专利名称：一种硫代羟酸的酯化方法
技术领域：
本发明主要涉及硫代羟酸的酯化方法，特别但并非排他地用在丙酸氟替卡松的制备中；以及某些中间体的用途。
本发明的一个方面，涉及式[I]的化合物6α，9α-二氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羟酸的C-17羟基酯化的改进方法，该方法包括在惰性溶剂中，在合适叔胺存在下，在-20℃到5℃之间的温度下，用稍过量的通式为R-COCl的酰氯处理该中间体，其中R表示-CH2CH3、-CH2CH2CH3或-CH(CH3)2，从而选择性地获得如式[II]的17α-酰基衍生物。
本发明提供一种比现有技术更简单更经济有效的酯化方法，因为该方法抑止了现有方法中公开的两个化学反应中的一个。本发明方法的另一个特征是得到高纯度的17-α酯。
更具体地说，本发明涉及一种制备式[III]化合物6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-丙酰氧基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羟酸的改进方法，该化合物是合成丙酸氟替卡松的中间体，丙酸氟替卡松用作消炎类固醇的活性成分，对于炎症例如哮喘和慢性阻塞性肺病的治疗有效。
背景技术美国专利US4,335,121、英国专利GB2,088,877、GB2,137,206、美国专利US4,578,221和J.Med.Chem.，1994，37，3717-3729，公开了化合物[I]的17α-丙酰化，借助混合酸酐化合物[IV]通过如下所示的两个化学步骤，得到丙酸氟替卡松中间体[III]。
混合酸酐在第一步(a)中，在三乙胺存在的情况下并且使用二氯甲烷作为溶剂，每摩尔化合物[I]用过量的至少2摩尔的丙酰氯来制备混合酸酐[IV]。丙酰化反应一结束，反应混合物开始反应并得到浅黄色的固体。在第二步(b)中，固体溶解于丙酮并用二乙胺处理，将混合酸酐转化为化合物[III]。氨解反应完成，反应混合物开始反应来分离化合物[III]。
国际专利申请WO03/066654要求保护中间体[III]的制备，其通过(a)每摩尔化合物[I]与至少1.3摩尔的丙酸活性衍生物化合物反应，以及从任何式[IV]的化合物中用有机伯胺或仲胺例如二乙醇胺或N-甲基哌嗪除去硫连接的部分。
专利申请WO01/62722公开了在碱存在下，含氧酸化合物[V]用烷酰基卤化物的17-α酯化，特别公开了式[VI]的17-α丙酸酯化合物的制备， 其通过(a)每摩尔式[V]的含氧酸与2.3摩尔丙酰氯反应，使用三乙胺作为碱，以及(b)在(a)步骤得到的化合物与二乙胺原位反应制备式[VI]的17-α丙酸酯化合物。
现有公开的所有17α-酰化方法，无论是硫代羟酸[I]还是相关的羧酸[V]都使用过量的酰化剂来保证17α-酰化的完成，因此需要所形成的任意混合酸酐的用合适的伯胺或仲胺进行的氨解。
发明内容
我们已经发现硫代羟酸化合物[I]到通式[II]的化合物的转化，在下文描述的情况下，能够直接选择性地发生，相应混合酸酐的形成可以忽略。根据本发明的方法，中间体6α，9α-二氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羟酸的化合物[I]在惰性溶剂中，
在适当的叔胺存在下，与稍过量的相应的酰氯反应直接转化为通式[II]的化合物。
本发明超过现有技术的独特进步在于通式[II]的化合物直接由化合物[I]获得，不需要进行相应混合酸酐的氨解。此外，在现有技术所公开的氨解条件下，硫代羟酸衍生物例如化合物[III]的化学稳定性受限，通过消除氨解反应的本发明的简化方法，提供了高纯度的17α-酯。
根据本发明，提供一种通过将6α，9α-二氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羟酸，式[I]的化合物的C-17羟基酯化来制备式[II]化合物的方法， 该方法包括在惰性溶剂中，在叔胺存在下，用稍过量的通式为R-COCl的酰氯来处理化合物[I]，其中R表示-CH2CH3、-CH2CH2CH3或-CH(CH3)2。优选的，该方法在-20℃到5℃的温度下进行。
本发明还提供当根据本发明的方法制备的式[II]的化合物用于制备治疗用药物的用途。
本发明提供一种化合物[I]的选择性的17α-酯化的改进和简化的方法的，形成可忽略量的通式[VII]的混合酸酐，不需要进行相应混合酸酐的氨解反应，
其中R表示-CH2CH3、-CH2CH2CH3或-CH(CH3)2。
该方法包括在惰性溶剂中，在合适的有机叔胺存在下，使化合物[I]6α，9α-二氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羟酸与稍过量的通式为R-COCl的酰氯反应，其中R表示-CH2CH3、-CH2CH2CH3或-CH(CH3)2， 从而得到通式[II]的化合物，其中R表示-CH2CH3、-CH2CH2CH3或-CH(CH3)2。
本发明特别优选的实施方式是提供一种改进的制备式[III]化合物6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-丙酰氧基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羟酸的方法，该方法包括在惰性溶剂中，在合适的叔胺存在下，将6α，9α-二氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羟酸[II]与稍过量的酰氯反应。
式[III]的化合物是用于制备消炎类固醇例如式[A]的丙酸氟替卡松(在US4335121中公开)的已知中间体，在治疗炎症例如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)中有很好的效果，并且在相关的式[B]的6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羟酸S-(2-氧-四氢呋喃-3-基)酯(公开于申请WO97/24365)制剂中，具有有用的抗炎活性以及很少的系统性活性或不具有系统性活性。
因此，本发明还提供一种制备丙酸氟替卡松的方法，该方法包括根据本发明的方法制备6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-丙酰氧基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羟酸，并将所述的化合物转化为丙酸氟替卡松。
本发明还提供一种制备6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羟酸S-(2-氧-四氢呋喃-3-基)酯的方法，该方法包括根据本发明的方法制备6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-丙酰氧基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羟酸，并将所述的化合物转化为所述的S-酯。
本发明提供一种改进的制备6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-丙酰氧基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羟酸的式[III]化合物的方法，该方法包括在惰性溶剂中，在合适的叔胺存在下，在-20℃到5℃的温度下，用稍过量的丙酰氯来处理化合物[I]6α，9α-二氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羟酸。
通式为R-COCl的酰氯优选在本发明的方法中使用的摩尔比为相对于每摩尔起始化合物[I]为1.0-1.2摩尔酰氯，优选在这个范围内的值。
用于本发明的17α-酰化方法的惰性溶剂包括丙酮、四氢呋喃、二甲基乙酰胺、二氯甲烷、乙酸乙酯、2-戊酮、3-戊酮、4-甲基-2-戊酮和2-丁酮。丙酮是优选的溶剂。用于进行选择性17α-丙酰化的合适的叔胺包括吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、N-甲基咪唑和N-甲基吡咯烷。
本发明的17α-酰化反应优选在-20℃到5℃的温度下进行。
本申请的方法中使用合适的如上所述的叔胺比现有技术中公开的例如三乙胺、三丙胺、乙基二异丙基胺、N，N-二甲苯胺、N，N-二甲环己胺，例如碳酸氢钠、碳酸钾和碳酸钠的无机碳酸盐的其它碱具有优势。当使用这些碱时，比使用碳酸氢钠时可以避免产生高含量的混合酸酐化合物[IV]或化合物[I]的不完全消耗或产生高含量的杂质。
在本发明方法的优选条件下，在吡啶存在下，每摩尔化合物[I]与1.0-1.2摩尔的丙酰氯完成17α-酯化，在反应中形成的混合酸酐的量小于3％(按面积，用HPLC)。由于混合酸酐的含量低，所以不需要氨解反应，在丙酰化反应完成时，可以分离高纯度的化合物[III]。
在现有技术的条件下，当由混合酸酐制备化合物[III]时，在氨解反应中化合物[III]可能发生部分降解。当预计以工业规模生产时，过长的反应时间会使该降解特别难以解决。在本发明公开的条件下，可以避免化合物[III]的原位降解。
我们已经发现根据现有技术，前体(G前体)到杂质(杂质G)的形成。
根据本发明的方法，在含量高于0.5％时难以通过再结晶从最终产物丙酸氟替卡松中去除的二聚体G的形成量低于0.3％。因此，可以避免用反复再结晶来得到所需纯度的材料，其中如果进行所述反复再结晶会显著减少总收率。
本发明的另一种实施方式是提供一种改进的制备式[VIII]的化合物6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-丁酰氧基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羟酸，以及式[IX]6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-异丁酰氧基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羟酸的方法。
式[VIII]和[IX]的化合物由化合物[I]与稍过量的相应酰氯反应来直接制备，不需要进行相应混合酸酐的氨解反应。
根据本发明的优选方式，化合物[I]的酯化得到化合物[VIII]的反应，是在丙酮中在吡啶存在下，在-20℃到5℃的温度之间，优选0℃到5℃之间，用1.0-1.2摩尔的丁酰氯进行的。化合物[I]的酯化得到化合物[IX]的反应，是在丙酮中在吡啶存在下，在-20℃到5℃的温度之间，优选0℃到5℃之间，用1.0-1.2摩尔的异丁酰氯进行的。
具体实施例方式
下面的实施例举例说明本发明和一些优选的实施方式，但并非是对本发明范围特征的限定。
实施例16α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-丙酰氧基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羟酸的制备将化合物[I](10g，0.024摩尔)在丙酮(175ml)中的悬浮液冷却到-20℃，并用吡啶(30ml)和丙酰氯(2.3ml，0.026摩尔)处理，同时维持温度在-20℃到-15℃之间。在-20℃到-15℃下搅拌混合物，直到反应结束。如果需要可以第二次加入丙酰氯(0.02ml)来完成反应。通过添加水(240ml)和浓盐酸(30ml)将化合物[III]沉淀。悬浮液在0℃到5℃的温度下搅拌2小时、过滤，并且用冷水洗涤湿饼至pH为中性。固体在低于40℃的温度下真空干燥，从而得到白色或近于白色的固体的标题化合物(10.04g；88％；纯度，HPLC的面积％96.1％)。
实施例26α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-异丁酰氧基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羟酸的制备将异丁酰氯(0.28ml，0.0027摩尔)在0℃到5℃的温度下慢慢添加到丙酮(17.5ml)、化合物[I](1g，0.0024摩尔)和吡啶(3ml)的混合物中，在该温度范围内搅拌混合物，直到消耗完化合物[I]。反应一完成就通过加入水(24ml)和浓盐酸(3ml)来沉淀标题化合物。
悬浮液在0℃到5℃的温度下搅拌1-2小时、过滤，并且用冷水洗涤湿饼至pH为中性。湿的固体在低于40℃的温度下真空干燥，从而得到白色或近于白色固体的标题化合物(1.09g；93％；纯度，HPLC的面积％94.8％)。
实施例36α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-丙酰氧基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羟酸的制备将化合物[I](1g，0.0024摩尔)在丙酮(17ml)中的悬浮液，冷却到-20℃到-15℃的温度之间。将N-甲基咪唑(2.9ml)和丙酰氯(0.23ml，0.0026摩尔)按顺序加入该溶液，维持温度在-20℃到-15℃之间。反应一完成就通过加入水(24ml)和浓盐酸(3ml)来沉淀化合物[III]。悬浮液在大约0℃下搅拌2小时、过滤，并且用冷水洗涤湿饼至pH为中性。
湿的固体在低于40℃的温度下真空干燥，从而得到白色或近于白色固体的标题化合物(1.0g；88％；纯度，HPLC的面积％96.8％)。
(按照条约第19条的修改)所述惰性溶剂为丙酮、四氢呋喃、二甲基乙酰胺、二氯甲烷、乙酸乙酯、2-戊酮、3-戊酮、4-甲基-2-戊酮或2-丁酮，优选丙酮。
9.根据前述权利要求任一项的方法，其中所述反应在-20℃到-15℃的温度下进行。
10.根据前述权利要求任一项的方法，其中通式为R-COCl的所述酰氯为丁酰氯，R为-CH2CH2CH3，其特征在于在吡啶存在下，在丙酮中，在-20℃到5℃优选0℃到5℃的温度下，每摩尔化合物[I]用1.0-1.2摩尔的丁酰氯来处理。
11.根据权利要求1-9任意一项的方法，其中通式为R-COCl的所述酰氯为异丁酰氯，R为-CH(CH3)2，其特征在于在吡啶存在下，在丙酮中，在-20℃到5℃优选0℃到5℃的温度下，每摩尔化合物[I]用1.0-1.2摩尔异丁酰氯来处理。
12.一种制备丙酸氟替卡松的方法，所述方法包括根据前述任一项权利要求的方法制备6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-丙酰氧基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羟酸，并将所述的化合物转化为丙酸氟替卡松。
13.一种制备6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羟酸S-(2-氧-四氢呋喃-3-基)酯的方法，所述方法包括根据前述任一项权利要求的方法制备6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-17α-丙酰氧基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羟酸，并将所述的化合物转化为所述的S-酯。
14.根据权利要求1-11任意一项的方法制备的式[II]化合物用于制备治疗用药物的用途。
权利要求
1.一种制备式[II]化合物的方法，通过将式[I]化合物6α，9α-二氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羟酸的C-17羟基酯化来制备， 所述方法包括在惰性溶剂中，在叔胺存在下，用稍过量的通式为R-COCl的酰氯处理化合物[I]，其中R为-CH2CH3、-CH2CH2CH3或-CH(CH3)2。
2.根据权利要求1的方法，其中所述方法在-20℃到5℃的温度下进行。
3.根据权利要求1或2的方法，其特征在于相对于每摩尔化合物[I]使用的酰氯的量为1.0-1.2摩尔。
4.根据权利要求1、2或3的方法，其中通式为R-COCl的所述酰氯为丙酰氯，R为-CH2CH3。
5.根据权利要求1、2、3或4的方法，其中所述叔胺是吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、N-甲基咪唑和N-甲基吡咯烷，优选吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、N-甲基咪唑和N-甲基吡咯烷。
6.根据前述权利要求的任一项的方法，其中所述叔胺是吡啶。
7.根据前述权利要求的任一项的方法，其中所述惰性溶剂是丙酮。
8.根据权利要求1-6中任意一项的方法，其中吡啶作为叔胺使用，所述惰性溶剂为丙酮、四氢呋喃、二甲基乙酰胺、二氯甲烷、乙酸乙酯、2-戊酮、3-戊酮、4-甲基-2-戊酮或2-丁酮，优选丙酮。
9.根据前述权利要求任一项的方法，其中所述反应在-20℃到-15℃的温度下进行。
10.根据前述权利要求任一项的方法，其中通式为R-COCl的所述酰氯为丁酰氯，R为-CH2CH2CH3，其特征在于在吡啶存在下，在丙酮中，在-20℃到5℃优选0℃到5℃的温度下，每摩尔化合物[I]用1.0-1.2摩尔的丁酰氯来处理。
11.根据权利要求1-9任意一项的方法，其中通式为R-COCl的所述酰氯为异丁酰氯，R为-CH(CH3)2，其特征在于在吡啶存在下，在丙酮中，在-20℃到5℃优选0℃到5℃的温度下，每摩尔化合物[I]用1.0-1.2摩尔异丁酰氯来处理。
12.一种制备丙酸氟替卡松的方法，所述方法包括根据前述任一项权利要求的方法制备6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-丙酰氧基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羟酸，并将所述的化合物转化为丙酸氟替卡松。
13.一种制备6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羟酸S-(2-氧-四氢呋喃-3-基)酯的方法，所述方法包括根据前述任一项权利要求的方法制备6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-17α-丙酰氧基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羟酸，并将所述的化合物转化为所述的S-酯。
14.根据权利要求1-10任意一项的方法制备的式[II]化合物用于制备治疗用药物的用途。
全文摘要
一种制备式(II)化合物的方法，通过将式(I)的化合物6α，9α－二氟－11β，17α－二羟基－16α－甲基－3－氧代雄甾－1，4－二烯－17β－硫代羟酸的C－17羟基酯化来制备，该方法包括在惰性溶剂中，在叔胺存在下，用稍过量的通式为R－COCl的酰氯处理化合物(I)，其中R表示－CH
文档编号C07J31/00GK101065394SQ200480044435
公开日2007年10月31日 申请日期2004年12月2日 优先权日2004年10月19日
发明者路易斯·索布拉尔, 迪奥尼西奥·马丁, 威廉·赫吉, 埃米莉亚·莱唐 申请人:霍维奥恩联合有限公司