专利名称：碘海醇的生产方法
技术领域：
本发明涉及碘海醇的制造方法，碘海醇即5-[N-(2，3-二羟基丙基)-乙酰氨基]-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺(triiodoisophtalamide)。
碘海醇是非离子的碘化X射线造影剂的化学药品的不规范名称，以商品名OMNIPAQUE推向市场。OMNIPAQUE是X射线诊断程序中最常用的药剂之一。
这种非离子型造影剂的制造包括此化学药物的生产(称为初级生产)，接着制成药物产品(称为二期生产)。碘海醇的初级生产包括多步化学合成和彻底纯化阶段。对于一种商品化的药物产品，有效、经济并提供符合说明书的药物物质的初级生产是重要的。
碘海醇合成的最后步骤是N-烷基化步骤，其中5-(乙酰氨基)-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6三碘间苯二甲酰胺(在下文中5-乙酰胺)在液相中和烷化剂反应，在5-乙酰氨基的氮引入2，3-二羟基丙基。然后，从反应混合物中分离碘海醇并通过结晶和用离子交换树脂处理而纯化。
US-4,250,113的实例公开了碘海醇的制造，其通过引用而结合到本文中。在多步化学合成的最后一步，在环境温度、丙二醇和甲醇钠存在条件下自5-乙酰胺和1-氯-2，3-丙二醇反应得到粗碘海醇。然后蒸发溶剂并获得粗碘海醇。该粗产品蒸发干燥并自丁醇重结晶两次。
已经公开了几种改进N-烷基化和纯化步骤的建议。WO-A-98/08804公开了5-乙酰胺的烷基化步骤中和粗碘海醇的纯化中2-甲氧基-乙醇和任选的异丙醇的使用。WO-A-02/083623公开了使用1-甲氧基-2-丙醇作为溶剂任选和其他溶剂混合纯化粗碘海醇。
方案1阐明了N-烷基化步骤，其中溶液中5-乙酰胺和一种烷化剂例如1-氯-2，3-丙二醇反应，在5-乙酰氨基的氮引入2，3-二羟基丙基 5-乙酰胺 碘海醇5-乙酰氨基-N，N′-双(2，3-二 5-[N-(2，3-二羟基丙基)乙酰氨基]-羟基丙基)-2，4，6-三碘间苯二 N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三甲酰胺 碘间苯二甲酰胺方案1.
N-烷基化步骤引起了争论，因为当烷基化发生在羟基的氧原子时O-烷基化的副产品也可形成。因此需要限制这些O-烷基化副产品的形成并由此限制它们在最终纯化的碘海醇中存在。欧洲药典规定的终产物中O-烷基化副产品的上限为0.6％(通过HPLC面积测定)。
清除O-烷基化副产品直到重结晶步骤需要的或必须的程度。在烷基化反应中也形成更多的未被鉴定的副产品也称为杂质，其必须降低到容许水平。另外所用溶剂必须易于得到、环境友好和低毒性。
因此需要鉴别一种可用于N-烷基化反应的溶剂和符合以上提及的需要的溶剂。更进一步的需要改进整个方法包括碘海醇制造的N-烷基化步骤和纯化步骤。如果N-烷基化步骤获得的粗产品重结晶的溶剂与N-烷基化步骤所用溶剂不同，那么烷基化反应的溶剂必须首先清除例如通过蒸发干燥。从结晶作用理论和经验知道，由于改变了过饱和条件，来自前面步骤的十分少量的残余溶剂即可以导致结晶过程失去控制，所以彻底的清除该反应溶剂是一个重要的步骤。溶剂的清除是一种消耗能量的操作，由于暴露在升高的温度下也面临产物降解的风险。
本发明改进了碘海醇的制造以达到以上讨论的需要。
目前惊人的发现在5-乙酰胺的N-烷基化中使用包含C3-C10烷撑二醇(alkylene-glycol)的C1-C5-单烷基醚(monoalkylether)的溶剂将以几乎定量的产率得到粗碘海醇。
更进一步发现在5-乙酰胺的烷基化和后来的所得碘海醇的结晶中都使用包含C3-C10烷撑二醇的C1-C5-单烷基醚的溶剂进一步改善了本方法的经济性并提高了合成的碘海醇产品的总产率和纯度。
本专利权利要求书将证实本发明的特有特征。
本发明的第一实施方案提供了碘海醇的生产方法，包括5-乙酰胺和2，3-二羟基丙基化剂在碱和溶剂存在下反应，该溶剂包含C3-C10烷撑二醇的C1-C5-单烷基醚。方案1阐明了该方法，其中溶剂包含C3-C10烷撑二醇的C1-C5-单烷基醚。
在本发明的一个优选的方面，C3-C10烷撑二醇的C1-C5-单烷基醚与其他溶剂混合这样就形成了一种溶剂混合物。这种共溶剂(co-solvents)为C1-C4链烷醇(alkanols)或水或链烷醇和水的混合物。该共溶剂使用时可构成溶剂混合物体积的约10％-约60％。优选由C3-C10烷撑二醇的C1-C5-单烷基醚和C1-C4链烷醇组成的溶剂，特别优选使用的溶剂混合物中C1-C4链烷醇的量约30％(体积)。当把水和C3-C10烷撑二醇的C1-C5-单烷基醚共用时，溶剂混合物中水的量应达到20％(体积)优选约10％(体积)。
优选的C3-C10烷撑二醇的C1-C5-单烷基醚为1-甲氧基-2-丙醇。优选与上述的其他溶剂混合的1-甲氧基-2-丙醇的量为40％(体积)-90％(体积)。在一个特别优选的方面使用1-甲氧基-2-丙醇和达到40％(体积)的甲醇的溶剂混合物，最优选甲醇量约30％(体积)。可选择的，使用1-甲氧基-2-丙醇和达到20％(体积)的水的溶剂混合物，最优选水的量约10％(体积)。
在本发明方法中使用的溶剂优选的量为每克5-乙酰胺0.5-5毫升，更优选每克5-乙酰胺0.7-3毫升，最优选浓度为每克5-乙酰胺0.9-1毫升。
N-烷基化反应中使用的2，3-二羟基丙基化剂为任何有连接在1-位的离去基团的2，3-二羟基丙醇。做为2，3-二羟基丙基化剂，优选1-卤-2，3-丙二醇，最优选1-氯-2，3-丙二醇。可选择的，可使用缩水甘油做为2，3-二羟基丙基化剂。优选使用摩尔过量的二羟基丙基化剂，例如每摩尔5-乙酰胺1.2-1.4摩尔。
在碱存在时N-烷基化步骤开始。根据本发明N-烷基化方法中使用的碱必需能溶解于反应溶剂。优选的碱为碱金属氢氧化物，最优选氢氧化钠。
N-烷基化步骤优选温度在15-50℃之间完成，23-25℃为最优选的处理温度。
将使N-烷基化步骤进行几个小时，优选的反应时间为12-48小时，特别优选18-30小时。用酸猝灭可终止反应，可使用无机酸或有机酸，优选无机酸例如HCl。可监控该反应，例如通过HPLC来确定应进行猝灭的适当的阶段。
在反应终止以后，粗碘海醇反应产物可自溶剂中分离，例如通过冷却和/或溶剂蒸发。蒸发应优选在减压下进行。通常自N-烷基化步骤馏出大部分溶剂生成浓溶液，自浓溶液进一步分离碘海醇。通常降低反应混合物的盐含量后分离溶剂。
猝灭后在碘海醇分离或开始进一步纯化之前任选降低N-烷基化步骤产生的盐。任选降低盐含量不需要自N-烷基化步骤清除溶剂。可通过沉淀和接着的过滤清除大部分盐，如有必要，通过阳离子交换树脂和阴离子交换树脂处理。所得溶液中碘海醇可通过溶剂的蒸发优选减压下蒸馏自溶剂中直接结晶而分离，或者碘海醇可被进一步纯化。通过使用本发明的溶剂或溶剂混合物，无需进一步的重结晶过程即有可能获得纯度满足O-烷基化副产物为0.6％(或更少)的欧洲药典标准的碘海醇。在终步骤中常常用异丙醇洗涤碘海醇。
虽然如上所述可自N-烷基化反应直接获得纯度足够满足欧洲药典标准的碘海醇，但是经常需要或必须进一步纯化N-烷基化产品。因此在本发明的另外方面，使用包含C3-C10烷撑二醇的C1-C5-单烷基醚的溶剂进一步纯化任选盐含量降低的、得自N-烷基化步骤的碘海醇(表示为粗碘海醇)。在一个优选的方面与N-烷基化步骤使用的同样的C3-C10烷撑二醇的C1-C5-单烷基醚也用于纯化步骤并任选与链烷醇共用做为共溶剂。
调整溶剂量到每克碘海醇1.5-8ml的C3-C10烷撑二醇的C1-C5-单烷基醚和每克碘海醇0-1ml的C1-C4链烷醇并降低水含量到每克碘海醇0.001-0.3ml。优选使用1-甲氧基-2-丙醇，但是溶剂混合物例如1-甲氧基-2-丙醇和甲醇的混合物也可以使用，浓度为每克碘海醇1.5-8ml的1-甲氧基-2-丙醇，优选每克碘海醇2-6ml的1-甲氧基-2-丙醇、每克碘海醇0-1ml甲醇并且每克碘海醇水含量为0.001-0.3ml。
优选通过碘海醇自溶剂或溶剂混合物结晶并自溶剂分离结晶进行纯化。一次结晶通常足以提供超过欧洲药典标准的质量非常好的碘海醇。从由N-烷基化方法得到粗碘海醇溶液到必要时通过沉淀和/或离子交换方法清除过量盐，都优选通过共沸蒸馏清除过量水。蒸馏期间调整溶剂量以满足上述给出的限度并且向溶液中添加碘海醇晶种。回流搅拌添加晶种的溶液并在减压条件下蒸馏调整体积。搅拌下冷却溶液并过滤出结晶的碘海醇。优选用异丙醇洗涤结晶产物并干燥。
纯化方法的温度范围优选50-130℃，最优选60-120°。根据本发明碘海醇的纯化优选的作用时间为大约4小时到2天。
根据本发明本方法获得的改进质量的一个重要的方面并尤其在N-烷基化步骤接着一个进一步的纯化步骤是能够降低O-烷基化副产物的量。此O-烷基化化合物是杂质且很难在纯化方法中清除。欧洲药典碘海醇说明书的0.6％(通过HPLC面积测定)上限是获得所需质量终产物的方法中的一个限制因素。因此在N-烷基化方法中尽可能避免这种O-烷基化副产物的形成是至关重要的。进一步的，使用本发明特有的溶剂提高纯化效果使之有可能获得平均约0.45％ O-烷基化副产物，而不是WO 98/08804中公开的从普通粗碘海醇加工线(average crude iohexol process stream)上获得的0.51-0.55％ O-烷基化副产物。这种降低是非常重要的。这种获得其O-烷基化副产物量远超过欧洲药典限度的碘海醇终产物的能力，提供给生产者优化其他重要的工艺参数并由此提高例如产率的能力和允许一些批间差异(batchvariation)仍获得满足欧洲药典的碘海醇标准的能力。
在下文中将通过非限制性实施例阐明本发明。除非另有说明所有百分比为HPLC面积百分比。
实施例1∶1-甲氧基-2-丙醇/甲醇中碘海醇的合成1-甲氧基-2-丙醇(44ml)、甲醇(19ml)和氢氧化钠(4.87g)加入到夹层玻璃反应器里并25℃下搅拌15分钟。反应器中加入5-乙酰胺(70g)并在45℃下搅拌一夜，然后冷却至25℃。溶液中加入1-氯-2，3-丙二醇(12.43g)。1.5小时后，加入更多的1-氯-2，3-丙二醇(0.83g)并使反应继续进行24小时。反应混合物的HPLC分析(水/乙腈)给出下列结果碘海醇 98.1％5-乙酰胺1.17％O-烷基化物 0.58％其他杂质0.1％实施例2∶1-甲氧基-2-丙醇/水中碘海醇的合成1-甲氧基-2-丙醇(63ml)、水(7ml)和氢氧化钠(4.50g)加入到夹层玻璃反应器里并25℃下搅拌15分钟。反应器中加入5-乙酰胺(70g)并在45℃下搅拌一夜，然后冷却至35℃。溶液中加入1-氯-2，3-丙二醇(11.39g)。3小时后，加入更多的1-氯-2，3-丙二醇(0.83g)并使反应继续进行24小时。反应混合物的HPLC分析(水/乙腈)给出下列结果碘海醇 98.3％5-乙酰胺 0.68％O-烷基化物 0.81％其他杂质 0.3％实施例3包含1-甲氧基-2-丙醇的溶液内烷基化和结晶1-甲氧基-2-丙醇(63L)、甲醇(27L)和氢氧化钠(6.96kg)加入到500L反应器里并搅拌直到所有固体溶解和温度降到30℃以下。反应器中加入5-乙酰胺(100kg)并在45℃下搅拌一夜，然后冷却至25℃。澄清溶液中加入1-氯-2，3-丙二醇(16.76kg)。1.5小时后，加入更多的1-氯-2，3-丙二醇(1.18kg)并使反应继续进行24小时。反应混合物的HPLC分析(水/乙腈)给出下列结果碘海醇 97.9％5-乙酰胺 0.9％O-烷基化物 0.83％其他杂质 0.4％加入盐酸(650ml)中止反应，并用1-甲氧基-2-丙醇(53L)和甲醇(13L)的混合物稀释反应混合物。过滤此混合物，滤器上的盐用甲醇(3x10L)洗涤。合并的滤液和洗液用水(22L)稀释并用阳离子交换树脂(AMB 200C，80L)和阴离子交换树脂(IRA 67，80L)处理直到盐含量为0.006％(w/w)。过滤溶液并用水(160L)和甲醇(85L)的混合物分阶段洗涤离子交换树脂。合并的滤液和洗液减压条件下浓缩至155L的体积。进一步除去一半体积以如下所述进行结晶。
通过共沸蒸馏清除溶液中水分。用1-甲氧基-2-丙醇(80L)代替馏出物保持体积在恒定水平。在水含量为每千克碘海醇0.16L时，再加入1-甲氧基-2-丙醇(159L)，并将碘海醇晶种(0.26kg)添加到溶液中。回流搅拌一夜后，通过减压下(300-600mbar)蒸馏减少溶液体积42L。温度设置为90℃保持3小时然后冷却至60℃保持超过3小时。60℃下搅拌结晶混合物一夜，过滤并用异丙醇(90L，6份)洗涤。经晶种物质和样品校正，产量为48.4kg(做为干粉)，相应产率88％(重量)。结晶的用PLC分析(水/乙腈)给出下列结果碘海醇 99.3％5-乙酰胺0.15％O-烷基化物 0.45％其他杂质0.11％
权利要求
1.一种碘海醇的生产方法，包括在碱和包含C3-C10烷撑二醇的C1-C5-单烷基醚的溶剂存在下，将5-(乙酰氨基)-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺用2，3-二羟基丙基化剂烷基化。
2.权利要求1要求保护的方法，其中所述的二醇为1-甲氧基-2-丙醇。
3.权利要求1或2要求保护的方法，进一步包括一种或多种共溶剂。
4.权利要求3要求保护的方法，其中所述的共溶剂包含C1-C4链烷醇，优选甲醇和/或水。
5.权利要求3或4要求保护的方法，其中所述溶剂包含1-甲氧基-2-丙醇和0％-40％(体积)甲醇。
6.权利要求3或4要求保护的方法，其中所述溶剂包含1-甲氧基-2-丙醇和0％-20％(体积)水。
7.权利要求1-6要求保护的方法，其中所用溶剂的量为每克5-乙酰胺0.5-5毫升，更优选每克5-乙酰胺0.7-3毫升，最优选为每克5-乙酰胺0.9-1毫升。
8.前述权利要求中任一项要求保护的方法，进一步包括使用包含C3-C10烷撑二醇的C1-C5-单烷基醚的溶剂纯化得自N-烷基化反应的粗碘海醇。
9.权利要求8要求保护的方法，其中C3-C10烷撑二醇的C1-C5-单烷基醚为N-烷基化方法中使用的同样的二醇。
10.权利要求8和9要求保护的方法，其中在所述纯化中C3-C10烷撑二醇的C1-C5-单烷基醚为1-甲氧基-2-丙醇。
11.权利要求8-10要求保护的方法，其中在所述纯化中溶剂进一步包含一种或多种共溶剂。
12.权利要求11要求保护的方法，其中所述的共溶剂包含C1-C4链烷醇，优选甲醇。
13.权利要求9-12要求保护的方法，其中所述溶剂量调整到每克碘海醇1.5-8ml的C3-C10烷撑二醇的C1-C5-单烷基醚、每克碘海醇0-1ml的C1-C4链烷醇和每克碘海醇0.001-0.3ml的水。
14.权利要求8-13要求保护的方法，其中通过从所述溶剂结晶碘海醇，然后自所述溶剂中分离晶体进行纯化。
15.权利要求8-14要求保护的方法，其中在纯化步骤前降低烷基化反应的反应混合物中盐含量。
16.权利要求8-15要求保护的方法，其中在结晶步骤前降低烷基化反应的反应混合物中水含量，优选通过共沸蒸馏。
17.权利要求8-16要求保护的方法，其中用异丙醇洗涤结晶碘海醇并干燥。
全文摘要
本发明涉及通过选择包含C
文档编号C07C231/08GK1816519SQ200480019176
公开日2006年8月9日 申请日期2004年7月1日 优先权日2003年7月3日
发明者L·T·霍尔马斯, O·M·霍姆斯塔, J·切尔文卡, K·侯赛因 申请人:安盛药业有限公司