专利名称：残余溶剂含量极低的阿兹托南β多晶型的制作方法
技术领域：
本发明涉及[3S-[3α(Z)，4β]]-3-[[2-氨基-4-噻唑基)[(1-羧基-1-甲基乙氧基)亚氨基]乙酰基]-氨基]-4-甲基-2-氧代-1-氮杂环丁二烯-磺酸(阿兹托南(Aztreonam))的一种结晶无水β多晶型，其含有低于2.5重量％的残余溶剂，并且涉及制备所述多晶型的方法。
背景技术：
属于E.R.Squibb&Sons，Inc.的美国专利4,946,838公开了抗菌剂，[3S-[3α(Z)，4β]]-3-[[(2-氨基-4-噻唑基)[(1-羧基-1-甲基乙氧基)亚氨基]乙酰基]-氨基]-4-甲基-2-氧代-1-氮杂环丁二烯磺酸(阿兹托南)的一种结晶无水形式。这种结晶无水形式被称为β多晶型。根据专利‘838，与α多晶型相比，其主要的优点是更高的热稳定性、流动性和更低的吸湿性。用X射线粉末衍射表征了这种新的多晶型。
可以通过用无水溶剂如醇，最优选乙醇来结晶α-阿兹托南或通过在HCl存在下用有机胺来沉淀阿兹托南盐而得到β多晶型。(见美国专利4,826,973)。属于E.R.Squibb & Sons，Inc.的美国专利4,826,973在表II中公开了含有0-1％水和2.5％乙醇的β型结晶。溶剂含量较高使这种晶型不适于药物制剂。
发明内容
本发明提供了一种[3S-[3α(Z)，4β]]-3-[[(2-氨基4-噻唑基)[(1-羧基-1-甲基乙氧基)亚氨基]乙酰基]-氨基]-4-甲基-2-氧代-1-氮杂环丁二烯-磺酸(阿兹托南)的结晶无水β多晶型，其含有低于2.5重量％的残余溶剂。优选地，该阿兹托南的β多晶型含有低于1重量％的残余溶剂。最优选地，该阿兹托南的β多晶型含有低于0.5重量％的残余溶剂。
本发明还提供了一种制备阿兹托南结晶无水β多晶型的方法，其需要在碱存在下，在温度为约-60℃到约5℃下将阿兹托南溶解在有机溶剂中来形成一种透明的溶液，并且在高效地搅拌下将酸加到该溶液中直到形成一种沉淀。优选地，在继续高效地搅拌下用β阿兹托南对该溶液进行种晶。优选将该沉淀在乙醇中进行再浆化。
优选地，得到的β阿兹托南多晶型含有低于2.5重量％的残余溶剂。最优选该阿兹托南β多晶型含有量低于1重量％的残余溶剂。最优选该阿兹托南β多晶型含有低于0.5重量％的残余溶剂。
发明详述本发明提供一种阿兹托南结晶无水β多晶型，其含有低于2.5重量％的残余溶剂。优选该阿兹托南β多晶型含有低于1重量％的残余溶剂。最优选该阿兹托南的β多晶型含有低于0.5重量％的残余溶剂。术语“溶剂”表示有机溶剂，如C1-6醇，优选为无水C1-6醇，例如乙醇、甲醇、异丙醇等。优选有机溶剂是无水乙醇。该溶剂可以是含水的或无水的。
术语“残余溶剂”指的是反应中所用的溶剂。
申请人观察到β-阿兹托南的结晶化(如以上所提到的专利中所描述的)不同于“通常的”结晶化过程。其结晶的沉淀是在两个独立因素相符时而自发地开始。一个因素是溶液中阿兹托南的浓度，另一个是溶液中水的含量。为了使该多晶型进行结晶，前者应该足够高且后者应该足够低。随着阿兹托南的溶解，这两个参数逐渐地且非可控地趋近极限值。在达到临界点之后，沉淀通常很快。还可以观察到温度对结晶化的影响。特别是在更高温度下，沉淀显著地加快。由于结晶的快速成长，同时也自发地形成了结块。而正是结块被怀疑是这种多晶型中高溶剂含量的原因。
基于上述现象，申请人的目的在于改进β-阿兹托南的结晶化，即通过降低沉淀的速度而因此阻止结块的形成。通过运用低的结晶化温度，优选在5℃或更低的温度而成功地降低沉淀的速度。当使用5℃或更低的温度时，结晶化足够慢以使终产物中具有低的残余溶剂含量。结晶化的时间一般是在5℃下进行16-24小时并且在更低的温度下时甚至需更长时间。
另一个影响残余溶剂含量的重要因素是搅拌速率。在无搅拌或使用慢且低效的搅拌时，产品中可以检测到高的溶剂含量。例如，在1L玻璃反应器中，用大直径的桨式搅拌机在至少500rpm(更优选700rpm)的速率下可以实现高效搅拌。
根据本发明制备的阿兹托南的β多晶型含有少于0.5％的溶剂，正如ICH原则所推荐。其水含量一般是0.5％。总之，良好的干燥能力归因于低的结晶化温度和高效搅拌，其能够使得晶体缓慢生长(在16-24小时内完成结晶化)。这三个因素使得结块不能形成，而正是结块被认为是捕集溶剂分子的原因。
残余溶剂低于2.5重量％的阿兹托南β多晶型，可以通过以下过程制备在碱存在下，在温度为约-60℃到约5℃，优选约-40℃到约5℃，更优选约-25℃到约5℃，且最优选约-5℃到约5℃下，将阿兹托南，优选阿兹托南的一种多晶型，最优选其α多晶型溶解在有机溶剂中以形成一种透明溶液，并且在高效搅拌该溶液的同时加入酸直到得到一种沉淀。优选地，在继续高效搅拌下用β阿兹托南对该溶液进行种晶。优选该沉淀在乙醇中进行再浆化。
短语“高效搅拌”是指剧烈搅拌例如搅拌器的圆周速度优选为25m/s或更高，更优选为100m/s或更高，且最优选为400m/s或更高。搅拌速度取决于反应器的容积。例如，对于容积为1升的反应器，至少500rpm即为剧烈搅拌。
起始原料可以是任何已知的阿兹托南多晶型如α、β、δ或γ阿兹托南多晶型。
优选地，用于溶解阿兹托南多晶型的有机溶剂是C1-6醇，优选是无水C1-6醇，如乙醇、甲醇、异丙醇等，最优选该有机溶剂是无水乙醇。
该方法中所用的碱选自三乙胺、正丁胺和2，4，6-三甲基吡啶。优选地，该碱是气态或含水三乙胺。该碱的加入量优选为每摩尔阿兹托南α多晶型加入1.1-1.2摩尔的碱。
该方法中所用的酸优选浓盐酸。其加入量优选足以将溶液的pH调节到约1.8-3.2，更优选调节到约2.2-2.8。
加入酸以后，在足以使阿兹托南β多晶型沉淀的时间下进行高效搅拌的同时，用～1％的β-阿兹托南对该溶液进行种晶。
实施例实施例1在玻璃反应器中，在0℃下，在搅拌下将18g的α-阿兹托南加入到240ml无水乙醇与11.5ml乙醇氨(3.65M，1.2当量)的混合物中。10-30分钟之后，过滤除掉不溶物(用30ml激冷的无水乙醇洗涤过滤器)且用3.6ml盐酸(37％，1.22当量)对该溶液进行酸化。立刻用0.18g的β-阿兹托南对该溶液进行种晶，并且在该温度下高效地搅拌(500rpm)该混浊的溶液过夜。过滤之后，将产物在38℃下在空气循环烘箱中进行干燥。产率13.7g；残余乙醇0.95％。
实施例2在玻璃反应器中，在0℃下，在搅拌下将18g的α-阿兹托南加入到240ml无水乙醇与11.5ml乙醇氨(3.65M，1.2当量)的混合物中。10-30分钟之后，过滤除掉不溶物(用30ml激冷的无水乙醇洗涤过滤器)并用乙醇HCl(3.6M)对该溶液进行酸化至pH2.4。立刻用0.18g的β-阿兹托南对该溶液进行种晶，并且在该温度下高效搅拌(500rpm)该混浊的溶液过夜。过滤之后，将产物在38℃下在空气循环烘箱中进行干燥。产率14.5g；残余乙醇0.78％。
实施例3在玻璃反应器中，在0℃下，在搅拌下将75.6g的α-阿兹托南加入到1050ml无水乙醇与30ml三乙胺(1.2当量)的混合物中。10-30分钟之后，过滤除掉不溶物并且用乙醇HCl(3.6M)对该溶液进行酸化至pH2.0。立刻用0.8g的β-阿兹托南对该溶液进行种晶并且在该温度下高效搅拌(600rpm)该混浊的溶液过夜。过滤之后，将产物在38℃下在空气循环烘箱中进行干燥。产率58.7g；残余乙醇0.18％。
实施例4在0℃下，将8.6kg干燥的粗阿兹托南、115L无水乙醇和5.5L乙醇氨加到一个400升反应器中。在0℃下，搅拌该溶液1个小时。用1.5L 32％的HCl将该溶液进行酸化到pH＝2.9并且进行种晶。在0℃下保持搅拌16个小时。将该悬浮液进行过滤并用无水乙醇洗涤。得到11.9kg湿料。在45℃下，在一个160升反应器中用95％乙醇将该湿料(11.9kg)进行两次再浆化。得到6.4kg湿料。该固体在真空烘箱中进行干燥。干燥样品的多晶型态是含有0.496％残余乙醇的阿兹托南β多晶型。
权利要求
1.含有低于2.5重量％残余溶剂的阿兹托南结晶无水β多晶型。
2.权利要求1的阿兹托南结晶无水β多晶型，其含有低于1重量％的残余溶剂。
3.权利要求2的阿兹托南结晶无水β多晶型，其含有低于0.5重量％的残余溶剂。
4.一种制备阿兹托南结晶无水β多晶型的方法，其包括(a)在碱存在下，在温度为约-60℃到约5℃下将阿兹托南的一种多晶型溶解在有机溶剂中以形成透明的溶液；(b)向在(a)中形成的溶液中加入酸；(c)高效地搅拌该溶液；和(d)回收阿兹托南的β多晶型。
5.权利要求4的方法，其中得到的阿兹托南β多晶型含有低于2.5重量％的残余溶剂。
6.权利要求5的方法，其中得到的阿兹托南β多晶型含有低于1重量％的残余溶剂。
7.权利要求6的方法，其中得到的阿兹托南β多晶型含有低于0.5重量％的残余溶剂。
8.权利要求4的方法，其还包括在步骤(d)之前用阿兹托南β多晶型对所述溶液进行种晶。
9.权利要求4的方法，其还包括在括在步骤(d)之前用乙醇进行再浆化。
10.权利要求4的方法，其中(a)中的温度为约-40℃到约5℃。
11.权利要求10的方法，其中(a)中的温度为约-25℃到约5℃。
12.权利要求11的方法，其中(a)中的温度为约-5℃到约5℃。
13.权利要求4的方法，其中碱选自三乙胺、正丁胺和2，4，6-三甲基吡啶。
14.权利要求13的方法，其中碱是气态或含水三乙胺。
15.权利要求4的方法，其中有机溶剂是C1-6醇。
16.权利要求15的方法，其中所述的有机溶剂是无水乙醇。
17.权利要求4的方法，其中(a)中的阿兹托南是阿兹托南的一种多晶型。
18.权利要求17的方法，其中所述的阿兹托南的多晶型是α多晶型。
19.权利要求4的方法，其中(a)中碱的加入量为每摩尔α多晶型加入约1.1到约1.2摩尔的碱。
20.权利要求4的方法，其中(b)中的酸是浓盐酸。
21.权利要求20的方法，其中盐酸的加入量为足以将溶液的pH调节到约1.8到约3.2。
22.权利要求21的方法，其中盐酸的加入量为足以将溶液的pH调节到约2.2到约2.8。
23.权利要求8的方法，其中阿兹托南β多晶型的加入量为约1重量％。
24.权利要求4的方法，其中(d)中的搅拌是搅拌器的圆周速度为25m/s或更高。
25.权利要求24的方法，其中(d)中的搅拌是搅拌器的圆周速度为100m/s或更高。
26.权利要求25的方法，其中(d)中的搅拌是搅拌器的圆周速度为400m/s或更高。
27.权利要求4的方法，其中(c)中的溶液要进行高效搅拌约16到约24个小时。
28.一种制备含有低于2.5重量％残余溶剂的阿兹托南结晶无水β多晶型的方法，其包括(a)在碱存在下，在约16到约24个小时内，在足以使β多晶型结晶化的温度下，将阿兹托南的一种多晶型溶解在有机溶剂中；(b)向在(a)中形成的溶液中加入酸；(c)用阿兹托南的β多晶型对该溶液进行种晶；和(d)高效地搅拌该溶液足够的时间以使阿兹托南的β多晶型沉淀。
29.权利要求28的方法，其中(a)的温度为约0℃或更低。
30.权利要求28的方法，其中阿兹托南的结晶无水β多晶型含有低于1重量％的残余溶剂。
31.权利要求30的方法，其中阿兹托南的结晶无水β多晶型含有低于0.5重量％的残余溶剂。
32.一种制备阿兹托南结晶无水β多晶型的方法，其包括(a)在碱存在下，在温度为约-60℃到约5℃下将阿兹托南的多晶型溶解在有机溶剂中以形成透明溶液；(b)向在(a)中形成的溶液中加入酸；(c)高效地搅拌该溶液；(d)用阿兹托南的β多晶型进行种晶；(e)用乙醇进行再浆化；和(f)回收阿兹托南的β多晶型。
33.由权利要求4的方法制备的阿兹托南结晶β多晶型。
34.由权利要求8的方法制备的阿兹托南结晶β多晶型。
35.由权利要求9的方法制备的阿兹托南结晶β多晶型。
36.由权利要求28的方法制备的阿兹托南结晶β多晶型。
37.由权利要求32的方法制备的阿兹托南结晶β多晶型。
全文摘要
本发明涉及阿兹托南的β多晶型，其含有低于2.5重量％的残余溶剂，并且涉及制备所述多晶型的方法。
文档编号C07D417/12GK1802371SQ200480012921
公开日2006年7月12日 申请日期2004年5月17日 优先权日2003年5月15日
发明者V·吉奥莱, C·绍博, C·辛格, E·阿米尔 申请人:特瓦药厂有限公司