专利名称：制备二氟苯并－1,3－间二氧杂环戊烯－5－羧酸衍生物的方法
技术领域：
本发明涉及一种制备二氟苯并-1，3-间二氧杂环戊烯-5-羧酸及其衍生物的方法，以及其在制备药剂和农作物保护剂中的用途。
二氟苯并-1，3-间二氧杂环戊烯-5-羧酸及其衍生物在作为活性农用化学制品和药学活性成分的前体方面起重要的作用。可参见US4895871。
迄今已知制备二氟苯并-1，3-间二氧杂环戊烯-5-羧酸及其衍生物的二种方法。例如，US4895871描述了一种两阶段合成步骤，始于二氟苯并-1，3-间二氧杂环戊烯，提供用于溴化以及锂化步骤，用二氧化碳猝灭，并进行酸性水溶液进行后处理。由于高度敏感的有机锂中间物的缘故，此方法在工业使用中并不实用。此外，Yagupolski，Trotskaya，Russ.J.Org.Chem.，30.9.1960，3129-3132，公开了使用五氯化磷对苯并间二氧杂环戊烯-5-羧酸进行最初的氯化，得到二氯苯并间二氧杂环戊烯-5-碳酰氯，然后进一步与三氟化锑反应，得到二氟苯并-1，3-间二氧杂环戊烯-5-碳酰氟。由于高成本和三氟化锑的毒性的缘故，此方法也不能以工业规模实施。
因此，需要一种方法，该方法使得可从易于获得的反应物制备二氟苯并-1，3-间二氧杂环戊烯-5-羧酸及其衍生物，即便是以工业的规模进行。
现已发现一种制备式(I)化合物的方法 式中，R1是C1-C12烷基、C1-C12氟烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12氟代烷氧基、溴、氯或氟，和n是0、1、2或3，
其特征在于，在三氟化硼和氟化氢的存在下先使式II的化合物反应 得到式(III)化合物 任选地通过蒸馏除去至少部分三氟化硼和/或氟化氢后，在酸性或碱性水溶液介质中水解式(III)化合物，得到式(I)化合物。
本发明的范围包括上述以及下文所有的基团定义、参数和阐述，不管是常规的还是优选的，包括它们相互之间的任何组合，即任何特定范围和优选范围之间的任何组合。
烷基和烷氧基各自独立是直链、环状、支链或非支链烷基、烷氧基，所提及的基团还可任选地进一步被C1-C4烷氧基取代。
C1-C12烷基是，例如和优选的，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、环己基、环戊基、正己基、正庚基、正辛基、正癸基和正十二烷基。
C1-C12烷氧基是，例如和优选的，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、环己氧基、环戊氧基、正己氧基、正庚氧基、正辛氧基、正癸氧基和正十二烷氧基。
氟代烷基和氟代烷氧基各自独立是直链、环状、支链或非支链烷基、烷氧基，各自可被单个、多个或全部被氟原子取代。
例如，C1-C12氟代烷基是三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、九氟丁基、七氟异丙基、全氟辛基和全氟十二烷基。
例如，C1-C12氟代烷氧基是三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、五氟乙氧基、九氟丁氧基、七氟异丙氧基、全氟辛氧基和全氟十二烷氧基。
优选的取代模式如下文所定义R1更佳是甲基、乙基、正丙基、氯、氟和溴，最佳是氯或氟。
N较佳是0、1或2，更佳是0或1，最佳是0。
式(II)的优选化合物是2，2-二氟苯并-1，3-间二氧杂环戊烯、2，2-二氟-5-氯代苯并-1，3-间二氧杂环戊烯和2，2-二氟-5-溴代苯并-1，3-间二氧杂环戊烯。
式(I)的优选化合物是2，2-二氟-1，3-间二氧杂环戊烯-5-羧酸、6-氯-2，2-二氟苯并-1，3-间二氧杂环戊烯-5-羧酸和2，2-二氟-(6-溴-苯并-1，3-间二氧杂环戊烯-5-羧酸。
迄今还没有描述式(III)化合物，因此它们有可能作为不可缺少的中间物而包括在本发明的范围之内。上述R1和n定义(包括优选的范围)也适用于式(III)。
式(III)的优选化合物是2，2-二氟苯并-1，3-间二氧杂环戊烯-5-羧酸2-羟基苯基酯、6-氯-2，2-二氟苯并-1，3-间二氧杂环戊烯-5-羧酸5-氯-2-羟基苯基酯和5-溴-2，2-二氟苯并-1，3-间二氧杂环戊烯-5-羧酸2-羟基苯基酯。
本发明方法在三氟化硼和氟化氢的存在下进行。在各情形中未具体指出的情况下，本领域技术人员清楚知道，可混合这两种组分而得到四氟硼酸。
三氟化硼与式(I)化合物的摩尔比可以是，例如，0.1-10，但优选是0.3-3，更优选是0.4-0.7。较大的量也是可以的，但是不经济。
氟化氢与式(I)化合物的摩尔比可以是，例如，0.1-100，但优选是1-30，更优选是2-15。较大的量也是可以的，但是不经济。
第一步的反应温度可以是，如，-30℃到100℃，较佳是0-50℃，反应压力可以是0.5-100巴，较佳是0.9-12巴。
式(I)化合物、三氟化硼和氟化氢的计量加入顺序是任意的，但是，为了实用，优选先将氟化氢和三氟化硼混合，接着再与式(I)化合物混合，或者先将式(I)化合物与氟化氢混合，接着再与三氟化硼混合。
在酸性或碱性水溶液介质中水解在第一步中形成的式(III)化合物，较佳是在通过蒸馏除去至少部分三氟化硼和/或氟化氢后进行水解。
在本文中，部分优选指通过蒸馏除去60-98％的过量的三氟化硼和/或氟化氢。
较佳是在碱性水溶液介质中进行水解，碱性水溶液介质通常指25℃时的pH大于7。对于水解，可实用碱金属和碱土金属氢氧化物或碳酸盐，较佳是碱金属氢氧化物，或其水溶液。特别优选的是1-50重量％的氢氧化钾水溶液。
在碱性水解过程中，在形成式(I)化合物的羧酸盐之前，最初形成对应于式(III)的苯氧化物。这也包括在本发明范围之内。
为了释放式(I)的游离羧酸，较佳是在进行碱性水解的情况下进行酸化，尤其是可加入25℃时pKa比要释放的酸高的酸，较佳是至少高2单位的酸。例如，可使用任选用水稀释的硫酸。
按本发明的方式，可以简单的方式以高纯度和高产率获得式(I)化合物。
本发明还涉及制备式(IV)化合物的方法 式中，R1和n的定义与前述定义相同，其特征在于，该方法包括上述方法，以及进一步的与氯化剂的反应。
合适的氯化剂是，例如和尤其是，亚硫酰氯、光气和磷酰氯。
本发明式(III)化合物及其苯氧化物特别适用于制备药剂、农用化学制品或其中间物的方法。
实施例12，2-二氟苯并-1，3-间二氧杂环戊烯-5-羧酸2-羟基苯基酯先取880毫升0℃的HF，在30分钟内注入259克BF3。接着，在30分钟内加入1000克二氟苯并间二氧杂环戊烯，注入1巴氮气。30分钟内升温至15℃，接着在15℃搅拌该混合物10小时。
将该混合物加到1500克冰上，加入二氯甲烷使结晶沉淀物溶解。取出有机相，用饱和碳酸氢钠溶液将pH调节为～5。再次取出有机相，用水洗涤，干燥，浓缩。得到811克无色固体( 43.3％或基于所使用的二氟苯并间二氧杂环戊烯为86.6％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)9.83(b，1H)，8.07(m，2H)，7.59(m，1H)，7.15(m，2H)，7.02(m，1H)，6.87(m，1H)实施例22，2-二氟苯并-1，3-间二氧杂环戊烯-5-羧酸先取1012克0℃的HF，在60分钟内注入257克BF3。接着，在60分钟内加入1000克二氟苯并间二氧杂环戊烯，在30分钟内将温度升高至15℃。接着，在15℃搅拌该混合物16小时。然后，在标准压力下蒸发773克HF，直到内部温度为55℃。
最初取5升10％KOH溶液，滴加入蒸馏残留物，同时冷却。滴加结束后，在50℃搅拌混合物6小时，在此过程中，通过加入KOH而将pH保持在10到11之间。
接着冷却混合物，抽滤出沉淀物，用硫酸将母液pH调整为5。抽滤和干燥后，得到529克米色固体。得率40.7％，基于二氟苯并间二氧杂环戊烯计为 81.4％。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)13.52(b，1H)，7.87(m，2H)，7.53(d，1H)实施例36-氯-2，2-二氟苯并-1，3-间二氧杂环戊烯-5-羧酸2-羟基苯基酯最初取830克0℃的HF，在30分钟内加入211克BF3。接着，在30分钟内加入1000克5-氯二氟苯并间二氧杂环戊烯，在30分钟内将温度升高至15℃。接着，在15℃搅拌该混合物10小时。
将该混合物放到1500克冰-水上，加入二氯甲烷溶解结晶沉淀物。取出有机相，用饱和碳酸氢钠溶液将pH调节为～5。再次取出有机相，用水洗涤，干燥，浓缩。得到1122克无色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)10.32(b，1H)，8.16(m，1H)，7.9(s，1H)，7.22(d，1H)，7.02(m，1H)，6.92(m，1H)实施例46-氯-2，2-二氟苯并-1，3-间二氧杂环戊烯-5-羧酸最初取723毫升0℃的HF，在60分钟内注入212克BF3。接着，在60分钟内加入1000克二氟苯并间二氧杂环戊烯，在30分钟内将温度升高至15℃。接着，在15℃搅拌该混合物16小时。然后，在标准压力下蒸发HF，直到内部温度为55℃。
最初取5升10％KOH溶液，滴加入蒸馏残留物，同时冷却。滴加结束后，在50℃搅拌混合物6小时，在此过程中，通过加入KOH而将pH保持在10到11之间。冷却该混合物，抽滤出沉淀物，用硫酸将母液pH调整为5。抽滤和干燥后，得到466克浅米色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)13.52(b，1H)，7.68(s，1H)，7.65(s，1H)
权利要求
1.制备式(I)化合物的方法 式中，R1是C1-C12烷基、C1-C12氟烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12氟代烷氧基、溴、氯或氟，和n是0、1、2或3，其特征在于，在三氟化硼和氟化氢的存在下先使式II的化合物反应 得到式(III)化合物 任选地通过蒸馏除去至少部分三氟化硼和/或氟化氢后，在酸性或碱性水溶液介质中水解式(III)化合物，得到式(I)化合物。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述R1是甲基、乙基、正丙基、氯、氟和溴，n是0、1或2。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所使用的式(II)化合物是2，2-二氟苯并-1，3-间二氧杂环戊烯、2，2-二氟-5-氯代苯并-1，3-间二氧杂环戊烯和2，2-二氟-5-溴代苯并-1，3-间二氧杂环戊烯。
4.式(III)化合物或其苯氧化物 其中，R1和n的定义与权利要求1中的定义相同。
5.如权利要求4所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自6-氯-2，2-二氟苯并-1，3-间二氧杂环戊烯-5-羧酸2-羟基苯基酯和6-溴-2，2-二氟苯并-1，3-间二氧杂环戊烯-5-羧酸2-羟基苯基酯。
6.制备式(IV)化合物的方法 式中，R1和n的定义与权利要求1中的定义相同，其特征在于，所述方法包括权利要求1所述的方法，和与氯化剂的反应。
7.权利要求4或5所述的化合物在制备药物、农用化学制品或其中间物的方法中的用途。
全文摘要
本发明涉及一种制备二氟苯并－1，3－间二氧杂环戊烯－5－羧酸及其衍生物的方法，以及其在制备药剂和农作物保护剂中的用途。
文档编号C07B61/00GK1696124SQ20051007140
公开日2005年11月16日 申请日期2005年5月13日 优先权日2004年5月14日
发明者A·普莱斯切克, A·马霍尔德 申请人:兰克赛斯德国有限公司