化学的化合物的制作方法

专利名称：：化学的化合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及具有药物活性的杂环衍生物、制备这些衍生物的方法、包括这些衍生物的药物组合物以及所述的衍生物作为活性治疗剂的用途。药物活性的哌啶衍生物公开在WO01/87839、WO01/66525、WO00/08013、WO99/38514和WO99/04794中。趋化因子是由各种细胞释放的将巨嘘细胞、T细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和嗜中性粒细胞吸引至炎症部位的趋化细胞因子，还在免疫系统细胞的成熟中发挥作用。在各类疾病和病症(包括哮喘和应变性疾病以及自身免疫病理如类风湿性关节炎和动脉粥样硬化症)的免疫和炎症反应中，趋化因子起着重要的作用。这些小分泌性分子是一个日益增长的8-14kDa蛋白质超家族的成员，其特征为保守的四个半胱氨酸基序。可将这个趋化因子超家族主要分为呈现特性结构基序的两组，即Cys-X-Cys(C-X-C，或α)以及Cys-Cys(C-C，或β)家族。根据在NH-附近的半胱氨酸残基对之间插入的单个氨基酸和序列类似性来区分这两个家族。C-X-C趋化因子包括嗜中性粒细胞如白细胞介素-8(IL-8)和嗜中性粒细胞活化肽2(NAP-2)的几种有效化学引诱物和活化剂。C-C趋化因子包括单核细胞和淋巴细胞(但不包括嗜中性粒细胞)的有效化学引诱物，如人单核细胞趋化蛋白1-3(MCP-1、MCP-2和MCP-3)、RANTES(调节活化、正常T细胞表达和分泌的)、嗜伊红粒细胞趋化蛋白和巨嗜细胞炎性蛋白1α和1β(MIP-1α和MIP-1β)。研究表明趋化因子的作用由G-蛋白偶联受体的亚族介导，其中将这些受体称为CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3和CXCR4。由于调节这些受体的药物可用于治疗如前提到的那些病症和疾病，所有这些受体代表药物研制的好的靶标。CCR5受体在T-淋巴细胞、单核细胞、巨嗜细胞、树突细胞、小胶质细胞和其它类型的细胞中表达。这些细胞对几种趋化因子，主要为“调节活化正常T细胞表达和分泌的”(RANTES)、巨嗜细胞炎性蛋白(MIP)MIP-1α和MIP-1β以及单核细胞趋化蛋白2(MCP-2)进行检测并产生响应。这将导致免疫系统的细胞募集至疾病部位。在许多疾病中，正是这些表达CCR5的细胞直接或间接地对组织造成损伤。因此，抑制这些细胞的募集对于多种疾病是有益的。CCR5还是HIV-1和其它病毒的共同受体(co-receptor)，使得这些病毒得以进入细胞中。采用CCR5拮抗剂阻断这些受体或用CCR5激动剂诱导这些受体内化，可保护这些细胞不受病毒感染。本发明提供了式(I)的化合物，或其可药用盐或其溶剂合物其中A不存在或为CH2CH2；R1为卤素、羟基、硝基、(CH2)nS(O)k(C1-6烷基)、(CH2)nS(O)2NH2、(CH2)nS(O)2NH(C1-6烷基)、(CH2)nS(O)2NHCHO、(CH2)nS(O)2N(C1-6烷基)2、OS(O)2(C1-6烷基)、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、C(O)NH2、C(O)NH(C1-6烷基)、C(O)N(C1-6烷基)2、C(O)[N-连接的杂环基]、CO2H、CO2(C1-6烷基)、NHC(O)(C1-6烷基)、NHC(O)O(C1-6烷基)、(CH2)nNHS(O)2(C1-6烷基)、C(O)(C1-6烷基)、CF3、OCF3、苯基、杂芳基、(C1-4烷基)苯基、(C1-4烷基)杂芳基、NHC(O)苯基、NHC(O)杂芳基、NHC(O)(C1-4烷基)苯基、NHC(O)(C1-4烷基)杂芳基、NHS(O)2苯基、NHS(O)2杂芳基、NHS(O)2(C1-4烷基)苯基、NHS(O)2(C1-4烷基)杂芳基、NHC(O)NH(C1-6烷基)、NHC(O)NH(C3-7环烷基)、NHC(O)NH苯基、NHC(O)NH杂芳基、NHC(O)NH(C1-4烷基)苯基或NHC(O)NH(C1-4烷基)杂芳基；其中前述苯基和杂芳基基团任选被下列基团所取代卤素、羟基、硝基、S(O)m(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3}；R2为苯基、卤代苯基、噻吩基或卤代噻吩基；R3为氢或甲基；R4为含至少一个碳原子、1-4个氮原子以及任选地一个氧或硫原子的5员杂环，所述杂环任选被下列基团所取代氧代、C1-6烷基、H2NC(O)、(苯基C1-2烷基)HNC(O)、C1-2烷基(苯基)[其任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)所取代]、S(C1-4烷基)、S(C1-2烷基(苯基))、NH2或苯基；所述5员杂环任选稠合至环己烷、哌啶、苯、吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪环上；所述稠合的环己烷、哌啶、苯、吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪环的环碳原子任选被卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、NH2、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)所取代；并且所述稠合的哌啶环上的氮任选被下列基团取代C1-4烷基{其任选被氧代、卤素、OH、C1-4烷氧基、OCF3、C(O)O(C1-4烷基)、CN、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、NH2、NH(C1-4烷基)或N(C1-4烷基)2所取代}、C(O)(C1-4烷基){其中该烷基任选被C1-4烷氧基或氟所取代}、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2或S(O)2(C1-4烷基){其中该烷基任选被氟所取代}；k、m和n独立地为0、1或2。一些本发明的化合物可以不同的异构体的形式存在(如对映体、非对映体、几何异构体或互变异构体)。本发明包括所有这些异构体以及以任何比例的混合物。适合的盐包括酸加成盐(加合物)如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐，或另外还有甲酸盐。酸加成盐为，例如，盐酸盐或甲酸盐。本发明的化合物可以溶剂合物(例如水合物)的形式存在，本发明包含所有这些溶剂合物。卤素为例如氯、氟或溴；如氯或氟。烷基基团和部分为直链或支链的并为，例如甲基(有时候缩写为Me)、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。环烷基为，例如环丙基、环戊基或环己基。N-连接的杂环基为氮-连接的非芳香3、4、5或6员环，其任选包括一个另外的杂原子(选自氮、氧和硫所组成的组)。它为例如，氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫吗啉基(thiomorpholinyl)。杂芳基为任选稠合至一个或多个其它环上的芳香的5或6员环，其包含至少一个选自氮、氧和硫的杂原子；或其N-氧化物，或其S-氧化物或S-二氧化物。杂芳基为，例如呋喃基、噻吩基(也称为thiophenyl)、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、[1，2，4]-三唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、苯并[b]呋喃基(也称为苯并呋喃基)、苯并[b]噻吩基(也称为苯并噻吩基或benzthiophenyl)、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、1，2，3-苯并噻二唑基、咪唑并吡啶基(如咪唑并[1，2a]吡啶基)、噻吩并[3，2-b]吡啶-6-基，1，2，3-苯并噁二唑基(还称为苯并[1，2，3]噻二唑基)、2，1，3-苯并噻二唑基、苯并呋咱基(benzofurazan)(还称为2，1，3-苯并噁二唑基)、喹喔啉基、吡唑并吡啶(例如1H-吡唑并[3，4-b]吡啶基)、喹啉基、异喹啉基、二氮杂萘基(例如[1，6]二氮杂萘基或[1，8]二氮杂萘基)、苯并噻嗪基或二苯并噻吩基(还称为dibenzothienyl)；或其N-氧化物，或其S-氧化物或S-二氧化物。杂芳基特别为吡啶基、嘧啶基、吲哚基或苯并咪唑基。R4的5员杂环为，例如吡唑基、咪唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基或噻唑基。当R4的5员杂环稠合至苯或吡啶环上时，生成的二环为例如苯并咪唑基、苯并三唑基或咪唑并吡啶基(如咪唑并[4，5c]吡啶基)。当R4的5员环杂环稠合至饱和的环烷基或哌啶上时，生成的二环为例如4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑、4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶或4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶。在本发明的一个特定方面中，该R4的5员环杂环为例如吡唑基、咪唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、1，2，4-噁二唑基或1，3，4-噁二唑基。当R4的5员环杂环稠合至苯环上时，生成的二环为例如苯并咪唑-1-基。(C1-4烷基)苯基为例如苄基、2-苯基乙基或1-苯基乙-1-基。(C1-4烷基)杂芳基为例如吡啶基甲基或嘧啶基甲基。NHC(O)杂芳基为例如NHC(O)吡啶基。NHC(O)(C1-4烷基)苯基为例如NHC(O)苄基。NHC(O)(C1-4烷基)杂芳基为例如NHC(O)CH2吡啶基。NHS(O)2杂芳基为例如NHS(O)2吡啶基。NHS(O)2(C1-4烷基)苯基为例如NHS(O)2苄基。NHS(O)2(C1-4烷基)杂芳基为例如NHS(O)2CH2吡啶基。NHC(O)NH杂芳基为例如NHC(O)NH吡啶基。NHC(O)NH(C1-4烷基)苯基为例如NHC(O)NH苄基。NHC(O)NH(C1-4烷基)杂芳基为例如NHC(O)NHCH2吡啶基。在本发明的另一方面中，R4为含至少一个碳原子、1-4个氮原子以及任选一个氧原子的5员环芳香杂环，所述的杂环任选被C1-6烷基，或苄基[其任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、S(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)所取代]所取代，并任选稠合至苯环上，所述稠合的苯环任选被卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、S(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)所取代。在本发明另一方面中，k和m独立地为0或2。在本发明另一方面中，k和m都为2。在本发明的另一方面中，A不存在。在本发明的另一方面中，n为0。在本发明另一方面中，R1为卤素、S(O)k(C1-6烷基)、OS(O)2(C1-6烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-6烷基)、S(O)2N(C1-6烷基)2、氰基、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、CO2(C1-6烷基)、NHC(O)(C1-6烷基)、NHC(O)O(C1-6烷基)、NHS(O)2(C1-6烷基)、NHC(O)苯基、NHC(O)杂芳基、NHC(O)(C1-4烷基)苯基、NHC(O)(C1-4烷基)杂芳基、NHS(O)2苯基、NHS(O)2杂芳基、NHS(O)2(C1-4烷基)苯基、NHS(O)2(C1-4烷基)杂芳基、NHC(O)NH(C1-6烷基)、NHC(O)NH(C3-7环烷基)、NHC(O)NH苯基、NHC(O)NH杂芳基、NHC(O)NH(C1-4烷基)苯基或NHC(O)NH(C1-4烷基)杂芳基；其中前述苯基和杂芳基基团任选被卤素、羟基、硝基、S(O)m(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3所取代；k和m独立地为0或2。在本发明的另一方面中，R1为卤素、氰基、S(O)2(C1-6烷基)、OS(O)2(C1-6烷基)、CO2(C1-6烷基)、NHC(O)(C1-6烷基)、NHS(O)2(C1-6烷基)、NHC(O)苯基、NHC(O)杂芳基、NHC(O)(C1-4烷基)苯基、NHC(O)(C1-4烷基)杂芳基、NHS(O)2苯基、NHS(O)2杂芳基、NHS(O)2(C1-4烷基)苯基或NHS(O)2(C1-4烷基)杂芳基；其中前述苯基和杂芳基基团任选被卤素、羟基、硝基、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3所取代。在本发明还一方面中，R1为卤素、氰基、S(O)2(C1-6烷基)、OS(O)2(C1-6烷基)、CO2(C1-6烷基)、NHC(O)(C1-6烷基)或NHS(O)2(C1-6烷基)。在另一方面中，R1为S(O)k(C1-4烷基)，其中k为0、1或2，(例如SCH3、S(O)CH3或S(O)2CH3)、NHS(O)2(C1-4烷基)(例如NHS(O)2CH3)或NHC(O)(C1-4烷基)(例如NHC(O)CH3)。在另一方面中，R1为S(O)2(C1-4烷基)(例如S(O)2CH3)、NHS(O)2(C1-4烷基)(例如NHS(O)2CH3)或NHC(O)(C1-4烷基)(例如NHC(O)CH3)。然而在另一方面中，R1为S(O)2(C1-4烷基)(例如S(O)2CH3)。在本发明的另一方面中，R2为苯基、卤代苯基(例如单-氯苯基，单-氟苯基或二-氟苯基；如3-氟苯基或3，5-二氟苯基)、噻吩基或卤代噻吩基(例如单-氯噻吩基；如4-氯噻吩-2-基或5-氯噻吩-2-基)。然而在另一方面，R2为卤代苯基(例如单-氯苯基、单-氟苯基或二-氟苯基；如3-氟苯基或3，5-二氟苯基)。在另一方面，R2为苯基、卤代苯基(例如单-氯苯基、单-氟苯基或二-氟苯基；如3-氟苯基或3，5-二氟苯基)或噻吩基。然而在另一方面，R2为3-氟苯基或3，5-二氟苯基。然而在另一方面R3为氢。在本发明的另一方面中，R4不为任选取代的吲哚基。在另一方面中，R4为咪唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噁二唑基、四唑基、吡唑基或1，3-噻唑基、异噁唑基，其中每个R4任选按照如上所述被取代。然而在另一方面中，R4为1，2，4-三唑基、噻唑基、1，2，4-噁二唑基、咪唑基或1，2，3-三唑基，其中每个R4按照如上所述被取代。在另一方面中，R4为1，2，4-三唑基、噻唑基、1，2，4-噁二唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基或咪唑并吡啶基(如咪唑并[4，5c]吡啶基)，其中每个R4为未取代或被一或两个相同或不同的下列取代基所取代C1-6烷基(例如C1-4烷基；如甲基)、CF3、OH(其可互变异构为酮的形式)、S(O)2(C1-4烷基)、C(O)NH2、C(O)NH(苯基(C1-2烷基))或苯基(C1-2烷基)；其中前述苯基(C1-2烷基)基团中的苯基任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基或S(O)2(C1-4烷基)所取代。在另一方面中，R4为吡唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、异噁唑基或1，2，4-噁二唑基，其中每个R4按照如上所述被取代。在另一方面中R4为吡唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、异噁唑基或1，2，4-噁二唑基，其中每个R4为未取代或被一或两个相同或不同的下列取代基所取代C1-6烷基(例如C1-4烷基；如甲基、乙基或异丙基)或苄基(任选被卤素、S(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)(例如未被取代或被单-取代)所取代)。然而在另一方面中，R4为苯并咪唑基(例如苯并咪唑-1-基)，其任选在苯部分上(例如在苯并咪唑基的5-位上被单-取代)被卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、S(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)所取代。在另一方面中，R4为苯并咪唑基(例如苯并咪唑-1-基)，其任选在苯部分上(例如在苯并咪唑基的5-位上被单-取代)被S(O)2(C1-4烷基)所取代。在本发明的另一方面中，R4为咪唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噁二唑基、四唑基、吡唑基或1，3-噻唑基，所述环任选被下列基团所取代氧代、C1-6烷基(如甲基或异丙基)、C1-2烷基(苯基){其中该苯基任选被卤素(如氯或氟)或S(O)2(C1-4烷基)(如S(O)2CH3)所取代}、S(C1-4烷基)(如SCH3)、S(C1-2烷基(苯基))(如SCH2C6H5)、NH2或苯基；所述环任选稠合至苯环上，所述苯环任选被氰基或S(O)2(C1-4烷基)(如S(O)2CH3)所取代。然而在另一方面中，本发明提供了式(I)的化合物，其中A不存在或为CH2CH2；R1为S(O)2(C1-4烷基)(如S(O)2CH3)；R2为苯基、卤代苯基(如3-氟苯基、3，5-二氟苯基或3-氯-5-氟苯基)、噻吩基或卤代噻吩基(如5-氯噻吩-2-基或4-氯噻吩-2-基)；R3为氢；R4为咪唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噁二唑基、四唑基、吡唑基或1，3-噻唑基，所述环任选被下列基团所取代氧代、C1-6烷基(如甲基或异丙基)、C1-2烷基(苯基){其中该苯基任选被卤素(如氯或氟)或S(O)2(C1-4烷基)(如S(O)2CH3)所取代}、S(C1-4烷基)(如SCH3)、S(C1-2烷基(苯基))(如SCH2C6H5)、NH2或苯基；所述环任选稠合至苯环上，所述苯环任选被氰基或S(O)2(C1-4烷基)(如S(O)2CH3)所取代。表I中所列出的化合物解释说明本发明。在另一方面中，本发明提供了表I中所列的各个单个的化合物。表I表I包括式(I)的化合物，其中A不存在。表II表II包括式(I)的化合物，其中A为CH2CH2。<tablesid="table3"num="003"><tablewidth="1252">化合物编号R1R2R3R4*手性LCMS(MH+)1CH3S(O)23，5-二氟苯基H3-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基(外向)R异构体5432CH3S(O)23，5-二氟苯基H5-(甲磺酰基)-1H-苯并咪唑(内向)R异构体6143CH3S(O)23，5-二氟苯基H5-(甲磺酰基)-1H-苯并咪唑(外向)R异构体614</table></tables>本发明的化合物可按照下面方案1和2所示的步骤制备得到。(在方案1和2中，Ac为乙酰基；Bu为丁基；LDA为二异丙基氨基化锂；TMEDA为N，N，N’，N’-四甲基乙二胺；并且Tf为三氟甲磺酸酯。)本发明的化合物可通过在室温(例如10-30℃)下，在NaBH(OAc)3(其中Ac为C(O)CH3)和乙酸存在下，在合适的溶剂(如C1-6脂肪族醇，例如乙醇)中，式(II)或(IIa)化合物与式(III)化合物进行还原性胺化作用制备得到式(III)化合物可通过由式(IV)化合物除去保护基团(PG)制备得到，例如当PG为苄氧基羰基或苄基时，该除去可通过氢化作用(例如氢气，在钯/碳催化剂存在下)来完成；当PG为叔丁氧基羰基时，该除去可通过用酸(如盐酸或三氟乙酸)处理来完成。式(IVa)化合物可通过首先还原式(Va)化合物并然后将由此形成的产物环化制备得到。(例如在原甲酸三甲酯和对甲苯磺酸一水合物存在下环化。)式(Va)化合物可通过在碱存在下，使式(VIa)化合物与式(VII)化合物偶联制备得到，在式(VIa)中LG为离去基团(如氟)，式(VIa)化合物可通过下面方法制备得到使各自的氯代杂芳基或各自的氯代杂芳基N-氧化物进行硝化作用(随后通过还原以除去N-氧化物)；或通过氧代-硝基-杂芳基(如3-硝基吡啶-4-酮)的氯化作用。式(IVb)化合物可由式(Vb)化合物使用“一锅”、两步步骤制备得到首先在碱(如吡啶)存在下，通过用例如三氯氧磷活化酰胺，并与酰肼(acylhydrazide)反应，然后通过在酸存在下在升高的温度下环化(例如在回流的甲苯中的对甲苯磺酸)。式(Vb)化合物可由式(VII)化合物，在碱存在下通过与活化的羧酸或与碳酰氯反应制备得到。式(IVc)化合物可通过下面方法制备得到首先活化式(Vc)化合物的酸，并与N-羟基-脒RC(NOH)NH2反应，然后在升高的温度下在合适的溶剂如二噁烷中环化。式(IVd)化合物可通过将叠氮化物加入到式(Vd)化合物中，然后通过将形成的产物烷基化制备得到。式(IVe)和(IVf)化合物可通过将式(Ve)化合物与烷基肼R’NHNH2反应制备得到。式(Ve)化合物可通过式(VIe)化合物与酯RC(O)2R”的缩合作用制备得到。式(IVg)化合物可通过式(Vg)化合物与1，3-二酮RC(O)CH2C(O)R’的反应制备得到。本发明的化合物可通过在合适的碱如碳酸钾或三乙胺存在下，在合适的溶剂如乙腈或THF中，在室温(例如10-30℃)下，使式(VIII)或(VIIIa)化合物与式(III)化合物进行烷基化制备得到这些制备方法和方案的起始原料商业可得，或可通过文献方法、改进的文献方法制备得到，或利用文中所述的方法或其改进的方法进行制备。在另一方面中，本发明提供了制备本发明化合物的方法。这些方法中的许多中间体是新的，因此提供为本发明的其他特征。本发明的化合物具有作为药物的活性，特别是作为趋化因子受体(特别是CCR5)活性的调节剂(例如激动剂、部分激动剂、反向激动剂或拮抗剂)，并且可用于治疗自身免疫性、炎性、增生性或过度增生性(hyperproliferative)疾病或免疫介导的疾病(包括移植的器官或组织的排斥以及获得性免疫缺陷综合征(AIDS))。本发明化合物也可用于抑制病毒(例如人免疫缺陷病毒(HIV))进入靶细胞，因此可用于预防病毒(例如HIV)感染、病毒(例如HIV)感染的治疗以及获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的预防和/或治疗。根据本发明的另一特征，提供了本发明的化合物，或其可药用盐或其溶剂合物，其用于在通过疗法(包括预防)治疗温血动物(如人)的方法中。根据本发明的另一特征，提供了一种调节在需要该治疗的温血动物如人中的趋化因子受体活性(特别是CCR5受体活性)的方法，所述的方法包括对所述的动物给药有效量的本发明的化合物或其可药用盐或其溶剂合物。本发明还提供了本发明的化合物，或其可药用盐或其溶剂合物作为药物，特别是用于治疗移植排斥、呼吸性疾病、牛皮癣或类风湿关节炎(特别是类风湿关节炎)的药物中的用途。[呼吸性疾病为，例如，COPD、哮喘{如支气管、过敏性、内源性、外源性或粉尘性哮喘，特别是久喘或绵延难治的哮喘(例如晚期哮喘或气道高反应性)}；或鼻炎{急性、过敏性、萎缩性鼻炎或慢性鼻炎包括干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、脓性鼻炎、干燥性鼻炎或药物性鼻炎；膜性鼻炎包括格鲁布性、纤维蛋白性或假膜性鼻炎或腺病性鼻炎；季节性鼻炎包括神经性鼻炎(花粉症)或血管运动性鼻炎}；并且尤其是哮喘或鼻炎]。另一方面本发明提供了本发明的化合物，或其可药用盐或其溶剂合物，在制备用于治疗(例如在温血动物如人中调节趋化因子受体活性(特别是CCR5受体活性(特别是类风湿关节炎)))的药物中的用途。本发明还提供了本发明的化合物，或其可药用盐或其溶剂合物，其用作药物，特别是用于治疗类风湿关节炎的药物。在另一方面本发明提供了本发明的化合物，或其可药用盐或其溶剂合物，在制备用于治疗(例如在温血动物如人中调节趋化因子受体活性(特别是CCR5受体活性(特别是类风湿关节炎)))的药物中的用途。本发明还提供了本发明的化合物，或其可药用盐在制备用于治疗哺乳动物如人中下述疾病的药物中的用途(1)(呼吸道)气道的阻塞性疾病包括慢性阻塞性肺疾病(COPD)(如不可逆COPD)；哮喘{如支气管、过敏性、内源性、外源性或粉尘性哮喘，特别是久喘或绵延难治的哮喘(例如晚期哮喘或气道高反应性)}；支气管炎{如嗜酸性的支气管炎}；急性、过敏性、萎缩性鼻炎或慢性鼻炎包括干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、脓性鼻炎、干燥性鼻炎或药物性鼻炎；膜性鼻炎包括格鲁布性、纤维蛋白性或假膜性鼻炎或腺病性鼻炎；季节性鼻炎包括神经性鼻炎(花粉症)或血管运动性鼻炎；结节病；农夫肺和相关的疾病；鼻息肉病；纤维化肺或特发性间质性肺炎；(2)(骨头和关节)关节炎包括风湿性关节炎、感染性关节炎、自身免疫性关节炎、血清阴性脊柱关节病(如强直性脊柱炎、银屑病关节炎或莱特病)、贝赫切特病、Sjogren氏综合征或全身性硬化症；(3)(皮肤和眼睛)牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎、其它湿疹性皮炎、皮脂溢性皮炎、扁平苔癣、天疱疮(Phemphigus)、大疱性天疱疮(bullousPhemphigus)、大疱性表皮松懈症、荨麻疹、皮血管炎(angiodermas)、血管炎红斑(vasculitideserythemas)、皮肤嗜曙红细胞增多症、慢性皮肤溃疡、葡萄膜炎、斑秃症和春季结膜炎；(4)(胃肠道)腹部疾病、直肠炎、嗜酸细胞性胃肠炎、肥大细胞增生病、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、过敏性肠病或食物相关的变态反应，其在远离消化道起作用(例如偏头痛、鼻炎或湿疹)；(5)(同种异体移植物排斥)下列的急性和慢性疾病例如肾、心脏、肝脏、肺、骨髓、皮肤或角膜的移植；或慢性移植物抗宿主病；和/或(6)(其它组织或疾病)阿耳茨海默病、多发性硬化症、动脉粥样硬化、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、狼疮病(如红斑狼疮或全身性红斑狼疮)、全身性红斑狼疮、桥本甲状腺炎、重症肌无力、I型糖尿病、肾病综合征、嗜曙红细胞增多筋膜炎、高IgE综合征、麻疯病(如瘤型麻风)、牙周病、恶性皮肤网状细胞增多综合征、特发性血小板减少性紫癫(idiopathicthrombocytopeniapupura)、月经周期紊乱。本发明还提供了一种治疗温血动物如人中趋化因子介导的疾病状态(特别是CCR5介导的疾病状态)的方法，所述的方法包括对需要这种治疗的哺乳动物给药有效量的本发明的化合物，或其可药用盐或其溶剂合物。为了将本发明化合物或其可药用盐或其溶剂合物用于治疗温血动物(例如人)，特别是调节趋化因子受体(例如CCR5受体)活性，一般可根据标准制药技术，将所述组分配制成药物组合物。因此，在另一方面，本发明提供了药物组合物，所述的组合物包括本发明的化合物，或其可药用盐或其溶剂合物(活性成分)，以及可药用佐剂、稀释剂或载体。另一方面本发明提供了制备所述组合物的方法，所述方法包括将活性成分与可药用佐剂、稀释剂或载体进行混合。取决于给药方式，所述的药物组合物将优选包括0.05～99％w(重量百分比)，更优选0.05～80％w，还更优选0.10～70％w，并且甚至更优选0.10～50％w的活性成分，所有的重量百分比基于总的组合物。本发明的药物组合物可以以治疗疾病希望的标准方式给予，例如经局部(如对肺和/或气道或对皮肤)、口腔、直肠或肠胃外给药。为了这种目的，本发明的化合物可利用本领域中公知的方式配制成下述剂型形式，例如，气雾剂、干粉制剂、片剂、胶囊、糖浆、粉剂、颗粒、水性或油性溶液或悬浮剂、(脂质)乳剂、可分散的粉末、栓剂、软膏、乳膏、滴剂和无菌可注射的水性或油性溶液或悬浮剂。本发明的适宜的药物组合物是一种适于口服的单位剂型，例如包含0.1mg-1g活性成分的片剂或胶囊。在另一方面本发明的药物组合物为适于静脉内、皮下或肌肉内给药的形式。每个患者例如可以通过静脉内、皮下或肌内接受0.01mgkg-1～100mgkg-1的本发明的化合物，优选在0.1mgkg-1～20mgkg-1范围内，该组合物每天给药1-4次。静脉内、皮下和肌内剂量可以通过快速浓注方式给予。或者，静脉内剂量可以一段时间内的连续输液给予。或者，每个患者可接受约相当于每日胃肠外剂量的日口服剂量，该组合物每日分1-4次给予。下面例举了代表性的用于对人治疗或预防用途的药用剂型，所述的剂型包含本发明化合物，或其可药用盐或其溶剂合物(下文为化合物X)(a)(b)(c)(d)(e)缓冲液、可药用助溶剂如聚乙二醇、聚丙二醇、甘油或乙醇或络合剂如羟基-丙基β-环糊精可用来辅助制剂。上述制剂可利用制药领域中公知地常规方法得到。片剂(a)-(c)可利用常规的方式得到肠溶包衣，例如以提供醋酸邻苯二甲酸纤维素的包衣。本发明还涉及联合治疗或组合物，其中本发明的化合物，或其可药用盐、溶剂合物或其盐的溶剂合物，或包括本发明化合物、或其可药用盐、溶剂合物或其盐的溶剂合物的药物组合物，与用于治疗上述任一种疾病状态的药物同时地(可能地在同样的组合物中)或先后地给药。具体地，为了治疗类风湿性关节炎、牛皮癣、炎症性肠病、COPD、哮喘和过敏性鼻炎的炎性疾病，本发明的化合物可以与TNF-α抑制剂(如抗-TNF单克隆抗体(如Remicade，CDP-870和D.sub2.E.sub7)或TNF受体免疫球蛋白分子(如Enbrel.reg.))；非选择性的COX-1/COX-2抑制剂(如吡罗昔康或双氯芬酸；丙酸如萘普生、氟苯布洛芬、苯氧布洛芬钙(fenoprofen)、酮基布洛芬或布洛芬；灭酸酯类(fenamate)如甲灭酸、吲哚美辛、舒林酸或阿扎丙宗；吡唑啉酮(pyrazolone)如保泰松；或水杨酸酯(salicylate)如乙酰水杨酸)、COX-2抑制剂(如美洛昔康、塞来昔布、洛芬昔布、伐地考昔(valdecoxib)和艾托考昔(etoricoxib))低剂量氨甲蝶呤、来氟米特；环索奈德；羟氯喹，d-青霉胺或金诺芬或肠胃外或口服金制剂(oralgold)联用。本发明还涉及本发明的化合物与下述药物的联用(combination)·白细胞三烯生物合成抑制剂，5-脂肪氧合酶(5-LO)抑制剂或5-脂肪氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂，如齐留通；ABT-761；芬留顿；替泊沙林；Abbott-79175；Abbott-85761；N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺；2，6-二-叔-丁基苯酚腙；甲氧基四氢吡喃如ZenecaZD-2138；SB-210661；吡啶基-取代的-2-氰基萘化合物如L-739,010；2-氰基喹啉化合物如L-746,530；吲哚或喹啉化合物如MK-591，MK-886或BAYx1005；·白细胞三烯LTB.Sub4.、LTC.sub4.、LTD.sub4.或LTE.sub4.受体拮抗剂，所述拮抗剂选自吩噻嗪-3-酮如L-651,392；脒基化合物如CGS-25019c；苯并噁胺(benzoxalamines)如昂唑司特；苯碳二亚胺(benzenecarboximidamide)如BIIL284/260；或化合物如扎鲁司特、阿鲁司特、孟鲁司特、普仑司特、维鲁司特(MK-679)、RG12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP45715A)或BAYx7195；·PDE4抑制剂包括异构体(isoform)PDE4D抑制剂；·抗组胺的H.sub1.受体拮抗剂如西替利嗪、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、阿司咪唑、氮司丁或氯苯那敏；·保护肠胃的H.sub2.受体拮抗剂；·α.sub1.-和α.sub2.-肾上腺素受体激动剂、血管收缩剂、拟交感神经药物，如丙己君、苯肾上腺素、苯丙醇胺、伪麻黄碱、盐酸萘甲唑啉、盐酸氧甲唑啉、盐酸四氢唑啉、盐酸赛洛唑啉或盐酸乙基去甲肾上腺素；·抗胆碱能药物如异丙托溴铵(ipratropiumbromide)、噻托溴铵(titropiumbromide)；氧托溴铵；哌仑西平或替仑西平；·β.sub1.-至β.sub4.-肾上腺素受体激动剂如间羟异丙肾上腺素、异丙肾上腺素、喘息定、舒喘宁(albuterol)、沙丁胺醇(salbutamol)、福莫特罗、沙美特罗、特布他林、奥西那林、甲磺酸比托特罗(bitolterolmesylate)或吡布特罗，或甲基黄嘌呤包括茶碱和氨茶碱；色甘酸钠；或毒蕈碱受体(M1、M2和M3)拮抗剂；·胰岛素样生长因子I型(IGF-1)模拟物；·具有降低的全身副作用的吸入糖皮质激素，如强的松、氢化泼尼松、氟尼缩松、曲安奈德、二丙酸氯地米松、布地奈德、丙酸氟替卡松或糠酸莫米他松；·基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂，如溶基质素(stromelysin)，胶原酶，或明胶酶或聚集蛋白聚糖酶(aggrecanase)；如胶原酶-1(MMP-1)、胶原酶-2(MMP-8)、胶原酶-3(MMP-13)、溶基质素-1(MMP-3)、溶基质素-2(MMP-10)和溶基质素-3(MMP-11)或MMP-12；·趋化因子受体功能的调节剂，例如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10以及CCR11(对C-C家族而言)；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5(对C-X-C家族而言)以及对C-X3-C家族而言的CX3CR1；·骨质疏松药如雷洛昔芬(roloxifene)、屈洛昔芬、拉索昔芬或fosomax；·免疫抑制剂如FK-506、雷怕霉素、环孢霉素A、硫唑嘌呤或氨甲蝶呤；·可用于治疗AIDS和/或HIV感染的化合物，例如预防或抑制病毒蛋白gp120结合宿主细胞CD4的试剂{如可溶的CD4(重组体)；抗-CD4抗体(或修饰的/重组体抗体)例如PRO542；抗组120抗体(或修饰的/重组体抗体)；或干扰组120结合CD4的另一种试剂例如BMS806}；防止结合至HIV病毒利用的除CCR5之外的趋化因子受体的试剂{如CXCR4激动剂或拮抗剂或抗-CXCR4抗体}；干扰HIV病毒包膜和细胞膜之间融合的化合物{如抗组41抗体；enfuvirtide(T-20)或T-1249}；DC-SIGN(还称为CD209)抑制剂{如抗-DC-SIGN抗体或DC-SIGN结合的抑制剂}；核苷/核苷酸类似物逆转录酶抑制剂{例如齐多夫定(AZT)、奈韦拉平、地达诺新(ddI)、扎西他滨(ddC)、司他夫定(d4T)、拉米夫定(3TC)、阿巴卡韦、阿德福韦或替诺福韦(例如作为游离碱或作为disoproxilfumarate)}；非核苷类逆转录酶抑制剂{例如奈韦拉平、地拉韦啶或依法韦仑}；蛋白酶抑制剂{例如利托那韦、茚地那韦、沙奎那韦(例如作为游离碱或作为甲磺酸盐)、那非那韦(例如作为游离碱或作为甲磺酸盐)、安泼那韦、洛匹那韦或atazanavir(例如作为游离碱或作为硫酸盐)}；核糖核苷酸还原酶抑制剂{例如羟基脲}；或抗逆转录病毒药物{例如恩曲他滨}；或，·治疗骨关节炎的现有治疗药物，例如非甾类抗炎药(以下称为NSAID′s)如吡罗昔康或双氯芬酸、丙酸如萘普生、氟苯布洛芬、苯氧布洛芬钙(fenoprofen)、酮基布洛芬或布洛芬，灭酸酯类(fenamate)如甲灭酸、吲哚美辛、舒林酸或阿扎丙宗，吡唑啉酮(pyrazolone)如保泰松，水杨酸酯(salicylate)如乙酰水杨酸，COX-2抑制剂如塞来昔布、洛芬昔布、伐地考昔(valdecoxib)和艾托考昔(etoricoxib)，止痛剂或关节内治疗药物如皮质类甾醇(corticosteroid)或透明质酸如海尔根(hyalgan)或synvisc，或P2X7受体拮抗剂。本发明更进一步涉及本发明化合物和(i)类胰蛋白酶抑制剂；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗剂；(iii)白细胞介素转换酶(ICE)抑制剂；(iv)IMPDH抑制剂；(v)粘附分子抑制剂包括VLA-4拮抗剂；(vi)组织蛋白酶；(vii)MAP激酶抑制剂；(viii)葡萄糖-6磷酸脱氢酶抑制剂；(ix)激肽-B.sub1.-和B.sub2.-受体拮抗剂；(x)抗痛风药物(anti-goutagent)，例如秋水仙碱；(xi)黄嘌呤氧化酶抑制剂，例如别嘌呤醇；(xii)促尿酸排泄药物，例如，丙磺舒、苯磺唑酮或苯溴马隆；(xiii)生长激素促分泌剂；(xiv)转化生长因子(TGFβ)；(xv)血小板衍生的生长因子(PDGF)；(xvi)成纤维细胞生长因子，例如碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)；(xvii)粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)；(xviii)辣椒素乳油(capsaicincream)；(xix)速激肽NK.sub1.和NK.sub3.受体拮抗剂，选自NKP-608C、SB-233412(他奈坦(talnetant))；和D-4418；(xx)弹性蛋白酶抑制剂，选自UT-77和ZD-0892；(xxi)TNFα转化酶抑制剂(TACE)；(xxii)诱导的一氧化氮合酶抑制剂(iNOS)或(xxiii)TH2细胞上表达的化学引诱物受体同源分子(CRTH2拮抗剂)的联合。本发明现在通过以下非限制性实施例进行说明，其中除非另有说明(i)温度单位为摄氏度(℃)；在室温或环境温度操作是指在18-25℃下进行操作；(ii)用无水硫酸镁干燥有机溶液；溶剂的蒸发使用旋转蒸发仪在减压下(600-4000帕斯卡；4.3-30mmHg)、浴温高达60℃下进行；(iii)除非另有说明，色谱法是指在硅胶上的快速色谱法；薄层层析法(TLC)在硅胶板上进行；其中“BondElut”柱是指从Varian，HarborCity，California，USA获得，名称为“MegaBondElutSI”的含10g或20g粒径为40微米的二氧化硅柱，其中所述二氧化硅包装在60ml的一次性注射器中并由多孔板支撑。其中“IsoluteTMSCX柱”是指从InternationalSorbentTechnologyLtd.，1stHouse，DuffrynIndustialEstae，YstradMynach，Hengoed，MidGlamorgan，UK处获得的含苯磺酸的柱(末端没有封闭的)。其中“ArgonautTMPS-三-胺清除剂树脂”是指从ArgonautTechnologiesInc.，887IndustrialRoad，SuiteG，SanCarlos，California，USA处获得的三-(2-氨基乙基)胺聚苯乙烯树脂；(iv)通常，反应过程由TLC进行监测，给出的反应时间仅作为举例之用；(v)给出的收率仅仅用来说明，不一定是那些通过努力工艺发展得到的量；如果要求更多的物质，可重复进行制备；(vi)除非另有说明，当给出的时候，以δ值的形式给出主要特征质子的1HNMR数据，相对于作为内标的四甲基硅烷(TMS)的百万分之一(ppm)形式给出，在300MHz下，使用全氘DMSO(CD3SOCD3)作为溶剂测定；耦合常数(J)以Hz给出；(vii)化学符号具有它们常见的含义；使用SI单位和符号；(viii)溶剂比率以体积百分率给出；(ix)质谱(MS)采用70电子伏特的电子能、以化学电离(APCI)方式、使用直接暴露探头进行测定；其中所述的电离通过电喷射(ES)进行；当给出m/z值时，通常只报告表明母体质量的离子，除非另有说明，提供的质量离子为带正电质量离子-(M+H)+；(x)LCMS表征使用带Gilson233XL取样机和WatersZMD4000质谱仪的一对Gilson306泵进行。LC包括水symmetry4.6×50C18柱，具有5微米粒径。洗脱液是A水和0.05％甲酸；以及B乙腈和0.05％甲酸。洗脱液梯度在6分钟内从95％A变为95％B。其中所述电离通过电喷射(ES)进行；其中m/z值仅仅以离子的形式给出并且以母体质量报道，除非另有说明，所述的质量离子为带正电质量离子-(M+H)+；(xi)实施例和方法中的化合物是使用由AdvancedChemistryDevelopmentInc，version6.00的IUPAC命名方案进行命名的；和，(xii)使用了下述缩写DMSO二甲亚砜；DMFN-二甲基甲酰胺；DCM二氯甲烷；THF四氢呋喃；DIPEAN，N-二异丙基乙胺；DIBAL二异丁基氢化铝NMPN-甲基吡咯烷酮；HATUO-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐；HBTUO-(7-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐；Boc叔丁氧基羰基MeOH甲醇；EtOH乙醇；和EtOAc乙酸乙酯。实施例1该实施例举例说明了(R)-1-{1-[3-(3-氟-苯基)-3-(4-甲磺酰基-苯基)-丙基]-哌啶-4-基}-5-甲磺酰基-1H-苯并咪唑(表I的化合物编号1)的制备。在氩气下，将(R)-3-(3-氟-苯基)-3-(4-甲磺酰基苯基)-丙醛(0.162g)(方法O)和5-甲磺酰基-1-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑(0.112g)(方法A)溶于二氯甲烷中。加入一滴乙酸，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.254g)，并将反应混合物在环境温度下搅拌18小时，然后在二氯甲烷(2×50mL)和2M氢氧化钠水溶液(50mL)之间分配。将有机溶液用饱和盐水洗，干燥(MgSO4)，并在旋转蒸发仪上蒸发至干燥。将残余物在20g二氧化硅柱(silicacartridge)上纯化，用0-30％甲醇的乙酸乙酯溶液以20mL/分钟梯度洗脱30分钟，得到固体的标题化合物(0.056g)。NMR(CDCl3)2.17(m，6H)，2.33(m，4H)，3.04(s，3H)，3.08(m，4H)，4.18(t，1H)，4.25(m，1H)，6.92(m，2H)，7.04(d，1H)，7.39(m，1H)，7.45(d，2H)，7.57(d，1H)，7.89(d，2H)，8.19(s，1H)，8.42(s，1H)。实施例1中所描述的步骤可使用不同的哌啶或哌啶盐酸盐(如2-甲基-5-(甲磺酰基)-1-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑(方法A)、1-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑-5-腈(方法A)、4-(3-异丙基-5-甲基-[1，2，4]三唑-4-基)-哌啶(方法B)、4-[3-(4-甲磺酰基-苄基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-哌啶盐酸盐(方法C)、4-(3-苄基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶盐酸盐(方法D)、4-[3-(4-甲基硫烷基-苄基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-哌啶盐酸盐(方法E)、4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶(方法F)、4-[2-(4-氯-苄基)-2H-四唑-5-基]-哌啶(方法G)、4-[2-(4-甲磺酰基-苄基)-2H-四唑-5-基]-哌啶(方法H)或4-(5-苄基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-哌啶(方法I)、4-[2-乙基-5-(4-氟-苄基)-2H-吡唑-3-基]-哌啶(方法I)、4-[2-(4-氯苄基)-1，3-噻唑-4-基]哌啶(方法R)、4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-哌啶(方法S)、2-哌啶-4-基-1，3-噻唑-4-胺、5-乙基-3-哌啶-4-基咪唑烷-2，4-二酮(方法T)、5-苯基-3-哌啶-4-基咪唑烷-2，4-二酮(方法T)、5-甲基-3-哌啶-4-基咪唑烷-2，4-二酮(方法T)、4-(4H-1，2，4-三唑-4-基)哌啶方法(U)、4-(3，5-二甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)哌啶(方法V)、3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-外-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷(方法W)、1-内-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-5-(甲磺酰基)-1H-苯并咪唑(方法X)、1-外-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-5-(甲磺酰基)-1H-苯并咪唑(方法Y)代替5-甲磺酰基-1-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑和不同的醛(如(R)-3-(4-甲磺酰基-苯基)-3-噻吩-2-基-丙醛(方法J)、(R)-3-(4-甲磺酰基-苯基)-3-噻吩-3-基-丙醛(方法K)、(R)-3-(4-甲磺酰基-苯基)-3-(5-氯噻吩-2-基)-丙醛(方法L)、(R)-3-(4-甲磺酰基-苯基)-3-(4-氯噻吩-2-基)-丙醛(方法M)、(S)-3-苯基-3-(4-甲磺酰基苯基)丙醛(方法N)或(R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-(4-甲磺酰基苯基)丙醛(方法P)或(R)-3-(3-氯-5-氟苯基)-3-(4-甲磺酰基苯基)丙醛(方法Q)代替(R)-3-(3-氟-苯基)-3-(4-甲磺酰基苯基)-丙醛重复进行。实施例2该实施例举例说明了1-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基)苯基]丙基}哌啶-4-基)-1H-吲哚(表I的化合物编号25)的制备。步骤1于5℃将甲苯磺酰氯(3g)滴加至吡啶(50ml)中，随后加入(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]丙-1-醇(3.1g)的吡啶(15ml)溶液，并将生成的混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物倒入到冰/2NHCl中，并用乙醚(x2)萃取。干燥有机萃取液，并蒸发至干，得到固体的(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]丙基4-甲基苯磺酸酯。产率2.9g。NMR(CDCl3)2.4(m，2H)，2.5(s，3H)，3.05(s，3H)，3.95(m，2H)，4.2(t，1H)，6.79m，3H)，7.39m，4H)，7.75(d，2H)，7.85(d，2H)。步骤2将1-哌啶-4-基-1H-吲哚盐酸盐(450mg)、(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]丙基4-甲基苯磺酸酯(760mg)和碳酸钾(500mg)的乙腈(30ml)的混合物回流18小时。浓缩反应混合物，并在乙酸乙酯和水之间分配。干燥有机萃取液，并蒸发至干。将残余物在二氧化硅上通过色谱法纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到固体的标题化合物。产率200mg。NMR(CDCl3)2.0-2.4(m，10H)，3.0-3.05(m，2H)，3.05(s，3H)，4.2(m，2H)，6.55(d，1H)，6.7(m，3H)，7.1-7.3(m，3H)，7.4(d，1H)，7.5(d，2H)，7.65(d，1H)，7.9(d，2H)。另外的NMR数据表I的化合物编号2NMR(CDCl3)1.70-2.34(m，11H)，2.53(s，3H)，3.00(m，5H)，3.18(m，1H)，4.12(m，1H)，6.92(m，2H)，7.02(d，1H)，7.26(m，1H)，7.43(d，2H)，7.87(d，2H)。表I的化合物编号3NMR2.08(2H，m)，2.22(2H，m)，2.61(2H，m)，2.92(2H，m)，3.01(2H，m)，3.18(3H，s)，3.21(2H，s)，3.29(1H，m)，3.59(2H，m)，4.20(1H，t)，4.24(2H，m)。表I的化合物编号4NMR2.08(2H，m)，2.21(2H，m)，2.62(2H，m)，2.91(2H，m)，3.01(2H，m)，3.17(3H，s)，3.27(1H，m)，3.58(2H，m)，4.08(2H，s)，4.20(1H，m)，7.32(10H，m)，7.64(2H，m)，7.87(2H，m)，10.90(1H，brs)。表I的化合物编号5NMR(CDCl3)2.19(m，8H)，2.36(m，4H)，3.03(s，3H)，3.06(m，1H)，3.10(s，3H)，4.18(m，1H)，4.25(m，1H)，7.24(m，5H)，7.47(d，2H)，7.60(d，1H)，7.84(d，2H)，8.19(s，1H)，8.40(s，1H)。表I的化合物编号6NMR2.07(2H，m)，2.22(2H，m)，2.45(3H，s)，2.60(2H，m)，2.92(2H，m)，3.02(2H，m)，3.59(2H，m)，3.59(2H，dd)，4.04(2H，s)，4.20(1H，t)，7.24(2H，m)，7.33(2H，m)7.40(2H，m)，7.87(2H，m)，10.71(1H，brs)。表I的化合物编号7NMR(CDCl3)2.10(m，2H)，2.20(m，6H)，2.35(m，2H)，2.89和4.35(m，1H)，3.05(s，3H)，3.12(m，5H)，4.25(m，2H)，6.90(d，1H)，7.08(s，1H)，7.30(s，1H)，7.45(d，1H)，7.60(m，1H)，7.85(d，2H)，8.18(s，1H)，8.39(s，1H)。表I的化合物编号8NMR(CDCl3)2.22(m，9H)，2.40(m，2H)，3.05(s，3H)，3.13(s，3H)，4.28(m，1H)，4.40(m，1H)，6.93(m，2H)，7.20(d，1H)，7.50(m，2H)，7.60(d，1H)，7.88(m，3H)，8.20(s，1H)，8.41(s，1H)。表I的化合物编号9NMR(CDCl3)2.20(m，9H)，2.39(m，2H)，3.08(s，3H)，3.13(s，3H)，4.25(m，1H)，4.31(m，1H)，6.64(d，1H)，6.77(d，1H)，7.46(d，2H)，7.60(d，1H)，7.88(m，3H)，8.20(s，1H)，8.41(s.1H)。表I的化合物编号10NMR(CDCl3)2.20(m，9H)，2.39(m，2H)，3.07(s，3H)，3.10(s，3H)，4.26(m，1H)，4.38(m，1H)，6.77(s，1H)，7.00(s，1H)，7.49(d，2H)，7.60(d，1H)，7.89(m，3H)，8.20(s，1H)，8.40(s，1H)。表I的化合物编号11NMR(CDCl3)2.20(m，10H)，2.38(m，2H)，3.04(s，3H)，3.10(s，3H)，4.19(m，1H)，4.23(m，1H)，6.75(m，1H)，6.80(m，2H)，7.41(d，2H)，7.60(d，1H)，7.88(m，3H)，8.19(s，1H)，8.41(s，1H)。表I的化合物编号12NMR(CDCl3)1.40(d，6H)，1.82(m，2H)，2.10(m，5H)，2.30(m，4H)，2.55(s，3H)，3.03(m，2H)，3.08(s，3H)，3.90(m，1H)，4.15(m，1H)，6.64(m，1H)，6.80(m，2H)，7.44(d，2H)，7.90(d，2H)。表I的化合物编号13NMR2.32(3H，m)，2.60-2.92(9H，m)，2.95(3H，s)，3.40(2H，m)，3.64(2H，m)，4.06(1H，m)，7.18(2H，m)，7.26(2H，m)，7.42(2H，m)，7.80(2H，m)。表I的化合物编号14NMR(CDCl3)1.9(m，2H)，2.05(m，4H)，2.25(m，4H)，2.9(m，3H)，3.05(s，3H)，4.2(m，1H)，5.7(s，2H)，6.7(m，1H)，6.75(d，2H)，7.3(m，4H)，7.4(d，2H)，7.9(d，2H)。表I的化合物编号15NMR(CDCl3)1.9(m，2H)，2.1(m，4H)，2.25(m，4H)，2.9(m，3H)，3.05(s，6H)，4.2(m，1H)，5.8(s，2H)，6.65(m，1H)，6.75(d，2H)，7.45(d，2H)，7.55(d，2H)，7.9(d，2H)，8.0(d，2H)。表I的化合物编号16NMR(CDCl3)1.65(m，2H)，1.83(d，2H)，1.99(t，2H)，2.23(m，4H)，2.48(tt，2H)，2.89(t，2H)，3.03(s，3H)，3.75(s，3H)，3.92(s，2H)，4.15(m，1H)，5.76(s，1H)，6.66(tt，1H)，6.75(m，2H)，7.19(m，1H)，7.26(m，4H)，7.41(d，2H)，7.87(d，2H)。表I的化合物编号17NMR(CDCl3)2.2(m，9H)，2.35(m，2H)，3.05(s，3H)，3.1(s，3H)，3.1(m，1H)，4.2(m，1H)，4.25(m，1H)，6.85(dd，1H)，7.0(dd，1H)，7.05(s，1H)，7.45(d，2H)，7.55(d，1H)，7.9(m，3H)，8.2(s，1H)，8.45(s，1H)。表I的化合物编号18NMR(CDCl3)1.12-1.15(t，3H)，1.54-1.76(m，6H)，1.90-1.95(t，2H)，2.10-2.21(m，2H)，2.38-2.45(tt，1H)，2.80-2.86(t，2H)，2.97(s，3H)，3.83(s，2H)，3.94-3.99(q，2H)，4.06-4.10(t，1H)，5.65(s，1H)，6.56-6.62(tt，1H)，6.66-6.71(m，2H)，6.86-6.91(m，2H)，7.11-7.16(m，2H)，7.34-7.36(d，2H)，7.80-7.82(d，2H)。表I的化合物编号19NMR(CDCl3)1.6(m，2H)，1.9-2.0(m，4H，)2.1-2.2(m，4H)，2.4(m，1H)，2.8(m，2H)，3.0(s，3H)，4.1(m，1H)，4.7(bs，2H)，6.0(s，1H)，6.6(m，1H)，7.0(m，2H)，7.4(d，2H)，7.8(d，2H)。表I的化合物编号201NMR(CDCl3)1.4(d，3H)，1.6(m，2H)，2.0(m，2H)，2.1(m，4H)，2.4-2.5(m，2H)，2.9(m，2H)，3.0(s，3H)，3.9(m，1H)，4.0(q，1H)，4.2(m，1H)，5.5(s，1H)，6.6(m，1H)，6.8(m，2H)，7.4(d，2H)，7.8(d，2H)。表I的化合物编号21NMR(CDCl3)1.6(m，2H)，2.0(m，2H)，2.2(m，4H)，2.4-2.5(m，2H)，2.9(m，2H)，3.0(m，3H)，3.9(m，1H)，4.2(m，1H)，5.0(s，1H)，5.8(s，1H)，6.6(m，1H)，6.8(m，2H)，7.3-7.4(m，7H)，7.8(d，2H)。表I的化合物编号22NMR(CDCl3)1.75(m，2H)，2.05(m，4H)，2.3(m，4H)，2.75(m，1H)，2.95(m，2H)，3.05(s，3H)，4.15(m，1H)，4.25(s，2H)，6.65(m，1H)，6.8(m，3H)，7.3(m，4H)，7.45(d，2H)，7.9(d，2H)。表I的化合物编号23NMR(CDCl3)1.0(t，3H)，1.6(m，2H)，1.7-1.9(m，2H)，2.0(m，2H)，2.1(m，4H)，2.4-2.5(m，2H)，2.9(m，2H)，3.0(m，3H)，3.8(m，1H)，3.9(m，1H)，4.2(m，1H)，5.5(s，1H)，6.6(m，1H)，6.8(m，2H)，7.4(d，2H)，7.8(d，2H)。表I的化合物编号24NMR(CDCl3)1.94-2.17(6H，m)，2.25-2.42(5H，m)，2.97(3H，m)，3.02(3H，s)，4.27(3H，s)，6.58(1H，t)，6.75(2H，d)，7.43(2H，d)，7.88(2H，d)。表I的化合物编号25NMR(CDCl3)2.0-2.4(m，10H)，3.0-3.05(m，2H)，3.05(s，3H)，4.2(m，2H)，6.55(d，1H)，6.7(m，3H)，7.1-7.3(m，3H)，7.4(d，1H)，7.5(d，2H)，7.65(d，1H)，7.9(d，2H)。表I的化合物编号26NMR(CDCl3)1.9(m，2H)，2.0(m，4H)，2.259m，4H)，2.9(m，2H)，3.2(s，3H)，4.19m，1H)，4.25(t，1H)，7.05(m，1H)，7.2(m，2H)，7.65(d，2H)，7.859d，2H)，8.6(s，2H)。表I的化合物编号27NMR(CDCl3)1.75(m，2H)，2.0(m，2H)，2.25(m，4H)，2.35(s，6H)，2.9(m，2H)，3.2(s，3H)，3.3(m，2H)，3.9(m，1H)，4.25(m，1H)，7.05(m，1H)，7.2(m，2H)，7.65(d，2H)，7.9(d，2H)。表I的化合物编号28NMR(CDCl3)1.5(m，4H)，2.05-2.3(m，6H)，3.0(m，5H)，4.1(m，2H)，6.6(m，1H)，6.7(m，2H)，7.4(m，2H)，7.5(dd，2H)，7.85(d，2H)，8.1(m，2H)。表I的化合物编号29NMR(CDCl3)1.5(m，2H)，2.05-2.3(m，8H)，2.95-3.0(m，2H)，3.0(s，3H)，4.15(m，2H)，6.6(m，1H)，6.75(m，2H)，7.2(m，2H)，7.35(m，3H)，7.75(m，1H)，7.85(m，2H)，7.95(s，1H)。表I的化合物编号30NMR(CDCl3)1.55(m，2H)，1.8(m，2H)，2.1(m，2H)，2.2(m，2H)，2.3(m，2H)，2.45(m，2H)，2.6(s，3H)，3.0(s，3H)，3.05(s，3H)，4.1(m，2H)，6.6(m，1H)，6.75(m，2H)，7.4(d，2H)，7.6(d，1H)，7.75(d，1H)，7.85(d，2H)，8.2(d，1H)。表II的化合物编号1NMR(CDCl3)1.31(d，6H)，1.58(m，4H)，1.94(m，2H)，2.13(m，4H)，2.25(m，2H)，2.466(s，3H)，2.92(m，1H)，2.966(s，3H)，3.24(m，2H)，4.2(m，2H)，6.61(m，1H)，6.7(m，2H)，7.366(m，2H)，7.825(m，2H)。表II的化合物编号2NMR(CDCl3)1.6(m，2H)1.9(m，2H)2.1-2.2(m，2H)2.3(m，4H)2.8(m，2H)3.1(s，3H)3.2(s，3H)3.4(m，2H)4.3(m，1H)4.8(m，1H)6.8(m，1H)6.9(m，2H)7.5(d，2H)7，6(d，2H)8.0(m，3H)8.2(s，1H)8.5(s，1H)。表II的化合物编号3NMR(CDCl3)1.8(m，2H)2.0(m，4H)2.2-2.3(m，4H)2.4(m，2H)3.0(s，3H)3.1(s，3H)3.4(m，2H)4.3(t，1H)4.6(m，1H)6.7(m，1H)6.8(m，1H)7.4(d，2H)7.6(d，2H)7.9(m，3H)8.2(s，1H)8.4(s，1H)方法A5-甲磺酰基-1-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑步骤1用20分钟的时间，将4-氨基-1-苄基哌啶(87g)慢慢地加入到2-氟-5-甲基磺酰基-硝基苯(100g)和无水碳酸钠(35g)的500mLDMSO搅拌的混合物中，内部温度从20℃升至50℃。将混合物于90℃搅拌12小时，然后倒入到冰/水中，过滤出黄色固体，并将其重新溶于二氯甲烷中，干燥并蒸发，得到175g的N-(1-苄基哌啶-4-基)-2-硝基-4-甲基磺酰基苯胺。步骤2在高压容器中，将步骤1的粗物质(170g)溶于3升的甲醇中，加入20g湿润的5％Pd/C催化剂，并在氢气下，在3bar和50℃下搅拌1小时。冷却该反应、过滤并蒸发，得到133g的棕色固体的N-(1-苄基哌啶-4-基)-2-氨基-4-甲基磺酰基苯胺。步骤3在90℃下，将步骤2的粗物质(130g)在含4-甲苯磺酸(8g)的300mL原甲酸三甲酯中搅拌1小时，并收集该甲醇馏出物。冷却该反应并过滤，得到108g棕色固体的1-(1-苄基哌啶-4-基)-5-甲基磺酰基-1H-苯并咪唑。步骤4在高压容器中，将步骤3的粗物质(100g)溶于1升甲醇中，加入20g湿润的10％Pd/C催化剂和100mL乙酸，并在氢气下，在5bar和50℃下搅拌8小时。冷却该反应，过滤并蒸发。将残余物溶于水中，并用氢氧化钠溶液碱化，将其萃取到二氯甲烷中，干燥并蒸发。将该棕色固体用异丙醇研磨，过滤并用醚洗，得到淡灰色固体的标题化合物(60g)；NMR2.00(m，4H)，2.75(m，2H)，3.15(m，2H)，3.20(s，3H)，4.60(m，1H)，7.78(dd，1H)，7.85(d，1H)，8.20(d，1H)，8.56(s，1H)。1-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑-5-腈的制备以与方法A步骤1-3相似的方法制备4-(5-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，除了使用4-氟-3-硝基苄腈和4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯。使用下面的方法除去叔丁氧基羰基。将4-(5-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(326mg)溶于DCM(10ml)中，并加入硅胶(10g)，并将混合物蒸发至干。加入甲苯(100ml)，并将混合物回流15小时。将混合物蒸发至干，并然后将二氧化硅用二氯甲烷洗。将有机物蒸发成树胶状，将其在二氧化硅上通过色谱法纯化，用NH3/MeOH/二氯甲烷(2∶18∶80)洗脱，得到固体的标题化合物。产率77mg。NMR(d6DMSO)2.0(m，4H)，2.75(m，2H)，3.15(m，2H)，4.6(m，1H)，7.7(d，1H)，7.9(d，1H)，8.2(s，1H)，8.6(s，1H)。MS227(MH+)。2-甲基-5-(甲磺酰基)-1-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑的制备以与方法A步骤1-4相似的方法，除了使用原乙酸三甲酯制备得到2-甲基-5-(甲磺酰基)-1-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑。MS293(MH+)方法B4-(3-异丙基-5-甲基-[1，2，4]三唑-4-基)-哌啶步骤1在0℃下在Ar下，向2-甲基-N-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-丙酰胺(5.89g)的吡啶(11.2mL)和氯仿(15mL)的溶液中加入三氯氧磷(6.33mL)。将混合物温热至环境温度，并搅拌24小时，然后蒸发。将残余物溶于氯仿(30mL)中，并加入乙酰肼(acetichydrazide)(3.36g)，并将混合物加热回流5小时，用饱和的碳酸氢钠稀释，并用二氯甲烷萃取，干燥(MgSO4)并蒸发。将残余物溶于6MHCl(30mL)中，并加热回流21小时，并然后蒸发。加入饱和的碳酸钾(300mL)，并用二氯甲烷萃取，将有机层用盐水洗，干燥(MgSO4)并蒸发。将生成的黄色油状物在二氧化硅(90g)上使用在98％二氯甲烷中的2％的7M氨水的甲醇溶液纯化，得到黄色固体(3.04g)；NMR(CDCl3)1.40(d，6H)，1.80(m，2H)，2.0-2.3(m，5H)，2.55(s，3H)，3.0-3.1(m，3H)，3.55(s，2H)，3.85(m，1H)，7.25-7.35(m，5H)。步骤2将N-苄基哌啶三唑(3.03g)溶于乙醇(50mL)中，并加入20％氢氧化钯(0.70g)和甲酸铵(3.22g)，并将混合物加热回流150分钟。将混悬液通过硅藻土(celite)过滤并蒸发滤液，得到黄色固体的产物(2.20g)。NMR(CDCl3)1.2(d，6H)，1.7(m，2H)，1.9(m，2H)，2.1(brs，1H).2.4(s，3H)，2.6(t，2H)，3.0(m，2H)，3.1(m，1H)，4.0(m，1H)。方法C4-[3-(4-甲磺酰基-苄基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-哌啶盐酸盐步骤1在室温下，在氩气下，将4-{3-[4-(甲硫基)苄基]-1，2，4-噁二唑-5-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.10g，7.96mmol)(方法E，步骤1)溶于二氯甲烷(100mL)中。分批加入3-氯过苯甲酸(60％wt，6.87g，23.88mmol)，并搅拌1小时。加入焦亚硫酸钠(1M，250mL)并搅拌，并分离有机物，并用1N氢氧化钠和盐水洗，干燥(MgSO4)，并蒸发溶剂，得到透明油状物，将其通过加入乙醚(50mL)来结晶。过滤该固体，用最少量乙醚洗并干燥，得到白色蓬松状固体的4-{3-[4-(甲磺酰基)苄基]-1，2，4-噁二唑-5-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.61g，78％产率)；NMR(CDCl3)1.46(9H，s)，1.61(3H，s)，1.79(2H，m)，2.04(2H，m)，2.93(2H，m)，3.04(3H，s)，4.15(2H，s)，7.53(2H，d)，7.90(2H，d)。步骤2将乙酰氯(0.97mL，11.86mmol)的预混合溶液滴加至甲醇(10mL)中，搅拌10分钟，并加入4-{3-[4-(甲磺酰基)苄基]-1，2，4-噁二唑-5-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.50g，5.93mmol)，并将混合物加热回流2小时。蒸发溶剂，并将残余物用乙醚研磨，过滤并干燥，得到细的白色粉末状的标题化合物(2.05g，97％)；NMR1.97(2H，m)，2.17(2H，dd)，3.02(2H，m)，3.31(2H，m)，3.41(1H，m)，4.25(2H，s)，7.59(2H，d)，7.89(2H，d)，9.27(1H，brs)，9.35(1H，brs)；MS322(MH+)。方法D4-(3-苄基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶盐酸盐此化合物由N′-羟基-2-苯基乙脒(ethanimidamide)和1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-羧酸，使用与用于制备4-{3-[4-(甲硫基)苄基]-1，2，4-噁二唑-5-基}哌啶盐酸盐(方法E，步骤1、2)相似的方法制备得到；NMR1.96(2H，m)，2.15(2H，dd)，3.01(2H，t)，3.24(2H，dd)，3.40(1H，m)，4.09(2H，s)，7.25(5H，m)，9.31(2H，brs)；MS244(MH+)。方法E4-{3-[4-(甲硫基)苄基]-1，2，4-噁二唑-5-基}哌啶盐酸盐将1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-羧酸(1.00g，4.36mmol)、1-羟基苯并三唑(589mg，4.36mmol)和N-甲基吗啉(0.97mL，8.72mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，在氩气下，加入(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(921mg，8.72mmol)和N′-羟基-2-[4-(甲硫基)苯基]乙脒(855mg，4.36mmol)。将混合物在室温下搅拌92小时。将有机物用氢氧化钠(0.1N)和柠檬酸(0.5M)洗，干燥(析相过滤器(phaseseparatingfilter))并蒸发溶剂，得到黄色油状物，将其再溶于1，4-二噁烷(100mL)中，并加热回流5小时，冷却并蒸发溶剂，并进行色谱处理(50gSilicaIsolute，洗脱液20％乙酸乙酯/异己烷)，得到黄色油状物，4-{3-[4-(甲硫基)苄基]-1，2，4-噁二唑-5-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(920mg，54％)；NMR(CDCl3)1.46(9H，s)，1.71-1.87(2H，m)，2.03(2H，m)，2.48(3H，m)，2.92(2H，t)，3.05(1H，m)，4.00(2H，s)，4.07(2H，m)，7.24(4H，m)。步骤2.将乙酰氯(86μL，1.21mmol)滴加至甲醇(0.5mL)中，并搅拌10分钟，然后加入到4-{3-[4-(甲硫基)苄基]-1，2，4-噁二唑-5-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(237mg，0.61mmol)的MeOH(5mL)溶液中，并将混合物于60℃加热1小时，并蒸发溶剂，得到黄色粉末状的标题化合物(199mg，100％)；MS290(MH+)。方法F4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶盐酸盐步骤1将羟基胺(50％w/v的水溶液，20mL，10.0g)加入到乙腈(19.0mL，14.9g，364mmol，1.2当量)中，并将混合物在环境温度下搅拌64小时，形成细的白色沉淀物，将其过滤并用水和二乙醚洗，干燥，并与蒸发的滤液合并，并由热的甲醇(50mL)重结晶，干燥，得到白色针状的N′-羟基乙脒；NMR1.63(3H，s)，5.32(2H，s)，8.67(1H，s)。步骤2将1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-羧酸(5.00g，21.83mmol)、1-羟基苯并三唑(2.95g，21.83mmol)和N-甲基吗啉(4.8mL，43.67mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，在氩气下加入(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(4.60g，24.0mmol)和N′-羟基乙脒(1.62g，21.83mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后加入水(50mL)，并将混合物搅拌30分钟。分离该有机物，干燥并蒸发溶剂，得到黄色油状物，将其再溶于1，4-二噁烷(100mL)中，并于100℃加热3小时，冷却并蒸发溶剂，得到棕色油状物的粗的4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.74g，98.5％)。步骤3将粗的4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.73g，21.3mmol)溶于MeOH(100mL)中，并加入乙酰氯(1.53mL，42.8mmol)在MeOH(10mL)中的预混合溶液，并将混合物于60℃加热1小时，然后蒸发溶剂，并将生成的树胶状物质用二氯甲烷/乙醚(1∶1)研磨，得到膏状固体，将其过滤，用乙醚洗并干燥，得到固体的标题化合物(1.98g，55％产率)；MS168(MH+)。方法G4-[2-(4-氯-苄基)-2H-四唑-5-基]-哌啶步骤1在0℃用15分钟的时间，将4-哌啶甲酰胺(Isonipecotamide)(10g)分批加入到三氯氧磷中。将生成的混合物回流2小时，并然后冷却，并慢慢倒入到水上保持温度低于20℃。将生成的混合物使用浓的氢氧化钾中和，并用二氯甲烷萃取。干燥有机物(MgSO4)并蒸发，得到油状物的4-氰基哌啶，将其使用而不需进一步纯化。步骤2将粗的4-氰基哌啶溶于甲醇(50mL)中，并加入二碳酸二叔丁酯(17g)。将生成的混合物搅拌5小时。将混合物浓缩为油状物，将其通过柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/异己烷梯度(10∶90-40∶60v/v)洗脱，得到油状的4-氰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(9.25g)；NMR(CDCl3)1.45(s，9H)，1.859m，4H)，2.8(m，1H)，3.4(m，2H)，3.7(m，2H)。步骤3将4-氰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.1g)、叠氮化钠(1.95g)和氯化铵(1.6g)的二甲基甲酰胺混合物于100℃加热18小时。冷却混合物并在1NHCl和二氯甲烷之间分配。将有机层用水洗，干燥(MgSO4)并蒸发，得到树胶状物质，将其通过柱色谱法纯化，用MeOH/二氯甲烷(1∶99)洗脱，得到4-(2H-四唑-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.31g)；NMR(CDCl3)1.5(s，9H)，1.9(m，2H)，2.15(m，2H)，3.0(m，2H)，3.3(m，1H)，4.2(m，2H)。步骤4向冷却至5℃的4-(2H-四唑-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(873mg)的二甲基甲酰胺(5mL)的溶液中加入氢化钠(165mg的60％在油中的悬浮液)。将生成的混合物搅拌30分钟，随后加入4-氯苄基溴(780mg)的二甲基甲酰胺(1mL)溶液。将混合物温热至室温，并再搅拌3小时。将混合物倒入到水中，并用乙酸乙酯萃取。然后将萃取液干燥(MgSO4)并蒸发成树胶状。通过柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/异己烷(10∶90-70∶30)的缓慢梯度洗脱，首先得到4-[2-(4-氯苄基)-2H-四唑-5-基哌啶-1-羧酸叔丁酯(539mg；)NMR(CDCl3)1.5(s，9H)，1.8(m，2H)，2.05(m，2H)，2.95(m，1H)，3.1(m，2H)，4.1(m，2H)，5.7(s，2H)，7.35(d，2H)，7.4(d，2H)；随后得到4-[1-(4-氯苄基)-2H-四唑-5-基哌啶-1-羧酸叔丁酯(488mg)；NMR(CDCl3)1.5(s，9H)，1.7(m，2H)，1.9(m，2H)，2.9(m，3H)，4.15(m，2H)，5.55(s，2H)，7.15(d，2H)，7.4(d，2H)。步骤5向4-[2-(4-氯苄基)-2H-四唑-5-基哌啶-1-羧酸叔丁酯(532mg)的二氯甲烷(4mL)的溶液中加入三氟乙酸(4mL)，并将生成的混合物搅拌3小时。浓缩该混合物，并用7NNH3的甲醇溶液共沸。将生成的树胶状物质通过柱色谱法纯化，用7NNH3的甲醇/二氯甲烷溶液(1∶99-5∶95v/v)洗脱，得到4-[2-(4-氯苄基)-2H-四唑-5-基]哌啶(328mg)；NMR(CDCl3)1.8(m，2H)，2.1(m，2H)，2.8(m，2H)，3.1(m，1H)，3.2(m，2H)，5.7(s，2H)，7.3-7.4(dd，4H)。方法H4-[2-(4-甲磺酰基-苄基)-2H-四唑-5-基]-哌啶此化合物可由4-甲磺酰基苄基溴和4-(2H-四唑-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，使用与制备4-[2-(4-氯-苄基)-2H-四唑-5-基]-哌啶(方法G，步骤4和5)相似的方法制备得到；NMR(CDCl3)1.8(m，2H)，2.05(m，2H)，2.8(m，2H)，3.05(s，3H)，3.19m，1H)，3.2(m，2H)，5.89s，2H)，7.55(d，2H)，7.959d，2H)。方法I4-(5-苄基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-哌啶步骤1用10分钟的时间，通过套管向搅拌的甲基溴化镁(3.0M的THF溶液，76mL)溶液中加入4-氰基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(12.00g；如Chem.Pharm.Bull.，2001，49，822中所述的制备得到)的无水THF(120mL)溶液。然后在室温下将绿色的混浊溶液搅拌过夜。将该反应通过用套管转移至快速搅拌的饱和氯化铵水溶液(500mL)中来终止，然后将其搅拌15分钟，随后通过加入1MHCl水溶液中和至pH为7。然后将反应混合物萃取到Et2O(700mLl)中，并用10％柠檬酸水溶液随后用盐水洗。然后将有机萃取液经硫酸镁干燥，并在抽吸下过滤，随后减压蒸发溶剂，得到流动的黄色油状的粗产物(7.00g)。将其通过硅胶柱色谱法纯化，用增加极性的Et2O的DCM溶液作为洗脱剂梯度洗脱。减压蒸发溶剂，得到透明的无色油状的所需产物(4.00g)；NMR(CDCl-3)1.45(s，9H)，1.52(m，2H)，1.83(brd，2H)，2.16(s，3H)，2.45(tt，1H)，2.79(brt，2H)，4.10(brd，2H)。步骤2将4-乙酰基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.00g)溶于无水THF(6mL)中，并冷却至0℃。向其中加入六甲基二硅氮烷锂溶液(1.0M的己烷溶液；4.84mL)。将其于0℃搅拌10分钟，随后加入苯乙酸甲酯(0.661g)的THF(2mL)溶液。将反应混合物总共搅拌4小时，随后通过加入1M的HCl水溶液(50mL)来终止。将反应混合物用Et2O(3×75mL)萃取，然后将合并的有机萃取物经硫酸镁干燥并过滤。减压蒸发溶剂，得到稠的黄色油状物，将其在硅胶上通过柱色谱法纯化，使用增加极性梯度的Et2O的DCM溶液作为洗脱液。减压蒸发溶剂，得到所需的透明油状物的4-(3-氧代-4-苯基-丁酰基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.225g)；NMR(CDCl3)1.45(s，9H)，1.54(m，2H)，1.76(d，2H)，2.28(tt，1H)，2.71(brt，2H)，3.61(s，2H)，4.12(brd，2H)，5.44(s，1H)，7.12-7.36(m，5H)，15.30(s，1H)；MS344(M-1-)。步骤3将4-(3-氧代-4-苯基-丁酰基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.118g)溶于MeOH(4mL)中，并加入到甲肼(0.019g)的甲醇(2mL)回流溶液中。在回流45分钟后，将反应混合物冷却至室温，并减压蒸发溶剂，得到透明油状物的粗产物，将其在二氧化硅上通过柱色谱法纯化，使用Et2O作为洗脱液，得到透明油状物的4-(5-苄基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.032g)；NMR(CDCl3)1.46(s，9H)，1.46-1.54(m，2H)，1.82(brd，2H)，2.64(tt，1H)，2.78(brt，2H)，3.77(s，3H)，3.90(s，2H)，4.18(brd，2H)，5.72(s，1H)，7.16-7.29(m，5H)；MS356(MH+)。步骤4将4-(5-苄基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.032g)溶于25％v/v三氟乙酸的DCM(7mL)溶液中，并搅拌30分钟。然后减压蒸发溶剂，得到透明油状物，将其在SCX-2固定相上通过柱色谱法纯化，使用梯度DCM直至50％7NNH3的MeOH在DCM中的溶液作为洗脱液。减压蒸发溶剂，得到透明油状物的标题化合物(0.018g)；NMR(CDCl3)1.50-1.60(qd，2H)，1.85(brd，2H)，2.64(tt，1H)，2.66-2.76(qd，2H)，3.17(brd，2H)，3.76(s，3H)，3.91(s，2H)，5.76(s，1H)，7.16-7.20(m，1H)，7.24-7.30(m4H)；MS256(MH+)。4-[2-乙基-5-(4-氟-苄基)-2H-吡唑-3-基]-哌啶的制备此物质按照与方法I中所述的相似方法制备得到，除了用(4-氟苯基)乙酸甲酯代替步骤2中所用的苯乙酸甲酯，得到4-[4-(4-氟-苯基)-3-氧代-丁酰基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯[NMR(CDCl3)1.45(s，9H)，1.50-1.60(m，2H)，1.74-1.80(brd，2H)，2.24-2.34(tt，1H)，2.68-2.77(brt，2H)，3.58(s，2H)，4.07-4.18(brm，2H)，5.44(s，1H)，6.99-7.05(m，2H)，7.16-7.22(m，2H)，15.30(s，1H)；MS362(M-1-)]，并用乙肼草酸酯和二异丙基乙胺(以等摩尔比)代替步骤3中所用的甲肼，得到4-[2-乙基-5-(4-氟-苄基)-2H-吡唑-3-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯[NMR(CDCl3)1.41-1.45(t，3H)，1.46(s，9H)，1.49-1.54(m，2H)，1.79-1.83(brd，2H)，2.60-2.69(tt，1H)，2.74-2.82(brt，2H)，3.89(s，2H)，4.03-4.08(q，2H)，4.15-4.25(brd，2H)，5.68(s，1H)，6.93-6.98(m，2H)，7.17-7.21(m，2H)；MS388(MH+)]，并随后除去保护基团，得到透明树胶状标题化合物(0.042g)；MS288(MH+)。方法J(R)-3-(4-甲磺酰基-苯基)-3-噻吩-2-基-丙醛步骤1(4S，5R)-1，5-二甲基-4-苯基-3-(3-噻吩-2-基-丙烯酰基)-咪唑烷-2-酮的制备将(2-噻吩)肉桂酸(1.22g，7.88mmol)悬浮于二氯甲烷(10mL)中，并滴加草酰氯(0.86mL，9.86mmol)。搅拌2小时后，真空浓缩酰基氯，并与甲苯共沸至干。将(4S，5R)-1，5-二甲基-4-苯基-咪唑烷-2-酮(1.25g，6.57mmol)和DIPEA(2.52mL，14.5mmol)在二氯甲烷(3mL)中预混合，并一批加入到酰基氯中。然后将其搅拌过夜。水溶液后处理(用水然后用盐水洗，浓缩)，随后通过柱色谱法(己烷至二氯甲烷)处理，得到黄色油状物的小标题化合物(1.13g，44％)；NMR(CDCl3)0.85(d，3H)，2.90(s，3H)，3.95(m，1H)，5.42(d，1H)，7.03(m，1H)，7.28(m，7H)，7.90(d，1H)，8.00(d，1H)；LCMS327(MH+)。步骤2(4R，5S)-1-[(R)-3-(4-甲磺酰基-苯基)-3-噻吩-2-基-丙酰基]-3，4-二甲基-5-苯基-咪唑烷-2-酮的制备在氩气下，将碘化亚铜(I)(1.31g，6.89mmol)悬浮于四氢呋喃(10mL)中，并以单份加入TMEDA(1.14mL，7.58mmol)。在搅拌10分钟后，将溶液冷却至-78℃，并滴加4-硫代茴香基苯基溴化镁(14mL，6.89mmol)。然后于-78℃将生成的溶液再搅拌30分钟。然后在-78℃向此混合物中慢慢加入(4S，5R)-1，5-二甲基-4-苯基-3-(3-噻吩-2-基-丙烯酰基)-咪唑烷-2-酮(1.13g)和二丁基硼三氟甲磺酸酯(4.2mL，4.14mmol)的四氢呋喃(10mL)混合物，并然后搅拌生成的混合物，并使其温热至室温过夜。然后将反应用饱和的氯化铵水溶液终止，并用浓的四钠EDTA溶液洗。然后分离有机物，浓缩并再溶于乙酸乙酯(100mL)中。将间氯过苯甲酸(1.7g，6.9mmol)以一份加入，并将溶液搅拌2小时。然后将其用2M氢氧化钠水溶液终止，并过滤收集生成的沉淀。由此得到白色固体的小标题化合物(1.06g，64％)；NMR(CDCl3)0.80(d，3H)，2.83(s，3H)，3.00(s，3H)，3.72(dd，1H)，3.85(m，1H)，4.05(dd，1H)，4.95(t，1H)，5.22(d，1H)，6.90(m，3H)，7.21(m，5H)，7.44(d，2H)，7.79(d，2H)；LCMS483(MH+)。步骤3标题化合物的制备在氩气下，将(4R，5S)-1-[(R)-3-(4-甲磺酰基-苯基)-3-噻吩-2-基-丙酰基]-3，4-二甲基-5-苯基-咪唑烷-2-酮(1.05g，2.18mmol)溶于二氯甲烷(40mL)中，并将溶液冷却至-78℃。然后滴加DIBAL溶液(7mL，6.53mmol)，并将溶液于-78℃再搅拌2小时。然后加入粉碎的Glauber’s盐(7g)，并在室温下将该反应剧烈搅拌1小时。然后将其过滤并用碱性氧化铝(7g)搅拌4小时。过滤并浓缩，得到无色油状的标题化合物(0.25g，38％)；NMR(CDCl3)3.05(s，3H)，3.24(m，2H)，4.96(t，1H)，6.85(m，1H)，6.93(m，1H)，7.20(m，1H)，7.48(d，2H)，7.90(d，2H)，9.76(s，1H)。方法K(R)-3-(4-甲磺酰基-苯基)-3-噻吩-3-基-丙醛此化合物是由(3-噻吩)肉桂酸，使用用于制备(R)-3-(4-甲磺酰基-苯基)-3-噻吩-2-基-丙醛(方法J)的相似的反应顺序制备得到；NMR(CDCl3)3.03(s，3H)，3.20(m，2H)，4.79(t，1H)，6.85(m，1H)，7.00(m，1H)，7.25(m，1H)，7.40(d，2H)，7.85(d，2H)，9.75(s，1H)。方法L(R)-3-(4-甲磺酰基-苯基)-3-(5-氯噻吩-2-基)-丙醛此化合物是由(2-[5-氯噻吩])肉桂酸，使用用于制备(R)-3-(4-甲磺酰基-苯基)-3-噻吩-2-基-丙醛(方法J)的相似的反应顺序制备得到；NMR(CDCl3)3.05(s，3H)，3.20(m，2H)，4.82(t，1H)，6.62(m，1H)，6.72(m，1H)，7.45(d，2H)，7.89(d，2H)，9.73(s，1H)。方法M(R)-3-(4-甲磺酰基-苯基)-3-(4-氯噻吩-2-基)-丙醛此化合物是由(2-[4-氯噻吩])肉桂酸，使用用于制备(R)-3-(4-甲磺酰基-苯基)-3-噻吩-2-基-丙醛(方法J)的相似的反应顺序制备得到；NMR(CDCl3)3.04(s，3H)，3.23(m，2H)，4.86(t，1H)，6.70(m，1H)，6.95(m，1H)，7.45(d，2H)，7.87(d，2H)，9.75(s，1H)。方法N(S)-3-苯基-3-(4-甲磺酰基苯基)丙醛步骤1(4S，5R)-1-[(S)-3-(4-甲磺酰基-苯基)-3-苯基-丙酰基]-3，4-二甲基-5-苯基-咪唑烷-2-酮的制备向碘化亚铜(I)(960mg，5.0mmol)和THF(20mL)的混合物中加入N，N，N’，N’-四甲基乙二胺(0.83mL，5.5mmol)，并将生成的混合物在室温下搅拌10分钟。然后冷却至-78℃。加入苯基溴化镁(5.0mL，1M的THF溶液，5.0mmol)，并将生成的混合物于-78℃搅拌15分钟。加入二正丁基硼三氟甲磺酸酯(3.0mL，1M的乙醚溶液，3.0mmol)和(E)-(4S，5R)-1-(3-[4-甲磺酰基苯基]丙烯酰基)-3，4-二甲基-5-苯基-咪唑烷-2-酮(方法D，1.0g，2.51mmol)的THF(15mL)溶液，并搅拌生成的混合物，同时使其温热至室温18小时。将反应混合物用饱和的氯化铵水溶液、水和盐水洗，干燥(MgSO4)并蒸发。将残余物通过用异己烷至乙酸乙酯梯度的20gBondElut洗脱来纯化，得到小标题化合物(1.49g，100％)；NMR(CDCl3)0.78(d，3H)，2.82(s，3H)，3.00(s，3H)，3.78(dd，1H)，3.80(m，1H)，3.98(dd，1H)，4.72(m，1H)，5.19(d，1H)，6.99(m，2H)，7.22(m，8H)，7.48(d，2H)，7.79(d，2H)；MS477(MH+)。步骤2(S)-3-苯基-3-(4-甲磺酰基苯基)丙-1-醇的制备于0℃，向(4S，5R)-1-[(S)-3-(4-甲磺酰基-苯基)-3-苯基-丙酰基]-3，4-二甲基-5-苯基-咪唑烷-2-酮(846mg，1.78mmol)的THF(20mL)溶液中加入氢化锂铝(3.6mL，1M的THF溶液，3.6mmol)，并将生成的混合物搅拌15分钟。将该反应通过加入2M氢氧化钠水溶液来终止。分离两相，并将有机相预先吸附于BondElut上，并用异己烷至乙酸乙酯梯度洗脱，得到白色固体的小标题化合物(285mg，55％)；NMR(CDCl3)1.63(brs，1H)，2.33(m，2H)，3.00(s，3H)，3.59(t，2H)，4.28(t，1H)，7.23(m，5H)，7.43(d，2H)，7.82(d，2H)。步骤3标题化合物的制备向(S)-3-苯基-3-(4-甲磺酰基苯基)丙-1-醇(244mg，0.84mmol)的DCM(5mL)溶液中加入Dess-Martin过碘烷(392mg，0.92mmol)，并将生成的混合物在室温下搅拌1.5小时。将混合物用2M氢氧化钠水溶液(2×10mL)洗，干燥并蒸发，得到标题化合物。方法O(R)-3-(3-氟苯基)-3-(4-甲磺酰基苯基)丙醛此化合物是由(4S，5R)-1-(3-[4-甲磺酰基苯基]丙烯酰基)-3，4-二甲基-5-苯基-咪唑烷-2-酮和3-氟苯基溴化镁，使用用于由苯基溴化镁制备(S)-3-苯基-3-(4-甲磺酰基-苯基)丙醛(方法N)相似的方法制备得到；NMR(CDCl3)3.01(s，3H)，3.24(d，2H)，4.73(t，1H)，6.91(m，2H)，6.99(m，1H)，7.28(m，2H)，7.42(d，2H)，7.87(d，2H)，9.76(s，1H)。方法P(R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-(4-甲磺酰基苯基)丙醛此化合物是由(4S，5R)-1-(3-[4-甲磺酰基苯基]丙烯酰基)-3，4-二甲基-5-苯基-咪唑烷-2-酮和3，5-二氟苯基溴化镁，使用用于由苯基溴化镁制备(S)-3-苯基-3-(4-甲磺酰基-苯基)丙醛(方法N)相似的方法制备得到。方法Q(R)-3-(3-氯-5-氟苯基)-3-(4-甲磺酰基苯基)丙醛此化合物是由(4S，5R)-1-(3-[4-甲磺酰基苯基]丙烯酰基)-3，4-二甲基-5-苯基-咪唑烷-2-酮和3-氯-5-氟苯基溴化镁，使用用于由苯基溴化镁制备(S)-3-苯基-3-(4-甲磺酰基-苯基)丙醛(方法N)相似的方法制备得到。方法R4-[2-(4-氯苄基)-1，3-噻唑-4-基]哌啶步骤1冷却至5℃，向1-[(烯丙氧基)羰基]哌啶-4-羧酸(7g)的二氯甲烷(60ml)和DMF(4滴)的溶液中加入草酰氯(6ml)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，蒸发并与无水THF共沸。将生成的残余物溶于无水THF(100ml)中，冷却至5℃，并滴加三甲基硅烷基重氮甲烷(45.5ml的2M的THF溶液)。将生成的混合物在室温下搅拌1小时。加入乙醚(100ml)，并将有机物用饱和的碳酸氢钠(50ml)洗。分离有机物，干燥并蒸发。将残余物溶于乙醚(60ml)中，冷却至5℃，并加入HBr的乙酸溶液(6.55ml，33％溶液)。将生成的混合物搅拌1小时。将反应用饱和的碳酸氢钠碱化，并用乙醚(x2)萃取。干燥有机物并蒸发至干。将残余物在二氧化硅上通过色谱法纯化，用异己烷至乙酸乙酯己烷/异己烷(2∶5)梯度洗脱，得到油状物的4-(溴乙酰基)哌啶-1-羧酸烯丙酯。产率4.92g。NMR(CDCl3)1.7(m，2H)，1.9(m，2H)，2.5(m，1H)，2.95(m，2H)，3.7(s，3H)，4.1(m，2H)，4.6(m，2H)，5.3(m，2H)，5.95(m，1H)。步骤2将4-(溴乙酰基)哌啶-1-羧酸烯丙酯(547mg)和2-(4-氯苯基)乙烷硫代酰胺(366mg)在乙醇(15ml)中的混合物回流5小时。将反应混合物蒸发至干，并将残余物在二氧化硅上通过色谱法纯化，用甲醇/二氯甲烷(2∶98)洗脱，得到4-[2-(4-氯苄基)-1，3-噻唑-4-基]哌啶-1-羧酸烯丙酯。产率698mg。NMR(CDCl3)1.65(m，2H)，2.25(m，2H)，2.95(m，2H)，3.2(m，1H)，4.3(m，2H)，4.55(m，4H)，5.3(m，2H)，6.0(m，1H)，6.95(s，1H)，7.35(m，4H)。步骤3向4-[2-(4-氯苄基)-1，3-噻唑-4-基]哌啶-1-羧酸烯丙酯(692mg)的无水THF(20ml)的溶液中加入双甲酮(2.06g)，随后加入Pd(PPh3)4(201mg)，并将生成的混合物在室温下搅拌4小时。加入另一部分的双甲酮(1.03g)和Pd(PPh3)4(100mg)，并将混合物再搅拌18小时。将反应混合物在1N氢氧化钠(50ml)和乙酸乙酯(100ml)之间分配。分离有机物，干燥并蒸发至干。将残余物在SCX-2固定相上通过柱色谱法纯化，使用梯度由DCM直至50％7NNH3的MeOH在二氯甲烷中的溶液作为洗脱液，得到固体的4-[2-(4-氯苄基)-1，3-噻唑-4-基]哌啶。产率162mg)。NMR(CDCl3)1.8(m，2H)，2.2(m，2H)，2.4(bs，1H)，2.8-3.0(m，3H)，3.3(m，2H)，4.4(s，2H)，7.4(m，5H)。方法S4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-哌啶在Ar下，向4-(2H-四唑-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(CAS91419-58-8)(0.98g，3.89mmol)和三苯基膦(3.06g)的THF溶液中加入二异丙基偶氮二羧酸酯(2.30ml)，并将混合物搅拌10分钟。加入甲醇(473μl)并将反应搅拌18小时，并然后将溶液真空浓缩。将残余物在二氧化硅上使用90gBiotage柱纯化，并用25至35％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱。将该半纯的混合物部分地溶于4MHCl的二噁烷溶液中，并搅拌1小时，然后真空浓缩。将残余物部分溶于DCM(40ml)中，并加入三乙胺(162μl)和MP-碳酸酯(Carbonate)(4.17g，装填2.8mmol/g)，并将浆料搅拌64小时。滤出树脂，并用10％甲醇的DCM溶液洗，并将滤液真空浓缩。将残余物在SCX-2固定相上使用甲醇然后1M氨水的甲醇溶液，通过柱色谱法纯化。减压蒸发溶剂，得到黄色固体的标题化合物(0.502g)；NMR(CDCl3)1.78(2H，m)，2.06(2H，d)，2.77(2H，m)，3.08(1H，m)，3.19(2H，d)，3.08(3H，s)。方法T5-乙基-3-哌啶-4-基咪唑烷-2，4-二酮步骤1向5-乙基咪唑啉-2，4-二酮(1g)的DMF(40ml)溶液中加入碳酸钾(2.16g)，随后加入4-[(甲磺酰基)氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.18g)，并将生成的混合物于100℃加热18小时。减压浓缩反应混合物，并然后将其在二氯甲烷和水之间分配。收集有机层，干燥并蒸发至干。将残余物在二氧化硅上通过色谱法纯化，用异己烷至乙酸乙酯/异己烷(1∶1)进行梯度洗脱，得到固体的4-(4-乙基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。产率1.12g。NMR(CDCl3)0.95(t，3H)，1.5(s，9H)，1.9(m，2H)，2.359m，2H)，2.7(m，2H)，3.8-4.0(m，3H)，4.1(q，2H)，5.6(bs，1H)。步骤2向4-(4-乙基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.12g)的二噁烷(10ml)悬浮液中加入4MHCl的二噁烷(10ml)溶液，并将生成的混合物搅拌1小时。加入乙醚(20ml)，并过滤混合物，并用乙醚洗，得到5-乙基-3-哌啶-4-基咪唑烷-2，4-二酮。产率687mg。MS212MH+。按照相似的方法，除了使用5-苯基咪唑啉-2，4-二酮，制备得到5-苯基-3-哌啶-4-基咪唑烷-2，4-二酮。MS260MH+。按照相似的方法，除了使用5-甲基咪唑啉-2，4-二酮，制备得到5-甲基-3-哌啶-4-基咪唑烷-2，4-二酮。MS198MH+。方法U4-(4H-1，2，4-三唑-4-基)哌啶步骤1向1，2-双[(二甲基氨基)亚甲基]肼(660mg)的甲苯(10ml)溶液中加入1-苄基哌啶-4-胺(0.8ml)和对甲苯磺酸(75mg)，并将生成的混合物在室温下搅拌18小时。反应混合物回流8小时，并然后蒸发至干。将残余物在二氧化硅上通过色谱法纯化，用甲醇/乙酸乙酯梯度洗脱，得到1-苄基-4-(4H-1，2，4-三唑-4-基)哌啶。产率220mg。NMR(d6DMSO)2.0(m，4H)，2.1(m，2H)，2.9(m，2H)，3.5(s，2H)，4.29m，1H)，7.359m，5H)，8.659s，2H)。步骤2向1-苄基-4-(4H-1，2，4-三唑-4-基)哌啶(200mg)的乙醇(10ml)溶液中加入氢氧化钯(170mg)随后加入甲酸铵(262mg)。将生成的混合物回流1小时。冷却混合物，通过Celite过滤，并蒸发至干，得到白色固体的4-(4H-1，2，4-三唑-4-基)哌啶。产率100mg。NMR(d6DMSO)1.75(m，2H)，1.95(m，2H)，2.6(m，2H)，3.05(m，2H)，3.3(bs，1H)，4.2(m，1H)，8.6(s，2H)。方法V4-(3，5-二甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)哌啶步骤1在冷却至5℃，向1-苄基哌啶-4-胺(10g)的二氯甲烷(80ml)溶液中加入吡啶(5.1ml)，随后加入乙酰氯(4.5ml)，并将生成的混合物搅拌5小时。将反应混合物用1NNaOH(x2)洗，并然后干燥有机层，并蒸发至干，得到固体，将其由乙酸乙酯重结晶，得到N-(1-苄基哌啶-4-基)乙酰胺。产率8.8g。NMR(d6DMSO)1.4(m，2H)，1.7(m，2H)，1.8(s，3H)，2.0(m，2H)，2.75(m，2H)，3.45(s，2H)，3.55(m，1H)，7.3(m，5H)，7.75(d，1H)。步骤2在冷却至5℃，向N-(1-苄基哌啶-4-基)乙酰胺(8.8g)的氯仿(30ml)溶液中滴加三氯氧磷(10.6ml)，并保持温度低于5℃。将生成的混合物于5℃搅拌18小时。浓缩反应混合物，并与甲苯共沸。将残余物再溶于氯仿(30ml)中，并加入乙酰肼(4.21g)。将生成的混合物回流18小时。冷却反应混合物，用饱和的碳酸氢钠碱化，用二氯甲烷萃取(x2)，干燥并蒸发。将残余物溶于7MHCl中并回流8小时。冷却反应混合物，用碳酸钾水溶液碱化，用二氯甲烷萃取(x2)，干燥并蒸发。将残余物通过用乙酸乙酯/异己烷(20∶80)洗脱的色谱法纯化，得到1-苄基-4-(4H-1，2，4-三唑-4-基)哌啶。产率1g。NMR(d6DMSO)1.8(m，2H)，2.1(m，4H)，2.4(s，6H)，2.95(m，2H)，3.55(s，2H)，3.95(m，1H)，7.35(m，5H)。步骤3按照与方法U步骤2相似的方法制备得到4-(3，5-二甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)哌啶。NMR(d6DMSO)1.75(m，2H)，1.9(m，2H)，2.4(s，6H)，2.6(m，2H)，3.05(m，2H)，4.0(M，1H)。方法W3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-外-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷的制备步骤18-苄基二环[3.2.1.]辛-3-酮的制备将2，5-二甲氧基四氢呋喃(22.2ml)的0.1MHCl溶液回流1小时，并然后冷却至0℃。以一批加入1.3-丙酮二羧酸(25g)、苄基胺(15.6ml)和10％乙酸钠(95ml)，并将生成的混合物在室温下搅拌1小时，并然后于50℃加热5小时。冷却该反应混合物，用2M氢氧化钠碱化，用二氯甲烷萃取，并用水洗。将有机物用1M盐酸萃取，并用二氯甲烷洗。将含水层用2M氢氧化钠碱化，并用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。干燥有机萃取液，并蒸发至干，得到棕色油状物的标题化合物，将其不需进一步纯化而使用。产率13.66g。MS216MH+。步骤28-苄基二环[3.2.1.]辛-3-酮-O-甲基肟的制备向8-苄基二环[3.2.1.]辛-3-酮(13.66g)的乙醇(250ml)溶液中加入吡啶(5.69ml)，随后加入羟基胺盐酸盐(4.85g)，并将生成的混合物回流18小时。将反应混合物冷却至室温，并然后在水和二氯甲烷之间分配。将有机层干燥并蒸发，得到棕色固体的标题化合物，将其不需进一步纯化而使用。产率10.79g。MS231MH+。步骤38-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-外-胺的制备将8-苄基二环[3.2.1.]辛-3-酮-O-甲基肟(27.78g)的戊醇(500ml)溶液加热至165℃。用6小时的时间分批加入钠(10g)。将反应再加热4小时，并然后冷却至5℃。将反应用6M盐酸酸化，并分离两相。将含水萃取液用氢氧化钠碱化，并用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。干燥合并的有机萃取物，并蒸发至干，得到淡棕色油状的标题化合物。产率20.21g。MS217MH+。步骤4N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基-外)-2-甲基丙酰胺的制备向8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-外-胺(10g)的DMF(20ml)溶液中加入三乙胺(9.7ml)和异丁酸(6.43ml)，随后加入O-(7-氮杂苯并三唑-1基)-N，N，N’N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU，26.36g)，并将生成的混合物搅拌18小时。将反应混合物倒入到水中，并用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。将有机物用6M盐酸萃取。将该酸萃取物用氢氧化钠碱化，并然后用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。干燥有机萃取液，并蒸发至干，得到淡棕色固体的标题化合物。产率5.99g。MS287MH+；NMRCDCl31.1(d，6H)，1.5(m，2H)，1.6-2.05(m，6H)，2.3(m，1H)，3.2(m，2H)，4.2(m，1H)，5.2(m，1H)，7.2-7.4(m，5H)。步骤58-苄基-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-外-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷的制备在0℃，将三氯氧磷(13ml)慢慢地加入到N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基-外)-2-甲基丙酰胺(13.27g)在吡啶(25ml)和氯仿(50ml)中的溶液中。将反应混合物温热至室温，并然后搅拌18小时。蒸发混合物，并与甲苯共沸。将残余物溶于氯仿(50ml)和二异丙基乙胺(24ml)中，并加入乙酸酐(5.15g)，并将生成的混合物回流18小时。加入饱和的碳酸钠水溶液(250ml)，并将产物用二氯甲烷萃取。干燥有机萃取液并蒸发。将残余物溶于6M盐酸中并回流18小时。将反应混合物冷却至室温，用6M氢氧化钠碱化，用二氯甲烷萃取(3×50ml)，干燥并蒸发至干。将残余物在二氧化硅上通过柱色谱法纯化，用二氯甲烷至5％(7MNH3的甲醇溶液)的二氯甲烷溶液梯度洗脱，得到灰白色固体的标题化合物。产率2.31g。MS325MH+。NMRCDCl31.4(d，6H)，1.7(m，4H)，2.1-2.4(m，4H)，2.6(s，3H)，3.05(m，1H)，3.4(bs，2H)，3.6(s，2H)，4.3(m，1H)，7.2-7.4(m，5H)。步骤63-(3-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-外-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷的制备向8-苄基-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-外-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷(2.3g)的乙醇(70ml)溶液中加入20％氢氧化钯(230mg)，并将生成的混合物在氢气下搅拌18小时。将反应混合物过滤并蒸发，得到白色固体的标题化合物。产率1.88g。NMRCDCl31.4(d，6H)，1.7-1.8(m，4H)，1.95(m，2H)，2.1-2.3(m，4H)，2.55(s，3H)，3.05(m，1H)，4.35(m，1H)。方法X1-内-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-5-(甲磺酰基)-1H-苯并咪唑的制备步骤13-氧代-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的制备向8-苄基二环[3.2.1.]辛-3-酮(8.48g，方法W，步骤1)的乙醇(100ml)溶液中加入30％钯/碳(850mg)，随后加入甲酸铵(8.5g)，并将生成的混合物回流4小时。冷却混合物，过滤并蒸发至干。将残余物溶于THF(50ml)和水(50ml)中，并加入二碳酸二叔丁酯(d-tert-butyldicarbonate)(8.61g)。将生成的混合物在室温下搅拌18小时。浓缩反应混合物，并然后在二氯甲烷和1M柠檬酸之间分配。将有机萃取液用饱和的碳酸氢钠、盐水洗，干燥并蒸发至干。将残余物在二氧化硅上通过色谱法纯化，用乙酸乙酯/异己烷(20∶80)洗脱，得到油状的标题化合物，将其静置固化。产率4.43g。NMRCDCl31.5(s，9H)，1.7(m，2H)，2.1(m，2H)，2.35(m，2H)，2.7(m，2H)，4.59m，2H)。步骤23-内-(苄基氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的制备向3-氧代-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(4.43g)的二氯甲烷(90ml)和乙酸(10ml)的溶液中加入苄基胺(2.37ml)，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(6.3g)，并将生成的混合物搅拌18小时。浓缩反应混合物，将其再溶于乙酸乙酯中，并用饱和的碳酸氢钠洗。干燥有机层，并蒸发至干。将残余物在二氧化硅上通过色谱法纯化，用乙酸乙酯/异己烷梯度洗脱，得到固体的标题化合物。产率2.84g。NMRCDCl31.5(s，9H)，1.6(m，2H)，1.9-2.2(m，5H)，3.0(m，1H)，3.759s，2H)，4.1(m，2H)，7.3(m，5H)。步骤33-内-氨基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的制备向3-内-(苄基氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(2.84g)的乙醇(50ml)溶液中加入30％钯/碳(286mg)，随后加入甲酸铵(3g)，并将生成的混合物回流2.5小时。冷却混合物，过滤并蒸发至干，得到标题化合物，将其不需进一步纯化而使用。MS227MH+。步骤43-{[4-(甲磺酰基)-2-硝基苯基]氨基}-8-内-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的制备。按照与方法A步骤1相似的方法，但使用3-内-氨基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(2.12g)制备得到泡沫状的标题化合物。产率3.24g。NMRCDCl31.5(s，9H)，1.8(m，2H)，2.0-2.2(m，6H)，3.1(3，3H)，4.0(m，1H)，4.3(m，2H)，6.85(d，1H)，7.9(dd，1H)，8.89d，1H)，9.1(d，1H)。步骤51-内-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-5-(甲磺酰基)-1H-苯并咪唑的制备步骤A向3-{[4-(甲磺酰基)-2-硝基苯基]氨基}-8-内-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(3.25g)和原甲酸三甲酯(4.2ml)的乙醇(100ml)溶液中加入乙酸(1ml)和10％钯/碳(100mg)。将混合物置于氢气(5bar)中，并于80℃加热18小时。冷却混合物并过滤得到树胶状物质。步骤B将步骤A的产物溶于二噁烷(20ml)中，并加入4MHCl(20ml)。将生成的混合物搅拌1小时。加入乙醚(50ml)，并过滤混合物，并用乙醚洗，得到标题化合物。MS306MH+。方法Y1-外-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-5-(甲磺酰基)-1H-苯并咪唑的制备步骤18-苄基-N-[4-(甲磺酰基)-2-硝基苯基]-8-外-氮杂二环[3.2.1]辛-3-胺的制备按照与方法A步骤1相似的方法，但使用8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-外-胺(方法W步骤3)制备得到8-苄基-N-[4-(甲磺酰基)-2-硝基苯基]-8-外-氮杂二环[3.2.1]辛-3-胺。NMRCDCl31.8(m，4H)，2.1(m，2H)，2.3(m，2H)，3.15(s，3H)，3.45(m，2H)，3.7(s，2H)，4.0(m，1H)，7.19d，1H)，7.4(m，4H)，7.95(dd，1H)，8.4(d，1H)，8.85(d，1H)。步骤21-(8-苄基-8-外-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-5-(甲磺酰基)-1H-苯并咪唑的制备按照与方法X步骤4相似的方法制备得到油状的标题化合物，将其静置固化。NMRCDCl31.9(m，4H)，2.3(m，4H)，3.1(s，3H)，3.45(m，2H)，3.65(s，2H)，4.7(m，1H)，7.4(m，5H)，7.65(m，1H)，7.9(m，1H)，8.2(s，1H)，8.4(s，1H)。步骤31-外-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-5-(甲磺酰基)-1H-苯并咪唑的制备向1-(8-苄基-8-外-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-5-(甲磺酰基)-1H-苯并咪唑(1.1g)的乙醇(50ml)溶液中加入30％钯/碳(110mg)，随后加入甲酸铵(1.1g)，并将生成的混合物于90℃加热5小时。加入另一部分的甲酸铵(1.1g)和30％钯/碳(110mg)，并将混合物再加热8小时。冷却混合物，过滤并蒸发，得到树胶状物质，将其在SCX柱上纯化，得到固体的标题化合物。产率750mg。NMRCDCl31.8-2.3(m，8H)，3.1(s，3H)，3.8(m，2H)，4.7(m，1H)，7.69d，1H)，7.99dd，1H)，8.2(s，1H)，8.49s，1H)。MS306MH+。实施例3化合物抑制MIP-1α结合的活性通过体外放射配体结合分析进行评估。从表达重组体人CCR5受体的中国仓鼠卵巢细胞中制备膜。这些膜与0.1nM碘化的MIP-1α、闪烁亲近珠以及多种浓度的本发明的化合物在96-孔板中孵育。结合至受体的碘化的MIP-1α量利用闪烁计数测定。得到化合物的竞争曲线并计算置换50％结合的碘化MIP-1α的化合物的浓度(IC50)。式(I)的优选化合物具有小于50μM的IC50。利用该测试得到的表I的本发明一些化合物的结果显示在表III中。在表III中，结果以Pic50值表示。Pic50值为IC50结果的负log(以10为底)，因此1μM的IC50(即1×10-6M)得到的Pic50为6。如果化合物的测试多余一次，那么下述数据为检验测试结果的平均值。表III方案1条件a)(i)(EtO)2P(＝O)CH2CO2Et，碱；(ii)氢化(例如Pd(OH)2，H2)b)(i)还原(例如LiAlH4)；(ii)氧化(例如Dess-Martin过碘烷)c)烯丙基溴，碱(例如LDA)d)O3然后Me2Se)(i)R3MgBr(ii)氧化f)还原胺化(NaBH(OAc)3，AcOH)方案2条件a)R2MgBr，Cul，TMEDA，n-Bu2BOTfb)还原-氧化(对于当R3为H时)，或还原-氧化然后R3MgBr(对于当R3为烷基时)然后氧化c)还原胺化(NaBH(OAc)3，AcOH)权利要求1.式(I)的化合物，或其可药用盐或其溶剂合物其中A不存在或为CH2CH2；R1为卤素、羟基、硝基、(CH2)nS(O)k(C1-6烷基)、(CH2)nS(O)2NH2、(CH2)nS(O)2NH(C1-6烷基)、(CH2)nS(O)2NHCHO、(CH2)nS(O)2N(C1-6烷基)2、OS(O)2(C1-6烷基)、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、C(O)NH2、C(O)NH(C1-6烷基)、C(O)N(C1-6烷基)2、C(O)[N-连接的杂环基]、CO2H、CO2(C1-6烷基)、NHC(O)(C1-6烷基)、NHC(O)O(C1-6烷基)、(CH2)nNHS(O)2(C1-6烷基)、C(O)(C1-6烷基)、CF3、OCF3、苯基、杂芳基、(C1-4烷基)苯基、(C1-4烷基)杂芳基、NHC(O)苯基、NHC(O)杂芳基、NHC(O)(C1-4烷基)苯基、NHC(O)(C1-4烷基)杂芳基、NHS(O)2苯基、NHS(O)2杂芳基、NHS(O)2(C1-4烷基)苯基、NHS(O)2(C1-4烷基)杂芳基、NHC(O)NH(C1-6烷基)、NHC(O)NH(C3-7环烷基)、NHC(O)NH苯基、NHC(O)NH杂芳基、NHC(O)NH(C1-4烷基)苯基或NHC(O)NH(C1-4烷基)杂芳基；其中前述苯基和杂芳基基团任选被下列基团所取代卤素、羟基、硝基、S(O)m(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3}；R2为苯基、卤代苯基、噻吩基或卤代噻吩基；R3为氢或甲基；R4为含至少一个碳原子、1-4个氮原子以及任选地一个氧或硫原子的5员杂环，所述杂环任选被下列基团所取代氧代、C1-6烷基、H2NC(O)、(苯基C1-2烷基)HNC(O)、C1-2烷基(苯基)[其任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)所取代]、S(C1-4烷基)、S(C1-2烷基(苯基))、NH2或苯基；所述5员杂环任选稠合至环己烷、哌啶、苯、吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪环上；所述稠合的环己烷、哌啶、苯、吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪环的环碳原子任选被卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、NH2、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)所取代；并且所述稠合的哌啶环上的氮任选被下列基团取代C1-4烷基{其任选被氧代、卤素、OH、C1-4烷氧基、OCF3、C(O)O(C1-4烷基)、CN、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、NH2、NH(C1-4烷基)或N(C1-4烷基)2所取代}、C(O)(C1-4烷基){其中该烷基任选被C1-4烷氧基或氟所取代}、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2或S(O)2(C1-4烷基){其中该烷基任选被氟所取代}；k、m和n独立地为0、1或2。2.根据权利要求1的式(I)化合物，其中A不存在。3.根据权利要求1或2的式(I)化合物，其中R1为卤素、氰基、S(O)2(C1-6烷基)、OS(O)2(C1-6烷基)、CO2(C1-6烷基)、NHC(O)(C1-6烷基)、NHS(O)2(C1-6烷基)、NHC(O)苯基、NHC(O)杂芳基、NHC(O)(C1-4烷基)苯基、NHC(O)(C1-4烷基)杂芳基、NHS(O)2苯基、NHS(O)2杂芳基、NHS(O)2(C1-4烷基)苯基或NHS(O)2(C1-4烷基)杂芳基；其中前述苯基和杂芳基基团任选被下列基团取代卤素、羟基、硝基、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3。4.根据权利要求1、2或3的式(I)化合物，其中R1为卤素、氰基、S(O)2(C1-6烷基)、OS(O)2(C1-6烷基)、CO2(C1-6烷基)、NHC(O)(C1-6烷基)或NHS(O)2(C1-6烷基)。5.根据权利要求1、2、3或4的式(I)化合物，其中R2为苯基或卤代苯基。6.根据权利要求1、2、3、4或5的式(I)化合物，其中R3为氢。7.根据前述权利要求中任一项的式(I)化合物，其中R4为咪唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噁二唑基、四唑基、吡唑基或1，3-噻唑基、异噁唑基，其中每个R4任选如权利要求1所述被取代。8.制备权利要求1的式(I)化合物的方法，所述方法包括在室温下，在合适的溶剂中，在NaBH(OAc)3(其中Ac为C(O)CH3)和乙酸存在下，将式(II)化合物与式(III)化合物进行还原胺化9.药物组合物，其包括权利要求1的化合物，或其可药用盐或其溶剂合物，以及可药用佐剂、稀释剂或载体。10.用作药物的根据权利要求1的化合物，或其可药用盐或其溶剂合物。11.在制备用于治疗的药物中的根据权利要求1的化合物，或其可药用盐或其溶剂合物。12.治疗CCR5介导的疾病状态的方法，所述方法包括对需要该治疗的患者给药有效量的权利要求1的化合物。全文摘要式(I)化合物，包括它们的组合物，用于制备它们的方法，以及它们在药物治疗中的用途(例如在温血动物中调节CCR5受体活性)。文档编号C07D409/14GK1784393SQ200480012632公开日2006年6月7日申请日期2004年5月6日优先权日2003年5月9日发明者约翰·卡明,艾伦·福尔申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司