M+Na]+550，[M-H]-526。
碳氢氮分析测得碳59.44％，氢6.44％，氮7.65％；C27H33N3O6S+1.0H2O需要碳59.43％，氢6.47％，氮7.70％。
实施例72-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-(吡啶-2-基甲基)-乙酰胺 按照实施例3的方法，从2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-(吡啶-2-基甲基)-乙酰胺(制备例7)制备，得到白色泡沫状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝8.44-8.42(1H，d)，7.75-7.71(1H，t)，7.28-7.14(5H，m)，7.11(1H，s)，7.04-7.01(2H，t)，6.70-6.68(1H，d)，4.63-4.60(1H，m)，4.62(2H，s)，4.47(2H，s)，3.57(2H，s)，3.03-2.95(1H，m)，2.91-2.86(1H，dd)，2.77-2.72(2H，m)，2.64-2.59(1H，dd)，1.11-1.09(3H，d)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+450，[M+Na]+472，[M-H]-448。
碳氢氮分析测得碳67.06％，氢6.94％，氮8.96％；C26H31N3O4+0.9H2O需要碳67.05％，氢7.10％，氮9.02％。
实施例84-{(2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰基氨基)-甲基}-苯甲酰胺
按照实施例3的方法，从4-{(2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰基氨基)-甲基}-苯甲酰胺(制备例8)制备，得到白色泡沫状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.80-7.78(2H，d)，7.31-7.29(2H，d)，7.21-7.12(3H，m)，7.09(1H，s)，7.03-7.01(2H，d)，6.70-6.68(1H，d)，4.61-4.59(1H，m)，4.61(2H，s)，4.40(2H，s)，3.52(2H，s)，2.98-2.94(1H，m)，2.90-2.85(1H，m)，2.74-2.70(2H，m)，2.61-2.56(1H，dd)，1.08-1.06(3H，d)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+492，[M+Na]+514，[M-H]-490。
碳氢氮分析测得碳65.27％，氢6.73％，氮8.20％；C28H33N3O5+1.3H2O需要碳65.30％，氢6.97％，氮8.16％。
实施例9N-(3，4-二甲氧基苄基)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺 按照实施例3的方法，从2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-(3，4-二甲氧基苄基)-乙酰胺(制备例9)制备，得到白色泡沫状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.21-7.13(3H，m)，7.08(1H，s)，7.02-7.00(2H，d)，6.86-6.77(3H，m)，6.70-6.68(1H，d)，4.65-4.59(1H，m)，4.61(2H，s)，4.28(2H，s)，3.78(2H，s)，3.71(3H，s)，3.49(2H，s)，2.96-2.84(2H，m)，2.73-2.66(2H，m)，2.59-2.54(1H，dd)，1.07-1.05(3H，d)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+509，[M+Na]+531，[M-H]-507。
碳氢氮分析测得碳66.69％，氢7.44％，氮5.14％；C29H36N2O6+0.2Et2O+0.75H2O需要碳66.66％，氢7.41％，氮5.22％。
实施例102-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-(4-三氟甲氧基苄基)-乙酰胺 按照实施例3的方法，从2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-(4-三氟甲氧基苄基)-乙酰胺(制备例10)制备，得到白色泡沫状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.32-7.30(2H，d)，7.22-7.12(5H，m)，7.08(1H，s)，7.03-7.01(2H，d)，6.70-6.68(1H，d)，4.62-4.59(1H，m)，4.61(2H，s)，4.36(2H，s)，3.51(2H，s)，3.00-2.93(1H，m)，2.90-2.85(1H，dd)，2.73-2.69(2H，m)，2.61-2.56(1H，dd)，1.08-1.06(3H，d)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+533，[M-H]-531。
碳氢氮分析测得碳62.12％，氢5.98％，氮5.15％；C28H31F3N2O5+0.5H2O需要碳62.10％，氢5.96％，氮5.17％。
实施例11N-(2-氯-6-氟苄基)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺
按照实施例3的方法，从2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-(2-氯-6-氟苄基)-乙酰胺(制备例11)制备，得到白色泡沫状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.33-7.28(1H，m)，7.25-7.22(2H，m)，7.18-7.15(1H，t)，7.09-6.97(5H，m)，6.70-6.68(1H，d)，4.63-4.60(1H，m)，4.61(2H，s)，4.53(2H，s)，3.45(2H，s)，2.97-2.91(1H，m)，2.90-2.85(1H，dd)，2.74-2.69(2H，m)，2.57-2.52(1H，dd)，1.06-1.05(3H，d)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+501/503，[M-H]-499/501。
碳氢氮分析测得碳62.90％，氢6.06％，氮5.34％；C27H30ClFN2O4+0.8H2O需要碳62.92％，氢6.18％，氮5.44％。
实施例12N-(3，4-二甲基苄基)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺 按照实施例3的方法，从2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-(3，4-二甲基苄基)-乙酰胺(制备例12)制备，得到白色泡沫状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.21-7.12(3H，m)，7.07(1H，s)，7.05-7.00(3H，m)，6.95-6.91(2H，m)，6.70-6.68(1H，d)，4.62-4.59(1H，m)，4.61(2H，s)，4.26(2H，s)，3.49(2H，s)，2.98-2.90(1H，m)，2.90-2.85(1H，dd)，2.74-2.69(2H，m)，2.60-2.55(1H，dd)，2.20(3H，s)，2.19(3H，s)，1.07-1.05(3H，d)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+477，[M-H]-475。
碳氢氮分析测得碳71.69％，氢7.70％，氮5.72％；C29H36N2O4+0.5H2O需要碳71.73％，氢7.68％，氮5.77％。
实施例13N-[2-氟-5-(三氟甲基)苄基]-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺 按照实施例3的方法，从2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-[2-氟-5-(三氟甲基)苄基])-乙酰胺(制备例13)制备，得到白色泡沫状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.61-7.57(1H，m)，7.55-7.52(1H，m)，7.28-7.18(3H，m)，7.14-7.12(1H，m)，7.07(1H，s)，7.03-7.01(2H，d)，6.70-6.68(1H，d)，4.63-4.60(1H，m)，4.61(2H，s)，4.44(2H，s)，3.52(2H，s)，3.00-2.93(1H，m)，2.91-2.86(1H，dd)，2.76-2.70(2H，m)，2.60-2.55(1H，dd)，1.07-1.06(3H，d)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+535，[M-H]-533。
碳氢氮分析测得碳62.26％，氢5.81％，氮5.09％；C28H30F4N2O4+0.30H2O需要碳62.28％，氢5.71％，氮5.19％。
实施例14N-(2，6-二氯苄基)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺
按照实施例3的方法，从2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-(2，6-二氯苄基)-乙酰胺(制备例14)制备，得到白色泡沫状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.38-7.36(2H，d)，7.27-6.97(7H，m)，6.70-6.68(1H，d)，4.69-4.55(5H，m)，3.46(2H，s)，3.00-2.83(2H，m)，2.79-2.68(2H，m)，2.61-2.50(1H，m)，1.07-1.05(3H，d)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+517/519，[M+Na]+539/541，[M-H]-515/517。
碳氢氮分析测得碳61.40％，氢6.13％，氮5.15％；C27H30Cl2N2O4+0.6H2O需要碳61.39％，氢5.95％，氮5.30％。
实施例152-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-(2-苯基乙基)乙酰胺 按照实施例3的方法，从2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-(2-苯基乙基)-乙酰胺(制备例15)制备，得到白色固体形式的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.49-7.30(8H，m)，7.26-7.22(3H，m)，6.90-6.88(1H，d)，4.81-4.78(3H，m)，3.60-3.54(4H，m)，3.16-3.00(2H，m)，2.96-2.87(4H，m)，2.80-2.75(1H，dd)，1.28-1.26(3H，d)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+463，[M+Na]+485，[M-H]-461。
碳氢氮分析测得碳69.89％，氢7.63％，氮5.98％；C28H34N2O4+1.30H2O需要碳69.20％，氢7.59％，氮5.76％。
实施例16N-苄基-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺 按照实施例3的方法，从N-苄基-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺(制备例16)制备，得到白色泡沫状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.29-7.18(7H，m)，7.14-7.12(1H，m)，7.08(1H，s)，7.05-6.99(2H，m)，6.71-6.69(1H，d)，4.64-4.62(1H，m)，4.61(2H，s)，4.34(2H，s)，3.51(2H，s)，3.02-2.93(1H，m)，2.91-2.86(1H，m)，2.76-2.72(2H，dd)，2.61-2.56(1H，dd)，1.08-1.07(3H，d)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+449，[M+Na]+471，[M-H]-447。
碳氢氮分析测得碳69.02％，氢7.24％，氮5.95％；C27H32N2O4+1.15H2O需要碳69.11％，氢7.37％，氮5.97％。
实施例17N-(3，5-二氯苄基)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺 按照实施例3的方法，从2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-(3，5-二氯苄基)-乙酰胺(制备例17)制备，得到白色泡沫状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.28-7.13(6H，m)，7.08(1H，s)，7.04-7.01(2H，m)，6.71-6.69(1H，d)，4.62(2H，s)，4.62-4.59(1H，m)，4.31(2H，s)，3.52(2H，s)，3.02-2.92(1H，m)，2.90-2.85(1H，m)，2.77-2.69(2H，m)，2.62-2.57(1H，dd)，1.08-1.06(3H，d)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+517/519，[M+Na]+539/541，[M-H]-515/517。
碳氢氮分析测得碳60.61％，氢5.86％，氮5.14％；C27H30Cl2N2O4+0.95H2O需要碳60.67％，氢6.01％，氮5.24％。
实施例18N-(4-氯苄基)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺 按照实施例3的方法，从2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-(4-氯苄基)-乙酰胺(制备例18)制备，得到白色泡沫状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.28-7.18(6H，m)，7.13-7.11(1H，m)，7.06(1H，s)，7.02-7.00(2H，d)，6.70-6.68(1H，d)，4.61(2H，s)，4.61-4.58(1H，m)，4.32(2H，s)，3.50(2H，s)，2.95-2.90(1H，m)，2.89-2.84(1H，dd)，2.72-2.67(2H，m)，2.60-2.55(1H，dd)，1.07-1.05(3H，d)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+483/485，[M+Na]+505/507，[M-H]-481/483。
碳氢氮分析测得碳64.92％，氢6.46％，氮5.61％；C27H31ClN2O4+0.9H2O需要碳64.96％，氢6.62％，氮5.61％。
实施例194-{([2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰基]-氨基)-甲基}-苯甲酸 按照实施例3的方法，从4-{([2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰基]-氨基)-甲基}-苯甲酸(制备例19)制备，得到白色泡沫状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.86-7.84(2H，d)，7.33(1H，s)，7.28-7.09(7H，m)，6.78-6.76(1H，d)，4.80(1H，m，因溶剂而部分模糊)，4.65(2H，s)，4.38(2H，s)，3.54(2H，s)，3.43-3.36(1H，m)，3.13-3.05(3H，m)，2.71-2.65(1H，m)，1.16-1.14(3H，d)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+493，[M+Na]+515，[M-H]-491。
实施例202-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-[(1R)-1-苯基乙基]乙酰胺 按照实施例3的方法，从2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-[(1R)-1-苯基乙基]乙酰胺(制备例21)制备，使用二氯甲烷∶甲醇∶880氨(体积比为90∶10∶1)洗脱，得到白色泡沫状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.27-7.01(11H，m)，6.73-6.71(1H，d)，5.01-4.94(1H，m)，4.69-4.63(1H，m)，4.63(2H，s)，3.49(2H，s)，3.09-3.01(1H，m)，2.98-2.89(1H，m)，2.85-2.76(2H，m)，2.64-2.56(1H，m)，1.44-1.42(3H，d)，1.09-1.08(3H，d)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+463，[M+Na]+485，[M-H]-461。
碳氢氮分析测得碳69.24％，氢7.35％，氮5.73％；C28H34N2O4+1.30H2O需要碳69.20％，氢7.59％，氮5.76％。
实施例214-{(1R)-2-[((1R)-2-{3-[2-(3，4-二氢异喹啉-2-(1H-基)-2-氧代乙基]苯基}-1-甲基乙基)氨基]-1-羟基乙基}-2-(羟基甲基)苯酚 按照实施例3的方法，从4-{(1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[((1R)-2-{3-[2-(3，4-二氢异喹啉-2-(1H-基)-2-氧代乙基]苯基}-1-甲基乙基)氨基]乙基}-2-(羟基甲基)苯酚(制备例22)制备，得到白色泡沫状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.24-6.94(10H，m)，6.70-6.68(1H，d)，4.69-4.67(2H，m)，4.61(2H，s)，4.61-4.58(1H，m)，3.83-3.82(2H，m)，3.81-3.70(2H，m)，2.95-2.80(3H，m)，2.74-2.62(3H，m)，2.60-2.46(1H，m)，1.05-0.97(3H，m)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+475，[M+Na]+497，[M-H]-473。
碳氢氮分析测得碳71.47％，氢7.29％，氮5.71％；C29H34N2O4+0.70H2O需要碳71.49％，氢7.32％，氮5.75％。
实施例224-{(1R)-2-[((1R)-2-{3-[2-(7-乙氧基-6-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2-(1H-基)-2-氧代乙基]苯基}-1-甲基乙基)氨基]-1-羟基乙基}-2-(羟基甲基)苯酚
按照实施例3的方法，从4-{(1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[((1R)-2-[((1R)-2-{3-[2-(7-乙氧基-6-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2-(1H)-基)-2-氧代乙基]苯基}-1-甲基乙基)氨基]乙基)-2-(羟基甲基)苯酚(制备例23)制备，得到白色泡沫状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.23-6.93(6H，m)，6.70(1H，s)，6.70-6.68(1H，d)，6.65-6.56(1H，m)，4.61-4.57(5H，m)，4.02-3.92(2H，m)，3.82(2H，s)，3.76(3H，s)，3.82-3.67(2H，m)，2.98-2.44(7H，m)，1.38-1.33(3H，m)，1.06-0.96(3H，m)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+549，[M+Na]+571，[M-H]-547。
碳氢氮分析测得碳68.60％，氢7.47％，氮4.96％；C32H40N2O6+0.70H2O需要碳68.48％，氢7.43％，氮4.99％。
第23例N-[2-(4-氯苯基)乙基]-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}乙酰胺 按照实施例3的方法，从2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-[2-(4-氯苯基)乙基]乙酰胺(制备例24)制备，得到白色泡沫状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.22-7.16(4H，m)，7.09-7.01(6H，m)，6.70-6.68(1H，d)，4.62-4.59(1H，m)，4.61(2H，s)，3.39(2H，s)，3.39-3.35(2H，t)，3.00-2.92(1H，m)，2.90-2.85(1H，dd)，2.75-2.68(4H，m)，2.61-2.56(1H，dd)，1.09-1.07(3H，d)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+497，[M+Na]+519，[M-H]-495。
碳氢氮分析测得碳66.68％，氢6.77％，氮5.66％；C28H33ClN2O4+0.40H2O需要碳66.70％，氢6.76％，氮5.56％。
实施例24N-[2-(4-乙基苯基)乙基]-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}乙酰胺 按照实施例3的方法，从2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-[2-(4-乙基苯基)乙基]乙酰胺(制备例25)制备，得到白色泡沫状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.22-7.16(2H，m)，7.07-7.01(8H，m)，6.70-6.68(1H，d)，4.64-4.60(1H，m)，4.61(2H，s)，3.41(2H，s)，3.37-3.34(2H，t)，3.02-2.95(1H，m)，2.91-2.86(1H，dd)，2.75-2.68(4H，m)，2.62-2.55(3H，m)，1.20-1.16(3H，t)，1.09-1.08(3H，d)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+491，[M+Na]+513，[M-H]-489。
碳氢氮分析测得碳71.77％，氢7.84％，氮5.58％；C30H38N2O4+0.60H2O需要碳71.86％，氢7.88％，氮5.59％。
第25例N-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}乙酰胺
按照实施例3的方法，从2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)乙酰胺(制备例26)制备，得到白色泡沫状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.24-7.20(2H，m)，7.14-7.11(4H，m)，7.07-7.02(3H，m)，6.97-6.95(2H，m)，6.71-6.69(1H，d)，4.65-4.61(1H，m)，4.61(2H，s)，3.38(2H，s)，3.01-2.95(1H，m)，2.99(2H，s)，2.92-2.87(1H，dd)，2.79-2.73(2H，m)，2.62-2.57(1H，dd)，1.27(3H，s)，1.26(3H，s)，1.08-1.07(3H，d)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+491，[M+Na]+513，[M-H]-489。
碳氢氮分析测得碳71.96％，氢7.81％，氮5.51％；C30H38N2O4+0.60H2O需要碳71.86％，氢7.88％，氮5.59％。
实施例26N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}乙酰胺 按照实施例3的方法，从2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]乙酰胺(制备例27)制备，用乙醚研制后得到白色泡沫状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.21-7.15(2H，m)，7.06-7.00(4H，m)，6.82-6.77(2H，m)，6.70-6.65(2H，m)，4.64-4.59(1H，m)，4.61(2H，s)，3.78(3H，s)，3.75(3H，s)，3.41(2H，s)，3.40-3.37(2H，t)，2.98-2.91(1H，m)，2.90-2.85(1H，dd)，2.74-2.67(4H，m)，2.60-2.55(1H，dd)，1.08-1.07(3H，d)ppm 。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+523，[M+Na]+545，[M-H]-521。
碳氢氮分析测得碳67.27％，氢7.73％，氮4.96％；C30H38N2O6+0.70H2O+0.20Et2O需要碳67.25％，氢7.59％，氮5.09％。
实施例27N-(3，4-二氟苄基)-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}乙酰胺 按照实施例3的方法，从2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-(3，4-二氟苄基)乙酰胺(制备例28)制备，得到白色泡沫状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.21-7.15(3H，m)，7.13-7.08(3H，m)，7.06-7.00(3H，m)，6.70-6.68(1H，d)，4.61-4.57(3H，m)，4.30(3H，s)，3.50(2H，s)，2.94-2.83(2H，m)，2.71-2.66(2H，m)，2.59-2.54(1H，dd)，1.06-1.05(3H，d)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+485，[M+Na]+507，[M-H]-483。
碳氢氮分析测得碳65.60％，氢6.32％，氮5.76％；C27H30F2N2O4+0.50H2O需要碳65.71％，氢6.33％，氮5.68％。
实施例284-{(1R)-2-[((1R)-2-{3-[2-(1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2-氧代乙基]苯基}-1-甲基乙基)氨基]-1-羟基乙基}-2-(羟基甲基)苯酚 按照实施例3的方法，从4-{(1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[((1R)-2-[((1R)-2-{3-[2-(1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2-氧代乙基]苯基}-1-甲基乙基)氨基]乙基)-2-(羟基甲基)苯酚(制备例29)制备，得到白色泡沫状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.29-7.27(4H，m)，7.23-7.19(2H，m)，7.15-7.13(1H，d)，7.09(1H，s)，7.02-6.96(2H，m)，6.68-6.66(1H，d)，4.74(2H，s)，4.61-4.58(3H，m)，3.77(2H，s)，3.29(2H，s)，2.96-2.83(2H，m)，2.71-2.65(2H，m)，2.62-2.57(1H，dd)，1.07-1.05(3H，d)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+461，[M-H]-459。
实施例292-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-苯基乙酰胺 按照实施例3的方法，从2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-苯基乙酰胺(制备例30)制备，得到白色泡沫状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.53-7.51(2H，d)，7.29-7.10(6H，m)，7.08-6.99(3H，m)，6.70-6.68(1H，d)，4.66-4.58(3H，m)，3.62(2H，s)，3.01-2.85(2H，m)，2.74-2.68(2H，m)，2.62-2.57(1H，dd)，1.08-1.06(3H，d)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+435，[M+Na]+457，[M-H]-463。
实施例302-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-(1-萘基甲基)乙酰胺
按照实施例3的方法，从2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-(1-萘基甲基)乙酰胺(制备例31)制备，得到白色泡沫状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.96-7.94(1H，d)，7.86-7.83(1H，d)，7.79-7.76(1H，dd)，7.48-7.42(2H，m)，7.40-7.36(2H，m)，7.20-7.09(3H，m)，7.00-6.96(3H，m)，6.70-6.68(2H，d)，4.80(2H，s)，4.61-4.55(3H，m)，3.49(2H，s)，2.83-2.78(2H，m)，2.66-2.60(2H，m)，2.50-2.45(1H，dd)，1.00-0.99(3H，d)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+499，[M+Na]+521，[M-H]-497。
实施例31N-(3，4-二氯苄基)-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-甲基乙酰胺 采用制备例5的酰胺偶联方法以及实施例3的脱保护方法，从(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酸(制备例36)制备，得到白色泡沫状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.44-7.36(2H，m)，7.23-7.13(2H，m)，7.10-7.04(2H，m)，7.02-6.93(3H，m)，6.70-6.67(1H，d)，4.69-4.61(5H，m)，3.78-3.76(2H，d)，2.96(2H，s)，2.93-2.83(3H，m)，2.69-2.63(2H，m)，2.60-2.49(1H，m)，1.07-1.00(3H，m)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+531，[M+Na]+553，[M-H]-529。
实施例322-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-(2-吡啶-2-基乙基)乙酰胺 按照实施例3的方法，从2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-(2-吡啶-2-基乙基)乙酰胺(制备例32)制备，得到白色泡沫状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝8.40-8.39(1H，d)，7.69-7.65(1H，m)，7.24-7.16(4H，m)，7.06-7.00(4H，m)，6.70-6.68(1H，d)，4.61-4.59(3H，m)，3.53-3.50(2H，t)，3.40(2H，s)，2.96-2.84(4H，m)，2.72-2.66(2H，m)，2.60-2.55(1H，m)，1.08-1.06(3H，d)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+464，[M+Na]+486，[M-H]-462。
碳氢氮分析测得碳67.36％，氢7.21％，氮8.95％；C27H33N3O4+1.00H2O需要碳67.34％，氢7.33％，氮8.73％。
实施例332-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-[(2R)-2-苯基丙基]乙酰胺 按照实施例3的方法，从2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-[(2R)-2-苯基丙基]乙酰胺(制备例33)制备，得到白色泡沫状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.31-7.21(4H，m)，7.18-7.12(3H，m)，7.03-6.97(4H，m)，6.70-6.68(1H，d)，4.61-4.57(3H，m)，3.37(2H，s)，2.93-2.79(4H，m)，2.71-2.64(2H，m)，2.57-2.52(1H，m)，1.26-1.24(1H，m)，1.20-1.18(3H，d)，1.07-1.05(3H，d)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+477，[M+Na]+499，[M-H]-475。
碳氢氮分析测得碳71.73％，氢7.75％，氮6.12％；C29H36N2O4+0.50H2O需要碳71.73％，氢7.68％，氮5.77％。
实施例34N-苄基-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-甲基乙酰胺 按照实施例3的方法，从N-苄基-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-甲基乙酰胺(制备例34)制备，得到白色泡沫状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.33-7.17(6H，m)，7.11-7.06(2H，m)，7.03-7.00(3H，m)，6.71-6.69(1H，d)，4.62-4.53(5H，m)，3.78-3.76(2H，m)，2.96-2.84(5H，m)，2.75-2.67(2H，m)，2.60-2.52(1H，m)，1.03(3H，m)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+463，[M+Na]+485，[M-H]-461。
碳氢氮分析测得碳70.58％，氢7.38％，氮5.78％；C28H34N2O4+0.75H2O需要碳70.64％，氢7.52％，氮5.88％。
实施例35N-[3-(4-氟苯基)丙基]-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}乙酰胺
按照实施例3的方法，从2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-[3-(4-氟苯基)丙基]乙酰胺(制备例35)制备，得到白色泡沫状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.25-7.22(2H，m)，7.17-7.12(4H，m)，7.06-6.96(4H，m)，6.74(1H，d)，4.67-4.62(3H，m)，3.49(2H，s)，3.22-3.19(2H，s)，2.99-2.87(2H，m)，2.75-2.70(2H，m)，2.63-2.57(3H，m)，1.81-1.76(2H，m)，1.09(3H，s)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z 495[M+H]+，517[M+Na]+，493[M-H]-。
实施例36N-(2，6-二氯苄基)-3-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-丙酰胺 按照实施例3的方法，从2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-(2，6-二氯苄基)-丙酰胺(制备例45)制备，得到白色泡沫状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.39-7.37(2H，d)，7.28-7.22(2H，m)，7.15-7.11(1H，t)，7.03-7.01(2H，d)，6.98(1H，s)，6.95-6.93(1H，d)，6.71-6.69(1H，d)，4.66-4.58(5H，m)，3.05-2.09(1H，m)，2.94-2.84(3H，m)，2.79-2.71(2H，m)，2.60-2.54(1H，dd)，2.48-2.41(2H，t)，1.09-1.08(3H，d)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+531/533，[M+Na]+553/555，493[M-H]-529/531。
碳氢氮分析测得碳60.34％，氢6.00％，氮4.89％；C28H32Cl2N2O4+1.45H2O需要碳60.31％，氢6.31％，氮5.02％。
实施例37N-(2，6-二甲氧基苄基)-3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}丙酰胺 按照实施例1的方法，从3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-(2，6-二甲氧基苄基)丙酰胺(制备例46)制备，使用甲醇∶水(体积比2.4∶1)代替乙酸作为溶剂，并使用二氯甲烷∶甲醇∶880氨(体积比为97.5∶2.5∶0.25)作为柱洗脱剂，用乙醚研制后得到白色固体形式的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.24-7.19(2H，m)，7.13-7.09(1H，t)，7.01-6.99(2H，d)，6.95-6.90(2H，m)，6.70-6.68(1H，d)，6.61-6.59(2H，d)，4.65-4.60(1H，m)，4.60(2H，s)，4.38(2H，s)，3.78(6H，s)，2.97-2.81(4H，m)，2.73-2.64(2H，m)，2.57-2.52(1H，dd)，2.43-2.39(2H，t)，1.07-1.05(3H，d)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+523，[M+Na]+545，[M-H]-521。
实施例38N-(2-乙氧基苄基)-3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}丙酰胺 按照实施例1的方法，从3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-(2-乙氧基苄基)丙酰胺(制备例47)制备，使用甲醇∶水(体积比2.4∶1)代替乙酸作为溶剂，并使用二氯甲烷∶甲醇∶880氨(体积比为94∶6∶0.6)作为柱洗脱剂，得到白色固体形式的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.24(1H，s)，7.19-7.15(2H，t)，7.07-6.98(4H，m)，6.93-6.87(2H，dd)，6.81-6.77(1H，t)，6.72-6.70(1H，d)，4.70-4.64(1H，m)，4.62(2H，s)，4.31(2H，s)，4.05-4.00(2H，q)，3.10-3.04(1H，m)，2.97-2.88(3H，m)，2.83-2.74(2H，m)，2.62-2.50(3H，m)，1.39-1.36(3H，t)，1.09-1.08(3H，d)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+507，[M+Na]+529，[M-H]-505。
碳氢氮分析测得碳69.31％，氢7.53％，氮5.20％；C30H38N2O5+0.75H2O需要碳69.27％，氢7.65％，氮5.39％。
实施例39N-(3，4-二甲基苄基)-3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}丙酰胺 按照实施例1的方法，从3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-(3，4-二甲基苄基)丙酰胺(制备例48)制备，使用甲醇∶水(体积比2.4∶1)代替乙酸作为溶剂，并使用二氯甲烷∶甲醇∶880氨(体积比为94∶6∶0.6)作为柱洗脱剂，得到白色固体形式的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.21(1H，s)，7.16-7.12(1H，t)，7.04-6.92(6H，m)，6.82-6.81(1H，d)，6.70-6.68(1H，d)，4.65-4.61(1H，m)，4.61(2H，s)，4.22(2H，s)，2.97-2.85(4H，m)，2.72-2.64(2H，m)，2.57-2.52(1H，dd)，2.51-2.47(2H，t)，2.20(6H，s)，1.06-1.05(3H，d)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+491，[M+Na]+513，[M-H]-489。
碳氢氮分析测得碳71.55％，氢7.71％，氮5.59％；C30H38N2O4+0.70H2O需要碳71.60％，氢7.89％，氮5.57％。
实施例40N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}丙酰胺 按照实施例1的方法，从3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)丙酰胺(制备例49)制备，使用甲醇∶水(体积比2.4∶1)代替乙酸作为溶剂，并使用二氯甲烷∶甲醇∶880氨(体积比为94∶6∶0.6)作为柱洗脱剂，得到白色固体形式的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.21-7.09(6H，m)，7.02-6.92(4H，m)，6.69-6.67(1H，d)，4.65-4.56(1H，m)，4.60(2H，s)，4.53-4.50(1H，t)，3.20-3.14(2H，dd)，2.94-2.81(4H，m)，2.76-2.64(4H，m)，2.57-2.52(1H，dd)，2.43-2.40(2H，t)，1.06-1.05(3H，d)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+489，[M+Na]+511，[M-H]-487。
碳氢氮分析测得碳71.08％，氢7.35％，氮5.58％；C30H36N2O4+1.05H2O需要碳71.00％，氢7.57％，氮5.52％。
实施例414-{(1R)-2-[((1R)-2-{3-[3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-氧代丙基]苯基}-1-甲基乙基)氨基]-1-羟基乙基}-2-(羟基甲基)苯酚
按照实施例1的方法，从4-{(1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[((1R)-2-{3-[3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-氧代丙基]苯基}-1-甲基乙基)氨基]乙基}-2-(羟基甲基)苯酚(制备例50)制备，使用甲醇∶水(体积比2.4∶1)代替乙酸作为溶剂，并使用二氯甲烷∶甲醇∶880氨(体积比为95∶5∶0.5)作为柱洗脱剂，得到白色固体形式的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.22(1H，s)，7.16-6.93(8H，m)，6.87-6.85(1H，bd)，6.71-6.68(1H，m)，4.65-4.55(2H，m)，4.63-4.60(1H，m)，4.61(2H，s)，3.75-3.60(2H，m)，2.95-2.85(4H，m)，2.80-2.60(6H，m)，2.53-2.47(1H，dd)，1.05-1.02(3H，m)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+489，[M+Na]+511，[M-H]-487。
碳氢氮分析测得碳71.06％，氢7.27％，氮5.46％；C30H36N2O4+1.05H2O需要碳71.00％，氢7.57％，氮5.52％。
实施例42N-(2-氯-6-氟苄基)-3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}丙酰胺 将3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}丙酸(制备例60)(150mg，0.29mmol)、O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(133mg，0.35mmol)、2-氟-6-氯苄基胺(56mg，0.35mmol)及三乙基胺(0.12ml，0.88mmol)的溶液在室温下于N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中搅拌16小时。在真空中除去溶剂，所得的褐色油通过快速硅胶柱色谱进行纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶880氨(体积比为98∶2∶0.2，然后是94∶6∶0.6)洗脱，得到白色泡沫状的标题化合物(30mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.32-7.20(3H，m)，7.12-6.98(4H，m)，6.95(1H，s)，6.92-6.90(1H，d)，6.70-6.68(1H，d)，4.64-4.60(3H，m)，4.49(2H，s)，2.98-2.83(4H，m)，2.75-2.66(2H，m)，2.58-2.53(1H，dd)，2.47-2.43(2H，t)，1.08-1.07(3H，d)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+517，[M+Na]+537，[M-H]-513。
碳氢氮分析测得碳62.04％，氢6.11％，氮5.15％；C28H32N2O4ClF+0.05H2O+0.40CH2Cl2需要碳62.03％，氢6.03％，氮5.09％。
实施例43N-(2-氯苄基)-3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}丙酰胺 按照实施例42所用的方法，使用3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}丙酸(制备例60)和适宜的胺进行制备，得到白色泡沫状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.35-7.01(10H，m)，6.76-6.74(1H，d)，4.77-4.74(1H，dd)，4.64(2H，s)，4.39(2H，s)，3.07-2.90(6H，m)，2.67-2.55(3H，m)，1.14-1.13(3H，d)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+497，[M+Na]+519，[M-H]-495。
实施例443-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-(吡啶-2-基甲基)丙酰胺
按照实施例42所用的方法，使用3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}丙酸(制备例60)和适宜的胺进行制备，得到白色泡沫状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝8.42-8.41(1H，d)，7.71-7.67(1H，m)，7.27-7.14(3H，m)，7.06-6.96(5H，m)，6.71-6.68(1H，d)，4.63-4.59(3H，m)，4.42(2H，s)，2.96-2.85(4H，m)，2.72-2.65(2H，m)，2.59-2.53(3H，m)，1.06-1.05(3H，d)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+464，[M+Na]+486，[M-H]-462。
碳氢氮分析测得碳66.60％，氢6.97％，氮8.54％；C27H33N3O4+0.05H2O+0.35CH2Cl2需要碳66.47％，氢6.89％，氮8.50％。
实施例45N-苄基-3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}丙酰胺 按照实施例42所用的方法，使用3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}丙酸(制备例60)和适宜的胺进行制备，得到白色泡沫状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.26-6.90(11H，m)，6.70-6.68(1H，d)，4.61-4.58(3H，m)，4.30(2H，s)，2.94-2.83(4H，m)，2.70-2.63(2H，m)，2.57-2.49(3H，m)，1.06-1.04(3H，d)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+463，[M+Na]+485，[M-H]-461。
碳氢氮分析测得碳68.16％，氢7.16％，氮5.66％；C28H34N3O4+0.05H2O+0.25CH2Cl2需要碳68.11％，氢7.03％，氮5.58％。
实施例463-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-(2-苯基乙基)丙酰胺 按照实施例42所用的方法，使用3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}丙酸(制备例60)和适宜的胺进行制备，得到白色泡沫状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.26-7.22(3H，m)，7.18-7.12(4H，m)，7.03-7.01(2H，d)，6.97-6.94(2H，d)，6.71-6.69(1H，d)，4.64-4.58(3H，m)，3.36-3.30(2H，m)，3.00-2.81(4H，m)，2.75-2.68(4H，m)，2.59-2.54(1H，dd)，2.42-2.39(2H，t)，1.08-1.06(3H，d)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+477，[M+Na]+499，[M-H]-475。
实施例473-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-(3-苯基丙基)丙酰胺 按照实施例42所用的方法，使用3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}丙酸(制备例60)和适宜的胺进行制备，得到白色泡沫状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.25-7.21(3H，m)，7.15-7.11(4H，m)，7.04-7.00(2H，m)，6.97(1H，s)，6.92-6.91(1H，d)，6.71-6.69(1H，d)，4.62-4.58(3H，m)，3.14-3.11(2H，t)，2.93-2.83(4H，m)，2.70-2.62(2H，m)，2.54-2.49(3H，m)，2.45-2.42(2H，t)，1.73-1.66(2H，m)，1.04-1.03(3H，d)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+491，[M+Na]+513，[M-H]-489。
实施例484-{(1R)-2-[((1R)-2-{3-[3-(1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-3-氧代丙基]苯基}-1-甲基乙基)氨基]-1-羟基乙基}-2-(羟基甲基)苯酚 按照实施例42所用的方法，使用3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}丙酸(制备例60)和适宜的胺进行制备，得到淡灰色泡沫状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.30-7.21(5H，m)，7.17-7.13(1H，t)，7.10-7.08(1H，d)，7.03-6.99(2H，m)，6.93-6.92(1H，d)，6.70-6.68(1H，d)，4.71-4.69(4H，d)，4.65-4.58(3H，m)，2.97-2.84(4H，m)，2.74-2.65(4H，m)，2.56-2.51(1H，dd)，1.02-1.01(3H，d)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+475，[M+Na]+497，[M-H]-473。
碳氢氮分析测得碳70.10％，氢7.03％，氮5.66％；C29H34N2O4+1.20H2O需要碳70.19％，氢7.39％，氮5.65％。
实施例49N-[2-氟-5-(三氟甲基)苄基]-3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}丙酰胺
按照实施例42所用的方法，使用3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}丙酸(制备例60)和适宜的胺进行制备，得到白色泡沫状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.63-7.59(2H，m)，7.28-7.21(2H，m)，7.12-7.08(1H，m)，7.02-6.91(4H，m)，6.70-6.68(1H，d)，4.63-4.58(3H，m)，4.40(2H，s)，2.96-2.84(4H，m)，2.72-2.64(2H，m)，2.57-2.48(3H，m)，1.06-1.05(3H，d)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+549，[M+Na]+571，[M-H]-547。
碳氢氮分析测得碳60.76％，氢5.79％，氮4.87％；C29H32N2O4F4+1.35H2O需要碳60.80％，氢6.11％，氮4.89％。
实施例50N-(2-羟基苄基)-3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}丙酰胺 按照实施例42所用的方法，使用3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}丙酸(制备例60)和适宜的胺进行制备，得到白色泡沫状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.21(1H，m)，7.12-6.99(4H，m)，6.95-6.91(3H，m)，6.77-6.68(3H，m)，4.65-4.59(3H，m)，4.27(2H，s)，2.94-2.84(4H，m)，2.70-2.61(2H，m)，2.55-2.47(3H，m)，1.05-1.04(3H，d)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+479，[M+Na]+501，[M-H]-477。
碳氢氮分析测得碳66.61％，氢6.91％，氮5.57％；C28H34N2O5+0.40CH2Cl2需要碳66.55％，氢6.84％，氮5.47％。
实施例513-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-苯基丙酰胺 按照制备例1所用的方法，使用3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}丙酸(制备例60)和适宜的胺进行制备，用二氯甲烷代替乙酸乙酯作为萃取溶剂，得到白色泡沫状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.49-7.47(2H，d)，7.28-7.21(3H，m)，7.17-7.13(1H，t)，7.08-7.00(4H，m)，6.94-6.92(1H，d)，6.71-6.69(1H，d)，4.63-4.58(3H，m)，2.97-2.84(4H，m)，2.71-2.52(5H，m)，1.04-1.02(3H，d)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+449，[M+Na]+471，[M-H]-447。
实施例52-63实施例52-63具有下列结构式 将(4-{2-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)乙基氨基]丙基}苯基)乙酸(制备例61)(150mg，0.32mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(67mg，0.34mmol)、1-羟基苯并三唑单水合物(54mg，0.34mmol)及二异丙基乙基胺(82mg，0.63mmol)的溶液，在室温下与适宜的胺(0.34mmol)一起在N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中搅拌18小时。在真空中除去溶剂，将粗制物质溶于二氯甲烷(5ml)和饱和碳酸钾(3ml)的混合物中并通过一个相分离柱。将有机层于真空中浓缩，将该物质溶于甲醇(1ml)并用氟化铵(117mg，3.20mmol)的水(0.5ml)溶液处理，将形成的混合物加热至40℃达20小时。
在真空中除去溶剂，添加二甲亚砜(2ml)，将混合物过滤，然后通过使用150×21.2毫米C8(2)管柱(0至3.00分钟10-95％B)的逆相色谱法(A乙腈，B以0.1％二乙基胺缓冲的水；0至1.90分钟5％B；1.90至2.00分钟5-10％B；2.00至10.50分钟10-95％B；10.50至13.80分钟95％B)加以纯化。


实施例64N-[2-氟-5-(三氟甲基)苄基]-2-{4-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}乙酰胺 按照实施例3的方法，从2-{4-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-[2-氟-5-(三氟甲基)苄基]乙酰胺(制备例67)制备，得到白色泡沫状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.61-7.53(2H，m)，7.35-6.98(7H，m)，6.65(1H，d)，4.60(3H，m)，4.46(2H，s)，3.55(2H，s)，3.00-2.90(2H，m)，2.75(2H，m)，2.60(1H，m)，1.05(3H，d)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+535，[M+Na]+557，[M-H]-533。
实施例652-{4-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-(2-苯基乙基)乙酰胺 按照实施例3的方法，从2-{4-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-(2-苯基乙基)乙酰胺(制备例68)制备，得到白色泡沫状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.26-7.00(11H，m)，6.69(1H，d)，4.60(3H，m)，3.40(4H，m)，2.98(2H，m)，2.70(4H，m)，2.58(1H，m)，1.07(3H，d)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+463，[M+Na]+485，[M-H]-461。
制备例12-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-(2，6-二甲氧基苄基)-乙酰胺 将(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酸(制备例36)(150mg，0.32mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(67mg，0.34mmol)、羟基苯并三唑单水合物(47mg，0.35mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中的溶液用三乙基胺(0.09ml，0.63mmol)和2，6-二甲氧基苄基胺(58mg，0.35mmol)处理，将形成的悬浮液置于氮气环境下于室温搅拌18小时。在真空中除去溶剂，将残余物在乙酸乙酯(10ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)之间进行分配。将有机相分离，用乙酸乙酯(2×10ml)进一步萃取水相。用水(5ml)、盐水(5ml)洗涤合并的有机萃取物，干燥(硫酸钠)并于真空中除去溶剂。通过快速硅胶柱色谱法纯化残余物，用二氯甲烷∶甲醇∶880氨(体积比95∶5∶0.5)洗脱，得到淡黄色油状的标题化合物(128mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.23-7.14(3H，m)，7.09-7.07(1H，d)，6.99-6.93(3H，m)，6.69-6.67(1H，d)，6.59-6.61(2H，d)，4.70-4.67(1H，m)，4.61(2H，d)，4.41(2H，s)，3.75(6H，s)，3.42(2H，s)，2.89-2.81(2H，m)，2.67-2.60(2H，m)，2.53-2.48(1H，dd)，1.02-1.01(3H，d)，0.84(9H，s)，0.00(3H，s)，-0.19(3H，s)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+623，[M+Na]+645，[M-H]-621。
制备例22-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-(2-乙氧基苄基)-乙酰胺
按照制备例1所用的方法，使用(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酸(制备例36)和适宜的胺进行制备，得到白色固体形式的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.21-7.17(3H，m)，7.14-7.12(2H，d)，7.04(1H，s)，7.00-6.98(2H，d)，6.91-6.89(1H，d)，6.85-6.81(1H，t)，6.70-6.68(1H，d)，4.72-4.68(1H，t)，4.62-4.61(2H，d)，4.35(2H，s)，4.04-3.98(2H，q)，3.50(2H，s)，2.94-2.84(2H，m)，2.72-2.62(2H，m)，2.56-2.51(1H，dd)，1.34-1.30(3H，t)，1.04-1.02(3H，d)，0.84(9H，s)，0.00(3H，s)，-0.19(3H，s)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+607，[M+Na]+629，[M-H]-605。
制备例32-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-(2-羟基苄基)-乙酰胺 按照制备例1所用的方法，使用(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酸(制备例36)和适宜的胺进行制备，用二氯甲烷作为反应溶剂，得到白色固体形式的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.19-7.02(6H，m)，6.99-6.95(2H，m)，6.75-6.70(2H，m)，6.68-6.66(1H，d)，4.71-4.67(1H，t)，4.61(2H，d)，4.32(2H，s)，3.49(2H，s)，2.91-2.84(2H，m)，2.70-2.61(2H，m)，2.55-2.50(1H，dd)，1.04-1.03(3H，d)，0.84(9H，s)，0.01(3H，s)，-0.18(3H，s)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+579，[M+Na]+601，[M-H]-577。
制备例42-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-二氢化茚-2-基-乙酰胺 按照制备例3所用的方法，使用(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酸(制备例36)和适宜的胺进行制备，得到白色固体形式的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.20-7.09(7H，m)，7.02(1H，s)，6.99-6.96(2H，t)，6.69-6.67(1H，d)，4.71-4.68(1H，m)，4.61-4.60(2H，d)，4.56-4.52(1H，t)，3.42(2H，s)，3.26-3.20(2H，dd)，2.92-2.79(4H，m)，2.69-2.62(2H，m)，2.56-2.51(1H，m)，1.05-1.03(3H，d)，0.83(9H，s)，0.00(3H，s)，-0.20(3H，s)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+589，[M+Na]+611，[M-H]-587。
制备例52-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-(3，4-二氯苄基)-乙酰胺 按照制备例1所用的方法，使用(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酸(制备例36)和适宜的胺进行制备，用二氯甲烷代替乙酸乙酯作为萃取溶剂，得到白色固体形式的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.41-7.39(1H，d)，7.34(1H，s)，7.20-7.16(2H，m)，7.14-7.10(2H，t)，7.03(1H，s)，7.00-6.96(2H，d)，6.68-6.66(1H，d)，4.70-4.67(1H，t)，4.61-4.60(2H，d)，4.30(2H，s)，3.49(2H，s)，2.92-2.84(2H，m)，2.70-2.60(2H，m)，2.56-2.51(1H，dd)，1.03-1.01(3H，d)，0.82(9H，s)，-0.01(3H，s)，-0.20(3H，s)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+631/633，[M+Na]+653/655，[M-H]-629/631。
制备例62-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-[4-(氨基磺酰基)苄基]-乙酰胺 按照制备例5所用的方法，使用(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酸(制备例36)和适宜的胺进行制备，得到白色泡沫状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.82-7.79(2H，d)，7.38-7.36(2H，d)，7.22-7.13(3H，m)，7.05(1H，s)，7.01-6.99(2H，d)，6.70-6.67(1H，d)，4.72-4.69(1H，t)，4.62-4.61(2H，d)，4.42(2H，s)，3.51(2H，s)，2.95-2.84(2H，m)，2.71-2.63(2H，m)，2.57-2.52(1H，dd)，1.05-1.03(3H，d)，0.83(9H，s)，0.00(3H，s)，-0.19(3H，s)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+642，[M+Na]+664，[M-H]-640。
制备例72-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-(吡啶-2-基甲基)-乙酰胺
按照制备例5所用的方法，使用(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酸(制备例36)和适宜的胺进行制备，得到白色固体形式的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝8.44-8.42(1H，d)，7.74-7.70(1H，t)，7.27-7.23(2H，m)，7.20-7.13(3H，m)，7.06(1H，s)，6.99-6.97(2H，m)，6.68-6.66(1H，d)，4.71-4.67(1H，t)，4.61(2H，d)，4.46(2H，s)，3.55(2H，s)，2.93-2.85(2H，m)，2.71-2.63(2H，m)，2.58-2.53(1H，dd)，1.06-1.04(3H，d)，0.84(9H，s)，0.01(3H，s)，-0.18(3H，s)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+564，[M+Na]+586，[M-H]-562。
制备例84-{(2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰基氨基)-甲基}-苯甲酰胺 按照制备例5所用的方法，使用(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酸(制备例36)和适宜的胺进行制备，得到白色固体形式的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.79-7.77(2H，d)，7.31-7.28(2H，d)，7.20-7.11(3H，m)，7.04(1H，s)，6.99-6.97(2H，m)，6.68-6.66(1H，d)，4.71-4.69(1H，t)，4.61-4.60(2H，d)，4.40(2H，s)，3.51(2H，s)，2.92-2.83(2H，m)，2.70-2.61(2H，m)，2.58-2.53(1H，m)，1.06-1.04(3H，d)，0.83(9H，s)，0.00(3H，s)，-0.18(3H，s)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+606，[M+Na]+628，[M-H]-604。
第9制备例2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-(3，4-二甲氧基苄基)-乙酰胺 按照制备例1所用的方法，使用(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酸(制备例36)和适宜的胺进行制备，得到白色固体形式的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.20-7.13(3H，m)，7.05(1H，s)，7.00-6.98(2H，d)，6.88-6.84(1H，d)，6.79-6.77(2H，m)，6.70-6.68(1H，d)，4.72-4.68(1H，m)，4.62-4.61(2H，d)，4.29(2H，s)，3.78(2H，s)，3.71(3H，s)，3.48(2H，s)，2.94-2.83(2H，m)，2.70-2.60(2H，m)，2.57-2.51(1H，m)，1.04-1.03(3H，d)，0.83(9H，s)，0.00(3H，s)，-0.19(3H，s)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+623，[M+Na]+645，[M-H]-621。
制备例102-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-(4-三氟甲氧基苄基)-乙酰胺 按照制备例5所用的方法，使用(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酸(制备例36)和适宜的胺进行制备，得到白色固体形式的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.32-7.30(2H，d)，7.21-7.12(5H，m)，7.05(1H，s)，7.00-6.97(2H，m)，6.69-6.67(1H，d)，4.71-4.68(1H，t)，4.60(2H，d)，4.36(2H，s)，3.49(2H，s)，2.93-2.85(2H，m)，2.70-2.60(2H，m)，2.57-2.52(1H，dd)，1.04-1.03(3H，d)，0.83(9H，s)，0.00(3H，s)，-0.20(3H，s)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+647，[M-H]-645。
制备例112-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-(2-氯-6-氟苄基)-乙酰胺 按照制备例5所用的方法，使用(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酸(制备例36)和适宜的胺进行制备，得到白色固体形式的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.33-7.14(4H，m)，7.10-7.06(2H，m)，7.02-6.95(3H，m)，6.69-6.67(1H，d)，4.72-4.68(1H，t)，4.61-4.60(2H，d)，4.52(2H，s)，3.44(2H，s)，2.93-2.85(2H，m)，2.71-2.61(2H，m)，2.54-2.49(1H，dd)，1.04-1.02(3H，d)，0.83(9H，s)，0.00(3H，s)，-0.19(3H，s)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+615/617，[M+Na]+637/639，[M-H]-613/615。
制备例122-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-(3，4-二甲基苄基)-乙酰胺
按照制备例5所用的方法，使用(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酸(制备例36)和适宜的胺进行制备，得到白色固体形式的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.19-7.11(3H，m)，7.04-6.90(6H，m)，6.88-6.66(1H，d)，4.70-4.67(1H，t)，4.61-4.60(2H，d)，4.26(2H，s)，3.47(2H，s)，2.91-2.84(2H，m)，2.69-2.60(2H，m)，2.55-2.50(1H，dd)，2.20(3H，s)，2.18(3H，s)，1.03-1.02(3H，d)，0.82(9H，s)，-0.01(3H，s)，-0.20(3H，s)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+591，[M-H]-589。
制备例132-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-[2-氟-5-(三氟甲基)苄基}-乙酰胺 按照制备例5所用的方法，使用(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酸(制备例36)和适宜的胺进行制备，得到白色固体形式的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.61-7.58(1H，m)，7.55-7.53(1H，d)，7.28-7.12(4H，m)，7.05(1H，s)，7.02-6.97(2H，m)，6.69-6.67(1H，d)，4.72-4.69(1H，t)，4.61(2H，d)，4.45(2H，s)，3.51(2H，s)，2.93-2.84(2H，m)，2.74-2.60(2H，m)，2.57-2.51(1H，dd)，1.04-1.03(3H，d)，0.83(9H，s)，0.00(3H，s)，-0.20(3H，s)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+649，[M-H]-647。
制备例142-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-(2，6-二氯苄基)-乙酰胺 按照制备例5所用的方法，使用(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酸(制备例36)和适宜的胺进行制备，得到白色固体形式的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.35-7.33(2H，m)，7.25-7.21(1H，m)，7.17(1H，s)，7.14-7.10(1H，m)，7.07-7.05(1H，m)，7.00(1H，s)，6.97-6.91(2H，m)，6.66-6.64(1H，d)，4.68-4.65(1H，t)，4.61(2H，s)，4.58-4.57(2H，d)，3.42(2H，s)，2.89-2.82(2H，m)，2.67-2.60(2H，m)，2.51-2.47(1H，dd)，1.00-0.99(3H，d)，0.80(9H，s)，-0.04(3H，s)，-0.23(3H，s)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+631/633，[M+Na]+653/655，[M-H]-629/631。
制备例152-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-(2-苯基乙基)-乙酰胺 按照制备例5所用的方法，使用(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酸(制备例36)和适宜的胺进行制备，得到褐色油状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.31-7.11(7H，m)，7.07-7.05(1H，d)，6.99-6.97(3H，m)，6.68-6.66(1H，d)，4.70-4.67(1H，t)，4.61-4.60(2H，d)，3.41-3.37(2H，m)，3.34(2H，s)，2.95-2.84(2H，m)，2.81-2.73(2H，m)，2.68-2.61(2H，m)，2.56-2.51(1H，dd)，1.05-1.03(3H，d)，0.82(9H，s)，-0.01(3H，s)，-0.20(3H，s)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+577，[M+Na]+599，[M-H]-575。
制备例16N-苄基-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺 按照制备例5所用的方法，使用(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酸(制备例36)和适宜的胺进行制备，得到无色油状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.35-7.12(8H，m)，7.04(1H，s)，6.99-6.97(2H，d)，6.69-6.67(1H，d)，4.70-4.67(1H，t)，4.61-4.60(2H，d)，4.35(2H，s)，3.49(2H，s)，2.90-2.83(2H，m)，2.69-2.61(2H，m)，2.55-2.50(1H，dd)，1.04-1.02(3H，d)，0.83(9H，s)，0.00(3H，s)，-0.20(3H，s)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+Na]+585，[M-H]-561。
制备例172-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-(3，5-二氯苄基)-乙酰胺
按照制备例5所用的方法，使用(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酸(制备例36)和适宜的胺进行制备，得到无色油状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.33-7.28(2H，m)，7.22-7.12(4H，m)，7.05(1H，s)，7.01-6.98(2H，m)，6.69-6.67(1H，d)，4.71-4.68(1H，t)，4.62-4.61(2H，d)，4.32(2H，s)，3.51(2H，s)，2.91-2.84(2H，m)，2.71-2.61(2H，m)，2.57-2.52(1H，dd)，1.04-1.03(3H，d)，0.83(9H，s)，0.00(3H，s)，-0.19(3H，s)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+631/633，[M+Na]+653/655，[M-H]-629/631。
制备例182-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-(4-氯苄基)-乙酰胺 按照制备例5所用的方法，使用(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酸(制备例36)和适宜的胺进行制备，得到无色油状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.31(1H，s)，7.28-7.25(1H，d)，7.21-7.16(4H，m)，7.13-7.11(1H，m)，7.03(1H，s)，6.99-6.97(2H，d)，6.69-6.67(1H，d)，4.70-4.67(1H，t)，4.62-4.62(2H，d)，4.32(2H，s)，3.48(2H，s)，2.88-2.83(2H，m)，2.68-2.60(2H，m)，2.55-2.50(1H，dd)，1.03-1.02(2H，d)，0.83(9H，s)，-0.01(3H，s)，-0.20(3H，s)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+597/599，[M+Na]+619/621，[M-H]-595/597。
制备例194-{([2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰基]-氨基)-甲基}-苯甲酸 按照制备例36所用的方法，使用4-{([2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰基]氨基)-甲基}-苯甲酸甲酯(制备例20)，得到白色固体形式的标题化合物，其不经进一步纯化即可使用。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.89-7.87(2H，d)，7.34-7.20(5H，m)，7.15-7.09(3H，m)，6.80-6.78(1H，d)，5.00-4.97(1H，m)，4.67-4.66(2H，d)，4.40(2H，s)，3.55(2H，s)，3.45-3.38(1H，m)，3.28-3.23(1H，dd)，3.15-3.11(1H，dd)，3.03-2.98(1H，dd)，2.72-2.66(1H，dd)，1.17-1.16(3H，d)，0.86(9H，s)，0.07(3H，s)，-0.12(3H，s)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+607，[M+Na]+629，[M-H]-605。
碳氢氮分析测得碳62.04％，氢7.50％，氮3.79％；C34H46N2O6Si+0.5MeOH+2.6H2O需要碳61.97％，氢7.87％，氮4.19％。
制备例204-{([2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰基]-氨基)-甲基}-苯甲酸甲酯
按照制备例5所用的方法，使用(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酸(制备例36)和适宜的胺进行制备，得到橙色油状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.93-7.91(2H，d)，7.33-7.31(2H，d)，7.21-7.13(3H，m)，7.05(1H，s)，7.00-6.97(2H，m)，6.69-6.67(1H，d)，4.70-4.67(1H，m)，4.62-4.61(2H，d)，4.42(2H，s)，3.87(2H，s)，3.52(2H，s)，2.91-2.84(2H，m)，2.69-2.60(2H，m)，2.56-2.51(1H，dd)，1.04-1.02(3H，d)，0.84(9H，s)，0.01(3H，s)，-0.19(3H，s)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+621。
制备例212-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-[(1R)-1-苯基乙基]乙酰胺 按照制备例5所用的方法，使用(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酸(制备例36)和适宜的胺进行制备，得到白色固体形式的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.27-7.26(4H，d)，7.21-7.09(4H，m)，7.01-6.95(3H，m)，6.69-6.67(1H，d)，5.00-4.95(1H，q)，4.70-4.67(1H，dd)，4.62-4.61(2H，d)，3.46(2H，s)，2.88-2.83(2H，m)，2.69-2.61(2H，m)，2.53-2.48(1H，dd)，1.44-1.42(3H，d)，1.02-1.01(3H，d)，0.83(9H，s)，0.00(3H，s)，-0.19(3H，s)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+577，[M+Na]+599，[M-H]-575。
制备例224-{(1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[((1R)-2-{3-[2-(3，4-二氢异喹啉-2-(1H)-基)-2-氧代乙基]苯基}-1-甲基乙基)氨基]乙基}-2-(羟基甲基)苯酚
按照制备例5所用的方法，使用(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酸(制备例36)和适宜的胺进行制备，得到白色泡沫状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.23-7.07(7H，m)，7.03-6.92(3H，m)，6.68-6.66(1H，d)，4.70-4.66(3H，m)，4.61(2H，s)，3.82(2H，s)，3.81-3.70(2H，m)，2.90-2.81(3H，m)，2.71-2.43(4H，m)，1.02-0.94(3H，m)，0.82(9H，s)，-0.01(3H，s)，-0.20(3H，s)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+589，[M+Na]+611，[M-H]-587。
制备例234-{(1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[((1R)-2-{3-[2-(7-乙氧基-6-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2-(1H)-基)-2-氧代乙基]苯基}-1-甲基乙基)氨基]乙基}-2-(羟基甲基)苯酚 按照制备例5所用的方法，使用(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酸(制备例36)和适宜的胺进行制备，得到白色泡沫状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.23-6.91(6H，m)，6.71-6.55(3H，m)，4.69-4.64(1H，m)，4.61(2H，s)，4.61-4.56(2H，m)，4.03-3.93(2H，m)，3.81(2H，s)，3.76(3H，s)，3.79-3.66(2H，m)，2.90-2.40(7H，m)，1.38-1.33(3H，m)，1.02-0.94(3H，m)，0.82(9H，s)，-0.01(3H，s)，-0.21(3H，s)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+663，[M-H]-661。
制备例242-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-[2-(4-氯苯基)乙基]乙酰胺 按照制备例5所用的方法，使用(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酸(制备例36)和适宜的胺进行制备，得到白色泡沫状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.21-7.15(4H，m)，7.09-7.03(3H，m)，7.00-6.97(3H，m)，6.69-6.66(1H，d)，4.71-4.68(1H，t)，4.60(2H，d)，3.38(2H，s)，3.40-3.36(2H，t)，2.93-2.85(2H，m)，2.75-2.72(2H，t)，2.69-2.62(2H，m)，2.57-2.52(1H，dd)，1.06-1.04(3H，d)，0.82(9H，s)，-0.01(3H，s)，-0.20(3H，s)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+611，[M-H]-609。
制备例252-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-[2-(4-乙基苯基)乙基]乙酰胺 按照制备例5所用的方法，使用(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酸(制备例36)和适宜的胺进行制备，得到白色泡沫状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.18(1H，s)，7.16-7.14(1H，d)，7.06-6.95(8H，m)，6.67-6.65(1H，d)，4.69-4.66(1H，t)，4.60-4.59(2H，d)，3.39(2H，s)，3.37-3.34(2H，t)，2.92-2.84(2H，m)，2.72-2.68(2H，t)，2.66-2.51(5H，m)，1.19-1.16(3H，t)，1.05-1.03(3H，d)，0.81(9H，s)，-0.02(3H，s)，-0.21(3H，s)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+605，[M-H]-603。
制备例262-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)乙酰胺 按照制备例5所用的方法，使用(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酸(制备例36)和适宜的胺进行制备，得到白色泡沫状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.22-7.18(2H，m)，7.14-7.11(4H，m)，7.03-6.95(5H，m)，6.69-6.67(1H，d)，4.71-4.68(1H，q)，4.61(2H，d)，3.37(2H，s)，2.99(2H，s)，2.92-2.84(2H，t)，2.72-2.62(2H，m)，2.57-2.52(1H，dd)，1.26(6H，s)，1.04-1.03(3H，d)，0.83(9H，s)，0.00(3H，s)，-0.20(3H，s)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+605，[M-H]-603。
制备例272-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]乙酰胺 按照制备例1所用的方法，使用(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酸(制备例36)和适宜的胺进行制备，得到白色泡沫状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.19-7.14(2H，m)，7.05-7.04(1H，d)，7.01-6.98(3H，m)，6.82-6.77(2H，m)，6.69-6.66(2H，m)，4.71-4.69(1H，m)，4.62-4.61(2H，d)，3.78(3H，s)，3.76(3H，s)，3.41(2H，s)，3.41-3.37(2H，t)，2.95-2.86(2H，m)，2.73-2.69(2H，t)，2.67-2.62(2H，m)，2.57-2.52(1H，dd)，1.06-1.04(3H，d)，0.83(9H，s)，0.00(3H，s)，-0.19(3H，s)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+637，[M-H]-635。
制备例282-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-(3，4-二氟苄基)乙酰胺 按照制备例5所用的方法，使用(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酸(制备例36)和适宜的胺进行制备，得到白色泡沫状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.20-7.07(5H，m)，7.04-6.97(4H，m)，6.97-6.69(1H，d)，4.70-4.67(1H，dd)，4.62-4.61(2H，d)，4.31(2H，s)，3.49(2H，s)，2.90-2.83(2H，m)，2.69-2.60(2H，m)，2.55-2.50(1H，m)，1.03-1.02(3H，d)，0.83(9H，s)，-0.01(3H，s)，-0.20(3H，s)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+599，[M-H]-597。
制备例294-{(1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[((1R)-2-{3-[2-(1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2-氧代乙基]苯基}-1-甲基乙基)氨基]乙基}-2-(羟基甲基)苯酚
按照制备例5所用的方法，使用(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酸(制备例36)和适宜的胺进行制备，得到黄色油状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.26-7.13(7H，m)，7.07(1H，s)，6.99-6.97(1H，d)，6.94-6.91(1H，dd)，6.66-6.64(1H，d)，4.74(2H，s)，4.67-4.64(1H，t)，4.61(2H，d)，3.76(2H，s)，3.34(2H，s)，2.93-2.82(2H，m)，2.67-2.55(3H，m)，1.06-1.04(3H，d)，0.80(9H，s)，-0.03(3H，s)，-0.21(3H，s)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+575，[M+Na]+597，[M-H]-573。
制备例302-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-苯基乙酰胺 按照制备例5所用的方法，使用(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酸(制备例36)和适宜的胺进行制备，得到白色泡沫状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.53-7.51(2H，d)，7.28-7.24(2H，m)，7.18(3H，s)，7.11-7.03(2H，m)，6.98-6.94(1H，m)，6.68-6.66(1H，d)，4.69-4.66(1H，m)，4.62-4.61(2H，d)，3.62(2H，s)，2.94-2.85(2H，m)，2.70-2.55(3H，m)，1.07-1.05(3H，d)，0.81(9H，s)，-0.02(3H，s)，-0.21(3H，s)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+549，[M+Na]+571，[M-H]-547。
制备例312-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-(1-萘基甲基)乙酰胺 按照制备例5所用的方法，使用(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酸(制备例36)和适宜的胺进行制备，得到白色泡沫状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.96-7.94(1H，d)，7.85-7.82(1H，d)，7.78-7.75(1H，d)，7.55-7.35(4H，m)，7.19-7.09(3H，m)，6.98-6.93(3H，m)，6.70-6.68(1H，d)，4.79(2H，s)，4.68-4.58(3H，m)，3.47(2H，s)，2.82-2.72(2H，m)，2.60-2.54(2H，m)，2.45-2.40(1H，m)，0.96-0.95(3H，d)，0.83(9H，s)，-0.01(3H，s)，-0.20(3H，s)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+613，[M+Na]+635，[M-H]-611。
制备例322-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-(2-吡啶-2-基乙基)乙酰胺 按照制备例5所用的方法，使用(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酸(制备例36)和适宜的胺进行制备，得到白色泡沫状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝8.41-8.39(1H，d)，7.68-7.64(1H，m)，7.23-7.14(4H，m)，7.06-7.04(1H，d)，6.98-6.96(3H，d)，6.69-6.67(1H，d)，3.53-3.50(1H，t)，3.39(2H，s)，2.94-2.84(4H，m)，2.67-2.61(2H，m)，2.55-2.50(1H，m)，1.04-1.03(3H，d)，0.82(9H，s)，-0.01(3H，s)，-0.20(3H，s)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+578，[M+Na]+600，[M-H]-576。
制备例332-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-[(2R)-2-苯基丙基]乙酰胺 按照制备例5所用的方法，使用(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酸(制备例36)和适宜的胺进行制备，得到白色泡沫状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.24-7.11(7H，m)，7.00-6.94(4H，m)，6.68-6.66(1H，d)，4.69-4.66(1H，m)，4.61-4.60(2H，d)，3.31-3.28(3H，m)，2.93-2.83(3H，m)，2.78(1H，s)，2.66-2.60(2H，m)，2.53-2.48(1H，m)，1.19-1.17(3H，d)，1.03-1.01(3H，d)，0.82(9H，s)，-0.02(3H，s)，-0.21(3H，s)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+591，[M+Na]+613，[M-H]-589。
制备例34N-苄基-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-甲基乙酰胺
按照制备例5所用的方法，使用(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酸(制备例36)和适宜的胺进行制备，得到无色油状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.52-7.36(6H，m)，7.30-7.25(2H，m)，7.19-7.16(3H，m)，6.89-6.87(1H，d)，4.90-4.87(1H，m)，4.83-4.73(4H，m)，3.97-3.95(2H，d)，3.11-3.03(5H，m)，2.88-2.79(2H，m)，2.75-2.70(1H，m)，1.23-1.20(3H，m)，0.79(9H，s)，-0.05(3H，s)，-0.23(3H，s)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+577，[M+Na]+599，[M-H]-575。
制备例352-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-[3-(4-氟苯基)丙基]乙酰胺 按照制备例5所用的方法，使用(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酸(制备例36)和适宜的胺进行制备，得到白色泡沫状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.22-6.92(10H，m)，6.69(1H，d)，4.71-4.66(1H，m)，4.62(2H，s)，3.44(2H，s)，3.20-3.16(2H，m)，2.94-2.52(7H，m)，1.80-1.73(2H，m)，1.03(3H，d)，0.83(9H，s)，0.00(3H，s)，-0.19(3H，s)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z 609[M+H]+，631[M+Na]+。
制备例36(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酸
将(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酸甲酯(制备例37)(7.04g，14.4mmol)在四氢呋喃(40ml)中的溶液用氢氧化锂(28.9ml 1M的水溶液，28.9mmol)处理并将该反应于室温下搅拌16小时。添加盐酸(28.9ml 1M的水溶液，28.9mmol)，然后在真空中除去四氢呋喃。将剩余的水层倾析，再次用水(10ml)洗涤残余物。将残余物溶于甲醇(30ml)并于真空中除去溶剂，得到无色泡沫状的标题化合物(5.95g)，其不经进一步纯化即可使用。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.32(1H，s)，7.25-7.18(2H，m)，7.13(1H，s)，7.12-7.10(1H，d)，7.02-7.01(1H，d)，6.79-6.77(1H，d)，4.98-4.95(1H，m)，4.65-4.64(2H，d)，3.48(2H，s)，3.48-3.43(1H，m)，3.28-3.23(1H，dd)，3.13-3.09(1H，dd)，2.98-2.93(1H，dd)，2.77-2.72(1H，dd)，1.23-1.21(3H，d)，0.86(9H，s)，0.06(3H，s)，-0.13(3H，s)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+474，[M+Na]+496，[M-H]-472。
碳氢氮分析测得碳64.15％，氢8.25％，氮2.84％；C26H39NO5Si+0.7H2O需要碳64.22％，氢8.37％，氮2.88％。
制备例37(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酸甲酯 将(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-[苄氧基]-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酸甲酯(制备例38)(5.27g，9.12mmol)和10％钯碳(1.00g)在乙醇(50ml)中的悬浮液在室温及氢气环境(60psi)下搅拌16小时。经由木质纤维(arbocel)滤出催化剂并将滤液真空浓缩。通过快速硅胶柱色谱纯化残余物，用二氯甲烷∶甲醇∶880氨(体积比为96∶4∶0.4至95∶5∶0.5)洗脱，得到淡黄色油状的标题化合物(1.99g)，其不经进一步纯化即可使用。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.21-7.17(2H，m)，7.11-7.09(1H，d)，7.03-6.98(3H，m)，6.69-6.67(1H，d)，4.71-4.68(1H，t)，4.62-4.61(2H，d)，3.67(3H，s)，3.59(2H，s)，2.96-2.86(2H，m)，2.69-2.55(3H，m)，1.07-1.05(3H，d)，0.82(9H，s)，-0.01(3H，s)，-0.20(3H，s)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+488，[M+Na]+510，[M-H]-486。
制备例38(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-[苄氧基]-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酸甲酯 将[2-(苄氧基)-5-((1R)-2-溴-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)苯基]甲醇(制备例39)(12.5g，27.7mmol)和来自制备例27的胺(11.5g，55.4mmol)在二氯甲烷(130ml)中的溶液加热至90℃，让二氯甲烷蒸发。所产生的熔化物置于90℃达16小时。让反应混合物冷却至室温，通过快速硅胶柱色谱进行纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶880氨(体积比为98∶2∶0.2至97∶3∶0.3)洗脱得到无色油状的标题化合物(12.1g)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.45-7.45(2H，m)，7.39-7.29(4H，m)，7.19-7.15(1H，t)，7.13-7.07(2H，m)，7.03(1H，s)，7.01-6.99(1H，d)，6.93-6.91(1H，d)，5.12(2H，s)，4.76-4.73(1H，t)，4.67-4.66(2H，d)，3.66(3H，s)，3.58(2H，s)，2.95-2.80(2H，m)，2.68-2.55(3H，m)，1.06-1.05(3H，d)，0.83(9H，s)，0.00(3H，s)，-0.19(3H，s)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+578，[M+Na]+600。
制备例39[2-(苄氧基)-5-((1R)-2-溴-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)苯基]甲醇 向2-(苄氧基)-5-((1R)-2-溴-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)苯甲酸甲酯(制备例40)(91.0g，189mmol)在四氢呋喃(1600ml)中的溶液中逐滴添加硼烷二甲基硫化物配合物(42.4ml 10M的四氢呋喃溶液，424mmol)。然后将所产生的混合物加热至回流状态达2小时，然后冷却至0℃，接着用甲醇(270ml)终止反应。该混合物于室温下搅拌16小时，然后在真空中除去溶剂。将残余物在二氯甲烷(500ml)和水(500ml)之间进行分配。将水相分离并用二氯甲烷(500ml)萃取，将合并的有机萃取物用盐水(500ml)洗涤，干燥(硫酸镁)并于真空中除去溶剂。通过快速硅胶柱色谱法纯化残余物，用环己烷∶乙酸乙酯(体积比100∶0至80∶20)洗脱得到无色油状的标题化合物(68.7g)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.42-7.36(5H，m)，7.29-7.25(3H，m)，6.94(1H，d)，5.12(2H，s)，4.84-4.81(1H，m)，4.74(2H，s)，3.48-3.40(2H，m)，0.90(9H，s)，0.11(3H，s)，-0.07(3H，s)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+Na]+473/475。
制备例402-(苄氧基)-5-((1R)-2-溴-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)苯甲酸甲酯
将2-(苄氧基)-5-[(1R)-2-溴-1-羟基乙基]苯甲酸甲酯(71.0g，195mmol)、咪唑(18.5g，272mmol)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(32.2g，214mmol)和4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(440mg，3.60mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(270ml)中的溶液在室温及氮气环境下搅拌24小时。在真空中除去溶剂，将残余物在乙酸乙酯(500ml)和水(500ml)之间进行分配。将有机相分离，用2N盐酸水溶液(2×500ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(2×500ml)和盐水(500ml)洗涤，干燥(硫酸镁)并于真空中除去溶剂，得到无色油状的标题化合物(91.0g)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.81(1H，bs)，7.51-7.30(6H，m)，7.01(1H，d)，5.19(2H，s)，4.85-4.82(1H，m)，3.91(3H，s)，3.48-3.39(2H，m)，0.90(9H，s)，0.11(3H，s)，-0.08(3H，s)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+Na]+501/503。
制备例41{3-[(2R)-2-氨基丙基]苯基}乙酸甲酯 将[3-((2R)-2-{[(1R)-1-苯基-乙基]-氨基}-丙基)-苯基]-乙酸甲酯盐酸盐(制备例42)(7.69g，22.0mmol)和甲酸铵(6.94g，110mmol)的溶液在20％氢氧化钯/炭(Pd(OH)2/C，2.00g)的存在下加热至75℃。90分钟后，将反应混合物冷却至室温，通过木质纤维(arbocel)过滤并于真空中浓缩滤液。将残余物在二氯甲烷(100ml)和880氨(100ml)之间进行分配并将有机相分离。用二氯甲烷(100ml)萃取水相，将合并的有机萃取物干燥(硫酸镁)并于真空中浓缩，得到无色油状的标题化合物(4.78g)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.27-7.23(1H，t)，7.13-7.09(3H，m)，3.67(3H，s)，3.63(2H，s)，3.12-3.05(1H，m)，2.67-2.57(2H，m)，1.06(3H，d)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+208，[M+Na]+230。
制备例42[3-((2R)-2-{[(1R)-1-苯基-乙基]-氨基}-丙基)-苯基]-乙酸甲酯盐酸盐 将[3-(2-氧代丙基)苯基]乙酸甲酯(制备例43)(8.50g，41.2mmol)、(R)-α-甲基苄基胺(4.8ml，37.2mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(11.6g，56.0mmol)和乙酸(2.2ml，38.0mmol)在二氯甲烷(400ml)中的溶液于室温下搅拌48小时。通过添加饱和碳酸氢钠水溶液(200ml)终止反应，并搅拌直至起泡现象停止为止。将有机相分离，用二氯甲烷(100ml)萃取水相。将合并的有机萃取物干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过快速硅胶柱色谱法进行纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶880氨(体积比为99∶1∶0.1至95∶5∶0.5)洗脱得到淡黄色油状的非对映异构体的4∶1混合物(R，R为主)(8.71g)。用氯化氢(40ml 1M的甲醇溶液，40.0mmol)处理，接着进行三次连续结晶(二异丙基醚/甲醇)，得到白色结晶固体状的标题化合物(5.68g)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.52-7.48(5H，m)，7.28-7.25(1H，m)，7.18-7.16(1H，m)，7.02-6.99(2H，m)，4.59(1H，q)，3.62(2H，s)，3.30(3H，s)，3.30-3.25(1H，m)，3.26-3.15(1H，m)，2.66-2.60(1H，m)，1.68(3H，d)，1.18(3H，d)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+312，[M+Na]+334。
制备例43[3-(2-氧代丙基)苯基]乙酸甲酯
在100℃及氮气环境下，将三丁基锡甲醇盐(28.3ml，98.0mmol)、(3-溴苯基)乙酸甲酯(制备例44)(15.0g，65.0mmol)、乙酸异丙烯酯(10.8ml，98.0mmol)、乙酸钯(II)(750mg，3.30mmol)和三-邻-甲苯基膦(2.00g，6.5mmol)一起在甲苯(75ml)中搅拌5小时。冷却后，用乙酸乙酯(150ml)和4M氟化钾水溶液(90ml)稀释该反应并搅拌15分钟。将混合物过滤通过木质纤维(arbocel)，将有机相分离并于真空中浓缩。通过快速硅胶柱色谱法纯化残余物，用乙醚∶戊烷(体积比为0∶100至25∶75)的溶剂梯度进行洗脱得到淡黄色油状的标题化合物(12.6g)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.30(1H，t)，7.19(1H，d)，7.13-7.10(2H，m)，3.69(5H，s)，3.61(2H，s)，2.15(3H，s)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+NH4]+224，[M+Na]+229。
制备例44(3-溴苯基)乙酸甲酯 在0℃及氮气环境下，向(3-溴苯基)乙酸(20.0g，93mmol)的甲醇(500ml)溶液中缓慢添加乙酰氯(0.70ml，9.30mmol)，让该反应于5小时内缓慢地回温至室温。在真空中除去溶剂，将残余的油溶于二氯甲烷中，干燥(硫酸钠)并于真空中浓缩，得到无色油状的标题化合物(20.6g)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.37-7.45(2H，m)，7.24-7.17(2H，m)，3.70(3H，s)，3.59(2H，s)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+Na]+253。
制备例453-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-(2，6-二氯苄基)丙酰胺
按照制备例5所用的方法，使用3-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-丙酸(制备例51)和适宜的胺进行制备，得到白色固体形式的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.39-7.37(2H，d)，7.28-7.24(1H，m)，7.20-7.19(1H，d)，7.14-7.10(1H，t)，7.03-6.97(2H，m)，6.94-6.90(2H，m)，6.69-6.67(1H，d)，4.73-4.69(1H，t)，4.64-4.56(4H，m)，2.95-2.84(4H，m)，2.69-2.63(2H，m)，2.56-2.50(1H，m)，2.48-2.44(2H，t)，1.06-1.04(3H，d)，0.82(9H，s)，-0.01(3H，s)，-0.19(3H，s)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+645/647，[M+Na]+667/669，[M-H]-643/645。
制备例463-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-(2，6-二甲氧基苄基)丙酰胺 按照制备例1所用的方法，使用3-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-丙酸(制备例51)和适宜的胺，用二氯甲烷代替乙酸乙酯作为萃取溶剂，得到黄色泡沫状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.20-7.15(2H，m)，7.09-7.06(1H，t)，6.98-6.93(2H，m)，6.89-6.86(2H，m)，6.66-6.64(1H，d)，6.57-6.55(2H，d)，4.70-4.67(1H，t)，4.57-4.56(2H，d)，4.34(2H，s)，3.74(6H，s)，2.94-2.86(2H，m)，2.81-2.77(2H，t)，2.67-2.59(2H，m)，2.52-2.46(1H，dd)，2.39-2.35(2H，t)，1.02-1.00(3H，d)，0.78(9H，s)，-0.04(3H，s)，-0.23(3H，s)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+637，[M+Na]+659，[M-H]-635。
制备例473-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-(2-乙氧基苄基)丙酰胺 按照制备例1所用的方法，使用3-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-丙酸(制备例51)和适宜的胺，用二氯甲烷代替乙酸乙酯作为萃取溶剂，并用二氯甲烷∶甲醇∶880氨(体积比98∶2∶0.2)代替(体积比95∶5∶0.5)作为柱洗脱剂，得到无色油状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.17-7.07(3H，m)，7.00-6.98(1H，d)，6.94-6.88(4H，m)，6.84-6.82(1H，d)，6.76-6.72(1H，t)，6.64-6.62(1H，d)，4.67-4.64(1H，t)，4.57-4.56(2H，d)，4.28(2H，s)，4.01-3.96(2H，q)，2.90-2.82(4H，m)，2.63-2.57(2H，m)，2.51-2.45(3H，m)，1.37-1.33(3H，t)，1.01-0.99(3H，d)，0.79(9H，s)，-0.04(3H，s)，-0.23(3H，s)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+621，[M-H]-620。
制备例483-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-(3，4-二甲基苄基)丙酰胺
按照制备例1所用的方法，使用3-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-丙酸(制备例51)和适宜的胺，用二氯甲烷代替乙酸乙酯作为萃取溶剂，并用二氯甲烷∶甲醇∶880氨(体积比98∶2∶0.2)代替(体积比95∶5∶0.5)作为柱洗脱剂，得到白色泡沫状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.19-7.18(1H，d)，7.15-7.11(1H，t)，7.04-6.92(6H，m)，6.84-6.82(1H，d)，6.68-6.66(1H，d)，4.70-4.67(1H，t)，4.61-4.60(2H，d)，4.23(2H，s)，2.90-2.84(4H，m)，2.64-2.59(2H，m)，2.53-2.46(3H，m)，2.20(6H，s)，1.03-1.02(3H，d)，0.82(9H，s)，-0.01(3H，s)，-0.20(3H，s)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+605，[M+Na]+627，[M-H]-603。
制备例493-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)丙酰胺 按照制备例1所用的方法，使用3-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-丙酸(制备例51)和适宜的胺，用二氯甲烷代替乙酸乙酯作为萃取溶剂，并用二氯甲烷∶甲醇∶880氨(体积比97∶3∶0.3)代替(体积比95∶5∶0.5)作为柱洗脱剂，得到白色泡沫状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.19-7.09(6H，m)，7.02-6.90(4H，m)，6.68-6.66(1H，d)，4.70-4.67(1H，dd)，4.60(2H，s)，4.56-4.49(1H，m)，3.21-3.15(2H，dd)，2.91-2.81(4H，m)，2.73-2.68(2H，dd)，2.65-2.60(2H，dd)，2.54-2.49(1H，dd)，2.43-2.40(2H，t)，1.04-1.02(3H，d)，0.82(9H，s)，-0.01(3H，s)，-0.20(3H，s)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+603，[M+Na]+625，[M-H]-601。
制备例504-{(1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[((1R)-2-{3-[3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-氧代丙基]苯基}-1-甲基乙基)氨基]乙基}-2-(羟基甲基)苯酚 按照制备例1所用的方法，使用3-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-丙酸(制备例51)和适宜的胺，用二氯甲烷代替乙酸乙酯作为萃取溶剂，并用二氯甲烷∶甲醇∶880氨(体积比96∶4∶0.4)代替(体积比95∶5∶0.5)作为柱洗脱剂，得到白色泡沫状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.19(1H，s)，7.16-7.01(5H，m)，6.99-6.90(3H，m)，6.84-6.82(1H，d)，6.70-6.67(1H，m)，4.71-4.68(1H，dd)，4.65+4.54(2H，m)，4.62-4.60(2H，m)，3.76-3.60(2H，m)，2.93-2.85(4H，m)，2.80-2.69(4H，m)，2.66-2.53(2H，m)，2.50-2.45(1H，dd)，1.03-1.00(3H，m)，0.82(9H，s)，-0.01(3H，s)，-0.19(3H，s)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+603，[M+Na]+625，[M-H]-601。
制备例513-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-丙酸
按照制备例36所用的方法，用3-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-丙酸甲酯(制备例52)进行制备，得到褐色固体形式的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.27(1H，s)，7.19-7.14(1H，t)，7.09-7.02(3H，m)，6.95-6.93(1H，d)，6.75-6.73(1H，d)，4.92-4.90(1H，m)，4.61-4.60(2H，d)，3.37-3.32(1H，m)，3.20-3.15(1H，m)，3.04-3.00(1H，dd)，2.91-2.83(3H，m)，2.68-2.62(1H，m)，2.45-2.40(2H，t)，1.15-1.14(3H，d)，0.81(9H，s)，-0.01(3H，s)，-0.18(3H，s)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+488，[M+Na]+510，[M-H]-486。
制备例523-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-丙酸甲酯 按照制备例37所用的方法，用3-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-[苄氧基]-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-丙酸甲酯(制备例53)进行制备，得到褐色油状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.08-7.15(2H，m)，6.99-6.88(4H，m)，6.65-6.62(1H，d)，4.67-4.64(1H，m)，4.58-4.57(2H，d)，3.59(3H，s)，2.90-2.80(4H，m)，2.61-2.49(5H，m)，1.01-1.00(3H，d)，0.78(9H，s)，-0.06(3H，s)，-0.24(3H，s)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+502，[M+Na]+524，[M-H]-500。
制备例533-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-[苄氧基]-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-丙酸甲酯 按照制备例38所用的方法，用3-[((2R)-2-氨基丙基)苯基]丙酸甲酯(制备例54)和[2-(苄氧基)-5-((1R)-2-溴-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)苯基]甲醇(制备例39)进行制备，得到褐色油状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.43-7.24(6H，m)，7.11-7.04(2H，m)，6.69-6.95(1H，d)，6.91-6.86(3H，m)，5.07(2H，s)，4.71-4.66(1H，m)，4.63-4.62(2H，d)，3.58(3H，s)，2.89-2.79(4H，m)，2.63-2.47(5H，m)，1.02-1.00(3H，d)，0.78(9H，s)，-0.05(3H，s)，-0.23(3H，s)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+592，[M+Na]+614。
制备例543-[((2R)-2-氨基丙基)苯基]丙酸甲酯 按照制备例41所用的方法，用[3-((2R)-2-{[(1R)-1-苯基-乙基]-氨基}-丙基)-苯基]-丙酸甲酯盐酸盐(制备例55)进行制备，得到褐色油状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.21-7.17(1H，t)，7.03-7.01(3H，m)，3.61(3H，s)，3.11-3.03(1H，m)，2.91-2.87(2H，t)，2.64-2.54(4H，m)，1.07-1.05(3H，d)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+222。
制备例55[3-((2R)-2-{[(1R)-1-苯基-乙基]-氨基}-丙基)-苯基]-丙酸甲酯盐酸盐 按照制备例52所用的方法，用3-[3-(2-氧代丙基)苯基]丙酸甲酯(制备例56)进行制备，得到白色结晶固体状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.54-7.47(5H，m)，7.23-7.19(1H，t)，7.12-7.10(1H，d)，6.92-6.91(2H，d)，4.64-4.59(1H，q)，3.61(3H，s)，3.34-3.29(1H，m)，3.20-3.12(1H，m)，2.89-2.85(2H，t)，2.62-2.56(3H，m)，1.71-1.69(3H，d)，1.18-1.16(3H，d)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+326。
制备例563-[3-(2-氧代丙基)苯基]丙酸甲酯 按照制备例37所用的方法，用(2E)-3-[3-(2-氧代丙基)苯基]丙烯酸甲酯(制备例57)进行制备，得到橙色油状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.27-7.23(1H，q)，7.11-7.09(1H，d)，7.05-7.04(2H，d)，3.66(5H，s)，2.96-2.92(2H，t)，2.64-2.60(2H，t)，2.14(3H，s)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+Na]+243，[M-H]-219。
制备例57(2E)-3-[3-(2-氧代丙基)苯基]丙烯酸甲酯 将3-溴苯基丙酮(50.0g，235mmol)、丙烯酸甲酯(40.4g，469mmol)、乙酸钯(II)(7.9g，35.2mmol)、三-邻-甲苯基膦(21.4g，70.4mmol)和三乙基胺(82ml)在乙腈(900ml)中的溶液在氮气环境下加热至回流状态达16小时。将反应混合物冷却至室温，真空除去溶剂。通过快速柱色谱法进行纯化，用戊烷∶乙酸乙酯(体积比为90∶10变至70∶30)洗脱得到橙色油状的标题化合物(54.3g)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.66-7.62(1H，d)，7.41-7.39(1H，d)，7.34-7.31(2H，t)，7.20-7.18(1H，d)，6.43-6.39(1H，d)，3.37(3H，s)，3.70(2H，s)，2.15(3H，s)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+Na]+241，[M-H]-217。
制备例583-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-[4-[苄氧基]-3-(羟基甲基)苯基]-2-羟基乙基}氨基)丙基]苯基}丙酸甲酯 在室温下，向3-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-[苄氧基]-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-丙酸甲酯(制备例53)(4.47g，7.55mmol)在水(20ml)和甲醇(30ml)中的溶液中，一次性添加氟化铵(2.80g，75.5mmol)。将反应加热至40℃达18小时，然后让其冷却至室温。真空除去甲醇，所产生的水层用二氯甲烷(3×75ml)进行萃取，将合并的有机物用水(25ml)洗涤，干燥(硫酸钠)并于真空中除去溶剂得到橙色泡沫体。将其通过快速硅胶柱色谱进行纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶880氨(体积比95∶5∶0.5)洗脱，得到黄色油状的标题化合物(3.21g)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.46-7.44(2H，d)，7.38-7.28(4H，m)，7.15-7.11(2H，m)，7.00-6.90(4H，m)，5.12(2H，s)，4.67-4.63(3H，m)，3.62(3H，s)，2.96-2.84(4H，m)，2.74-2.66(2H，m)，2.61-2.55(3H，m)，1.09-1.07(3H，d)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+478，[M+Na]+500。
制备例593-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}丙酸甲酯 按照制备例37所用的方法，用3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-[4-[苄氧基]-3-(羟基甲基)苯基]-2-羟基乙基}氨基)丙基]苯基}丙酸甲酯(制备例58)进行制备并用二氯甲烷∶甲醇∶880氨(体积比为95∶5∶0.5至90∶10∶1)作为柱洗脱剂，得到无色油状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.21(1H，m)，7.16-7.13(1H，t)，7.02-7.00(2H，m)，6.97-6.93(2H，m)，6.70-6.68(1H，d)，3.63-3.60(3H，m)，3.34(3H，s)，2.95-2.84(4H，m)，2.72-2.65(2H，m)，2.61-2.53(3H，m)，1.07-1.05(3H，d)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+388，[M+Na]+410，[M-H]-386。
制备例603-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}丙酸 按照制备例36所用的方法，用3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}丙酸甲酯进行制备，得到白色泡沫状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.17-7.13(3H，m)，7.35-7.33(1H，m)，7.24-7.20(1H，m)，7.07-7.03(2H，d)，6.79-6.77(1H，d)，4.87(1H，s)，4.65(2H，s)，3.52-3.47(1H，m)，3.16-3.06(3H，m)，2.91-2.87(2H，t)，2.77-2.71(1H，m)，2.48-2.44(2H，t)，1.23-1.21(3H，d)ppm 。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+374，[M-H]-372。
制备例61(4-{2-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)乙基氨基]丙基}苯基)乙酸 按照制备例36所用的方法，用(4-{2(2R)-[(2R)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-(4-羟基-3-羟基甲基苯基)乙基氨基]丙基}苯基)乙酸甲酯(制备例62)进行制备，得到褐色固体形式的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.15(2H，d)，6.92(2H，m)，7.00(1H，d)，6.83(1H，m)，6.64(2H，bd)，4.67(1H，s)，4.60(2H，m)，3.43(2H，m)，2.71-2.92(3H，m)，2.55(2H，m)，1.04(3H，m)，0.83(9H，s)，0.00(3H，s)，-0.18(3H，s)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M-H]+472。
制备例62(4-{2(2R)-[(2R)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-(4-羟基-3-羟基甲基苯基)乙基氨基]丙基}苯基)乙酸甲酯 按照制备例37所用的方法，用(4-{(2R)-2-[(2R)-2-(4-苄氧基-3-羟基甲基-苯基)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基氨基]丙基}苯基)乙酸甲酯(制备例63)进行制备，得到黄色泡沫状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.14(2H，d)，7.04(1H，d)，7.02(1H，d)，7.00(1H，d)，6.90(1H，d)，6.70(1H，d)，4.76(1H，s)，4.73(2H，s)，3.71(3H，s)，3.59(2H，s)，2.92(2H，m)，2.73(1H，m)，2.66(2H，m)，1.12(3H，m)，0.81(9H，s)，-0.02(3H，s)，-0.19(3H，s)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+488，[M+Na]+510。
制备例63(4-{(2R)-2-[(2R)-2-(4-苄氧基-3-羟基甲基-苯基)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基氨基]丙基}苯基)乙酸甲酯 在氮气下，将{4-[(2R)-2-氨基-丙基]苯基}乙酸甲酯(制备例64)(7.00g，33.8mmol)、[2-(苄氧基)-5-((1R)-2-溴-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)苯基]甲醇(制备例39)(15.2g，33.8mmol)和二异丙基乙基胺(4.36g，33.8mmol)在二甲亚砜(50ml)中于90℃加热16小时。将混合物冷却，用乙酸乙酯(50ml)稀释并用1M氢氧化钠水溶液碱化。用乙酸乙酯(250ml)萃取水相，将合并的有机物用盐水(3×200ml)洗涤，干燥(硫酸镁)。通过色谱法(用90∶10的二氯甲烷∶甲醇洗脱)纯化粗制产物，得到橙色油(9.86g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.32-7.43(5H，m)，7.13(1H，d)，7.17(1H，m)，7.15(2H，d)，7.07(2H，d)，6.88(1H，d)，5.10(2H，s)，4.73(1H，m)，4.70(2H，d)，3.67(3H，s)，3.57(2H，s)，2.68-2.91(4H，m)，2.48(1H，m)，2.37(1H，m)，1.01(3H，d)，0.84(9H，s)，0.00(3H，s)，-0.18(3H，s)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+578，[M+Na]+600。
制备例64{4-[(2R)-2-氨基-丙基]苯基}乙酸甲酯 按照制备例41所用的方法，用(4-{(2R)-2-[(1R)-1-苯基乙基氨基]丙基}苯基)乙酸甲酯盐酸盐(制备例65)进行制备，得到白色晶体形式的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.22(2H，d)，7.17(2H，d)，3.69(3H，s)，3.60(2H，s)，3.35(1H，m)，2.79(1H，m)，1.24(3H，d)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+208，[M+Na]+230。
制备例65(4-{(2R)-2-[(1R)-1-苯基乙基氨基]丙基}苯基)乙酸甲酯盐酸盐 按照制备例42所用的方法，用[4-(2-氧代丙基)苯基]乙酸甲酯(制备例66)进行制备，得到白色晶体形式的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.53(5H，m)，7.21(2H，d)，7.06(2H，d)，4.61(1H，q)，3.66(3H，s)，3.62(2H，s)，3.30(2H，m)，3.18(1H，m)，2.63(1H，dd)，1.70(3H，d)，1.18(3H，d)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+312，[M+Na]+334。
制备例66[4-(2-氧代丙基)苯基]乙酸甲酯 按照制备例43所用的方法，用4-溴苯基乙酸甲酯进行制备，得到澄清油状的标题化合物。
LRMS(电喷雾)m/z[M+Na]+299，[M-H]-205。
制备例672-{4-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-[2-氟-5-(三氟甲基)苄基]乙酰胺 按照制备例3所用的方法，使用(4-{2-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)乙基氨基]丙基}苯基)乙酸(制备例61)和适宜的胺进行制备，得到白色泡沫状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.55(2H，m)，7.31-6.82(7H，m)，6.62(1H，d)，6.05(1H，m)，4.75(2H，s)，4.61(2H，t)，4.55(2H，d)，3.68(2H，s)，2.95(1H，m)，2.83(1H，m)，2.56(3H，m)，1.05(3H，d)，0.90(9H，s)，0.00(3H，s)，-0.20(3H，s)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+649。
制备例682-{4-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-(2-苯基乙基)乙酰胺 按照制备例3所用的方法，使用(4-{2-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)乙基氨基]丙基}苯基)乙酸(制备例61)和适宜的胺进行制备，得到白色泡沫状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.31-6.85(11H，m)，6.62(1H，d)，5.63(1H，m)，4.75(2H，s)，4.66(1H，t)，3.55(2H，m)，3.48(2H，s)，2.88(7H，m)，1.05(3H，d)，0.90(9H，s)，0.00(3H，s)，-0.20(3H，s)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+577，[M+Na]+599，[M-H]-575。
缩写TBDMS＝叔丁基(二甲基)甲硅烷基式(1)化合物的体外活性可通过测量β-2肾上腺素能受体刺激作用对于豚鼠气管条的电场刺激的收缩作用的影响来测定式(1)化合物作为有效的β2激动剂并因此调节平滑肌松弛的能力。
豚鼠气管条通过二氧化碳窒息及自股动脉放血而将雄性Dunkin-Hartley豚鼠(475-525g)杀死，分离出气管。从每只动物获得4个制备物，自喉正下方开始切割并取出2.5cm长的气管。通过切割位于气管肌对侧的软骨将气管片段切开，然后在横断面切割3-4个软骨环的宽度。使用棉线缚绑穿过上方及下方的软骨带，将所得的条状制备物悬挂于5ml的器官浴中。在加热至37℃并通入95％氧气/5％二氧化碳气体的含有3μM吲哚美辛(Sigma I7378)、10μM胍乙啶(Sigma G8520)和10μM阿替洛尔(Sigma A7655)的克列柏林格(Krebs Ringer)缓冲液(Sigma K0507)中，使所述条状物在未拉伸状态下平衡20分钟，然后施加1g的初始张力。让制备物再平衡30-45分钟，在此期间，以15分钟的间隔再拉伸(至1g)二次。经由一个与数据收集系统(在辉瑞(Pfizer)公司订制)相联的标准等长传感器记录并监测张力的变化。在张力平衡后，使用下列参数对组织进行电场刺激(EFS)在整个实验期间连续施用每2分钟10秒系列；0.1ms脉冲宽度；10Hz和正好最大电压(25伏特)。气管中神经节后胆碱能神经的电场刺激作用(EFS)造成平滑肌的单相收缩，记录抽动高度。在整个实验期间，通过蠕动泵系统(泵流速为7.5ml/分钟)持续地在器官浴中灌注上述的克列柏林格(Krebs Ringer)缓冲液，例外是，当添加本发明的β2激动剂时，在对该器官浴累积给药期间将泵停止，在达到最大反应后再度开启泵进入洗除期。
用于评估强度和效力的实验方案在电场刺激作用(EFS)平衡之后，将蠕动泵停止，用单一剂量的300nM异丙肾上腺素(Sigma I5627)完成制备物的准备工作，以建立对于收缩性EFS反应的抑制作用的最大反应。然后在40分钟内，将异丙肾上腺素洗除。在完成准备工作和洗除回复之后，通过以半对数的浓度增加方式在该器官浴中进行累积性快速添加，在所有组织中构建异丙肾上腺素的标准曲线(异丙肾上腺素曲线1)。所用的浓度范围为1e-9至1e/3e-6M。在异丙肾上腺素曲线的末端，再度清洗该制备物40分钟，接着开始建构对于异丙肾上腺素(作为内部对照组)或对于本发明的β2激动剂的第2曲线。β2激动剂的反应以EFS反应的抑制百分比表示。通过用以曲线1中异丙肾上腺素所引发的最大抑制作用的百分比表示该抑制作用而将β2激动剂的数据标准化。本发明的β2激动剂的EC50数值是指产生最大效应的一半所需的化合物浓度。然后将本发明的β2激动剂的数据用相对于异丙肾上腺素的相对强度表示，其由比值(β2激动剂的EC50)/(异丙肾上腺素的EC50)来确定。
确认β2介导的官能活性使用上述程序确认试验化合物的β2激动剂活性，然而，在建构相对于本发明的β2激动剂的曲线之前，将制备物与300nM ICI 118551(一种选择性β2拮抗剂，在β2介导的效应方面，其造成试验化合物剂量响应曲线的向右偏移)预先培养(最少45分钟)。
已发现所试验的本发明式(1)化合物显示介于0.002和2.0之间的相对于异丙肾上腺素的相对强度。
或者，也可以通过测量本发明化合物产生对于β2受体的最大效应的一半所需的浓度(EC50)来而测定式(1)化合物对于β2受体的激动剂强度。
化合物的制备将化合物的10mM/100％ DMSO(二甲亚砜)储备液在4％ DMSO中稀释至所需的最高剂量。该最高剂量用于建构10个点的半对数稀释曲线(均在4％ DMSO中)。在所有实验中，使用异丙肾上腺素(Sigma I-5627)作为标准并作为各平板的对照孔。数据以异丙肾上腺素反应的百分比表示。
细胞培养在添加10％胎牛血清(Sigma公司，F4135，批号90K8404，有效期09/04)、2mM谷氨酸(Sigma公司，G7513)、500μg/ml遗传霉素(Sigma公司，G7034)和10μg/ml嘌呤霉素(Sigma公司，P8833)的Dulbeccos MEM/NUT MIX F12(Gibco公司，21331-020)培养基中，培养经重组表达人β2肾上腺素受体的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞(来自Kobilka等，PNAS，8446-50，1987和Bouvier等，Mol Pharmacol，33133-139，1988，CHOhβ2)。接种细胞以产生用于试验的约90％的融合。
分析方法将25μl/孔的各化合物剂量转移至cAMP-Flashplate_(NEN，SMP004B)中，以1％ DMSO作为基础对照组，以100nM异丙肾上腺素作为最大反应对照组。通过添加25μl/孔的PBS进行1∶2的稀释。将细胞用胰蛋白酶(0.25％Sigma公司，T4049)处理，用PBS(Gibco公司，14040-174)洗涤，然后重新悬浮于刺激缓冲液(NEN，SMP004B)中达到每ml1×106个CHOhβ2细胞。化合物与50μl/孔的细胞培养1小时。然后通过添加含有0.18μCi/ml125I-cAMP(NEN，NEX-130)的100μl/孔的剥离缓冲液(NEN，SMP004B)将细胞分解，然后将平板于室温下再培养2小时。用Topcount NXT(Packard)计量与Flashplate_结合的125I-cAMP的量，以一般计数效率进行1分钟。将剂量-响应数据以异丙肾上腺素活性％的形式表示，并使用四参数S拟合方式进行拟合。
已发现上述实施例1至65所示的本发明式(1)化合物显示介于0.006nM和0.467nM之间的β2cAMP EC50。
下列结果举例说明了式(1)化合物的活性
权利要求
1.式(1)化合物 其中(CH2)n-C(＝O)Q1基团位于间位或对位，n为1或2，且Q1为选自下列的基团 其中R1至R4中至少有两个是氢，及基团*-N(R8)-Q2-A，其中Q2为单键或C1-C4亚烷基，R8为氢或C1-C4烷基，p为1或2，A为吡啶基或下式的基团 或 其中R1至R5中至少有两个是氢；其中R1、R2、R3、R4和R5可以相同或不同并且选自氢、C1-C4烷基、OR6、SR6、卤素、CF3、OCF3、COOR6、SO2NR6R7、CONR6R7、NR6R7、NHCOR6，其中R6和R7可以相同或不同并且选自氢或C1-C4烷基，并且*代表与羰基的连接点；或者，在适宜的情况下，其可药用盐和/或其异构体、互变异构体、溶剂化物或同位素变异体。
2.如权利要求1所述的化合物，其中n为1或2，Q1为*-NH-Q2-A，其中Q2为C1-C4亚烷基，A为下式的基团 其中R1、R2、R3、R4和R5如权利要求1所定义。
3.如权利要求2所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5相同或不同并且选自氢、C1-C4烷基、OR6、氯、氟、CF3、OCF3、COOR6、SO2NR6R7，条件是R1至R5中至少有两个是氢；其中R6和R7相同或不同并且选自氢或C1-C4烷基。
4.如权利要求3所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5相同或不同并且选自氢、甲基、羟基、OCH3、OCH2CH3、氯、氟、CF3、OCF3、COOH、SO2NH2，条件是R1至R5中至少有两个是氢。
5.如权利要求4所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5相同或不同并且选自氢、甲基、羟基、OCH3、OCH2CH3、氯、氟、CF3、OCF3、COOH、SO2NH2，条件是R1至R5中至少有三个是氢。
6.如权利要求1所述的化合物，其中Q1为基团*-NH-Q2-A，其中Q2为C1-C4亚烷基，A为吡啶-2-基。
7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中Q2选自-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-和-CH(CH3)-。
8.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中Q2为-CH2-。
9.如权利要求1所述的化合物，其中n为1或2，且Q1为 其中p为1或2，R1、R2、R3和R4相同或不同并且选自氢、C1-C4烷基、OR6、SR6、卤素、CF3、OCF3、COOR6、SO2NR6R7、CONR6R7、NR6R7、NHCOR6，条件是R1至R4中至少有两个是氢；其中R6和R7相同或不同并且选自氢或C1-C4烷基。
10.如权利要求9所述的化合物，其中R1、R2、R3和R4相同或不同并且选自氢和OR7，条件是R1至R4中至少有两个是氢。
11.如权利要求1所述的化合物，其中Q1为
12.如权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中n为1。
13.如权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中n为2。
14.如权利要求1至13中任一项所述的化合物，其为(R，R)-立体异构体。
15.如权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中(CH2)n-C(＝O)Q1基团位于间位。
16.如权利要求1所述的化合物，其选自N-(2，6-二甲氧基苄基)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺；N-(2-乙氧基苄基)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺；N-(2-羟基苄基)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺；2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-二氢化茚-2-基-乙酰胺；N-(3，4-二氯苄基)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺；N-[4-(氨基磺酰基)苄基]-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺；2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-(吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；4-{(2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰基氨基)-甲基}-苯甲酰胺；N-(3，4-二甲氧基苄基)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺；2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-(4-三氟甲氧基苄基)-乙酰胺；N-(2-氯-6-氟苄基)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺；N-(3，4-二甲基苄基)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺；N-[2-氟-5-(三氟甲基)苄基]-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺；N-(2，6-二氯苄基)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺；2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-(2-苯基乙基)乙酰胺；N-苄基-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺；N-(3，5-二氯苄基)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺；N-(4-氯苄基)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺；4-{([2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰基]-氨基)-甲基}-苯甲酸；2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-[(1R)-1-苯基乙基]乙酰胺；4-{(1R)-2-[((1R)-2-{3-[2-(3，4-二氢异喹啉-2-(1H)-基)-2-氧代乙基]苯基}-1-甲基乙基)氨基]-1-羟基乙基}-2-(羟基甲基)苯酚；4-{(1R)-2-[((1R)-2-{3-[2-(7-乙氧基-6-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2-(1H)-基)-2-氧代乙基]苯基}-1-甲基乙基)氨基]-1-羟基乙基}-2-(羟基甲基)苯酚；N-[2-(4-氯苯基)乙基]-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}乙酰胺；N-[2-(4-乙基苯基)乙基]-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}乙酰胺；N-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}乙酰胺；N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}乙酰胺；N-(3，4-二氟苄基)-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}乙酰胺；4-{(1R)-2-[((1R)-2-{3-[2-(1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2-氧代乙基]苯基}-1-甲基乙基)氨基]-1-羟基乙基}-2-(羟基甲基)苯酚；2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-苯基乙酰胺；2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-(1-萘基甲基)乙酰胺；N-(3，4-二氯苄基)-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-甲基乙酰胺；2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-(2-吡啶-2-基乙基)乙酰胺；2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-[(2R)-2-苯基丙基]乙酰胺；N-苄基-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-甲基乙酰胺；N-[3-(4-氟苯基)丙基]-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}乙酰胺；N-(2，6-二氯苄基)-3-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-丙酰胺；N-(2，6-二甲氧基苄基)-3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}丙酰胺；N-(2-乙氧基苄基)-3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}丙酰胺；N-(3，4-二甲基苄基)-3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}丙酰胺；N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}丙酰胺；4-{(1R)-2-[((1R)-2-{3-[3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-氧代丙基]苯基}-1-甲基乙基)氨基]-1-羟基乙基}-2-(羟基甲基)苯酚；N-(2-氯-6-氟苄基)-3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}丙酰胺；N-(2-氯苄基)-3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}丙酰胺；3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基)-N-(吡啶-2-基甲基)丙酰胺；N-(2-氯苄基)-3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}丙酰胺；3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-(吡啶-2-基甲基)丙酰胺；N-苄基-3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}丙酰胺；3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-(2-苯基乙基)丙酰胺；3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-(3-苯基丙基)丙酰胺；4-{(1R)-2-[((1R)-2-{3-[3-(1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-3-氧代丙基]苯基}-1-甲基乙基)氨基]-1-羟基乙基}-2-(羟基甲基)苯酚；N-[2-氟-5-(三氟甲基)苄基]-3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}丙酰胺；N-(2-羟基苄基)-3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}丙酰胺；3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-苯基丙酰胺；N-苄基-2-(4-{(2R)-2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基苯基)乙基-氨基]丙基}苯基)乙酰胺；2-(4-{(2R)-2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基苯基)乙基-氨基]丙基}苯基)-N-(3-苯基-丙基)乙酰胺；2-(4-{(2R)-2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基苯基)乙基-氨基]丙基}苯基)-N-二氢化茚-2-基-乙酰胺；1-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-(4-{(2R)-2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基苯基)-乙基氨基]丙基}苯基)乙酮；N-(2-羟基苄基)-2-(4-{(2R)-2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基苯基)-乙基氨基]丙基}苯基)-乙酰胺；N-(3-氯苄基)-2-(4-{(2R)-2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基苯基)-乙基氨基]丙基}苯基)-乙酰胺；N-(4-氯苄基)-2-(4-{(2R)-2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基苯基)-乙基氨基]丙基}苯基)-乙酰胺；2-(4-{(2R)-2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基苯基)-乙基氨基]丙基}苯基)-N-(2-甲氧基苄基)-乙酰胺；2-(4-{(2R)-2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基苯基)-乙基氨基]丙基}苯基)-N-(3-甲氧基苄基)-乙酰胺；2-(4-{(2R)-2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基苯基)-乙基氨基]丙基}苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-乙酰胺；N-(2，6-二甲氧基苄基)-2-(4-{(2R)-2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基苯基)-乙基氨基]丙基}苯基)-乙酰胺；2-(4-{(2R)-2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基苯基)-乙基氨基]丙基}苯基)-N-(吡啶-2-基甲基)乙酰胺；N-[2-氟-5-(三氟甲基)苄基]-2-{4-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}乙酰胺；和2-{4-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-(2-苯基乙基)乙酰胺。
17.一种用于制备如权利要求1所述的式(1)化合物或其可药用盐或衍生形式的方法，其步骤包括将式(2)的酸 与式NH2-Q2-A(3)、 或 的胺偶联；其中n、Q1、Q2、A、R1、R2、R3和R4如权利要求1所定义。
18.一种药物组合物，其包含如权利要求1所述的式(1)化合物或其可药用盐或衍生形式，以及常用的药学上无毒的赋形剂和/或添加剂。
19.用作药物的如权利要求1所述的式(1)化合物或其可药用盐、衍生形式或组合物。
20.用于治疗涉及β2受体的疾病、机能失调和病症的如权利要求1所述的式(1)化合物或其可药用盐、衍生形式或组合物。
21.用于治疗选自下列的疾病、机能失调和病症的如权利要求1所述的式(1)化合物或其可药用盐、衍生形式或组合物●任一类型、病因或发病机理的哮喘，特别是选自下列的哮喘特应性哮喘；非特应性哮喘；过敏性哮喘；特应性支气管IgE介导的哮喘；支气管哮喘；原发性哮喘；真性哮喘；因病理生理紊乱所引起的内因性哮喘；因环境因素所引起的外因性哮喘；原因未知或不明的原发性哮喘；非特应性哮喘；支气管炎哮喘；气肿性哮喘；运动引发的哮喘；过敏原引发的哮喘；冷空气引发的哮喘；职业性哮喘；由细菌、真菌、原生动物或病毒感染所引发的感染性哮喘；非过敏性哮喘；初期哮喘；幼儿喘鸣综合征；及细支气管炎；●慢性或急性支气管收缩、慢性支气管炎、小型呼吸道梗阻及肺气肿；●任一类型、病因或发病机理的梗阻性或发炎性呼吸道疾病，特别是选自下列的梗阻性或发炎性呼吸道疾病慢性嗜酸细胞性肺炎；慢性梗阻性肺病(COPD)；包括与COPD相关联或无关联的慢性支气管炎、肺气肿或呼吸困难的COPD；特征为不可逆、渐进性呼吸道梗阻的COPD；成人呼吸窘迫综合征(ARDS)；因其它药物治疗引起的呼吸道高反应性的恶化以及与肺高压相关联的呼吸道疾病；●任一类型、病因或发病机理的支气管炎，特别是选自下列的支气管炎急性支气管炎；急性喉气管支气管炎；花生仁吸入性支气管炎；卡他性支气管炎；格鲁布性支气管炎；干性支气管炎；感染性哮喘性支气管炎；增生性支气管炎；葡萄球菌性或链球菌性支气管炎；及肺泡性支气管炎；●急性肺部损伤；●任一类型、病因或发病机理的支气管扩张，特别是选自下列的支气管扩张圆柱状支气管扩张；袋状支气管扩张；梭状支气管扩张；细支气管扩张；囊状支气管扩张；干性支气管扩张；及滤泡状支气管扩张。
22.如权利要求1所述的式(1)化合物或其可药用盐、衍生形式或组合物在制备具有β2激动剂活性的药物中的用途。
23.如权利要求1所述的式(1)化合物或其可药用盐、溶剂化物或组合物在制备用于治疗选自如权利要求21所述的疾病、机能失调和病症的药物中的用途。
24.用β2激动剂治疗哺乳动物、包括人类的方法，所述方法包括将所述哺乳动物用有效量的如权利要求1所述的式(1)化合物或其可药用盐、衍生形式或组合物进行治疗。
25.如权利要求24所述的方法，其中的疾病、机能失调和病症选自权利要求21所述那些。
全文摘要
本发明涉及式(1)化合物、其制备方法、制备该化合物所用的中间体、含有该化合物的组合物以及该化合物的用途。本发明的化合物可用于治疗多种疾病、机能失调和病症，特别是炎性、过敏性和呼吸疾病、机能失调和病症。
文档编号C07D209/44GK1791407SQ200480013243
公开日2006年6月21日 申请日期2004年4月29日 优先权日2003年5月15日
发明者M·E·邦纳格, P·A·格洛索普, C·A·L·兰, R·A·卢思韦特 申请人:辉瑞大药厂