专利名称：喹诺酮衍生物,如阿立哌唑及其中间体的制备方法
技术领域：
本发明涉及用于制备喹诺酮衍生物的新型方法和中间体，和更特别地涉及用于制备阿立哌唑及其衍生物的方法和中间体。
背景技术：
美国专利No.5,006,528(Oshiro等)公开了许多新型喹诺酮衍生物及其制备方法。由Oshiro等公开的喹诺酮衍生物之一是阿立哌唑(aripiprazole)，也被称为2(1H)-喹诺啉酮(quinolinone)，7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3，4-二氢-(9Cl)，或7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3，4-二氢喹诺酮。阿立哌唑是用于治疗精神分裂症的非典型抗精神病药物，且具有下述结构 根据其结构可看出，阿立哌唑由通过连接基连接的二氯苯基哌嗪(DCPP)部分和7-羟基二氢喹诺酮(HCS)部分组成，所述连接基由四个亚甲基组成。连接基在最终产品内的中心位置，与DCPP(胺)和HCS(酚)部分上的官能柄(handle)连接，有力地表明，在带有两个潜在离去基的连接基末端处发生逐步的双亲核取代。流程(I)示出了双亲核取代反应的一种可能顺序，其中DCPP(II)首先与连接基(IIIa)反应，形成中间体(V)，接着中间体(V)与HCS(IV)反应，形成阿立哌唑(I)。
流程(I)
流程(II)说明了双亲核取代反应的另一可能顺序，其中HCS(IV)首先与连接基(IIIa)反应，形成中间体(VI)，接着中间体(VI)与DCPP(II)反应，形成阿立哌唑(I)。
流程(II) 在文献中报道的合成阿立哌唑和有关喹诺酮衍生物的大多数合成路线遵照流程(II)，其中中间体(VI)是关键的中间体。流程(I)和中间体(V)尽管在Oshiro等的专利和其它出版物中被提及过，但没有引起人们更多的兴趣。
烷化中间体(V)和(VI)二者均具有供进一步取代的离去基X，但在合成的最后步骤之前，缺少用于容易分离和纯化的足够稳定性。因此，需要制备阿立哌唑和其它喹诺酮衍生物的改进方法。
发明概述发明人开发了一种生产阿立哌唑和其它喹诺酮衍生物的改进方法，其中避免了烷化中间体(V)和(VI)。在本发明的方法中，如以下流程(III)所示，DCPP(II)或其盐与连接基(III)反应，以便产生新型的季螺铵盐中间体(VIII)，这是一种可容易分离和纯化的固体。然后，使中间体(VIII)与HCS(IV)反应，产生喹诺酮衍生物(IX)，其中n为6或者8，这取决于使用饱和连接基(IIIa)还是不饱和连接基(IIIb)。
流程(III) 不饱和连接基(IIIb)导致在季螺铵盐中间体(VIII)内形成不饱和的3-吡咯啉基部分，它将形成其中n为6的喹诺酮衍生物(IX)。另一方面，使用饱和连接基(IIIa)导致在盐(VIII)内形成饱和吡咯烷基部分，它将形成其中n为8的喹诺酮衍生物(IX)，即阿立哌唑(I)。
优选实施方案的详细说明以下是根据本发明制备喹诺酮衍生物(IX)的优选方法的详细说明。
如上所述，在本发明方法中的起始材料是具有以上所示化学式(II)的二氯苯基哌嗪(CDPP)。DCPP可商购获得或者由可商购的试剂制备。在Oshiro等的专利的参考实施例1中公开了制备哌嗪衍生物如DCPP的一种方法，且包括使取代的苯胺与二(2-溴甲基)胺溴化氢反应。
本发明方法的第一步包括参考本发明的流程III，使DCPP与如上所述的连接基(III)反应。连接基(III)的离去基X和Y可以相同或者不同，并优选选自包括卤素和磺酸根的组。卤素的优选实例包括氯、溴和碘。磺酸根的优选实例包括甲磺酸根和甲苯磺酸根。
在一些优选的实施方案中，连接基(III)包括饱和连接基(IIIa)，它导致产生阿立哌唑(I)。特别优选的这类连接基(IIIa)是1，4-二溴丁烷。
在其它优选的实施方案中，连接基(III)包括不饱和连接基(IIIb)，和最优选包括X-CH2-CH＝CH-CH2-Y。使用连接基(IIIb)导致产生具有化学式(X)的以下所示的化合物，在此处称为“脱氢阿立哌唑”，其中在连接基部分内的双键优选顺式。特别优选的不饱和连接基(IIIb)是1，4-二氯-顺式-2-丁烯。
游离碱或盐酸盐形式的DCPP(II)与上述流程(III)中所示的连接基(III)反应。该反应在有机溶剂中，在碱存在下进行，和任选地通过金属卤化物催化。溶剂优选包括一种或多种酮，其中特别优选丙酮和甲乙酮(MEK)。碱可以是有机或者无机碱，其中金属碳酸盐或碳酸氢盐是无机碱的优选实例，和特别优选碱金属碳酸盐或碳酸氢盐。金属卤化物催化剂可优选包括碱金属卤化物，其中特别优选碱金属溴化物或碘化物。反应在约50℃一约120℃的温度下进行约8-24小时的时间段，典型地15小时，这取决于离去基X和Y的性质。
以下是根据本发明方法制备的特别优选的季螺铵盐(VIII)的结构，同时在旁边示出了在其制备中所使用的连接基(III)。
连接基(III)季螺铵盐(VIII) 此处季螺铵盐中的阴离子表示为X-，它是来自于连接基(III)的离去基之一的、净电荷为一1的阴离子。要理解，季螺铵盐(VIII)中的阴离子不限于X-，并可选自净电荷为一1或更大的大阴离子基团。
可通过直接过滤、漂洗和干燥分离通式(VIII)的季螺铵盐，并且它可包括有机和无机盐的混合物。该混合物可进一步纯化或者可直接在本发明方法的第二步中使用。
本发明方法的第二步包括使季螺铵盐(VIII)与HCS(IV)反应，从而产生如流程(III)所示的化学式(IX)的喹诺酮衍生物。通过碱使HCS去质子化，所述碱可由本发明方法的第一步中获得或者可在第二步过程中添加。优选地，碱是与本发明方法第一步中一样的碳酸盐或碳酸氢盐。相对于季螺铵盐(VIII)，HCS优选以化学计量或亚化学计量的用量存在于反应混合物内，且典型地以约0.95摩尔当量的用量存在。
尽管许多溶剂适合在本发明方法的第二步中使用，但溶剂优选选自极性非质子溶剂和酮中的一种或多种成分。极性非质子溶剂的优选实例包括二甲亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、六甲基磷酰胺(HMPA)，和六甲基磷三酰胺(HMPT)。优选的酮包括MEK和甲基异丁基酮(MIBK)。特别优选的溶剂体系包括非质子溶剂与酮的混合物，其中特别优选DMF-MIBK的混合物。
至少部分取决于所选溶剂体系，第二步的反应温度范围为约80℃-约140℃，并优选约120℃。反应时间的范围为约15-48小时，典型地约18小时。
可综合加工来自于第二步的喹诺酮衍生物，并通过已知方法纯化，所述已知方法将在下述实施例中进一步描述。
可通过还原连接基部分内的双键将顺式脱氢阿立哌唑(X)转化成阿立哌唑(I)。可采用钯炭催化剂，通过标准的催化氢化(50psi，20℃，3小时，甲醇)还原双键。
通过下述非限制性实施例进一步阐述本发明。
实施例1-制备8-(2，3-二氯苯基)-8-氮杂-5-氮鎓螺[4，5]癸烷溴化物(VIIIa) 向DCPP-HCl(100g)和碳酸钾(124)g在丙酮(700ml)内的悬浮液中添加1，4-二溴丁烷(55.8ml)。在剧烈搅拌下回流15小时所得混合物。在冷却到室温后，过滤该悬浮液。用100ml丙酮漂洗滤饼2次，并真空干燥(35℃，1torr)1小时。以与无机盐(钾的碳酸盐、碳酸氢盐、氯化物和溴化物)的混合物形式获得白色混合物形式的粗季螺铵盐(VIIIa)288g。有机/无机盐之比为40/60(w/w)，因此产率为85％。在254nm处的HPLC(WatersXTerra RP18，3.5μM，3×150mm，乙腈/水(0.1％TFA)-28/72(v/v)，0.5ml/min，保留时间4.27min)检测到季螺铵盐作为唯一的有机化合物。
1H NMR 300MHz(D2O，δppm)6.95(m，3H)；3.42(s，4H)；3.39(s，4H)；3.02(s，4H)；2.02(s，4H)；13C NMR148.76；133.44；128.61；.126.89；126.04；119.96；63.33；60.00；46.67；21.54.
实施例2-纯化8-(2，3-二氯-苯基)-8-氮杂-5-氮鎓螺[4，5]癸烷溴化物(VIIIa)将实施例1中制备的粗季螺铵盐(1g)悬浮在异丙醇(20ml)中，并在室温下搅拌1小时。过滤该悬浮液，并浓缩滤液到7ml的体积。向该溶液中添加7ml己烷，并轻微搅拌使纯季螺铵盐结晶。过滤该盐并用1/1的异丙醇/己烷的混合物漂洗，并在真空下干燥，得到400mg白色晶体。
实施例3-制备阿立哌唑
向实施例1的粗季螺铵盐(VIIIa)(288g)在MIBK(1440ml)和DMF(215ml)内的悬浮液中添加7-羟基-4，5-二氢喹诺酮(HCS)(48.8g)。在剧烈搅拌下回流18小时所得混合物。然后以在水泵真空下以蒸馏1150mL的MIBK的方式调节反应温度，且柱头温度(column-head temperature)范围为60-70℃。在冷却到室温之后，添加水(1440ml)和己烷(1440ml)，并搅拌该悬浮液30分钟。过滤该介质，并用290ml水洗涤滤饼4次并抽滤。然后在乙醇(900ml)中使湿滤饼重结晶，得到作为白色粉末的阿立哌唑(107.65g)。在254nm处的HPLC(Waters XTerra RP18，3.5μM，3×150mm，乙腈/水(0.1％TFA)-28/72(v/v)，0.5ml/min，保留时间10.55min；99.75％)。
尽管参考一些优选实施方案描述了本发明，但本发明并不限于此。相反，本发明包括落在下述权利要求以内的所有实施方案。
权利要求
1.一种制备喹诺酮衍生物的方法，该方法包括(a)使二氯苯基哌嗪(DCPP)或其酸加成盐与式X-C4H8-Y或X-C4H6-Y的化合物反应，产生具有下述通式的阳离子的季螺铵盐 其中X和Y是离去基；和(b)使所述季螺铵盐与7-羟基二氢喹诺酮(HCS)反应，产生具有下述通式的喹诺酮衍生物 其中n为6或8。
2.根据权利要求1所述的方法，其中DCPP或其酸加成盐与式X-C4H8-Y的化合物反应，并且其中n为8。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述喹诺酮衍生物是阿立哌唑。
4.根据权利要求1所述的方法，其中DCPP或其酸加成盐与式X-C4H6-Y的化合物反应，并且其中n为6。
5.根据权利要求1所述的方法，其中DCPP或其酸加成盐与式X-CH2-CH＝CH-CH2-Y的化合物反应。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述喹诺酮衍生物是脱氢阿立哌唑。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述喹诺酮衍生物是顺式脱氢阿立哌唑。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述X和Y各自独立地选自含卤素和磺酸根的组。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述卤素选自包括氯、溴和碘的组。
10.根据权利要求8所述的方法，其中所述磺酸根选自含甲磺酸根和甲苯磺酸根的组。
11.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤(a)中与DCPP反应的化合物包括1，4-二溴丁烷。
12.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤(a)中与DCPP反应的化合物包括1，4-二氯-顺式-2-丁烯。
13.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤(a)中DCPP以其盐酸加成盐形式反应。
14.一种季螺铵盐，它具有包括下述的阳离子
15.一种季螺铵盐，它具有包括下述的阳离子。
全文摘要
本发明公开了制备喹诺酮衍生物如阿立哌唑的方法。二氯苯基哌嗪或其酸加成盐与式X－C
文档编号C07D487/10GK1784385SQ200480012474
公开日2006年6月7日 申请日期2004年4月23日 优先权日2003年5月8日
发明者保罗·萨拉曼, 吉恩－弗朗西斯·穆尼尔, 朱莉·拉飞尼尔, 王远, 刘路伟 申请人:德尔马化学有限公司