一种2-甲氨基-5-氯二苯甲酮的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药化工技术领域，涉及一种2-甲氨基-5-氯二苯甲酮的制备方法。
【背景技术】
[0002] 2-甲氨基-5-氯二苯甲酮常用作医药中间体，主要用于制备利眠宁、安定(地西 泮)、舒乐安定等镇静药物。
[0003] 目前所知的2-甲氨基-5-氯二苯甲酮的制备方法，主要有两种： (1)3-苯基-5-氯-2, 1-苯并异噁唑法 由3-苯基-5-氯-2, 1-苯并异噁唑经硫酸二甲酯甲基化，生成季铵盐；再用铁粉还原 制得2-甲氨基-5-氯二苯甲酮。
[0004] 沈怡平等【医药工业，1982, 5,1-2】首先报道了该合成方法。管作武等【医药工业， 1983,14 (3)，9-10】将甲基化和还原二步连续进行，不分离甲基化产物，并参照东德专利 【Ger. (East) 69134】进行"一勺絵"试验取得成功，质量合格。
[0005] (2 ) 2-氨基-5-氯二苯甲酮法 将2-氨基-5-氯二苯甲酮经单甲基化得到2-甲氨基-5-氯二苯甲酮。
[0006] Bell等【JOrg.Chem.，1962，27，562】和Sternbach等【JOrg.Chem.，1962， 27，3781】将2-甲基-5-氯二苯甲酮先磺酰化生成对甲苯磺酸胺，然后硫酸二甲酯甲基化， 再经浓硫酸水解脱磺酰基，或以苯甲酰氯使成苯甲酰胺，再甲基化、水解。可保证实现N-单 甲基化，得到2-甲氨基-5-氯二苯甲酮。缺点是：使用硫酸二甲酯作甲基化试剂，毒性大， 反应后处理麻烦；步骤较多，总收率较低77. 6%，成本高。
[0007] Mouzin等【Synthesis, 198I，6，448 】和Ramrao等【Synthetic Communications, 1991，21(10-11)，1129-1135】报道，用相转移法进行甲基化反应时， 在四氢呋喃或者苯中，四正丁基溴化铵催化下，以粉状氢氧化钠和硫酸二甲酯进行N-甲基 化。缺点是：使用硫酸二甲酯作甲基化试剂，毒性大，反应后处理麻烦；使用粉状氢氧化钠 不方便，非均相反应作用不完全；以四氢呋喃或者苯作反应溶剂，后处理时需要使用乙酸乙 酯，溶剂成本高。
[0008] Oklobdzija等【Synthesis, 1975，596】报道，用多磷酸甲酯进行N-甲基化。反 应需要在惰性气体保护下进行，反应液比较粘稠，不易搅拌，而且会产生大量的气泡；反应 温度达到160°C，温度太低会减慢甚至阻止反应的进行。缺点是：反应后处理过程复杂，需 要过柱子分离；反应缺乏选择性，N-单甲基化产物2-甲氨基-5-氯二苯甲酮仅有25%，N-双 甲基化产物杂质高达53%。
[0009] 根据以上的制备方法，可以看出N-甲基化几乎全部采用硫酸二甲酯为甲基化试 剂。但硫酸二甲酯是剧毒化合物，具有强烈的腐蚀性，能通过呼吸道和皮肤接触使人体中 毒。操作时危险性很大。一旦泄露，对人体健康有极大的危害。而且，反应过程多是在偏酸 性甚至强酸性条件下反应，设备腐蚀严重，容易引入不必要的腐蚀杂质。后处理需要大量强 碱，产生了大量的废盐，处理难度大。因此，寻找毒性低、绿色、安全的N-甲基化方法有着十 分重要的意义。
[0010] 碳酸二甲酯是近年来颇受重视的一种用途广泛的有机合成原料。它的毒性与无水 乙醇相当，1992年在欧洲通过了非毒性化学品的注册登记，被称为绿色化学品。由于其分子 中含有甲基且具有很好的反应活性，可替代传统的硫酸二甲酯、氯代甲烷等剧毒甲基化试 剂。
[0011] 和常规分子筛相比，高硅铝比小晶粒分子筛具有更好的结构稳定性、催化活性和 选择性。对于使用碳酸二甲酯作为甲基化试剂，高硅铝比小晶粒NaY分子筛为催化剂，催化 2-氨基-5-氯二苯甲酮直接单N-甲基化得到2-甲氨基-5-氯二苯甲酮未见报道。
【发明内容】
[0012] 本发明要解决的技术问题是提供一种2-甲氨基-5-氯二苯甲酮的制备方法。与 现有的制备方法比较，本方法具有制备方法简便，反应试剂毒性危害小，催化剂催化活性和 选择性高，绿色环保可重复使用，产物易于分离纯化，设备腐蚀和环境污染小，可以得到纯 度较高的终产物，适于工业化生产等优点。
[0013] 为克服现有制备方法的不足之处，本发明提供以下技术方案。
[0014] 一种2-甲氨基-5-氯二苯甲酮的制备方法，2-氨基-5-氯二苯甲酮（II)，在 高硅铝比小晶粒NaY分子筛催化剂作用下，与碳酸二甲酯发生甲基化反应，得到2-甲氨 基-5-氯二苯甲酮（I)，反应方程式如下：
[0015] -种2-甲氨基-5-氯二苯甲酮的制备方法，所述的高硅铝比小晶粒NaY分子筛 的相对结晶度为96~100%，硅铝比为6.O~7. 0,晶粒为140~180nm;所述的催化剂与式 (II)的重量用量的比例为0. 3 :1~0. 8 :1。
[0016] -种2-甲氨基-5-氯二苯甲酮的制备方法，所述的碳酸二甲酯与式（II)的摩尔量 的比例为10 :1~20 :1。
[0017] -种2-甲氨基-5-氯二苯甲酮的制备方法，所述的甲基化反应温度为80~90°C。
[0018] 本发明的制备方法中的各优选条件可任意组合即得本发明的各优选实施例。
[0019] 本发明与现有技术相比具有如下优点： 1) 硫酸二甲酯、碘甲烷等甲基化试剂具有较强的毒性和腐蚀性，而碳酸二甲酯基本无 毒性； 2) 硫酸二甲酯和碘甲烷等物质反应时需要大量的碱来中和反应副产物，反应结束后， 会产生大量的无机盐，需要处理；用碳酸二甲酯甲基化反应后的直接副产物为甲醇和二氧 化碳，没有处理上的问题，后处理简单，环境污染小； 3) 反应液始终保持碱性至中性，几乎可以忽略设备腐蚀问题； 4) 反应采用绿色环保可重复使用的高硅铝比小晶粒NaY分子筛为催化剂，和常规分子 筛相比，高硅铝比小晶粒分子筛具有更好的结构稳定性、催化能力和选择性。
[0020] 用碳酸二甲酯作为甲基化试剂可避免生产过程中的毒性危害，设备腐蚀和环境污 染等问题，大大减少了由腐蚀带来的生产和处理过程中的成本附加。
[0021]
【附图说明】
[0022] 图1为高硅铝比小晶粒NaY分子筛催化剂的X射线衍射图。
[0023] 图2为高硅铝比小晶粒NaY分子筛催化剂的扫描电镜照片。
[0024]
【具体实施方式】
[0025] 高硅铝比小晶粒NaY分子筛的制备 采用水热合成法，在控制晶粒尺寸的基础上提高骨架硅铝比以合成高硅铝比小晶粒NaY分子筛。该分子筛具有良好的结构稳定性和催化活性，制备方法的原料易得、操作简 单、生产成本低无环境污染，具有工业应用前景。
[0026] 高硅铝比小晶粒NaY分子筛的制备方法： 将21g氢氧化钠和7. 2g铝酸钠（CoAl2O3)彡41. 0 %)溶于80g去离子水中，搅拌至澄 清，然后加入125g水玻璃（《 (Na2O) = 6. 98 % ; ? (SiO2) = 19. 68 %)，于80°C旋转动态老 化12h，100°C旋转动态老化24h，制得导向剂。
[0027] 将I.Sg氢氧化钠和2. 85g铝酸钠溶于35g去离子水中，搅拌至澄清。在高速搅拌 条件下，加入31. 6g水玻璃，12. 5g导向剂制得