专利名称：用于合成6－氨基－4－[(3－氯－4－氟苯基)氨基]－7－乙氧基－喹啉－3－腈的方法
技术领域：
本发明提供一种用于制备6-氨基-4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-7-乙氧基-喹啉-3-腈的方法，其包含此申请案内所揭示的步骤和产物。
背景技术：
用于制备3-氰基-4-喹诺酮或3-碳烷氧基喹诺酮的两种最常使用的合成方法为分子内的弗瑞德-克来福特反应(Friedel-Crafts reactions)和N-(2-羧基乙烯基)-苯胺衍生物的电环化闭环作用。弗瑞德-克来福特条件非常适合于富含电子的苯胺，适度用于未经取代的苯胺，并且不适用于或完全不适用于缺乏电子的苯胺且不适用于尤其利用电子缺乏的苯胺大规模制备3-氰基-4-喹诺酮。苯胺的吸电子基团降低芳香环的亲核性直到副反应与所希望的分子内缩合作用相竞争(若不占优势)的程度。
N-(2-羧基乙烯基)-苯胺衍生物的电环化闭环作用的热状态通常需要温度超过240℃。在美国专利第6,002,008号中，3-氰基-4-喹诺酮的构造已通过在二苯醚中将N-(2-羧基乙烯基)苯胺衍生物加热至260℃而发生的电环化闭环反应来达成。由于高温反应条件，最终产物和/或起始材料的热分解危及最终产物的纯度。安全地较大规模执行高温反应所必需的设备是昂贵的，并在典型实验室或工厂环境中是不适用的。通常，反应在高度稀释下进行，由于产出量低，所以使得大规模工艺效率低。
通过电环化闭环作用产生3-氰基-4-喹诺酮遭受到以上提及的所有问题。举例而言，已知7-乙氧基-4-羟基-6-硝基喹啉-3-腈在240℃下分解，而环化作用所需要的最低温度为256℃。
需要一种克服中间化合物热分解问题的方法，所述中间化合物包括用于适用于治疗癌症的表皮成长因子受体(EGFR)抑制剂的6-氨基-4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-7-乙氧基-喹啉-3-腈。
阐述下列实验细节以有助于理解本发明，并且并非意欲(且不应解释为)以任意方式限制紧随其后的权利要求中所阐述的本发明。
发明内容
本发明是关于产生6-氨基-4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-7-乙氧基-喹啉-3-腈，其包含(a)用酰化剂将2-氨基-5-硝基苯酚酰化以获得2-乙酰胺基-5-硝基苯酚；
(b)在碱存在的情况下，用烷基化剂使步骤(a)中的2-乙酰胺基-5-硝基苯酚烷基化以获得4-乙酰胺-3-乙氧基硝基苯；(c)使步骤(b)中的4-乙酰胺-3-乙氧基硝基苯反应以获得4-乙酰胺基-3-乙氧基-苯胺；(d)使步骤(c)中的4-乙酰胺基-3-乙氧基-苯胺与(乙氧基亚甲基)氰基乙酸酯缩合以生成3-(4-乙酰胺基-3-乙氧基苯胺)-2-氰基-丙烯酸乙酯；(e)使步骤(d)中的3-(4-乙酰胺基-3-乙氧基苯胺)-2-氰基-丙烯酸乙酯环化以生成3-氰基-7-乙氧基-4-羟基-6-N-乙酰基喹啉；(f)使步骤(e)中的3-氰基-7-乙氧基-4-羟基-6-N-乙酰基喹啉与氯取代试剂反应以获得4-氯-3-氰基-7-乙氧基-6-N-乙酰基喹啉；及(g)用酸使步骤(f)中的4-氯-3-氰基-7-乙氧基-6-N-乙酰基喹啉水解以生成6-氨基-4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-7-乙氧基-喹啉-3-腈；(h)视情况使6-氨基-4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-7-乙氧基-喹啉-3-腈转化为其医药学上可接受的盐形式。
当本发明的化合物含有碱性部分时，医药学上可接受的盐可由有机和无机酸形成，所述有机和无机酸例如乙酸、丙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、丁二酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、邻苯二甲酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟脑磺酸和类似已知可接受的酸。当本发明的化合物含有酸性部分时，盐还可由有机和无机碱形成，所述有机和无机碱诸如碱金属盐(例如钠、锂或钾)、碱土金属盐、铵盐、含有1-6个碳原子的烷基铵盐或在每一烷基中含有1-6个碳原子的二烷基铵盐和在每一烷基中含有1-6个碳原子的三烷基铵盐。
根据本发明，提供下列化合物和其合成方法2-乙酰胺基-5-硝基苯酚、4-乙酰胺基-3-乙氧基硝基苯、3-(4-乙酰胺基-3-乙氧基苯胺)-2-氰基丙烯酸乙酯、4-乙酰胺基-3-乙氧基-苯胺、3-氰基-7-乙氧基-4-羟基-6-N-乙酰基喹啉、4-氯-3-氰基-7-乙氧基-6-N-乙酰基喹啉和6-氨基-4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-7-乙氧基-喹啉-3-腈。
具体实施例方式
流程I中展示本发明的优选方法
流程I 2-氨基-5-硝基苯酚1的乙酰化作用是通过在60℃下将酰化剂添加到2-氨基-5-硝基苯酚和乙酸的经搅拌的悬浮液中以生成2-乙酰胺-5-硝基苯酚2来执行。
2-乙酰胺基-5-硝基苯酚2的烷基化作用是通过添加烷基化试剂以生成4-乙酰胺基-3-乙氧基硝基苯3来执行。
在氢化条件下(10％的湿Pd/C，50psi，2小时)，使四氢呋喃(10份)中的4-乙酰胺基-3-乙氧基硝基苯3还原为4-乙酰胺基-3-乙氧基-苯胺4。使浓缩物通过以甲苯稀释并与市售的乙基(乙氧基亚甲基)氰基乙酸酯在回流下反应16小时来发生缩合反应。在反应达到完成之后，将混合物冷却。通过过滤、洗涤和干燥收集沉淀产物以生成3-(4-乙酰胺基-3-乙氧基苯胺)-2-氰基丙烯酸烷基酯5。
在约230-258℃的温度下(在优选实施例中，温度为250℃)，在溶剂中使3-(4-乙酰胺基-3-乙氧基苯胺)-2-氰基丙烯酸乙酯5环化以生成3-氰基-7-乙氧基-4-羟基-6-N-乙酰基喹啉6。
使3-氰基-7-乙氧基-4-羟基-6-N-乙酰基喹啉6与氯取代试剂反应以生成4-氯-3-氰基-7-乙氧基-6-N-乙酰基喹啉7，继而视情况在酸存在的情况下使其与3-氯-4-氟苯胺缩合以生成N-[4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基]-乙酰胺8。
用酸使N-[4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基]-乙酰胺8水解以生成6-氨基-4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-7-乙氧基-喹啉-3-腈9。
实例12-乙酰胺基-5-硝基苯酚在62.5℃下将乙酸酐(398g，3.90mol)添加至2-氨基-5-硝基-苯酚(400g，2.60mol)和乙酸(1.60L)的经搅拌的悬浮液中。在62.5℃下将反应混合物搅拌1小时，并随后冷却至室温。用20分钟的时间将水(2.00L)添加至经搅拌的反应混合物中。在搅拌1小时后，通过真空过滤并以水和庚烷洗涤来收集固体。在60℃下在真空中将产物干燥以生成486.7g(96％，99.5％通过HPLC得到)的N-(2-羟基-4-硝基-苯基)-乙酰胺。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.18(s，3H)，7.70(m，2H)，8.30(d，1H)，9.45(s，1H)，11.00(s，1H)。
实例22-乙酰胺基-5-硝基苯酚向配备有机械搅拌器、回流冷凝器、氮气入口、500-mL加料漏斗、加热套和附接温度控制器的热电偶的5-L多颈烧瓶中装入400g 2-氨基-5-硝基苯酚。随后向所述烧瓶中装入1.6L的乙酸。搅拌所得混合物并将其温热至60±2℃以得到悬浮液。在使温度维持在62.5±2.5℃的同时，经1.5小时添加398g的乙酸酐并将其搅拌一小时直至具有小于1％的2-氨基-5-硝基苯酚的2-乙酰胺基-5-硝基苯酚存在。必要时，添加37mL乙酸以降低2-氨基-5-硝基苯酚的浓度。使反应混合物冷却至20±5℃，并经20分钟添加2.00L水且将悬浮液搅拌一小时。使用真空过滤收集含有2-乙酰胺基-5-硝基苯酚的悬浮液，用水洗涤，继而用庚烷洗涤并在真空中干燥。产量486.7g(96％)，强度101.2％，mp＞250℃，1H NMR(DMSO d6)δ1.42(t，3H)，2.20(s，3H)，4.25(q，2H)，7.78(d，1H)，7.78(dd，1H)，8.36(d，1H)，9.42(s，1H)。
实例34-乙酰胺基-3-乙氧基硝基苯向配备有回流冷凝器、氮气入口、热电偶、加料漏斗和机械搅拌器的12-L4颈烧瓶中装入400g 2-乙酰胺基-5-硝基苯酚。向所述烧瓶中装入790g碳酸钾和2.0L二甲基甲酰胺(DMF)。搅拌所述混合物并将其温热至60±2.5℃。经10分钟至1小时添加294g的溴乙烷或碘乙烷，同时内部温度维持在60℃。将所述反应混合物搅拌至少一小时或直到混合物变黄且2-乙酰胺基-5-硝基苯酚的浓度小于1％，若需要，则添加额外的溴乙烷或碘乙烷或氧乙烷以降低所存在的2-乙酰胺基-5-硝基苯酚的浓度。将混合物冷却至20±5℃。添加4L的水并同时使内部温度维持在25±5℃。最少将悬浮液搅拌30分钟并通过真空过滤收集。将产物洗涤并监控pH以使pH＜8。若pH＞8，则以温水的1.0L部分洗涤产物直至pH＜8。以庚烷洗涤所得产物并真空干燥。产率98％，强度98.6％，mp 164-165℃。
实例43-(4-乙酰胺基-3-乙氧基苯胺)-2-氰基-丙烯酸乙酯以氮气净化2-加仑Parr#2氢化器并向其中装入10％披钯/炭和4-乙酰胺基-3-乙氧基硝基苯。以氮气将闭合反应器额外净化3次并从压力弹添加四氢呋喃(THF)。以氮气将所述反应器净化额外3次且以氢气净化3次，并使用吸收计量器在28-30℃下在50psi下使所述反应混合物氢化3小时。在完成之后，过滤反应混合物并以THF冲洗。使用THF冲洗将滤液装入具有机械搅拌器、温度计、减压蒸馏的蒸馏头、冷凝器和收集器的6L多颈烧瓶中。将所述溶液浓缩，过滤并以甲苯洗涤。将滤液与甲苯和乙基(乙氧基亚甲基)氰基乙酸酯一起搅拌并加热至90℃，在搅拌条件下回流16小时。将产物过滤并以甲苯洗涤且真空干燥以生成3-(4-乙酰胺基-3-乙氧基苯胺)-2-氰基丙烯酸乙酯。产量534.0g，90.3％，1H NMR(DMSO-d6)δ1.25(m，6H)，1.38(t，6H)，2.10(s，3H)，3.35(s，3H)，4.05-4.30(m，8H)，6.95(t，2H)，7.10(s，1H)，7.25(s，1H)，7.85(d，2H)，8.30(d，2H)，8.50(d，2H)，9.00(s，2H)，10.70(d，2H)。
实例53-氰基-7-乙氧基-4-羟基-6-N-乙酰基喹啉向配备有回流冷凝器、氮气入口、附接至两个独立温度控制器的两个热电偶和机械搅拌器的22L 4颈烧瓶中装入210g 3-(4-乙酰胺基-3-乙氧基苯胺)-2-氰基丙烯酸乙酯。向所述烧瓶中装入12.0L的Dowtherm A。在反应过程中引入氮气流，其通过冷凝器排出。将所述混合物搅拌并温热至250±5℃，同时维持在所述温度下并通过高效液相层析法(HPLC)监控反应以获得＞49％(相对面积)的3-氰基-7-乙氧基-4-羟基-6-N-乙酰基喹啉。将所述反应混合物冷却至室温。通过过滤收集固体并且将其以甲苯洗涤。在配备有水冷式冷凝器、悬臂式搅拌装置和N2层的2-L 4颈烧瓶中，收集固体和THF。搅拌所述混合物并温热至回流且最少维持30分钟。将所得混合物冷却至室温，通过过滤收集，以THF洗涤并真空干燥以生成3-氰基-7-乙氧基-4-羟基-6-N-乙酰基喹啉。产率42％，强度度95.2％，mp＞250℃，1H NMR(DMSO-d6)δ1.42(t，3H)，2.15(s，3H)，4.21(q，2H)，7.08(s，1H)，8.60(s，1H)，9.17(s，1H)，12.50(s，1H)。
实例64-氯-3-氰基-7-乙氧基-6-N-乙酰基喹啉向具有水冷式冷凝器、附接至温度控制器的热探针、加热套、氮气层和悬臂式搅拌器的2-L 4-颈烧瓶中装入80g 3-氰基-7-乙氧基-4-羟基-6-N-乙酰基喹啉。向所述烧瓶中装入1.6L二甘醇二甲醚或二噁烷并搅拌。向所述烧瓶中装入96.0mL磷酰氯并温热至100±2℃且维持45分钟。HPLC用于检验在反应混合物中剩余的3-氰基-7-乙氧基-4-羟基-6-N-乙酰基喹啉＜1％(相对面积)。将所述混合物冷却至80±5℃并添加25g硅藻土。过滤反应混合物并以3×100mL和1×50mL二甘醇二甲醚洗涤烧瓶和硅藻土。
使用真空减少滤液的体积。将浓滤液添加至70g K2CO3在水中的经搅拌的水溶液中，同时温度维持在＜50℃。将固体通过过滤收集并以温水和甲苯洗涤，且将之真空干燥以生成4-氯-3-氰基-7-乙氧基-6-N-乙酰基喹啉。产率65％，强度82％，mp 250℃，1HNMR(DMSO-d6+CDCl3)δ1.45(t，3H)，2.20(s，3H)，4.30(q，2H)，7.10(m，1H)，7.15-7.40(m，3H)，8.50(s，1H)，8.85(s，1H)，9.20(s，1H)，9.60(s，1H)。
实例7N-[4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基]-乙酰胺将N-(4-氯-3-氰基-7-乙氧基-6N-乙酰基喹啉(274.5g，0.947mol)、3-氯-4-氟苯胺(180g，1.24mol)、甲磺酸(5.5g，0.057mol)和2-丙醇(6.7L)的经搅拌的混合物温热至回流(84℃)，历时6.5小时。在室温下搅拌隔夜之后，将所述混合物温热至80℃。添加含有浓盐酸(655mL 38％HCl水溶液)的水(3.2L)。将反应在回流下保持5小时。将所述反应混合物历经1小时冷却至0℃-10℃。通过真空过滤收集黄色固体产物并以20％2-丙醇/水(700mL)和水(2×700mL)洗涤。在60℃下将产物真空中干燥以得到344.8g(91％，99％通过HPLC得到)作为盐酸盐的6-氨基-4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-7-乙氧基-喹啉-3-腈。1H NMR(DMSO-d6+D2O)δ1.42(t，3H)，4.25(q，2H)，7.05(m，1H)，7.1(s，1H)，7.35-7.50(m，3H)，7.65(dd，1H)，8.65(s，1H)。
实例86-氨基-4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-7-乙氧基-喹啉-3-腈经30分钟至45分钟将碳酸钾水溶液(1.0L 10％，0.725mol)添加至维持在65℃的4-(3-氯-4-氟苯胺基)-3-氰基-7-乙氧基-6-氨基喹啉(HCl盐，391g，1.00mol)、甲醇(3.90L)和水(0.90L)的经搅拌的悬浮液中。随后经15分钟添加水(1.0L)。使所述反应混合物冷却至室温并搅拌隔夜。将所述反应混合物历经30分钟冷却至0℃-5℃。通过真空过滤收集固体产物。以水(3×100mL，50℃-55℃)洗涤所述固体。在60℃下将产物于真空中干燥以得到344.7g(97％，99.2％通过HPLC得到)的6-氨基-4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-7-乙氧基-喹啉-3-腈。1H NMR(DMSO-d6)δ1.42(t，3H)，4.25(q，2H)，5.55(宽峰s，2H)，7.05(m，1H)，7.2-7.3(m，3H)，7.38(t，1H)，8.4(s，1H)，9.22(宽峰s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ15.09，64.72，91.78，101.46，108.43，117.14，117.57，117.85，118.16，120.33，121.52，122.72，140.05，145.28，148.02，152.31，155.55。
为了本发明的目的起见，酰化剂为(例如)乙酸酐、卤化物、烷基氯和乙酰氯。
为了本发明的目的起见，烷基化剂包括在诸如N，N-二甲基甲酰胺或DMSO、二甲基乙酰胺、丙酮或任意酮的惰性溶剂中的碘乙烷、溴乙烷或氯乙烷。
为了本发明的目的起见，碱包括碱金属氢氧化物、碱金属乙酸盐、吡啶、4-二甲氨基吡啶、碳酸钠、无机碳酸盐和碳酸钾。
为了本发明的目的起见，还原剂包括铁和氯化铵、在水介质中的连二亚硫酸钠和通过以诸如分散于碳或另一惰性载体上的钯和铂的金属的金属催化作用来辅助的氢气。
为了本发明的目的起见，溶剂包括苯、甲苯、乙腈、二苯醚或四氢呋喃(THF)。在优选实施例中，溶剂为联苯和二苯醚的混合物。
为了本发明的目的起见，氯取代试剂包括纯的或在诸如THF、二噁烷、乙二酰氯、亚硫酰二氯或1，2-二甲氧基乙烷的惰性溶剂中的磷酰氯和五氯化磷。
为了本发明的目的起见，酸包括盐酸、硫酸、甲磺酸、概括地说链烷磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、例如盐酸的无机酸或概括地说芳基磺酸。
权利要求
1.一种由3-(4-乙酰胺基-3-乙氧基苯胺)-2-氰基丙烯酸乙酯组成的化合物。
2.一种由3-氰基-7-乙氧基-4-羟基-6-N-乙酰基喹啉组成的化合物。
3.一种由4-氯-3-氰基-7-乙氧基-6-N-乙酰基喹啉组成的化合物。
4.一种由N-[4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基]-乙酰胺组成的化合物。
5.一种由6-氨基-4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-7-乙氧基-喹啉-3-腈组成的化合物。
6.一种由4-乙酰胺基-3-乙氧基-苯胺组成的化合物。
7.一种由2-乙酰胺基-5-硝基苯酚组成的化合物。
8.一种由2-乙酰胺基-3-乙氧基硝基苯组成的化合物。
9.一种制造6-氨基-4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-7-乙氧基-喹啉-3-腈的方法，其包含(a)用酰化剂将2-氨基-5-硝基苯酚酰化以获得2-乙酰胺基-5-硝基苯酚；(b)在碱存在的情况下，用烷基卤化物使步骤(a)中的2-乙酰胺基-5-硝基苯酚烷基化以获得4-乙酰胺-3-乙氧基硝基苯；(c)使步骤(b)中的4-乙酰胺-3-乙氧基硝基苯还原以获得4-乙酰胺基-3-乙氧基-苯胺；(d)使步骤(c)中的4-乙酰胺基-3-乙氧基-苯胺与乙基(乙氧基亚甲基)氰基乙酸酯缩合以生成3-(4-乙酰胺基-3-乙氧基苯胺)-2-氰基-丙烯酸乙酯；(e)使步骤(d)中的3-(4-乙酰胺基-3-乙氧基苯胺)-2-氰基-丙烯酸乙酯环化以生成3-氰基-7-乙氧基-4-羟基-6-N-乙酰基喹啉；(f)用氯取代试剂还原步骤(e)中的3-氰基-7-乙氧基-4-羟基-6-N-乙酰基喹啉以获得4-氯-3-氰基-7-乙氧基-3-喹啉腈；及(g)用酸使步骤(f)中的4-氯-3-氰基-7-乙氧基-3-喹啉腈水解以生成6-氨基-4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-7-乙氧基-喹啉-3-腈或其盐。
10.根据权利要求9所述的方法，其中在步骤(a)中的所述酰化剂为乙酸酐。
11.根据权利要求9或10所述的方法，其中在步骤(b)中的所述烷基化剂为溴乙烷。
12.根据权利要求9至11中任一权利要求所述的方法，其中在步骤(e)中的所述溶剂为在约230-258℃温度范围内的联苯和二苯醚的混合物。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述温度为约250℃。
14.根据权利要求9至13中任一权利要求所述的方法，其中在步骤(f)中的所述氯取代试剂为磷酰氯。
15.根据权利要求9至14中任一权利要求所述的方法，其进一步包含使6-氨基-4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-7-乙氧基-喹啉-3-腈转化为其医药学上可接受的盐形式。
16.一种通过加热3-(4-乙酰胺基-3-乙氧基苯胺)-2-氰基-丙烯酸乙酯来制备3-氰基-7-乙氧基-4-羟基-6-N-乙酰基喹啉的方法。
17.根据权利要求16所述的方法，其进一步包含使3-氰基-7-乙氧基-4-羟基-6-N-乙酰基喹啉转化为6-氨基-4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-7-乙氧基-喹啉-3-腈或其医药学上可接受的盐形式。
全文摘要
本发明提供一种用于制备6－氨基－4－(3－氯－4－氟－苯氨基)－7－乙氧基－喹啉－3－腈的方法，其包含此申请案内所揭示的步骤和产物。
文档编号C07D215/56GK1849299SQ200480026238
公开日2006年10月18日 申请日期2004年9月15日 优先权日2003年9月15日
发明者西尔万·戴涅奥尔特, 罗纳德·斯坦利·米夏拉克, 米歇尔·贝尔纳舍兹 申请人:惠氏公司