专利名称：5－氮杂吲哚的制备方法
技术领域：
本发明涉及5-氮杂吲哚的制备方法。
背景技术：
5-氮杂吲哚对激酶有一定的抑制作用，可用于治疗心血管病，炎症，中枢神经系统混乱和糖尿病等疾病。美国专利US4625033公开了5-氮杂吲哚的制备方法以3-甲基-4-硝基吡啶氮氧化物和N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛为原料，于120℃，反应2～3小时，蒸馏制得3-二甲胺乙烯基-4-硝基吡啶氮氧化物，然后在乙醇水的混合溶剂中，按3-二甲胺乙烯基-4-硝基吡啶氮氧化物计，用重量为150％的雷尼镍为催化剂进行加氢原剂，制得5-氮杂吲哚。此方法的缺点是产生甲醇，沸点低，降低了反应温度，反应不够完全；需要使用大量雷尼镍催化剂，并且，无论在加压还是常压条件下，均反应不完全。
发明内容
本发明的目的是提供一种反应条件温和、高纯度和产品质量稳定的制备5-氮杂吲哚的方法。
本发明的5-氮杂吲哚的制备方法，依次包括如下步骤第一步，以3-甲基-4-硝基吡啶氮氧化物和N，N-二烷基甲酰胺二烷缩醛为原料，在非质子性极性溶剂中，于100～150℃，反应1～2小时，冷冻结晶制得3-二烷胺乙烯基-4-硝基吡啶氮氧化物，3-甲基-4-硝基吡啶氮氧化物与N，N-二烷基甲酰胺二烷缩醛的重量比为1∶1～1∶2；第二步，在0℃～室温，用含钯催化剂与供氢体将硝基还原成氨基；第三步，以雷尼镍与供氢体为还原剂，于40～80℃脱氧、成环制得5-氮杂吲哚。
具体合成路线如下
本发明制备方法中第一步所说的N，N-二烷基甲酰胺二烷缩醛可以是N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛、N，N-二甲基甲酰胺二乙缩醛、N，N-二乙基甲酰胺二甲缩醛或N，N-二乙基甲酰胺二乙缩醛。非质子性极性溶剂为N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二乙基甲酰胺。
第二步反应中所用的含钯催化剂为5～10％的钯炭，其用量为3-二烷胺乙烯基-4-硝基吡啶氮氧化物重量的1～10％。供氢体是无水甲酸铵或水合肼，水合肼的用量是3-二烷胺乙烯基-4-硝基吡啶氮氧化物重量的20～80％，无水甲酸铵的用量是3-二烷胺乙烯基-4-硝基吡啶氮氧化物重量的30～100％。
第三步中所用的供氢体是无水甲酸铵或水合肼，水合肼的用量是3-二烷胺乙烯基-4-硝基吡啶氮氧化物重量的8～30％，无水甲酸铵的用量是3-二烷胺乙烯基-4-硝基吡啶氮氧化物重量的15～40％。
采用本发明方法的有益效果在于1.第一步所得的产物收率高，可达95％，且非质子性极性溶剂可以回收套用；2.用钯碳和供氢体将硝基催化还原成氨基，反应迅速温和；3.所用的催化剂均易于回收再用；4.制得的5-氮杂吲哚色泽好，纯度高。
具体实施例方式
以下结合实施例对本发明作进一步详细描述。
实施例1第一步将3-甲基-4-硝基吡啶氮氧化物46.2克(0.3mol)，N，N-二乙基甲酰胺二乙缩醛70ml，N，N-二甲基甲酰胺20ml投入1L的四口烧瓶中，在搅拌条件下缓慢加热到130℃，反应1.5小时，蒸馏除去反应中生成的乙醇，然后减压下回收过量的缩醛和溶剂N，N-二甲基乙酰胺。红褐色残余物用沸腾乙醇溶解，冷冻过夜，析出固体抽滤，干燥，得紫红色晶体3-二甲胺乙烯基-4-硝基吡啶氮氧化物，烘干称重59.6g，收率95.1％。
第二步将3-二甲胺乙烯基-4-硝基吡啶氮氧化物45g，10％钯炭2.7g，乙醇300ml投入到500ml四口烧瓶中，冰浴冷却至15℃，开始缓慢滴加35ml 85％的水合肼，滴毕撤掉冰浴，保温在30-35℃约1小时，至反应液颜色由红色变为绿色，抽滤回收钯碳备用，母液直接进行下一步反应。
第三步将新制的20g雷尼镍加入到第二步获得的反应液中，控温30-35℃，加入15m185％的水合肼，反应2小时，直到搅起的泡沫颜色由黄绿色变成白色，再用油浴升温至60℃，反应4小时，过滤，回收雷尼镍放入蒸馏水中备用，母液浓缩干，用水重结晶，抽滤，烘干，得到5-氮杂吲哚微黄色晶体22g。收率86.7％，m.p.109～110℃。
实施例2第一步用65ml N，N-二甲基甲酰胺乙缩醛代替N，N-二甲基甲酰胺乙缩醛，16ml N，N-二甲基甲酰胺代替N，N-二甲基甲酰胺，在搅拌条件下缓慢加热到100℃，其余同实施例1第一步，得紫红色晶体3-二甲胺乙烯基-4-硝基吡啶氮氧化物，烘干称重59.3g，收率94.6％。；第二、三步同实施例1，得到5-氮杂吲哚21.8g。
实施例3第一步同实施例1；第二步用44g无水甲酸铵代替水合肼，母液直接进行下一步反应；第三步同实施例1，得到5-氮杂吲哚22.3g实施例4第一、二步同实施例1；第三步用16g无水甲酸铵代替水合肼，其余同实施例1第三步，得到微黄色晶体22.1g。
实施例5第一步同实施例2；第二步用44g无水甲酸铵代替水合肼，母液直接进行下一步反应，其余同实施例1第二步；第三步用16g无水甲酸铵代替水合肼，其余同实施例1第三步，得到微黄色晶体21.9g。
权利要求
1.5-氮杂吲哚的制备方法，依次包括如下步骤第一步，以3-甲基-4-硝基吡啶氮氧化物和N，N-二烷基甲酰胺二烷缩醛为原料，在非质子性极性溶剂中，于100～150℃，反应1～2小时，冷冻结晶制得3-二烷胺乙烯基-4-硝基吡啶氮氧化物，3-甲基-4-硝基吡啶氮氧化物与N，N-二烷基甲酰胺二烷缩醛的重量比为1∶1～1∶2；第二步，在0℃～室温，用含钯催化剂与供氢体将硝基还原成氨基；第三步，以雷尼镍与供氢体为还原剂，于40～80℃脱氧、成环制得5-氮杂吲哚。
2.按权利要求1所述的5-氮杂吲哚的制备方法，其特征在于所说的N，N-二烷基甲酰胺二烷缩醛是N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛、N，N-二甲基甲酰胺二乙缩醛、N，N-二乙基甲酰胺二甲缩醛或N，N-二乙基甲酰胺二乙缩醛。
3.按权利要求1所述的5-氮杂吲哚的制备方法，其特征在于所说的非质子性极性溶剂为N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二乙基甲酰胺。
4.按权利要求1所述的5-氮杂吲哚的制备方法，其特征在于含钯催化剂为5～10％的钯炭，其用量为3-二烷胺乙烯基-4-硝基吡啶氮氧化物重量的1～10％。
5.按权利要求1所述的5-氮杂吲哚的制备方法，其特征在于步骤2)反应中所用的供氢体是无水甲酸铵或水合肼，水合肼的用量是3-二烷胺乙烯基-4-硝基吡啶氮氧化物重量的20～80％，无水甲酸铵的用量是3-二烷胺乙烯基-4-硝基吡啶氮氧化物重量的30～100％。
6.按权利要求1所述的5-氮杂吲哚的制备方法，其特征在于步骤3)反应中所用的供氢体是无水甲酸铵或水合肼，水合肼的用量是3-二烷胺乙烯基-4-硝基吡啶氮氧化物重量的8～30％，无水甲酸铵的用量是3-二烷胺乙烯基-4-硝基吡啶氮氧化物重量的15～40％。
全文摘要
本发明公开的5－氮杂吲哚的制备方法，依次包括如下步骤首先以3－甲基－4－硝基吡啶氮氧化物和N，N－二烷基甲酰胺二烷缩醛为原料，于100～150℃，反应1～2小时，冷冻结晶制得3－二烷胺乙烯基－4－硝基吡啶氮氧化物，然后在0℃～室温，用含钯催化剂与供氢体将硝基还原成氨基，再以雷尼镍与供氢体为还原剂，于40～80℃脱氧、成环制得5－氮杂吲哚。采用本发明制备5－氮杂吲哚反应条件温和、收率高，催化剂易于回收循环使用，且产品质量稳定、纯度高。
文档编号C07D209/00GK1730481SQ200510060249
公开日2006年2月8日 申请日期2005年8月2日 优先权日2005年8月2日
发明者戴立言, 姜昕鹏, 王晓钟, 陈英奇 申请人:浙江大学