专利名称：用于治疗干眼的大环内酯化合物的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗干眼的药物。
干眼由多种尚未完全清楚的因素引起，目前，还未建立有效的方法，如促进泪液分泌。因此，干眼的诊断主要按照通过询问患者获得的主观症状和通过泪液评价测试(泪液膜破坏(breakup)时间、Schirmer测试、泪液清除测试等)、角膜和结膜着色(staining)测试(荧光素着色、rose bengale着色等)等等获得的客观症状。例如，泪液评价测试之一的泪液膜破坏时间(BUT)反应了角膜前泪液膜的稳定性，该时间是指从完全眨眼到角膜前泪液膜开始破损的时间。更低的BUT表明更严重的干眼症状。在严重干眼症的情况，泪液膜在眨眼后马上破损，即BUT为0秒。
目前，干眼治疗包括通过灌注人工泪液增加结膜囊中泪液量，以缓解患者主观症状或保护眼变干，以及其它方法。
对于上述治疗，灌注硫酸软骨素、甲基纤维素等，服用盐酸溴己新、唾腺激素等是通常的方法。然而，效果并不令人满意。而灌注人工泪液和应用护眼片(goggle eye patch)等已用于保护眼睛变干。但它们只不过是辅助治疗方法。
发明公开本发明者进行了深入的研究，结果令人惊讶地发现大环内酯化合物对干眼症状有非常好的改善效果，特别是主观症状和泪液评价测试，如泪液膜破坏时间等，对干眼表现出良好的治疗效果，由此完成了本发明。
因此，本发明提供了下列内容(1)用于治疗干眼的药物，包括作为活性成分的大环内酯化合物。
(2)(1)的药物，其中所述大环内酯化合物为下式的三环化合物(I) 其中相邻的一对R1和R2、R3和R4、R5和R6分别独立地a)组成为两个相邻的氢原子，其中R2任选为烷基，或者b)在每对相连的碳原子间形成另一个键；R7为氢原子，羟基，烷氧基，或保护的羟基，或者可以与R1形成氧；R8和R9分别独立为氢原子或羟基；R10为氢原子，烷基，烯基，被一个或多个羟基取代的烷基，被一个或多个羟基取代的烯基，或者被氧取代的烷基；X为氧，(氢原子，羟基)，(氢原子，氢原子)，或式-CH2O-的基团；Y为氧，(氢原子，羟基)，(氢原子，氢原子)，或式N-NR11R12或N-OR13的基团；R11和R12分别独立为氢原子，烷基，芳基或甲苯磺酰基；R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22和R23分别独立为氢原子或烷基；R24为含有一个或多个杂原子的任选取代的环；和n为1或2。
除了上述定义，Y、R10和R23可以与它们相连的碳原子一起形成含有氮原子、硫原子和/或氧原子的饱和或不饱和5或6-元杂环，其中杂环基可以被一个或多个选自烷基、羟基、烷氧基、苄基、式-CH2Se(C6H5)的基团和被一个或多个羟基取代的烷基的基团取代，或它们药物可接受的盐。
(3)(1)或(2)的药物，其中大环内酯化合物为FK506。
(4)(1)至(3)中任何一个的药物，其为对眼部局部给药的制剂的形式。
(5)(1)至(4)中任何一个的药物，其目的是为了改善泪液膜破坏(breakup)时间。
(6)用于治疗干眼的方法，包括对需要干眼治疗的患者给药有效量的大环内酯化合物。
(7)大环内酯化合物在制备用于治疗干眼的药物组合物中的应用。发明详述用于本发明的一些大环内酯化合物如下所述，新的大环内酯化合物可以通过已知方法从这些已知大环内酯化合物制备。它们中优选的例子包括大环内酯化合物如FK506，子囊霉素衍生物，雷帕霉素衍生物等。
大环内酯化合物的具体例子包括下式的三环化合物(I)和其药物可接受的盐。 其中相邻的一对R1和R2、R3和R4、R5和R6分别独立地a)组成为两个相邻的氢原子，其中R2任选为烷基，或者b)在每对相连的碳原子间形成另一个键；R7为氢原子，羟基，烷氧基，或保护的羟基，或者可以与R1形成氧；R8和R9分别独立为氢原子或羟基；R10为氢原子，烷基，烯基，被一个或多个羟基取代的烷基，被一个或多个羟基取代的烯基，或者被氧取代的烷基；X为氧，(氢原子，羟基)，(氢原子，氢原子)，或式-CH2O-的基团；Y为氧，(氢原子，羟基)，(氢原子，氢原子)，或式N-NR11R12或N-OR13的基团；R11和R12分别独立为氢原子，烷基，芳基或甲苯磺酰基；R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22和R23分别独立为氢原子或烷基；R24为含有一个或多个杂原子的任选取代的环；和n为1或2。
除了上述定义，Y、R10和R23可以与它们相连的碳原子一起形成含有氮原子、硫原子和/或氧原子的饱和或不饱和5或6-元杂环，其中杂环基可以被一个或多个选自烷基、羟基、烷氧基、苄基、式-CH2Se(C6H5)的基团和被一个或多个羟基取代的烷基的基团取代。
优选的R24例如可以是环(C5-C7)烷基，任选具有适当的取代基，如下列的取代基(a)3，4-二氧代环己基，(b)3-R20-4-R21-环己基，其中R20为羟基，烷氧基，或-OCH2OCH2CH2OCH3，以及R21为羟基，-OCN，烷氧基，任选具有适当取代基的杂芳氧基，-OCH2OCH2CH2OCH3，保护的羟基，氯，溴，碘，氨基草酰氧基，叠氮化物，对甲苯氧基硫基羰基氧基，或R25R26CHCOO-(其中R25是当需要时任选被保护的羟基，或保护的氨基，R26为氢原子或甲基)，或者R20和R21一起形成环氧化物环的氧原子，和(c)被甲氧基甲基、当需要时被保护的羟基甲基、酰氧基甲基(其中酰基单元为如果需要任选被季铵化的二甲基氨基，或任选酯化了的羧基)、一个或多个任选保护的氨基和/或羟基、或氨基草酰氧甲基取代的环戊基，优选的例子包括2-甲酰-环戊基。
下面详细描述式(I)中使用的每个符号的定义、它们具体的例子和它们的优选实施方案。
“低级”指1-6个碳原子的基团，除非另有说明。
“烷基”和“烷氧基”中烷基部分的优选例子包括直链或支链脂肪族烃基残基，如低级烷基(例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，戊基，新戊基，己基等)。
“烯基”的优选例子包括具有一个双键的直链或支链脂肪族烃基残基，如低级烯基(例如乙烯基，丙烯基(例如烯丙基等)，丁烯基，甲基丙烯基，戊烯基，己烯基等)。
“芳基”的优选例子包括苯基，甲苯基，二甲苯基，异丙苯基，2，4，6-三甲苯基，萘基等。
“保护的羟基”和“保护的氨基”的保护基团的优选例子包括1-(低级烷基硫)(低级)烷基，如低级烷基硫甲基(例如甲基硫甲基，乙基硫甲基，丙基硫甲基，异丙基硫甲基，丁基硫甲基，异丁基硫甲基，己基硫甲基等)，更优选C1-C4烷基硫甲基，最优选甲基硫甲基；三取代的甲硅烷基，如三(低级)烷基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三丁基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，三叔丁基甲硅烷基等)，和低级烷基二芳基甲硅烷基(例如，甲基二苯基甲硅烷基，乙基二苯基甲硅烷基，丙基二苯基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基等)，更优选三(C1-C4)烷基甲硅烷基和(C1-C4)烷基二苯基甲硅烷基，最优选叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基。
酰基，如脂肪族酰基，其衍生于羧酸、磺酸、和氨基甲酸，芳香族酰基，和被芳香族基团取代的脂肪族酰基等。
脂肪族酰基的例子是任选具有一个或多个合适取代基的低级烷酰基(例如羧基)，如甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，戊酰基，异戊酰基，新戊酰基，己酰基，羧基乙酰基，羧基丙酰基，羧基丁酰基，羧基己酰基，等等；任选具有一个或多个适当取代基(例如低级烷基)的环(低级)烷氧基(低级)烷酰基，如环丙基氧基乙酰基，环丁基氧基丙酰基，环庚基氧基丁酰基，mentyl氧基乙酰基，mentyl氧基丙酰基，mentyl氧基丁酰基，mentyl氧基戊酰基，mentyl氧基己酰基等，樟脑磺酰基；具有一个或多个适当取代基(如羧基或保护的羧基等)的低级烷基氨基甲酰基，如羧基(低级)烷基氨基甲酰基(例如羧基甲基氨基甲酰基，羧基乙基氨基甲酰基，羧基丙基氨基甲酰基，羧基丁基氨基甲酰基，羧基戊基氨基甲酰基，羧基己基氨基甲酰基)，和三(低级)烷基甲硅烷基(低级)烷氧基羰基(低级)-烷基氨基甲酰基(例如三甲基甲硅烷基甲氧基羰基乙基氨基甲酰基，三甲基甲硅烷基乙氧基羰基丙基氨基甲酰基，三乙基甲硅烷基乙氧基羰基丙基氨基甲酰基，叔丁基二甲基甲硅烷基乙氧基羰基丙基氨基甲酰基，三甲基甲硅烷基丙氧基羰基丁基氨基甲酰基)；等等。
芳香族酰基的例子是任选具有合适取代基(例如硝基)的芳酰基，如苯甲酰基，甲苯酰基，二甲苯酰基，萘甲酰基，硝基苯甲酰基，二硝基苯甲酰基，硝基萘甲酰基等；和任选具有一个或多个合适取代基(例如卤素)的芳香烃磺酰基，如苯磺酰基，甲苯磺酰基，二甲苯磺酰基，萘磺酰基，氟代苯磺酰基，氯代苯磺酰基，溴代苯磺酰基，碘代苯磺酰基，等等。
被芳香族基团取代的脂肪族酰基例如可以是任选具有一个或多个合适取代基(例如低级烷氧基，或三卤代(低级)烷基等)的芳代(低级)烷酰基，其中具体的例子为苯乙酰基，苯丙酰基，苯丁酰基，2-三氟甲基-2-甲氧基-2-苯乙酰基，2-乙基-2-三氟甲基-2-苯乙酰基，2-三氟甲基-2-丙氧基-2-苯乙酰基，等等。
在上述提到的酰基中，更优选的酰基包括任选具有羧基的C1-C4烷酰基，在环烷基部分具有两个(C1-C4)烷基的环(C5-C6)烷氧基(C1-C4)烷酰基，樟脑磺酰基，羧基(C1-C4)烷基氨甲酰基，三(C1-C4)烷基甲硅烷基(C1-C4)烷氧基羰基(C1-C4)烷基氨甲酰基，任选具有1或2个硝基基团的苯甲酰基，具有卤素的苯磺酰基，和具有C1-C4烷氧基和三卤素(C1-C4)烷基的苯基(C1-C4)烷酰基。在它们当中，最优选乙酰基，羧基丙酰基，mentyl氧基乙酰基，樟脑磺酰基，苯甲酰基，硝基苯甲酰基，二硝基苯甲酰基，碘代苯磺酰基，2-三氟甲基-2-甲氧基-2-苯乙酰基，等等。
“组成为含有氮原子、硫原子和/或氧原子的饱和或不饱和5或6-元环的杂环”的优选例子为pyrolyl，四氢呋喃等。
“任选具有适当取代基的杂芳氧基”的“任选具有适当取代基的杂芳基”部分的例子是EP-A-532,088的式I化合物的R1，优选为1-羟基乙基吲哚-5-基。本文引用该发明公开作为参考。
用于本发明的三环化合物(I)及其药物可接受的盐，具有免疫抑制功能、抗菌功能和其它药理活性，它们被用于预防和治疗器官或组织移植的排斥，假体对宿主的反应，自体免疫疾病，感染疾病等，另外，它们的制备方法可参见例如EP-A-184162，EP-A-323042，EP-A-423714，EP-A-427680，EP-A-465426，EP-A-480623，EP-A-532088，EP-A-532089，EP-A-569337，EP-A-626385，WO89/05303，WO93/05058，WO96/31514，WO91/13889，WO91/19495，WO93/5059等，本文引用所有这些发明公开作为参考。
具体地，被称为FR900506(＝FK506)、FR900520(子囊霉素)，FR900523和FR900525的化合物通过链霉菌属制备，如Streptomyces tsukubaensisNo.9993(保藏于国际商业和工业部工业科学与技术代办处国家生物科学与人类技术研究所(National Institute of Bioscience and Human-TechnologyAgency of Industrial Science and Technology，the Ministry of InternationalTrade and Industry)1-3，Higashi 1-chome，Tsukuba-shi，Ibaraki-ken，日本(原名国际商业和工业部工业科学与技术代办处发酵研究所(FermentationResearch Institute，Agency of Industrial Science and Technology，the Ministryof International Trade and Industry)，保藏日1984年10月5日，保藏号FERMBP-927)，或者吸水链霉菌Yakushimaensis亚种，No.7238(保藏于国际商业和工业部工业科学与技术代办处国家生物科学与人类技术研究所(National Institute of Bioscience and Human-Technology Agency ofIndustrial Science and Technology，the Ministry of International Trade andIndustry)1-3，Higashi 1-chome，Tsukuba-shi，Ibaraki-ken，日本(原名国际商业和工业部工业科学与技术代办处发酵研究所(Fermentation ResearchInstitute，Agency of Industrial Science and Technology，the Ministry ofInternational Trade and Industry)，保藏日1985年1月12日，保藏号FERMBP-928(EP-A-0184162))。下式的化合物FK506(通用名藤霉素)是有代表性的化合物。 化学名17-烯丙基-1，14-二羟基-12-[2-(4-羟基-3-甲氧基环己基)-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧杂-4-氮杂三环[22.3.1.04.9]二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮在这些三环化合物中，最优选的化合物是其中相邻的一对R3和R4、R5和R6分别独立在每对相连的碳原子间形成另一个键的化合物；R8和R23分别独立为氢原子；R9为羟基；R10为甲基，乙基，丙基或烯丙基；
X为(氢原子，氢原子)或氧；Y为氧；R14、R15、R16、R17、R18、R19、和R22分别独立为甲基；R24为3-R20-4-R21-环己基，其中R20为羟基，烷氧基，或-OCH2OCH2CH2OCH3，和R21为羟基，-OCN，烷氧基，任选具有适当取代基的杂芳氧基，-OCH2OCH2CH2OCH3，保护的羟基，氯，溴，碘，氨基草酰氧基，叠氮化物，对甲苯氧基硫基羰基氧基，或R25R26CHCOO-(其中R25是当需要时任选被保护的羟基，或保护的氨基，R26为氢原子或甲基)，或者R20和R21一起形成环氧化物环的氧原子，和n为1或2。
特别优选的三环化合物(I)除了FK506还包括子囊霉素衍生物，如EP-A-427,680中实施例66a中描述的33-表-氯-33-脱氧子囊霉素的卤化衍生物。
其它优选的大环内酯化合物包括在默克索引，第12版，第8288号描述的雷帕霉素及其衍生物。其优选的例子包括在WO95/16691第一页式A描述的邻-取代的衍生物，其中第40个羟基为-OR1(其中R1为羟基烷基，氢化烷氧基烷基，酰基氨基烷基或氨基烷基)，如40-邻-(2-羟基)乙基雷帕霉素，40-邻-(3-羟基)丙基雷帕霉素，40-邻-[2-(2-羟基)乙氧基]乙基雷帕霉素，和40-邻-(2-乙酰氨基乙基)雷帕霉素。这些邻位取代的衍生物的制备可以通过在适当条件下雷帕霉素(或者二氢或脱氧雷帕霉素)与结合有离去基团的有机基(例如RX，其中R为邻取代所需的有机基，如烷基，烯丙基，和苯甲基部分，X为离去基团，如CCl3C(NH)O和CF3SO3))进行反应。其条件是当X为CCl3C(NH)O时，为酸性或中性条件，如在三氟甲磺酸、樟脑磺酸、对甲苯磺酸或其相应的吡啶鎓或取代的吡啶鎓盐中，当X为CF3SO3时，在碱性条件下进行，如吡啶，取代的吡啶，二异丙基乙基胺，和五甲基哌啶。最优选的雷帕霉素衍生物是WO 94/09010中公开的40-邻-(2-羟基)乙基雷帕霉素。上述参考文献的内容在本文引用作为参考。
三环化合物(I)、雷帕霉素及其衍生物的药物可接受的盐是非毒性的药物可接受的常规盐，例如与无机或有机碱形成的盐，如碱金属盐(例如钠盐、钾盐等)，碱土金属盐(例如钙盐、镁盐等)，铵盐和胺盐(例如三乙基胺盐、N-苄基-N-甲胺盐等)。
在本发明的大环内酯化合物中，由于不对称碳原子和双键，会出现构象异构体或一对或多对立体异构体，如光学异构体和几何异构体。本发明还包括这些构象异构体和异构体。另外，大环内酯化合物可以形成溶剂化物，它也包含在本发明中。优选的溶剂化物的例子是水合物和乙醇合物(ethanolate)。
在本发明中与干眼有关的疾病包括上面提到的那些，包括泪液分泌不足、无泪、干眼症、Sjogren综合症、干性角膜结膜炎、Stevens-Johnson综合症、眼类天疱疮、眼睑炎、糖尿病等观察到的干眼，白内障手术后观察到的干眼，与过敏性结膜炎有关的干眼等。也观察到类似于泪液分泌不足的干眼，这是由于VDT工作和空气干燥等引起的干眼。
本发明的治疗药物可以有效抑制上述干眼疾病，特别是能改善干眼的主观症状和泪液评价测试，如泪液膜破坏时间(BUT)等。
本发明的治疗内容包括任何治疗处理，如防止、治愈、缓和症状，减轻症状，和防止症状恶化。
用于本发明的大环内酯化合物可以用作人和动物的药物，可以全身给药或局部给药，口服，静脉内给药(包括输注)，皮下给药，直肠或阴道给药，眼部局部给药(包括眼膏)。考虑到全身的影响以及出现的副作用等，该药物特别优选用于对眼部局部给药的形式。
该大环内酯化合物的剂量可以根据受试者如人和动物的种类、年龄、体重，治疗的条件，所需的治疗效果，给药方法，治疗期等因素的不同而改变。通常，当全身给药时，该剂量大约为0.0001-1000mg，优选0.001-500mg，它可以单剂量给药，或者每天分2-4个剂量给药或连续给药。当对眼部局部给药时，制剂中含有活性成分比例在0.001-10.0w/v％，优选0.005-5.0w/v％，它一般每天对一只眼给药几次，优选一天滴注或应用1-6次。
按照本发明，作为活性成分的大环内酯化合物可以单独给药，也可以与其它药理活性成分组合给药。当制成制剂后给药时，它可以应用通过常规方法制成的制剂给药。其制剂例如可以制成滴眼液，眼膏，粉末剂，颗粒剂，片剂，胶囊，注射液，油膏等，特别优选制成滴眼液和眼膏。该制剂可以按照常规方法制备。在这些制剂中，口服制剂优选采用与EP-A-0240773中制剂相同方法制备的固体溶液制剂。当制成滴眼液时，优选如EP-A-0406791描述的滴眼液。当需要时，滴眼液通常需要加入一些添加剂，如等张剂(例如氯化钠)，缓冲剂(例如硼酸，磷酸氢二钠，磷酸二氢钠等)，防腐剂(例如洁尔灭，benzetonium chloride，氯代丁醇等)，增稠剂(例如糖，(乳糖，甘露醇，麦芽糖等)，透明质酸或其盐(透明质酸钠，透明质酸钾等)，粘多糖(例如硫酸软骨素等)，聚丙烯酸钠，羧基乙烯基聚合物，交联聚丙烯酸酯等)。上述提及的成分在本文引用作为参考。
下面通过参照实施例进一步描述本发明。本发明不限于这些实施例的范围。
测试药物按照与EP-A-0406791(实施例6)相同的方法制备具有下列配方的混悬液。FK506 0.6mg聚乙烯醇7.0mg磷酸氢二钠12水合物 0.05mg磷酸二氢钠12水合物 0.76mg磷酸适当量氢氧化钠适当量氯化钠 8.56mg洁尔灭(benzalkonium chloride) 0.1mg注射用水适当量总量1ml
对具有干眼症状(干燥、异物、有砂砾感)的男性受试者(44岁)每天给药上述测试药物二次，持续两周，结果受试者症状消失。
根据上述结果，该测试药物被认为能有效改善受试者的干眼症状。
将上述测试药物和对照药物对18名健康受试者(每组6人)每天在800、1100、1400和1700滴眼4次，连续7天。
在滴眼前和滴眼后8天，测定右眼的泪液膜破坏(breakup)时间。计算出滴眼前后的差别，作为泪液膜破坏时间的平均偏差。
按照常规方法测定泪液膜破坏时间。荧光素滴注后，通过眨眼在表面形成泪液膜。在不让眨眼的条件下，应用显微镜观察眼的表面，测定直到泪液膜破坏(breakup)的时间(由于表面张力引起的破裂)。该结果如表1所示。
表1
根据上述结果，测试药物能有效改善泪液膜破坏时间，其是用于评价干眼的泪液测试实验之一。
工业实用性本发明的包括大环内酯化合物作为活性成分的治疗药物对干眼具有良好的改善作用，特别是能改善干眼的主观症状和泪液评价测试，如泪液膜破坏时间(BUT)等。因此，本发明的治疗药物被建议用作治疗干眼的药物。
该申请基于在美国提交的申请No.60/132,009，其内容结合在本文作为参考。
权利要求
1.一种用于治疗干眼的药物，包括作为活性成分的大环内酯化合物。
2.按照权利要求1的药物，其中所述大环内酯化合物为下式的三环化合物(I)或它们的药物可接受的盐 其中相邻的一对R1和R2、R3和R4、R5和R6分别独立地a)组成为两个相邻的氢原子，其中R2任选为烷基，或者b)在每对相连的碳原子间形成另一个键。R7为氢原子，羟基，烷氧基，或保护的羟基，或者可以与R1形成氧；R8和R9分别独立为氢原子或羟基；R10为氢原子，烷基，烯基，被一个或多个羟基取代的烷基，被一个或多个羟基取代的烯基，或者被氧取代的烷基；X为氧，(氢原子，羟基)，(氢原子，氢原子)，或式-CH2O-的基团；Y为氧，(氢原子，羟基)，(氢原子，氢原子)，或式N-NR11R12或N-OR13的基团；R11和R12分别独立为氢原子，烷基，芳基或甲苯磺酰基；R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22和R23分别独立为氢原子或烷基；R24为任选含有一个或多个杂原子的任选取代的环；和n为1或2，其中，Y、R10和R23可以与它们相连的碳原子一起任选形成含有氮原子、硫原子和/或氧原子的饱和或不饱和5或6-元杂环，该杂环基可以被一个或多个选自烷基、羟基、烷氧基、苄基、式-CH2Se(C6H5)的基团和被一个或多个羟基取代的烷基的基团取代。
3.按照权利要求1或2的药物，其中大环内酯化合物为FK506。
4.按照权利要求1-3中任何一个的药物，其为对眼部局部给药的制剂的形式。
5.按照权利要求1-4中任何一个的药物，其目的是为了改善泪液膜破坏(breakup)时间。
6.一种用于治疗干眼的方法，包括对需要干眼治疗的患者给药有效量的大环内酯化合物。
7.大环内酯化合物在制备用于治疗干眼的药物组合物中的应用。
全文摘要
本发明提供了用于治疗干眼的药物,其含有大环内酯化合物如FK560。
文档编号C07D498/00GK1353608SQ00806768
公开日2002年6月12日 申请日期2000年4月26日 优先权日1999年4月30日
发明者上野隆司 申请人:苏坎波公司