制备坦舒乐欣及其相关的芳烷基胺衍生物的方法

专利名称：制备坦舒乐欣及其相关的芳烷基胺衍生物的方法
技术领域：
本发明是关于制备式1的坦舒乐欣(tamsulosin)化合物的方法(在式1中的R1及R2代表C1-C4烷基)及其塩酸盐，及其它各种医药上可使用的盐类。此方法比公知方法在合成式1的坦舒乐欣化合物的总产率为高且反应步骤为少，故制备上更有效率。在本发明中，使用具光学纯度的起始原料，可提供更具特定规格的所欲原料产物化合物，以符合医药上的要求。此外，较少的反应步骤将有利使所欲药物中所含的杂质在规范上限之内。
背景技术：
在美国专利第5,447,958号专利中记载，上述式1的坦舒乐欣化合物对于对抗高血压、心力衰竭、心绞痛及摄护腺肿大具有极佳疗效。此外，上述专利公开制备式1的坦舒乐欣化合物的方法，是将下列式2A磺胺化合物的塩酸盐及式3溴化物加以反应而得 其中，式2B磺胺盐(式2A的磺胺化合物的塩酸盐)可由流程1的制备合成，该流程1由式4A苯基胺化合物开始制备，依序产生式5A酰胺化合物、式6A磺酰胺化合物的中间产物，最后制得式2B磺胺盐。
流程1
式4A苯基胺化合物的合成公开于美国专利第4,000,197号及J.Med.Chem.1973，16，480-483中，由缩合4-甲氧苯基丙酮与(R)-α-甲基苄基胺，接着氢化其间的N＝N双键并进行还原性脱苄基反应。式4A苯基胺化合物的总产率为25％，且其对掌异构物的纯度大于99％。
在Synth.Commun.1998，28，1935-1945中Yamada等人叙述合成式4A苯基胺化合物的方法，其使用光学上纯质的L-酪胺酸作为起始材料。此反应的优点在于形成的产物具有旋光纯度的。制备中间物式4B苯基胺盐(式4A苯基胺化合物的塩酸盐)共包含8个步骤，若延伸至中间物式5A酰胺化合物则为9个步骤。Yamada的制程叙述于流程2流程2 在流程2中由式7酪胺酸化合物开始制备，依序制备出式8胺酯化合物、式9酚酰胺酯化合物、式10醚酰胺酯化合物、式11醇醚酰胺化合物、式12苯磺酰胺化合物、式13碘化合物、式14醚酰胺化合物，最后制备出式4B苯基胺盐。

发明内容
本发明的目的在于提供一种关于合成胺磺酰基取代的苯乙基胺衍生物及坦舒乐欣的方法。
为实现上述目的，本发明提供的制备坦舒乐欣(tamsulosin)的方法，该坦舒乐欣具有下列式1的分子式 其中，R1及R2代表C1-C4烷基，及其塩酸盐，与各种医药上可使用的盐类，该方法包含利用式2磺胺化合物的塩酸盐与式21醚化合物进行反应，以得到式1的坦舒乐欣； 其中，在式2中的R代表C1-C4烷基；在式21醚化合物中的R’代表C1-C4烷基，R”代表对甲苯亚磺酸根(MeC6H4SO2)或甲基磺酰基(MeSO2)。
其中当该式1坦舒乐欣的R1为乙基、R2为甲基时，该式2中的R代表Me，即如式2A所示，且其塩酸盐如式2B所示；以及在式21醚化合物中的R’代表Et，R”代表OTs，即如式21A醚苯磺酰化合物所示； 以及
其中该式2B磺胺化合物的塩酸盐的制备方法，包括将式5A酰胺化合物先转换成式6A磺酰胺化合物，再于酸性条件下获得该式2B磺胺化合物的塩酸盐，如下列流程所示 其中该式5酰胺化合物的制备使用下列中间物(1)下列所示的式15酚酰胺酸化合物 其中，R代表烷基或芳基；(2)下列所示的式16酚酰胺酯化合物 其中，R、R’代表烷基或芳基；(3)下列所示的式17醚酰胺酯化合物 其中，R、R’、R”代表烷基或芳基；以及
(4)下列所示的式18醇醚酰胺化合物 其中，R、R’代表烷基或芳基。
其中该式21醚苯磺酰化合物(R”代表对甲苯亚磺酸根(MeC6H4SO2)或甲基磺酰基(MeSO2))制备，将下列式19醚酚化合物转换成式20醚苯醇化合物后，再制备出该式21醚苯磺酰化合物； 其中，R代表烷基或芳基。
从起始原料式7酪胺酸制备式15酚酰胺酸化合物的方法，包括 其中，该方法使用酰化剂及溶剂；该酰化剂选自RCOX、(RCO)2O或是其组合，其中R为烷基或芳基，X为卤素或离去基；溶剂选自烃烷、醚类、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、酮类、尿素或是其任意组合。
从式15酚酰胺酸化合物制备式16酚酰胺酯化合物的方法，包括 其中，该方法使用酰氯及R’OH；酰氯选自三氯化磷、五氯化磷、磷酰五氯(POCl5)、亚硫酰氯、乙二酰氯或是其组合；该R及R’基代表烷基或芳基。
从式16酚酰胺酯化合物制备式17醚酰胺酯化合物的方法，包括
其中，该方法使用烷化剂、碱与溶剂；该烷化剂选自硫酸二烷酯、碘化烷、溴化烷或是其组合；碱选自胺化合物、碳酸塩、碳酸氢塩、酰胺、烷氧化物或是其组合；溶剂选自水、酮类、烃烷、醚类、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、酮类、尿素或是其组合。
从式17醚酰胺酯化合物制备式18醇醚酰胺化合物的方法，包括 其中，该方法使用还原剂及溶剂；该还原剂为选自氢化铝锂(LiAlH4)、二异丁基氢化铝(DIBAL)、三异丁基硼氢化钾(K-selectride)、三异丁基硼氢化锂(L-selectride)、氢化硼(BH3)、四氢化硼钠(NaBH4)或是其组合；该溶剂选自醚类、醇类、水、烃烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、尿素或是其组合。
从式18醇醚酰胺化合物制备式5酰胺化合物的方法，包括 其中，该方法使用酰卤、溶剂、有机酸化合物、MXn与M；该酰卤选自甲苯磺酰氯(TsCl)、甲基磺酰氯(MsCl)、亚硫酰氯(SOCl2)、硫酰氯(SO2Cl2)、三氯化磷(PCl3)、五氯化磷(PCl5)、磷酰五氯(POCl5)、乙二酰氯或是其组合；该溶剂选自四氢呋喃、酮类、烃烷、醚类、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、尿素或是其组合；该有机酸化合物选自乙二酸((COOH)2)、RCOOH或是其组合；且该R为氢、烷基或芳基；M选自锂、钠、钾、镁、钙、锌、铂、钯、铜、钴、锰、铁、镍或镉；X为氯、溴、碘或醋酸根；且n的值根据金属的价数而为1-3。
从式20醚苯醇化合物制备式21醚苯磺酰化合物的方法，包括
其中，该方法使用R’Cl、碱与溶剂；该R’Cl为选自甲苯亚磺酰氯(MeC6H4SO2Cl)或甲基磺酰氯(MeSO2Cl)或是其组合；该碱为选自三乙基氮、三甲基氮、吡啶或是其组合；该溶剂为选自二氯甲烷、丙酮，四氢呋喃、醚类、乙酸乙酯或是其组合。
具体实施例方式
本发明是关于一种制备经胺磺酰基取代的苯乙基胺衍生物及其酸化后生成胺盐的方法。
从起始原料式7酪胺酸(L-Tyrosine)制备式15酚酰胺酸化合物的方法如下列流程6所述。
流程6 该制备方法使用酰化剂及溶剂；酰化剂为RCOX、(RCO)2O或是其组合，其中R为烷基或芳基，X为卤素或离去基；溶剂为烃烷、醚类、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、酮类、尿素或是其任意组合。
从式15酚酰胺酸化合物制备式16酚酰胺酯化合物的方法，如下列流程7所述。
流程7 其中，本方法使用酰氯及R’OH；酰氯系三氯化磷、五氯化磷、磷酰五氯(POCl5)、亚硫酰氯、乙二酰氯或是其组合；R及R’基代表烷基或芳基。
再从式16酚酰胺酯化合物制备式17醚酰胺酯化合物的方法，如下列流程8所述。
流程8 该方法使用烷化剂、碱与溶剂；其中烷化剂为硫酸二烷酯、碘化烷、溴化烷或是其组合；碱为胺化物、碳酸盐、碳酸氢盐、酰胺、烷氧化物或是其组合；溶剂为水、酮类、烃烷、醚类、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、酮类、尿素或是其组合。
从式17醚酰胺酯化合物制备式18醇醚酰胺化合物的方法，如下列流程9所示。
流程9 该方法使用还原剂及溶剂；其中还原剂为氢化铝锂(LiAlH4)、二异丁基氢化铝(DIBAL)、三异丁基硼氢化钾(K-selectride)、三异丁基硼氢化锂(L-selectride)、氢化硼(BH3)、四氢化硼钠(NaBH4)或是其组合；溶剂为醚类、醇类、水、烃烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、尿素或是其组合。
依下列流程10所示，酰化式18醇醚酰胺化合物，即可制备出式5酰胺化合物。
流程10 该方法使用酰卤、溶剂、有机酸化合物、MXn与M；其中酰卤为甲苯磺酰氯(TsCl)、甲基磺酰氯(MsCl)、亚硫酰氯(SOCl2)、硫酰氯(SO2Cl2)、三氯化磷(PCl3)、五氯化磷(PCl5)、磷酰五氯(POCl5)、乙二酰氯或是其组合；溶剂为四氢呋喃、酮类、烃烷、醚类、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、尿素或是其组合；有机酸化合物为乙二酸((COOH)2)、RCOOH或是其组合，其中R为氢、烷基或芳基；M为锂、钠、钾、镁、钙、锌、铂、钯、铜、钴、锰、铁、镍或镉，X为氯、溴、碘或醋酸根，且n的值根据金属的价数而为1-3。
承上，式1坦舒乐欣化合物的制备与关键中间物式5酰胺化合物相关，由上述制得的式5酰胺化合物，即可据此合成出式1坦舒乐欣化合物。
本发明可以由下述实施例进一步了解，但只用于描述本发明而非缩限其范围。
实施例1 对含有式7酪胺酸化合物(20.01g，110.4mmol)的水溶液(120mL)加入乙酐(13.51g，132.4mmol)。再加热回流4至5小时后，用蒸馏法浓缩该溶液得到淡黄色黏糊残余物。残余物溶解于丙酮(80mL)，而未反应的式7的酪胺酸则由过滤移除。在减压下浓缩滤出物，而残余物重新溶解于乙酸乙酯(100mL)，以水(50mL)进行清洗，在硫酸镁中干燥，并在减压下浓缩以得到71％粗产率的类胶状半固态的式15A的酚酰胺酸化合物(17.62g，78.93mmol)mp(从甲醇再结晶)152-153℃；旋光率 1H NMR(D2O，400MHz)2.07(s，3H，COCH3)，2.82-2.86(m，1H，ArCHH)，2.96-3.01(m，1H，ArCHH)，3.67-3.70(m，1H，CHCOO)，6.70(d，J＝8.0Hz，2H，ArH)，7.01(d，J＝8.0Hz，2H，ArH)；IR(neat)3207(s)，2961(m)，1609(s)，1591(s)，1513(s)，1455(s)，1417(s)，1363(s)，1331(s)，1267(m)，1245(s)，1214(m)，1154(m)，1112(m)，1099(m)，1042(m)，984(w)，939(w)，897(w)，877(m)，841(s)，794(m)，740(m)，713(w)，649(m)，575(s)，529(s)，493(m)，433(m)cm-1.
实施例2
对于含有式15A酚酰胺酸化合物(10.01g，44.84mmol)的乙醚溶液(300mL)，在冰盐冷却下(5℃)，于60分钟时间内逐滴加入三氯化磷(18.46g，134.4mmol)。在室温搅拌隔夜后，在减压下浓缩反应混合物。残余物溶解于乙酸乙酯(50mL)，以水及饱和碳酸氢钠(25mL)清洗，于硫酸镁中进行干燥，并在减压下浓缩而得到73％粗产率的式16A酚酰胺酯化合物的暗黄色固体16A(8.225g，32.73mmol)mp(从50％乙酸乙酯于己烷中再结晶)126.0-128.0℃；旋光率 1H NMR(CDCl3，400MHz)1.24(t，J＝6.8Hz，3H，CH2CH3)，1.97(s，3H，COCH3)2.95-3.08(m，2H，ArCH2)，4.16(q，J＝6.8Hz，2H，COCH2)，4.79-4.82(m，1H，CHCOO)，6.71(d，J＝8.0Hz，2H，ArH)，6.94(d，J＝8.0Hz，2H，ArH)；IR(neat)3384(br)，3020(m)，2927(m)，2851(m)，1733(s)，1652(s)，1615(s)，1542(m)，1516(s)，1446(m)，1376(m)，1219(s)，1125(w)，1026(w)，828(w)，769(s)，668(m)，518(m)cm-1.
实施例3 对于含有式16A的酚酰胺酯化合物(8.021g，31.92mmol)的丙酮溶液(35mL)中加入三乙基胺(7.365g，72.78mmol)及二甲基硫酸盐(5.473g，43.39mmol)，于温度25℃下搅拌20小时后，将水(50mL)加入该溶液中以利停止反应，并利用甲苯(50mL)予以萃取。有机层以10％氢氧化钠水溶液(25mL)与盐水(25mL)清洗，再于硫酸镁中干燥，过滤后并在减压下浓缩以得到浅棕色半固态84％粗产率的式17A醚酰胺酯化合物(7.113g，26.81mmol)mp(从乙酸乙酯再结晶)140-142℃；旋光率 1H NMR(CDCl3，400MHz)1.21(t，J＝6.8Hz，3H，CH2CH3)，1.92(s，3H，COCH3)，3.02-3.09(m，2H，ArCH2)，3.95(s，3H，OCH3)，4.14(q，J＝6.8Hz，2H，COCH2)，4.76-4.81(m，1H，CHCOO)，6.76(d，J＝8.0Hz，2H，ArH)，7.02(d，J＝8.0Hz，2H，ArH)；IR(neat)3282(m)，3075(w)，2968(m)，2933(m)，2837(w)，1716(w)，1651(s)，1614(s)，1557(s)，1514(s)，1456(s)，1374(s)，1300(m)，1248(s)，1178(m)，1146(w)，1114(w)，1035(m)，975(w)，815(w)，775(w)，608(w)，562(w)，523(w)，419(w)cm-1.
实施例4 在10℃的冰水冷却下，对于在搅拌中的含氢化铝锂(LiAlH4，6.083g，160.3mmol)的乙醚溶液(140mL)中加入含式17A醚酰胺酯化合物(7.088g，26.72mmol)的乙醚溶液(50mL)，该溶液于温度25℃下搅拌10小时后，过量的氢化铝锂在5-10℃的冰水下因缓慢加入丙酮(20mL)而分解。反应混合物以盐酸(12N，10mL)中和并过滤，滤出物在减压下浓缩。残余物在乙酸乙酯(200mL)中重新溶解，以水(20mL)、10％氢氧化钠水溶液(20mL)、盐水(20mL)清洗后，再以硫酸镁干燥，过滤后并在减压下浓缩以得到粗产率60％的式18A醇醚酰胺化合物的白色固体(3.579g，16.03mol)mp(从乙酸乙酯及己烷再结晶)129-130℃；旋光率 1HNMR(CDCl3，400MHz)1.95(s，3H，NCOCH3)，2.40(br，1H，OH)，2.75-2.85(m，2H，ArCH2)，3.57-3.67(m，2H，CH2O)，3.74(s，3H，OCH3)，4.08-4.14(m，1H，CHN)，6.84(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)，7.12(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)；IR(neat)3512(br)，3002(w)，2948(m)，2834(m)，1892(w)，1645(s)，1577(m)，1551(m)，1511(s)，1441(m)，1377(m)，1300(s)，1245(s)，1177(s)，1083(m)，1041(s)，821(m)，614(m)cm-1.
实施例5 对含有式18A醇醚酰胺化合物(10.01g，44.83mmol)的四氢呋喃溶液(50mL)，加入甲苯磺酰氯(15.67g，82.19mmol)。在回流中搅拌1.5小时后，反应混合物缓慢倒入饱和碳酸钾水溶液中。水层用乙酸乙酯(3×20mL)进行萃取，而合併的有机层以水(80mL)清洗，用硫酸镁予以干燥后，再在减压下浓缩。残余物于含有乙二酸(20g)的四氢呋喃溶液(160mL)中溶解，再加入溴化锂(8.118g，93.47mmol)。在回流中搅拌10分钟后，于溶液中加入锂(金属丝，1.488g，214.4mmol)。所形成溶液在相同温度下搅拌2.0小时，用硅藻土过滤，用乙酸乙酯清洗，并在减压下浓缩。残余物溶解于水(50mL)中，以碳酸钾固体中和(20.01g)，并用乙酸乙酯(5×80mL)萃取。有机层用水(40mL)清洗并在减压下浓缩，残余物加入水(20mL)，摆置隔夜，过滤后并在真空下干燥以得粗产率72％的式5A酰胺化合物的白色固体(6.711g，32.37mmol)mp(从乙酸乙酯再结晶)90-91℃；旋光率 1H NMR(CDCl3，300MHz)1.08(d，J＝5.4Hz，3H，CCH3)，1.92(s，3H，COCH3)，2.60-2.77(m，2H，ArCH2)，3.76(s，3H，OCH3)，4.10-4.25(m，1H，CHMe)，6.81(d，J＝7.8Hz，2H，ArH)，7.06(d，J＝7.8Hz，2H，ArH)；IR(neat)3276(br)，3077(m)，2969(m)，2933(m)，2836(m)，1716(m)，1647(s)，1615(s)，1542(s)，1513(s)，1456(m)，1374(m)，1300(m)，1247(s)，1178(m)，1035(m)，814(m)，755(w)，518(w)，420(w)cm-1.
实施例6 在温度0-10℃下，对式5A酰胺化合物(1.01g，4.81mmol)加入氯化磺酸(10.1g，85.8mmol)。溶液在5.0℃下搅拌1.0小时，将反应混合物缓慢倒入冰水中，形成的油状物以乙酸乙酯(100mL)萃取。有机层以饱和的碳酸氢钠水溶液(25mL)、水(10mL)清洗，在硫酸镁中干燥，过滤及在减压下浓缩。残余物重新溶解于四氢呋喃(20mL)中，再加入浓缩的氨水溶液(15N，30mL)，并在温度25℃下搅拌1.0小时。溶液在减压下浓缩，而形成的残余物以水(2.0mL)清洗，并在减压下干燥以得到44％粗产率的式6A磺酰胺化合物的白色固体(602.1mg，2.102mmol)mp(从甲醇再结晶)198-199℃；旋光率 1H NMR(D2O，400MHz)0.99(d，J＝6.8Hz，3H，CCH3)，1.68(s，3H，COCH3)，2.43-2.49(m，1H，ArCHH)，2.69-2.74(m，1H，ArCHH)，3.72(s，3H，OCH3)，3.80-3.86(m，1H，CHMe)，7.01(d，J＝8，8Hz，1H，ArH)，7.33(d，J＝8.8Hz，1H，ArH)，7.48(s，1H，ArH)；IR(neat)3132(br)，1654(s)，1609(m)，1536(m)，1496(m)，1401(s)，1320(m)，1283(m)，1253(m)，1176(w)，1148(s)，1070(m)，1024(m)，977(w)，927(w)，860(w)，838(w)，828(w)，761(m)，701(w)，669(w)，614(m)，599(m)，572(m)，535(m)，505(m)，450(m)cm-1；ESI-MS m/z 287.27(M+H+).
实施例7 将含有式6A磺酰胺化合物(0.541g，1.88mmol)的盐酸水溶液(5.0％，25mL)在回流下加热16小时。溶液在减压下浓缩，再溶解于热甲醇(3.0mL)中，并缓慢加入乙酸乙酯(10mL)。收集沉淀物并在真空中干燥以得到85％产率的式2B磺胺盐的白色固体(0.449g，1.60mmol)mp(从甲醇中再结晶)272-273℃(分解)；旋光率 1H NMR(D2O，400MHz)1.14(d，J＝6.4Hz，3H，CCH3)，2.79-2.82(m，2H，ArCH2)，3.43-3.56(m，1H，CHMe)，3.84(s，3H，OCH3)，7.10(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，7.42(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，7.58(s，1H，ArH)；IR(neat)3329(s)，3196(s)，3150(s)，3025(s)，2944(s)，2701(w)，2590(w)，2501(w)，1611(m)，1553(m)，1496(s)，1402(s)，1327(s)，1282(m)，1255(m)，1154(s)，1075(m)，1017(m)，928(m)，828(w)，804(m)，703(m)，601(s)，572(m)，536(m)，507(m)cm-1；ESI-MSm/z 245.15(M+H+)；Anal.Calcd for C10H17N2O3SClC，42.78；H，6.10；N，9.98.FoundC，42.76；H，6.15；N，9.93.
实施例8
对于含有式19A醚酚化合物(13.82g，0.1000mol)的氢氧化钠水溶液(1.0N，300mL)中，加入氯乙醇(33.12mL，0.5001mol)。于温度25℃下搅拌48小时后，反应混合物以乙酸乙酯(3×100mL)萃取。有机层在硫酸镁中干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到77％产率的式20A醚苯醇化合物的黄色液体(14.02g，76.94mmol)1H NMR(CDCl3，400MHz)1.44(t，J＝7.2Hz，3H，OCH2CH3)，3.85(t，J＝7.2Hz，2H，CH2OH)，4.05-4.12(m，4H，OCH2CH3+OCH2CH2OH)，6.88-6.97(m，4H，ArH)；IR(neat)3547(br)，3066(m)，2977(s)，2931(s)，2877(s)，1739(m)，1649(m)，1593(s)，1503(s)，1455(s)，1393(m)，1324(m)，1253(s)，1219(s)，1123(s)，1041(s)，922(s)cm-1实施例9 在温度5-10℃下，对含有式20A醚苯醇化合物(501.2mg，2.751mmol)的二氯甲烷溶液(20mL)中，加入三乙胺(509mg，5.03mmol)及甲苯磺酰氯(623mg，3.27mmol)。该溶液在温度25℃下搅拌30分钟后，用饱和的碳酸钠水溶液(20mL)中止反应，并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并的有机层在硫酸镁中干燥，过滤并在减压下浓缩以得到92％产率的式21A醚苯磺酰化合物的白色固体mp(在二氯甲烷及四氯化碳中再结晶)82-83℃；1H NMR(CDCl3，300MHz)1.43(t，J＝10.2Hz，3H，OCH2CH3)，2.51(s，3H，ArCH3)，4.04(q，J＝10.2Hz，2H，OCH2CH3)，4.36(t，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH2)，4.59(t，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH2)，6.86-6.97(m，4H，ArH)，7.10-7.22(m，4H，ArH)；IR(neat)3446(br)，2982(m)，2934(m)，2884(m)，1591(s)，1558(w)，1509(s)，1478(s)，1454(s)，1407(s)，1394(s)，1371(s)，1354(s)，1279(m)，1259(s)，1247(s)，1217(s)，1178(s)，1127(s)，1066(s)，1043(s)，1031(s)，977(s)，929(s)，905(s)，809(s)，776(m)，749(s)，776(m)cm-1实施例10 对含有式2B磺胺盐(1.12g，3.995mmol)的乙醇溶液(40mL)中加入碳酸氢钠(672.2mg，8.002mmol)。该溶液在室温下搅拌5.0分钟后，加入式21A醚苯磺酰化合物(1.34g，4.00mmol)。溶液在90-100℃搅拌22小时，反应混合物冷却至室温，过滤后在减压下浓缩并在真空中干燥。形成的半固体溶于二氯甲烷(50mL)，过滤后固体用二氯甲烷(3×5.0mL)清洗，从残余的固体中回收未反应的式2A磺胺化合物。滤出物在减压下浓缩而残余物溶解于三氯甲烷(50mL)，并以水清洗(3×25mL)。水层中加入食盐饱和，再以乙酸乙酯萃取，从中回收式2A磺胺化合物，有机层在硫酸镁中干燥，过滤后并在减压下浓缩，残余物在真空下干燥而固体用四氯化碳(3×20mL)清洗，由浓缩四氯化碳溶液回收式19醚酚化合物。用硅胶(37％甲醇在三氯甲烷内作为冲提液)的管柱色层分析加以纯化固体得到35％产率的式1坦舒乐欣(tamsulosin)白色固体(571.2mg，1.397mmol)mp(在二氯甲烷及乙酸乙酯中再结晶)129-131℃；旋光率 1HNMR(CD3OD，400MHz)0.99(d，J＝6.4Hz，3H，NCHCH3)，1.28(t，J＝7.2Hz，3H，OCH2CH3)，2.49-2.54(m，1H，ArCHH)，2.77-2.82(m，1H，ArCHH)，2.89-2.98(m，3H，NCH2+NCH)，3.88(s，3H，OCH3)，3.93-4.57(m，4H，CH2CH2O+CH3CH2O)，6.81-6.89(m，4H，ArH)，7.03(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，7.36(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，7.63(s，1H，ArH)；IR(neat)3284(m)，2973(m)，2939(m)，1592(m)，1504(s)，1442(m)，1324(s)，1282(m)，1249(s)，1214(m)，1154(s)，1125(m)，1073(m)，1046(m)，971(w)，925(m)，753(m)cm-1；ESI-MS m/z 409.40(M+H+).
实施例11
于温度0-5℃下，将含有式1坦舒乐欣(2.011g，4.917mmol)的二氯甲烷溶液(50mL)，用过量且干燥的氯化氢气体作泡状通过1.0小时。形成的沉淀物加以过滤，并在室温下真空干燥以得到96％产率的坦舒乐欣塩酸盐(tamsulosin.HCl)的白色固体(2.091g，4.699mmol)mp(在50％甲醇于乙醇中再结晶)230-231℃；旋光率 1H NMR(D2O，400MHz)1.14-1.17(m，6H，NCHCH3+OCH2CH3)，2.71-2.76(m，1H，ArCHH)，2.95-3.00(m，1H，ArCHH)，3.36-3.43(m，2H，NCH2)，3.53-3.55(m，1H，NCH)，3.75(s，3H，OCH3)，3.94-3.97(m，2H，MeCH2O)，4.04-4.19(m，2H，OCH2CH2)，6.84-6.96(m，5H，ArH)，7.35(d，J＝8.8Hz，1H，ArH)，7,54(s，1H，ArH)；IR(neat)3304(m)，3168(m)，2981(m)，1610(m)，1589(m)，1500(s)，1458(m)，1392(m)，1339(s)，1251(s)，1215(s)，1160(s)，1128(s)，1072(m)，1046(m)，1018(m)，820(m)，749(s)，718(m)cm-1.
在本发明中，描述一种制备坦舒乐欣(tamsulosin)及其相关的芳烷基胺衍生物的方法。对于坦舒乐欣化合物，从起始原料的L-酪胺酸合成所需的步骤较公知方法更为简短，并具有较高的产率，另外，制备式1的坦舒乐欣所需的关键中间物式15A至18A亦为本发明中具代表性的中间物。
权利要求
1.一种制备坦舒乐欣的方法，该坦舒乐欣具有下列式1的分子式 其中，R1及R2代表C1-C4烷基，及其塩酸盐，与各种医药上可使用的盐类，该方法包含利用式2磺胺化合物的塩酸盐与式21醚化合物进行反应，以得到式1的坦舒乐欣； 其中，在式2中的R代表C1-C4烷基；在式21醚化合物中的R’代表C1-C4烷基，R”代表对甲苯亚磺酸根或甲基磺酰基。
2.如权利要求1所述的制备坦舒乐欣的方法，其中当该式1坦舒乐欣的R1为乙基、R2为甲基时，该式2中的R代表Me，即如式2A所示，且其塩酸盐如式2B所示；以及在式21醚化合物中的R’代表Et，R”代表OTs，即如式21A醚苯磺酰化合物所示； 以及
3.如权利要求2所述的制备坦舒乐欣的方法，其中该式2B磺胺化合物的塩酸盐的制备方法，包括将式5A酰胺化合物先转换成式6A磺酰胺化合物，再于酸性条件下获得该式2B磺胺化合物的塩酸盐，如下列流程所示
4.权利要求3所述的制备坦舒乐欣的方法，其中该式5酰胺化合物的制备使用下列中间物(1)下列所示的式15酚酰胺酸化合物 其中，R代表烷基或芳基；(2)下列所示的式16酚酰胺酯化合物 其中，R、R’代表烷基或芳基；(3)下列所示的式17醚酰胺酯化合物 其中，R、R’、R”代表烷基或芳基；以及(4)下列所示的式18醇醚酰胺化合物 其中，R、R’代表烷基或芳基。
5.如权利要求1所述的制备坦舒乐欣的方法，其中该式21醚苯磺酰化合物制备，将下列式19醚酚化合物转换成式20醚苯醇化合物后，再制备出该式21醚苯磺酰化合物，其中R”代表对甲苯亚磺酸根或甲基磺酰基； 其中，R代表烷基或芳基。
6.一种从起始原料式7酪胺酸制备式15酚酰胺酸化合物的方法，包括 其中，该方法使用酰化剂及溶剂；该酰化剂选自RCOX、(RCO)2O或是其组合，其中R为烷基或芳基，X为卤素或离去基；溶剂选自烃烷、醚类、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、酮类、尿素或是其任意组合。
7.一种从式15酚酰胺酸化合物制备式16酚酰胺酯化合物的方法，包括 其中，该方法使用酰氯及R’OH；酰氯选自三氯化磷、五氯化磷、磷酰五氯、亚硫酰氯、乙二酰氯或是其组合；该R及R’基代表烷基或芳基。
8.一种从式16酚酰胺酯化合物制备式17醚酰胺酯化合物的方法，包括 其中，该方法使用烷化剂、碱与溶剂；该烷化剂选自硫酸二烷酯、碘化烷、溴化烷或是其组合；碱选自胺化合物、碳酸塩、碳酸氢塩、酰胺、烷氧化物或是其组合；溶剂选自水、酮类、烃烷、醚类、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、酮类、尿素或是其组合。
9.一种从式17醚酰胺酯化合物制备式18醇醚酰胺化合物的方法，包括 其中，该方法使用还原剂及溶剂；该还原剂为选自氢化铝锂、二异丁基氢化铝、三异丁基硼氢化钾、三异丁基硼氢化锂、氢化硼、四氢化硼钠或是其组合；该溶剂选自醚类、醇类、水、烃烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、尿素或是其组合。
10.一种从式18醇醚酰胺化合物制备式5酰胺化合物的方法，包括 其中，该方法使用酰卤、溶剂、有机酸化合物、MXn与M；该酰卤选自甲苯磺酰氯、甲基磺酰氯、亚硫酰氯、硫酰氯、三氯化磷、五氯化磷、磷酰五氯、乙二酰氯或是其组合；该溶剂选自四氢呋喃、酮类、烃烷、醚类、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、尿素或是其组合；该有机酸化合物选自乙二酸(COOH)2、RCOOH或是其组合；且该R为氢、烷基或芳基；M选自锂、钠、钾、镁、钙、锌、铂、钯、铜、钴、锰、铁、镍或镉；X为氯、溴、碘或醋酸根；且n的值根据金属的价数而为1-3。
11.一种从式20醚苯醇化合物制备式21醚苯磺酰化合物的方法，包括 其中，该方法使用R’Cl、碱与溶剂；该R’Cl为选自甲苯亚磺酰氯或甲基磺酰氯或是其组合；该碱为选自三乙基氮、三甲基氮、吡啶或是其组合；该溶剂为选自二氯甲烷、丙酮，四氢呋喃、醚类、乙酸乙酯或是其组合。
全文摘要
本发明公开一种制备坦舒乐欣(tamsulosin)及其相关的芳烷基胺(aralkylamine)衍生物的方法，特别是具有下列式1的(R)－(－)－5－{2－[2－(2－烷基苯氧)乙基胺]丙基}－2－烷基苯磺酰胺及其塩酸盐的坦舒乐欣(其中R
文档编号C07C303/00GK1869014SQ20051007138
公开日2006年11月29日 申请日期2005年5月27日 优先权日2005年5月27日
发明者胡纪如, 蔡淑贞, 马度, 查克波提, 达斯, 许坤旺, 许春美, 吕锦坤 申请人:国际威林生化科技股份有限公司, 信东生技股份有限公司