专利名称：结晶霉酚酸钠的制作方法
技术领域：
本发明涉及霉酚酸钠的固态化学。
背景技术：
在1960年代末，Eli Lilly公开了霉酚酸钠盐(MPS)对温血动物恶性肿瘤细胞生长的抑制作用。如今Novartis研制了一种霉酚酸钠的肠溶衣制剂，称为Myfortic。霉酚酸可以形成一钠或二钠盐。南非专利No.6804959描述了霉酚酸一钠和二钠的制备。在一摩尔当量的甲醇钠与霉酚酸在甲醇和氯仿的混合物中反应后，霉酚酸一钠可通过用正戊烷沉淀分离。也描述了相应的二钠盐的制备。在该情况下，将两摩尔当量的甲醇钠加入到霉酚酸的2∶1苯-氯仿混合物溶液中。蒸发后的物质用丙酮/水结晶。
WO 97/38689的合成路线与南非专利No.6804959中描述的相同。化合物可通过在丙酮/乙醇(如果有必要用水)中重结晶以结晶形式获得(m.p.189-191℃)。
本发明涉及霉酚酸钠的固态物理性质。这些性质可受控制霉酚酸钠以固体形式获得的条件影响。固态物理性质包括，例如磨细固体的流动性。流动性影响在将该原料加工成药用产品期间操作的容易程度。当粉状化合物颗粒不容易相互滑过时，制剂专家必须考虑研制片剂或胶囊制剂，这些制剂可能需要使用助流剂例如胶体二氧化硅、滑石粉、淀粉或三代磷酸钙。
药用化合物的另一个重要固态性质是其在水性流体中的溶解速度。因为它对口服给药的活性成分可以达到患者血流中的速度设置了上限，所以活性成分在患者胃液中的溶解速度可具有治疗结果。在制备糖浆剂、酏剂和其他液体药物时也要考虑溶解速度。化合物的固态形式也可影响其压缩行为和其储存稳定性。
这些颗粒的物理特性受分子在晶胞中的构象和取向的影响，它限定了物质的特殊多晶型物。多晶型物可产生不同于无定形物质或另一种多晶型物的热行为。热行为在实验室中可通过例如毛细管熔点、热重量分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)的技术测定，并可用于区别某些多晶型物。特定的多晶型物也可产生不同的光谱学性质，这些性质可通过粉末X-射线晶体学、固态C NMR光谱测定法和红外光谱测定法检测。
WO 2004/020426公开了通过将霉酚酸或其铵盐或二苄基-胺盐与C2-C10羧酸钠盐反应，来制备霉酚酸钠。通过与氨反应将霉酚酸转化成其铵盐。将该化合物与乙酸钠反应得到霉酚酸的钠盐。
WO 2004/064806公开了霉酚酸钠和霉酚酸的另外多晶型物。
一钠盐南非专利No.68/4,959提供了制备霉酚酸一钠盐的实例(实施例3)。将甲醇钠的无水甲醇溶液加入到霉酚酸的氯仿溶液中，然后通过加入正戊烷使一钠盐析出，并过滤收集和真空干燥。
Acta Chrtystallographica Sect.C，(2000)，C56，432-433描述了制备霉酚酸一钠的另一种方法。将市售霉酚酸的甲醇溶液用一当量的甲醇钠处理。室温搅拌1小时后，将溶剂真空蒸发至干。产物的熔点为463K(190℃)。将水/乙酸乙酯溶液蒸发并从约323K冷却至室温，使单晶生长。也描述了由单晶衍射仪测定的所产生的霉酚酸钠的晶体结构。
基于所给出的晶体参数，由本发明的发明人计算的粉末衍射图，显示所得的晶型是命名为M2晶型的晶型。M2晶型是无水形式。M2晶型的特征可在于5.3、8.0、9.8、10.7和21.9±0.2度2θ峰的粉末XRD图谱(图3)，和FTIR峰1719、1571、1317、1266、1134和927cm-1(图4)。M2晶型的特征还可在于XRD峰13.6和19.0±0.2度2θ。M2晶型的特征还可在于IR峰1194、1108、1075、1034、971、875、826、794和722cm-1。M2晶型的特征还可在于DSC曲线(图43)。
PCT 97/38689描述了南非专利中已知的霉酚酸钠盐。也描述了通过用丙酮/乙醇(如果有必要用水)重结晶获得结晶形式的一钠盐的方法。其熔点为189-191℃。
J.Med.Chem.(1996)，39，1236-1242描述了于室温，用等摩尔乙醇钠处理霉酚酸乙醇溶液，并搅拌30分钟。真空蒸发溶剂。
J.Pharm.Sciences(1970)，59(8)，1157-1159宣称霉酚酸一钠可通过用氢氧化钠调节霉酚酸浆状物至pH 7-8形成。未提供物理数据。
二钠盐南非专利No.68/4,959提供了制备霉酚酸二钠的实例(实施例2)。将霉酚酸溶解于苯∶氯仿2∶1溶剂混合物中，并向其中加入溶解于无水甲醇中的甲醇钠。搅拌该溶液15-20分钟，蒸发至干并再溶于水。通过向热水溶液中加入丙酮并冷却过夜实现结晶。未给出物理数据。
药学上有用化合物的新多晶型物的发现提供了改善药用产品性能特征的新机会。它扩大了原料的范围，制剂科学家可用该原料设计，例如具有靶向释放曲线或其他所期望特征的药物的剂型。
发明概述本发明包括命名为M1、M3、M4、M5、M6、M7、M8、M9、M10、M11、M15、M16、M17、M18、M19、M20、M21、M22、M26、M27和M28晶型的霉酚酸一钠结晶形式，无定形霉酚酸一钠M12，结晶霉酚酸二钠晶型D1和D2，及其制备。本发明也包括包含本发明霉酚酸盐的任一形式的药用组合物。
本发明提供霉酚酸钠水合物。本发明的霉酚酸钠水合物可为霉酚酸钠一水合物。本发明霉酚酸钠一水合物的特征还可在于约3.5％-约5％的水含量。下面讨论的霉酚酸钠晶型M1和M9为霉酚酸钠一水合物。下面讨论的霉酚酸钠M16、M17、M18和M22为霉酚酸钠水合物。
本发明提供无水霉酚酸钠。本发明的无水霉酚酸钠的特征还可在于具有不大于1％的失重。下面讨论的霉酚酸钠晶型M3和M5为无水霉酚酸钠。
本发明提供霉酚酸钠溶剂化物。本发明的霉酚酸钠溶剂化物可为霉酚酸钠一溶剂化物。下面讨论的霉酚酸钠晶型M4、M6、M7、M10、M11、M8、M15、M19、M20、M21、M26、M27和M28为霉酚酸钠溶剂化物。
本发明提供霉酚酸钠丙酮溶剂化物。本发明的霉酚酸钠丙酮溶剂化物可为1∶1比率的霉酚酸钠一丙酮溶剂化物。本发明的霉酚酸钠丙酮溶剂化物1∶1的特征还可在于约14％-约18％的丙酮含量。下面讨论的霉酚酸钠晶型M6为1∶1比率的丙酮溶剂化物。
本发明提供霉酚酸钠乙腈溶剂化物。本发明的霉酚酸钠乙腈溶剂化物可为1∶1比率的霉酚酸钠乙腈溶剂化物。本发明的霉酚酸钠乙腈溶剂化物的特征还可在于约9.5％-约11.5％的乙腈含量。下面讨论的霉酚酸钠晶型M10为1∶1比率的乙腈溶剂化物。
本发明提供无定形霉酚酸钠。下面讨论的霉酚酸钠形式M12为无定形形式。
在一个实施方案中，本发明包括命名为M1晶型的结晶霉酚酸钠，其特征在于具有4.7、6.6、11.2和15.6±0.2度2θ峰的粉末XRD图谱(
图1)。M1晶型的特征还可在于8.2、21.5和23.4±0.2度2θ的XRD峰。M1晶型的特征也可在于3450、1723、1619、1578、1268和1132cm-1的FTIR峰(图2)。另外，M1晶型的特征可在于如图42中所示的DSC峰。
一种制备结晶霉酚酸钠M1的方法包括制备霉酚酸的C1-C4醇溶液；将碱和钠源与该溶液混合形成混合物；将该混合物冷却使结晶形式沉淀，并在转化成另一种结晶形式前回收该结晶形式。搅拌优选进行约1-约5小时。
另一种制备结晶霉酚酸钠M1的方法包括将霉酚酸钠溶解于水；使该结晶形式结晶；回收该结晶形式。
另一种制备结晶霉酚酸钠M1的方法包括制备霉酚酸钠的乙醇溶液；使结晶形式从该溶液中结晶；回收该结晶形式。
另一种制备结晶霉酚酸钠M1的方法包括将结晶霉酚酸钠与水蒸汽接触。
本发明包括命名为M3晶型的结晶霉酚酸钠，其特征在于具有6.0、9.3、15.5和18.4±0.2度2θ峰的粉末XRD图谱(图5)及3414、1713、1618、1567、1264和1134cm-1的FTIR峰(图6)。M3晶型的特征还可在于7.2、10.8、13.8和24.0±0.2度2θ峰的粉末XRD图谱。另外，M3晶型的特征可在于如图44中所示的DSC峰。
制备结晶霉酚酸钠M3的方法包括步骤制备霉酚酸的C1-C4醇溶液，优选甲醇；将碱和钠源与该溶液混合形成混合物；将该混合物冷却，使结晶形式结晶并回收该结晶形式。优选干燥该结晶形式。
本发明为命名为M4晶型的结晶霉酚酸钠，其特征在于具有7.1、7.6、10.7、14.0和16.3±0.2度2θ峰的粉末XRD图谱(图7)。M4晶型的特征还可在于5.4、19.7和20.2±0.2度2θ的XRD峰。另外，M4晶型的的特征可在于如图45中所示的DSC峰。
制备结晶霉酚酸钠M4的方法包括步骤制备霉酚酸的甲醇溶液；将碱和钠源与该溶液混合形成混合物；将该混合物冷却，使结晶形式结晶；回收该结晶形式。
本发明为命名为M5晶型的结晶霉酚酸钠，其特征在于具有9.8、17.4、22.2、27.1和31.7±0.2度2θ峰的粉末XRD图谱(图8)。M5晶型的特征还可在于21.0、26.3和31.4±0.2度2θ的XRD峰。另外，M5晶型的特征可在于如图46中所示的DSC峰。
制备结晶霉酚酸钠M5的方法包括步骤制备霉酚酸钠和1，4-二氧六环混合物；使结晶形式从该混合物中结晶；回收该结晶形式。
本发明为命名为M6晶型的结晶霉酚酸钠，其特征在于具有6.1、7.9、14.6、18.2和18.5±0.2度2θ峰的粉末XRD图谱(图9)。M6晶型的特征还可在于21.0和22.5±0.2度2θ的XRD峰。另外，M6晶型的特征可在于如图47中所示的DSC峰。
制备结晶霉酚酸钠M6的方法包括步骤制备霉酚酸钠的水溶液；将C3-C7酮与该溶液混合，以使该结晶形式沉淀；回收该结晶形式。
本发明为命名为M7晶型的结晶霉酚酸钠，其特征在于具有13.0、13.7、17.6、22.6和23.6±0.2度2θ峰的粉末XRD图谱(图10)。M7晶型的特征还可在于9.6、12.6、19.2、23.2和27.4±0.2度2θ的XRD峰。另外，M7晶型的特征可在于如图48中所示的DSC峰。
制备结晶霉酚酸钠M7的方法包括步骤制备霉酚酸钠的二甲基甲酰胺溶液；将C3-C7酮与该溶液混合，以使该结晶形式沉淀；回收该结晶形式。
本发明为命名为M8晶型的结晶霉酚酸钠，其特征在于具有5.4、7.5、9.8、10.6、18.2和20.9±0.2度2θ峰的粉末XRD图谱(图11)。M8晶型的特征还可在于8.1、11.7和15.9±0.2度2θ的XRD峰。另外，M8晶型的特征可在于如图49中所示的DSC峰。
制备结晶霉酚酸钠M8的方法包括步骤制备霉酚酸钠的乳酸乙酯溶液；将乙酸乙酯与该溶液混合，以使该结晶形式沉淀；回收该结晶形式。
本发明为命名为M9的结晶霉酚酸钠，其特征在于具有5.6、6.0、7.5和9.9±0.2度2θ峰的粉末XRD图谱(图12)。M9晶型的特征还可在于5.1、11.9、13.7、16.4和19.1±0.2度2θ的XRD峰。另外，M9晶型的特征可在于如图50中所示的DSC峰。
制备结晶霉酚酸钠M9的方法包括步骤制备霉酚酸钠的C1-C4醇溶液；将二氯甲烷与该溶液混合，以使该结晶形式沉淀；回收该结晶形式。
本发明为命名为M10晶型的结晶霉酚酸钠，其特征在于具有5.8、9.0、9.3和19.7±0.2度2θ峰的粉末XRD图谱(图13)。M10晶型的特征还可在于5.1、11.8、15.5、17.3和18.6±0.2度2θ的XRD峰。另外，M10晶型的特征可在于如图51中所示的DSC峰。
制备结晶霉酚酸钠M10的方法包括步骤制备霉酚酸的乙腈溶液；将碱和钠源与该溶液混合，以使该结晶形式沉淀；回收该结晶形式。
本发明为命名为M11晶型的结晶霉酚酸钠，其特征在于具有10.3±0.2度2θ峰的粉末XRD图谱(图14)。M11晶型的特征还可在于4.7、5.3、6.5、8.2、9.9、15.5和19.1±0.2度2θ的XRD峰。另外，M11晶型的特征可在于如图52中所示的DSC峰。
制备结晶霉酚酸钠M11的方法包括步骤制备霉酚酸的乙腈溶液；将碱和钠源与该溶液混合，以形成沉淀；回收该沉淀；并干燥该结晶形式。
本发明为命名为M12的无定形霉酚酸钠，其特征在于具有1735、1560和1133cm-1的FTIR峰(图16)。M12形式的特征还可在于1192、1164、1074、1031、969和722cm-1的FTIR峰。另外，M12形式的特征可在于如图53中所示的DSC峰。
制备无定形霉酚酸钠M12的方法包括步骤制备霉酚酸钠的水溶液；冷冻干燥该溶液，以获得该结晶形式。
本发明包括命名为M15晶型的结晶霉酚酸钠，其特征在于选自至少一种以下图谱的数据具有9.9、13.1、14.1、16.1、17.7、18.5、19.6和23.8±0.2度2θ峰的粉末XRD图谱(图20)，或具有3434、1727、1650、1609、1561、1326、1277、1194、1139、965、858、830、799、763、723、666和1132cm-1峰的FTIR图谱(图31)。另外，M15晶型的特征可在于如图54中所示的DSC峰。
本发明也提供制备结晶霉酚酸钠M15的方法，该方法包括步骤制备霉酚酸钠的1，4-二氧六环混合物；加热该混合物；将该混合物冷却，以使结晶形式沉淀；回收该结晶形式。优选，1，4-二氧六环与霉酚酸钠的比率小于约100ml/g。更优选，1，4-二氧六环与霉酚酸钠的比率小于约50ml/g。
本发明包括命名为M16晶型的结晶霉酚酸钠，其特征在于选自至少一种以下图谱的数据具有5.2、5.5、8.1、11.0、16.1、16.6、17.3和22.0±0.2度2θ峰的粉末XRD图谱(图21)，或具有3436、1721、1685、1654、1614、1552、1320、1275、1253、1219、1133、1111、1080、1038、975、878、807、778和722cm-1峰的FTIR图谱(图32)。另外，M16晶型的特征可在于如图55中所示的DSC峰。
本发明也提供制备结晶霉酚酸钠M16的方法，该方法包括步骤制备霉酚酸钠的4-甲基-2-戊酮混合物；加热该混合物；将该混合物冷却，以使结晶形式沉淀；回收该结晶形式。
本发明包括命名为M17晶型的结晶霉酚酸钠，其特征在于选自至少一种以下图谱的数据具有5.5、7.7、8.1、9.8、10.7、11.0、16.5、22.0和26.0±0.2度2θ峰的粉末XRD图谱(图22)，或具有3470、1722、1650、1608、1560、1254、1083、1040、974和772cm-1峰的FTIR图谱(图56)。另外，M17晶型的特征可在于如图56中所示的DSC峰。
本发明也提供制备结晶霉酚酸钠M17的方法，该方法包括步骤制备霉酚酸钠的碳酸二甲酯混合物；加热该混合物；将该混合物冷却，以使结晶形式沉淀；回收该结晶形式。
本发明包括命名为M18晶型的结晶霉酚酸钠，其特征在于选自至少一种以下图谱的数据具有5.6、8.1、9.9、10.8、13.7、16.6、19.1和22.1±0.2度2θ峰的粉末XRD图谱(图23)，或具有3449、1723、1686、1614、1552、1320、1253、1134、1110、1078、1036、974、879、856、831、808、764和722cm-1峰的FTIR图谱(图34)。另外，M18晶型的特征可在于如图57中所示的DSC峰。
本发明也提供制备结晶霉酚酸钠M18的方法，该方法包括步骤制备霉酚酸钠的2-甲基-2-丙醇混合物；加热该混合物；将该混合物冷却，以使结晶形式沉淀；回收该结晶形式。
本发明的一个实施方案包括命名为M19晶型的结晶霉酚酸钠，其特征在于选自至少一种以下图谱的数据具有7.6、8.3、10.7、11.7、15.9、18.2、21.0和21.6±0.2度2θ峰的粉末XRD图谱(图24)，或具有3422、1710、1569、1264、1190、1133、1111、1074、1032、971、943、918、864、829、796和722cm-1峰的FTIR图谱(图35)。另外，M19晶型的特征可在于如图58中所示的DSC峰。
本发明也提供制备结晶霉酚酸钠M19的方法，该方法包括步骤制备霉酚酸钠的C1-C4醇，优选甲醇溶液；将四氯化碳与该溶液混合，以使结晶形式沉淀；回收该结晶形式。
本发明包括命名为M20晶型的结晶霉酚酸钠，其特征在于选自至少一种以下图谱的数据具有5.1、5.5、6.7、10.0、10.9、13.1、14.6、17.3和24.8±0.2度2θ峰的粉末XRD图谱(图25)，或具有1731、1694、1618、1588、1568、1405、1262、1204、1164、1136、1111、1081、1033、974、948、922、870、790、764和722cm-1峰的FTIR图谱(图36)。另外，M20晶型的特征可在于如图59中所示的DSC峰。
本发明也提供制备结晶霉酚酸钠M20的方法，该方法包括步骤制备霉酚酸钠的N，N-二甲基乙酰胺溶液；将乙腈与该溶液混合，以使结晶形式沉淀；回收该结晶形式。
本发明包括命名为M21晶型的结晶霉酚酸钠，其特征在于选自至少一种以下图谱的数据具有5.4、6.2、7.9、8.7、8.9、16.8、20.0和25.2±0.2度2θ峰的粉末XRD图谱(图26)，或具有3488、1720、1615、1550、1403、1323、1288、1260、1208、1137、1114、1084、979、927、869、812和722cm-1峰的FTIR图谱(图37)。另外，M21晶型的特征可在于如图60中所示的DSC峰。
本发明也提供制备结晶霉酚酸钠M21的方法，该方法包括步骤制备霉酚酸钠的1，4-二氧六环和水混合物的混合物，以获得溶液；将1，4-二氧六环与该溶液混合，以使结晶形式沉淀；回收该结晶形式。
本发明包括命名为M22晶型的结晶霉酚酸钠，其特征在于选自至少一种以下图谱的数据具有3.8、4.7、5.3、6.6、8.1、9.8、10.6、11.1、15.5和23.3±0.2度2θ峰的粉末XRD图谱(图27)，或具有3432、1748、1720、1618、1564、1414、1268、1192、1134、1107、1077、1031、971、949、875、824、794和723cm-1峰的FTIR图谱(图38)。另外，M22晶型的特征可在于如图61中所示的DSC峰。
本发明也提供制备结晶霉酚酸钠M22的方法，该方法包括步骤制备霉酚酸的二氯甲烷溶液；将碱和钠源与该溶液混合，以使结晶形式沉淀；回收该结晶形式。加入碱后可加入第二份二氯甲烷。
用于本发明的碱和钠源可不同，或者它们可相同。例如，甲醇钠、乙醇钠或氢氧化钠既可用作碱又可用作钠源。
本发明的一个实施方案包括命名为M26晶型的结晶霉酚酸钠，其特征在于选自至少一种以下图谱的数据具有5.8、9.2、9.5、10.0、13.4、13.7、15.8、17.6、23.6和24.1±0.2度2θ峰的粉末XRD图谱(图28)，或具有1741、1612、1584、1316、1272、1256、1219、1195、1134、1122、1104、1083、1032、966、874、794、722和679cm-1峰的FTIR图谱(图39)。另外，M26晶型的特征可在于如图62中所示的DSC峰。
本发明也提供制备结晶霉酚酸钠M26的方法，该方法包括步骤制备霉酚酸的1，4-二氧六环溶液；将碱和钠源与该溶液混合，形成混合物，使结晶形式沉淀；回收该结晶形式。
本发明包括命名为M27晶型的结晶霉酚酸钠，其特征在于选自至少一种以下图谱的数据具有6.2、9.4、12.6、13.1、13.7、14.0、15.9、17.5和24.1±0.2度2θ峰的粉末XRD图谱(图29)，或具有1727、1593、1327、1275、1221、1195、1139、1114、1082、1031、965、874、798、763、723和666cm-1峰的FTIR图谱(图40)。另外，M27晶型的特征可在于如图63中所示的DSC峰。
本发明也提供制备结晶霉酚酸钠M27的方法，该方法包括步骤制备霉酚酸的1，4-二氧六环溶液；将碱和钠源与该溶液混合，以使结晶形式沉淀；回收该沉淀；干燥该沉淀以获得结晶形式。
本发明包括命名为M28晶型的结晶霉酚酸钠，其特征在于选自至少一种以下图谱的数据具有7.7、8.5、9.9、12.3、16.0、21.4、23.2和26.0±0.2度2θ峰的粉末XRD图谱(图30)，或具有1730、1696、1612、1588、1570、1403、1301、1263、1194、1165、1135、1109、1079、1033、973、948、869、832、791、763和723cm-1峰的FTIR图谱(图41)。另外，M28晶型的特征可在于如图64中所示的DSC峰。
本发明也提供制备结晶霉酚酸钠M28的方法，该方法包括步骤制备霉酚酸的四氯化碳溶液；将碱和钠源与该溶液混合，以使结晶形式沉淀；回收该结晶形式。
本发明为命名为D1晶型的结晶霉酚酸二钠，其特征在于具有5.5、8.1、11.0、16.5和26.0±0.2度2θ峰的粉末XRD图谱(图17)，及3344和1552cm-1的FTIR峰(图18)。D1晶型的特征还可在于22.1±0.2度2θ的XRD峰。D1晶型的特征甚至还可在于1723、1614、1254和1133cm-1的FTIR峰。
制备结晶霉酚酸二钠D1的方法包括步骤制备碳酸钠的霉酚酸和甲醇溶液；浓缩该溶液；使结晶形式沉淀；回收该结晶形式。
本发明为命名为D2晶型的结晶霉酚酸二钠，其特征在于具有6.2、8.0、18.3、18.5和25.3±0.2度2θ峰的粉末XRD图谱(图19)。D2晶型的特征还可在于22.6和23.3±0.2度2θ的XRD峰。
制备结晶霉酚酸二钠D2的方法包括步骤制备霉酚酸的二氯甲烷和甲苯溶液；将碱和钠源与该溶液混合，形成混合物；将该混合物浓缩成残渣；将丙酮和水与该残渣混合以形成沉淀；从该沉淀中回收结晶霉酚酸二钠。
制备结晶霉酚酸二钠D2的方法包括将结晶霉酚酸钠与水蒸汽接触。
本发明包括药用组合物，该组合物包含治疗有效量的任一种霉酚酸钠形式M1、M3、M4、M5、M6、M7、M8、M9、M10、M11、M12、M15、M16、M17、M18、M19、M20、M21、M22、M26、M27或M28，或霉酚酸二钠晶型D1或D2，及至少一种药学上可接受的载体。
附图简述图1为霉酚酸一钠晶型M1的X-射线粉末衍射特征图。
图2为霉酚酸一钠晶型M1的FT-IR特征光谱。
图3为霉酚酸一钠晶型M2的X-射线粉末衍射特征图。
图4为霉酚酸一钠晶型M2的FT-IR特征光谱。
图5为霉酚酸一钠晶型M3的X-射线粉末衍射特征图。
图6为霉酚酸一钠晶型M3的FT-IR特征光谱。
图7为霉酚酸一钠晶型M4的X-射线粉末衍射特征图。
图8为霉酚酸一钠晶型M5的X-射线粉末衍射特征图。
图9为霉酚酸一钠晶型M6的X-射线粉末衍射特征图。
图10为霉酚酸一钠晶型M7的X-射线粉末衍射特征图。
图11为霉酚酸一钠晶型M8的X-射线粉末衍射特征图。
图12为霉酚酸一钠晶型M9的X-射线粉末衍射特征图。
图13为霉酚酸一钠晶型M10的X-射线粉末衍射特征图。
图14为霉酚酸一钠晶型M11的X-射线粉末衍射特征图。
图15为霉酚酸一钠形式M12的X-射线粉末衍射特征图。
图16为霉酚酸一钠形式M12的FT-IR特征光谱。
图17为霉酚酸二钠晶型D1的X-射线粉末衍射特征图。
图18为霉酚酸二钠晶型D1的FT-IR特征光谱。
图19为霉酚酸二钠晶型D2的X-射线粉末衍射特征图。
图20为霉酚酸一钠晶型M15的X-射线粉末衍射特征图。
图21为霉酚酸一钠晶型M16的X-射线粉末衍射特征图。
图22为霉酚酸一钠晶型M17的X-射线粉末衍射特征图。
图23为霉酚酸一钠晶型M18的X-射线粉末衍射特征图。
图24为霉酚酸一钠晶型M19的X-射线粉末衍射特征图。
图25为霉酚酸一钠晶型M20的X-射线粉末衍射特征图。
图26为霉酚酸一钠晶型M21的X-射线粉末衍射特征图。
图27为霉酚酸一钠晶型M22的X-射线粉末衍射特征图。
图28为霉酚酸一钠晶型M26的X-射线粉末衍射特征图。
图29为霉酚酸一钠晶型M27的X-射线粉末衍射特征图。
图30为霉酚酸一钠晶型M28的X-射线粉末衍射特征图。
图31为霉酚酸一钠晶型M15的FTIR特征光谱。
图32为霉酚酸一钠晶型M16的FTIR特征光谱。
图33为霉酚酸一钠晶型M17的FTIR特征光谱。
图34为霉酚酸一钠晶型M18的FTIR特征光谱。
图35为霉酚酸一钠晶型M19的FTIR特征光谱。
图36为霉酚酸一钠晶型M20的FTIR特征光谱。
图37为霉酚酸一钠晶型M21的FTIR特征光谱。
图38为霉酚酸一钠晶型M22的FTIR特征光谱。
图39为霉酚酸一钠晶型M26的FTIR特征光谱。
图40为霉酚酸一钠晶型M27的FTIR特征光谱。
图41为霉酚酸一钠晶型M28的FTIR特征光谱。
图42为霉酚酸一钠晶型M1的DSC特征曲线。
图43为霉酚酸一钠晶型M2的DSC特征曲线。
图44为霉酚酸一钠晶型M3的DSC特征曲线。
图45为霉酚酸一钠晶型M4的DSC特征曲线。
图46为霉酚酸一钠晶型M5的DSC特征曲线。
图47为霉酚酸一钠晶型M6的DSC特征曲线。
图48为霉酚酸一钠晶型M7的DSC特征曲线。
图49为霉酚酸一钠晶型M8的DSC特征曲线。
图50为霉酚酸一钠晶型M9的DSC特征曲线。
图51为霉酚酸一钠晶型M10的DSC特征曲线。
图52为霉酚酸一钠晶型M11的DSC特征曲线。
图53为霉酚酸一钠无定形M12的DSC特征曲线。
图54为霉酚酸一钠晶型M15的DSC特征曲线。
图55为霉酚酸一钠晶型M16的DSC特征曲线。
图56为霉酚酸一钠晶型M17的DSC特征曲线。
图57为霉酚酸一钠晶型M18的DSC特征曲线。
图58为霉酚酸一钠晶型M19的DSC特征曲线。
图59为霉酚酸一钠晶型M20的DSC特征曲线。
图60为霉酚酸一钠晶型M21的DSC特征曲线。
图61为霉酚酸一钠晶型M22的DSC特征曲线。
图62为霉酚酸一钠晶型M26的DSC特征曲线。
图63为霉酚酸一钠晶型M27的DSC特征曲线。
图64为霉酚酸一钠晶型M28的DSC特征曲线。
图65为Article Acta Crystallographica Sect.C，(2000)，C56，432-434中单晶数据的计算XRD图谱。
图66为霉酚酸一钠晶型M15的TGA特征曲线。
图67为霉酚酸一钠晶型M16的TGA特征曲线。
图68为霉酚酸一钠晶型M17的TGA特征曲线。
图69为霉酚酸一钠晶型M18的TGA特征曲线。
图70为霉酚酸一钠晶型M19的TGA特征曲线。
图71为霉酚酸一钠晶型M20的TGA特征曲线。
图72为霉酚酸一钠晶型M21的TGA特征曲线。
图73为霉酚酸一钠晶型M22的TGA特征曲线。
图74为霉酚酸一钠晶型M26的TGA特征曲线。
图75为霉酚酸一钠晶型M27的TGA特征曲线。
图76为霉酚酸一钠晶型M28的TGA特征曲线。
发明详述本发明提供霉酚酸一钠的多晶型物，包括水合物、无水物和溶剂化物。更特别是，本发明包括命名为M1、M3、M4、M5、M6、M7、M8、M9、M10、M11、M15、M16、M17、M18、M19、M20、M21、M22、M26、M27和M28晶型的霉酚酸一钠结晶形式，无定形霉酚酸一钠M12，结晶霉酚酸二钠晶型D1和D2，及其制备。本发明也包括药用组合物，该组合物包含任一种本发明的霉酚酸盐形式。
本发明霉酚酸钠一水合物的特征可在于约3.5％-约5％(重量)的水含量。下面讨论的霉酚酸钠晶型M1和M9为霉酚酸钠一水合物。下面讨论的霉酚酸钠M16、M17、M18和M22为霉酚酸钠水合物。
本发明的无水霉酚酸钠的特征可在于具有不大于1％的失重。下面讨论的霉酚酸钠晶型M3和M5为无水霉酚酸钠。
本发明的霉酚酸钠溶剂化物可为霉酚酸钠一溶剂化物。下面讨论的霉酚酸钠晶型M4、M6、M7、M10、M11、M8、M15、M19、M20、M21、M26、M27和M28为霉酚酸钠溶剂化物。
本发明的霉酚酸钠可为1∶1比率的霉酚酸钠丙酮化物。本发明的霉酚酸钠丙酮化物的特征还可在于约14％-约18％的丙酮含量。下面讨论的霉酚酸钠晶型M6为1∶1比率的丙酮溶剂化物。
本发明的霉酚酸钠可为1∶1比率的霉酚酸钠乙腈化物。本发明的霉酚酸钠乙腈化物的特征还可在于约9.5％-约11.5％的乙腈含量。下面讨论的霉酚酸钠晶型M10为1∶1比率的乙腈溶剂化物。
晶型M1一方面，本发明为命名为M1晶型的结晶霉酚酸钠，其特征在于至少一个具有4.7、6.6、11.2和15.6±0.2度2θ峰的粉末XRD图谱(图1)，或3450、1723、1619、1578、1268和1132cm-1的FTIR峰(图2)。M1晶型的特征还可在于8.2、21.5和23.4±0.2度2θ的XRD峰。M1晶型的特征还可在于1192、1106、1077、1030、971、950、921、875、794、761、723和666cm-1的IR峰。M1晶型为含约3.5％-约5.0％水的水合物，由TGA和Karl-Fischer方法测定。M1晶型的DSC熔融峰位于约190-191℃(图42)。M1晶型可基本上无霉酚酸钠的其他结晶形式。本文中所使用的短语“基本上无其他结晶形式”指其他结晶形式占样品重量小于或等于约10％。M1晶型为一水合物。
一种制备结晶霉酚酸钠M1的方法包括制备霉酚酸的C1-C4醇溶液；将碱和钠源与该溶液混合；将该混合物冷却；并回收该结晶形式。回收优选在约1-5小时内进行，因为时间延长可引起向另一种形式的转化。在一个实施方案中，制备霉酚酸钠晶型M1的方法包括优选在搅拌下，将MPA溶解于醇，优选甲醇；于约室温，向该搅拌着的反应混合物中滴加碱和钠源；将该反应混合物冷却至约-15℃；将该反应混合物于约-15℃静置，优选静置约3小时；优选于约40-45℃，在真空干燥箱中干燥分离的产物。
作为示例，向搅拌着的MPA甲醇溶液中，优选在约5-约10ml/g的浓度，加入钠源。优选加入30％的甲醇钠的甲醇溶液，更优选于室温滴加。然后，优选冷却该反应混合物，更优选冷却至约0℃以下的温度，最优选至约-15℃。在一个实施方案中，冷却迅速地在约1小时内进行，然后搅拌约1-3小时或直到完全沉淀。回收沉淀产物，并可于约40-约45℃，在真空干燥箱中干燥。
M1晶型也可通过干燥霉酚酸钠的水溶液制备。在优选的实施方案中，制备霉酚酸钠晶型M1的方法包括在高温下，优选在约60℃，优选在搅拌下将霉酚酸钠溶解于水；将该溶液冷却至约室温；并蒸发该溶液至干。干燥可在常压或减压下进行。
另一种制备结晶霉酚酸钠晶型M1的方法包括制备霉酚酸的C3-C8酮溶液；将碱和钠源与该溶液混合形成混合物；使该结晶形式从该混合物中结晶；并回收该结晶形式。在一个实施方案中，M1晶型通过在钠离子的存在下，经加入甲醇从丙酮中结晶制备。
另一种制备结晶霉酚酸钠M1的方法包括制备霉酚酸钠的乙醇溶液，优选无水乙醇；使该结晶形式从该溶液中结晶；并回收该结晶形式。在优选的实施方案中，加热该步骤的溶液，优选加热至至少约60℃的温度，更优选加热至约回流温度。优选将溶液冷却，更优选在约室温下冷却，并使结晶过夜。
另一种制备结晶霉酚酸钠M1的方法包括将结晶霉酚酸钠与水蒸汽接触。该结晶霉酚酸钠形式优选为M3晶型。在优选的实施方案中，将结晶霉酚酸钠置于约100％相对湿度，优选在约室温的吸湿箱中，并优选放置约一周或直到获得M1晶型。
M3晶型另一方面，本发明为命名为M3晶型的结晶霉酚酸钠，其特征在于具有6.0、9.3、15.5和18.4±0.2度2θ峰的粉末XRD图谱(图5)，及3414、1713、1618、1567、1264和1134cm-1的FTIR峰(图6)。M3晶型的特征还可在于7.2、10.8、13.8和24.0±0.2度2θ的XRD峰。M3晶型的特征还可在于1415、1312、1202、1108、1078、1034、972、947、922、877、827、809、793和722cm-1的IR峰。M3晶型可基本上无霉酚酸钠的其他结晶形式。M3晶型的熔点为约157-约158℃，接着发生由M3晶型向M2晶型的转化而引起的放热固体-固体转变，它显示于约188-约190℃有DSC熔融峰(图44)。由TGA测定的加热至熔化的质量失重为0.7％(由KF测定的为0.8％)。M3晶型为无水物。
M3晶型通常由在C1-C4醇，优选甲醇中结晶，接着长时间搅拌获得。M3晶型在使结晶在反应混合物中不搅拌放置长时间，多于约15小时，更优选约20-约25小时后获得，或者在氢氧化钠或乙醇钠的存在下，在不冷却的情况下获得。在反应混合物中长时间搅拌导致其他形式在甲醇中超时向M3晶型的转变。作为示例，该方法包括(a)在搅拌下将MPA溶解于甲醇，(b)于室温向该搅拌着的反应混合物中滴加碱和钠源，(c)在1小时的时间内，将该反应混合物冷却至-15℃，(d)于-15℃再搅拌该反应混合物20-24小时，(e)将沉淀出的产物过滤，(f)用甲醇洗涤所分离的产物，及(g)于40-45℃，在真空干燥箱中干燥所分离的产物。
M4晶型另一方面，本发明为命名为M4晶型的结晶霉酚酸钠，其特征在于具有7.1、7.6、10.7、14.0和16.3±0.2度2θ峰的粉末XRD图谱(图7)。M4晶型的特征还可在于5.4、19.7和20.2±0.2度2θ的XRD峰。M4晶型可基本上无霉酚酸钠的其他结晶形式。M4晶型的DSC曲线有三个吸热峰，其中两个是由于在低温范围内去溶剂化形成的，一个是由于在约194℃熔化形成的(图45)。由TGA测定的失重为约32.1％。M4晶型为溶剂化物。
本发明提供制备霉酚酸钠晶型M4的方法。该方法涉及将MPA溶解于甲醇。然后，加入碱和钠源。然后将所得反应混合物冷却，优选冷却至约-20℃至约-10℃，更优选冷却至约-15℃。优选冷却在多于3小时的时间范围内进行。然后，搅拌所得反应混合物，优选在该温度范围内，优选搅拌多于3小时，更优选搅拌至少约15小时。在回收中的这种延迟引起向M4晶型的转变。最后，从该混合物中回收该结晶形式。
M5晶型另一方面，本发明为命名为M5晶型的结晶霉酚酸钠，其特征在于具有9.8、17.4、22.2、27.1和31.7±0.2度2θ峰的粉末XRD图谱(图8)。M5晶型的特征还可在于21.0、26.3和31.4±0.2度2θ的XRD峰。M5晶型可基本上无霉酚酸钠的其他结晶形式。M5晶型为无水形式，DSC显示在169-171℃的范围内有一个小的吸热峰，及在约205-约221℃的温度范围内有DSC熔融峰(图49)。由TGA测定的失重为0.8％。M5晶型为无水物。
本发明提供制备霉酚酸钠晶型M5的方法。M5晶型可从1，4-二氧六环中获得。该方法涉及加热霉酚酸钠与1，4-二氧六环的混合物以获得溶液，优选加热至约80℃或在回流温度下加热，接着使结晶形式从该混合物中结晶，优选由冷却该溶液至室温结晶。最后，回收该结晶形式。
优选，1，4-二氧六环与霉酚酸钠的比率为大于约100ml/g。
M6晶型另一方面，本发明为命名为M6晶型的结晶霉酚酸钠，其特征在于具有6.1、7.9、14.6、18.2和18.5±0.2度2θ峰的粉末XRD图谱(图9)。M6晶型的特征还可在于21.0和22.5±0.2度2θ的XRD峰。M6晶型可基本上无霉酚酸钠的其他结晶形式。M6晶型为溶剂化晶型，为1∶1比率的丙酮溶剂化物。湿样品和干样品的DSC曲线均显示由于去溶剂化作用而产生的大的吸热峰(图47)。由TGA测定的失重为17.6％，该值相当于一分子的丙酮。M6晶型在199-202℃的范围内有一小的DSC吸热熔融峰。
本发明提供通过用丙酮作为抗溶剂从水中沉淀制备霉酚酸钠晶型M6的方法。作为示例，将霉酚酸钠溶解于水。将该溶液与丙酮混合以沉淀该结晶形式。加入丙酮后，可将该溶液静置以便获得最佳结晶。最后，回收该结晶形式。
M7形式另一方面，本发明为命名为M7晶型的结晶霉酚酸钠，其特征在于具有13.0、13.7、17.6、22.6和23.6±0.2度2θ峰的粉末XRD图谱(图10)。M7晶型的特征还可在于9.6、12.6、19.2、23.2和27.4±0.2度2θ的XRD峰。M7晶型可基本上无霉酚酸钠的其他结晶形式。M7的DSC曲线显示有几个吸热峰，第一个峰是由于失水引起的，第二个是由于去溶剂化引起，而四个其他的峰是由于熔化引起(图48)。TGA测定的失重为12.8％，(Karl Fischer法测定的结果2.1％)。M7晶型为溶剂化物。
霉酚酸钠晶型M7可通过从二甲基甲酰胺中沉淀制备。作为示例，将霉酚酸钠溶解于二甲基甲酰胺，接着加入C3-C7酮，优选丙酮，并为获得最佳结晶而冷却。然后由常规技术，例如过滤回收该结晶形式。
M8晶型另一方面，本发明为命名为M8晶型的结晶霉酚酸钠，其特征在于具有5.4、7.5、9.8、10.6、18.2和20.9±0.2度2θ峰的粉末XRD图谱(图11)。M8晶型的特征还可在于8.1、11.7和15.9±0.2度2θ的XRD峰。M8晶型可基本上无霉酚酸钠的其他结晶形式。根据样品的湿度，M8晶型具有一个或两个由于去溶剂化而产生的DSC吸热峰(图49)。它也显示由于熔化而产生的一个小吸热峰和两个大吸热峰。TGA测定的失重为约0.4-1.7％。M8晶型为溶剂化物。
本发明提供制备霉酚酸钠晶型M8的方法。M8晶型可通过将霉酚酸钠溶解于乳酸乙酯，并加入乙酸乙酯作为抗溶剂的混合物中获得。在一个实施方案中，将乙酸乙酯加入到霉酚酸钠的乳酸乙酯溶液中，接着冷却以获得最佳析出。该结晶形式可通过常规技术回收。
M9晶型另一方面，本发明为命名为M9的结晶霉酚酸钠，其特征在于具有5.6、6.0、7.5和9.9±0.2度2θ峰的粉末XRD图谱(图12)。M9晶型的特征还可在于5.1、11.9、13.7、16.4和19.1±0.2度2θ的XRD峰。M9晶型可基本上无霉酚酸钠的其他结晶形式。M9晶型的DSC曲线显示有几个伴随着失重的吸热峰，及在188℃的最后熔融峰(图50)。TGA测定的失重为3.9％，(KF＝4.5％)。M9晶型为一水合物。
本发明提供制备霉酚酸钠晶型M9的方法。霉酚酸钠晶型M9通过从C1-C4醇，优选甲醇中，用二氯甲烷作为抗溶剂沉淀获得。优选，将二氯甲烷加入到霉酚酸钠的甲醇溶液中。该结晶形式可通过常规技术回收。
M10晶型另一方面，本发明为命名为M10晶型的结晶霉酚酸钠，其特征在于具有5.8、9.0、9.3和19.7±0.2度2θ峰的粉末XRD图谱(图13)。M10晶型的特征还可在于5.1、11.8、15.5、17.3和18.6±0.2度2θ的XRD峰。M10晶型可基本上无霉酚酸钠的其他结晶形式。M10晶型(它是湿样品)的DSC曲线，具有一个由乙腈蒸发而产生的吸热峰，具有一个由于失水而产生的吸热峰，及两个在约152-153℃和约189-192℃范围内的熔融峰(图51)。由TGA测定的失重为约9.8％(KF＝1.6％)。M10晶型为乙腈一溶剂化物。
霉酚酸钠晶型M10可通过从乙腈中沉淀制备。在一个实施方案中，将霉酚酸溶解于乙腈中，向该溶液中加入碱和钠源以沉淀该结晶形式。最后，回收该结晶形式。
M11晶型另一方面，本发明为命名为M11晶型的结晶霉酚酸钠，其特征在于具有10.3±0.2度2θ峰的粉末XRD图谱(图14)。M11晶型的特征还可在于4.7、5.3、6.5、8.2、9.9、15.5和19.1±0.2度2θ的XRD峰。M11晶型可基本上无霉酚酸钠的其他结晶形式。M11晶型的DSC曲线具有一个由于失水而产生的吸热峰，及两个在152-153℃和189-192℃的范围内的熔融峰(图52)。由TGA测定的失重为1.5％。M11晶型为溶剂化物。
M11晶型可通过干燥从M10晶型的方法中获得的沉淀而获得。可将该沉淀干燥，优选在30℃-约50℃，更优选在约40℃-约45℃，最优选在约100mmHg以下的压力下干燥。
M12形式另一方面，本发明为命名为M12的无定形霉酚酸钠，其特征在于1735、1560和1133cm-1的FTIR峰(图16)。M12形式的特征还可在于1192、1164、1074、1031、969和722cm-1的FTIR峰。M12形式的XRD基本上为无定形形式所特有的晕轮状。M12形式可基本上无霉酚酸钠的其他结晶形式。M12形式为霉酚酸一钠的无定形形式。其DSC曲线显示由溶剂蒸发产生的小吸热峰，由于重结晶而产生的宽放热峰，及结晶物质在189℃产生的熔融峰(图53)。
本发明提供由水冻干(冷冻干燥)制备霉酚酸钠形式M12的方法。将霉酚酸钠溶解于水，并将该溶液冷冻干燥以获得无定形形式。
M15晶型本发明的一个实施方案包括命名为M15晶型的结晶霉酚酸钠，其特征在于选自至少一种以下图谱的数据具有9.9、13.1、14.1、16.1、17.7、18.5、19.6和23.8±0.2度2-θ峰的粉末XRD图谱，或具有3434、1727、1650、1609、1561、1326、1277、1194、1139、965、858、830、799、763、723、666和1132cm-1峰的FTIR图谱。
本发明也提供通过从1，4-二氧六环沉淀制备结晶霉酚酸钠M15的方法。沉淀可通过以下方法进行制备霉酚酸钠的1，4-二氧六环混合物；加热该混合物；将该混合物冷却；并回收该结晶形式。优选，1，4-二氧六环与霉酚酸钠的比率小于约100ml/g，更优选小于约50ml/g。
M16晶型本发明的一个实施方案包括命名为M16晶型的结晶霉酚酸钠，其特征在于选自至少一种以下图谱的数据具有5.2、5.5、8.1、11.0、16.1、16.6、17.3和22.0±0.2度2-θ峰的粉末XRD图谱，或具有3436、1721、1685、1654、1614、1552、1320、1275、1253、1219、1133、1111、1080、1038、975、878、807、778和722cm-1峰的FTIR图谱。
本发明也提供通过从4-甲基-2-戊酮沉淀制备结晶霉酚酸钠M16的方法。沉淀可通过以下步骤进行制备霉酚酸钠的4-甲基-2-戊酮混合物；加热该混合物；将该混合物冷却；并回收该结晶形式。
M17晶型本发明的一个实施方案包括命名为M17晶型的结晶霉酚酸钠，其特征在于选自至少一种以下图谱的数据具有5.5、7.7、8.1、9.8、10.7、11.0、16.5、22.0和26.0±0.2度2-θ峰的粉末XRD图谱，或具有3470、1722、1650、1608、1560、1254、1083、1040、974和772cm-1峰的FTIR图谱。
本发明也提供通过从碳酸二甲酯沉淀制备结晶霉酚酸钠M17的方法。沉淀可通过以下步骤进行制备霉酚酸钠的碳酸二甲酯混合物；加热该混合物；将该混合物冷却；并回收该结晶形式。
M18晶型本发明的一个实施方案包括命名为M18晶型的结晶霉酚酸钠，其特征在于选自至少一种以下图谱的数据具有5.6、8.1、9.9、10.8、13.7、16.6、19.1和22.1±0.2度2-θ峰的粉末XRD图谱，或具有3449、1723、1686、1614、1552、1320、1253、1134、1110、1078、1036、974、879、856、831、808、764和722cm-1峰的FTIR图谱。
本发明也提供通过从2-甲基-2-丙醇沉淀制备结晶霉酚酸钠M18的方法。沉淀可通过以下步骤进行制备霉酚酸钠的2-甲基-2-丙醇混合物；加热该混合物；将该混合物冷却；并回收该结晶形式。
M19晶型本发明的一个实施方案包括命名为M19晶型的结晶霉酚酸钠，其特征在于选自至少一种以下图谱的数据具有7.6、8.3、10.7、11.7、15.9、18.2、21.0和21.6±0.2度2-θ峰的粉末XRD图谱，或具有3422、1710、1569、1264、1190、1133、1111、1074、1032、971、943、918、864、829、796和722cm-1峰的FTIR图谱。
本发明也提供通过从甲醇，用四氯化碳作为抗溶剂沉淀制备结晶霉酚酸钠M19的方法。作为示例，将四氯化碳与霉酚酸钠的甲醇溶液混合，接着冷却以便最佳结晶。然后将晶体通过常规技术回收。
M20晶型本发明的一个实施方案包括命名为M20晶型的结晶霉酚酸钠，其特征在于选自至少一种以下图谱的数据具有5.1、5.5、6.7、10.0、10.9、13.1、14.6、17.3和24.8±0.2度2-θ峰的粉末XRD图谱，或具有1731、1694、1618、1588、1568、1405、1262、1204、1164、1136、1111、1081、1033、974、948、922、870、790、764和722cm-1峰的FTIR图谱。
本发明也提供通过从N，N-二甲基-乙酰胺，用乙腈作为抗溶剂沉淀制备结晶霉酚酸钠M20的方法。作为示例，将乙腈与霉酚酸钠的N，N-二甲基-乙酰胺溶液混合，接着冷却使产生最佳结晶。然后将晶体通过常规技术回收。
M21晶型本发明的一个实施方案包括命名为M21晶型的结晶霉酚酸钠，其特征在于选自至少一种以下图谱的数据具有5.4、6.2、7.9、8.7、8.9、16.8、20.0和25.2±0.2度2-θ峰的粉末XRD图谱，或具有3488、1720、1615、1550、1403、1323、1288、1260、1208、1137、1114、1084、979、927、869、812和722cm-1峰的FTIR图谱。
本发明也提供通过从水和1，4-二氧六环混合物结晶制备结晶霉酚酸钠M21的方法。作为示例，结晶通过以下步骤进行制备霉酚酸钠的第一部分1，4-二氧六环和第一部分水的混合物；将第二部分水与该混合物混合以溶解霉酚酸钠；将第二部分1，4-二氧六环与该混合物混合以沉淀该结晶形式；并回收该结晶形式。该溶液可冷却使产生最佳沉淀。可改进该方法以使所有水一次加入。
M22晶型本发明的一个实施方案包括命名为M22晶型的结晶霉酚酸钠，其特征在于选自至少一种以下图谱的数据具有3.8、4.7、5.3、6.6、8.1、9.8、10.6、11.1、15.5和23.3±0.2度2-θ峰的粉末XRD图谱，或具有3432、1748、1720、1618、1564、1414、1268、1192、1134、1107、1077、1031、971、949、875、824、794和723cm-1峰的FTIR图谱。
本发明也提供通过从二氯甲烷结晶制备结晶霉酚酸钠M22的方法。作为示例，该方法包括制备霉酚酸的第一部分二氯甲烷溶液；将碱和钠源与该溶液混合以沉淀该结晶形式；并回收该结晶形式。可在加入碱后加入第二部分二氯甲烷，以稀释该反应混合物。
M26晶型本发明的一个实施方案包括命名为M26晶型的结晶霉酚酸钠，其特征在于选自至少一种以下图谱的数据具有5.8、9.2、9.5、10.0、13.4、13.7、15.8、17.6、23.6和24.1±0.2度2-θ峰的粉末XRD图谱，或具有1741、1612、1584、1316、1272、1256、1219、1195、1134、1122、1104、1083、1032、966、874、794、722和679cm-1峰的FTIR图谱。
本发明也提供通过从1，4-二氧六环结晶制备结晶霉酚酸钠M26的方法。作为示例，该方法包括制备霉酚酸的1，4-二氧六环溶液；将碱和钠源与该溶液混合以沉淀该结晶形式；并回收该结晶形式。
M27晶型本发明的一个实施方案包括命名为M27晶型的结晶霉酚酸钠，其特征在于选自至少一种以下图谱的数据具有6.2、9.4、12.6、13.1、13.7、14.0、15.9、17.5和24.1±0.2度2-θ峰的粉末XRD图谱，或具有1727、1593、1327、1275、1221、1195、1139、1114、1082、1031、965、874、798、763、723和666cm-1峰的FTIR图谱。
本发明也提供通过从1，4-二氧六环结晶，接着干燥制备结晶霉酚酸钠M27的方法。湿晶型26的干燥产生M27晶型。干燥可在室温条件下进行。
M28晶型本发明的一个实施方案包括命名为M28晶型的结晶霉酚酸钠，其特征在于选自至少一种以下图谱的数据具有7.7、8.5、9.9、12.3、16.0、21.4、23.2和26.0±0.2度2-θ峰的粉末XRD图谱，或具有1730、1696、1612、1588、1570、1403、1301、1263、1194、1165、1135、1109、1079、1033、973、948、869、832、791、763和723cm-1峰的FTIR图谱。
本发明也提供通过从四氯化碳沉淀制备结晶霉酚酸钠M28的方法。作为示例，该方法包括制备霉酚酸的四氯化碳溶液；将碱和钠源与该溶液混合以沉淀该结晶形式；并回收该结晶形式。优选碱为甲醇钠。
D1晶型另一方面，本发明为命名为D1晶型的结晶霉酚酸二钠，其特征在于具有5.5、8.1、11.0、16.5和26.0±0.2度2θ峰的粉末XRD图谱(图17)，及3344和1552cm-1的FTIR峰(图18)。D1晶型的特征还可在于22.1±0.2度2θ的XRD峰。D1晶型的特征甚至还可在于1723、1614、1254和1133cm-1的FTIR峰。D1晶型可基本上无霉酚酸钠的其他结晶形式。
本发明提供制备霉酚酸二钠晶型D1的方法。首先，将碳酸钠加入到霉酚酸的甲醇溶液中。其次，将该溶液浓缩，优选旋转蒸发浓缩。该溶液优选浓缩到约1/3体积-约一半体积。第三，使该结晶形式从该混合物中沉淀，优选通过冷却该溶液至约-10℃至-20℃沉淀。最后，回收该结晶形式。
D2晶型另一方面，本发明为命名为D2晶型的结晶霉酚酸二钠，其特征在于具有6.2、8.0、18.3、18.5和25.3±0.2度2θ峰的粉末XRD图谱(图19)。D2晶型的特征还可在于22.6和23.3±0.2度2θ的XRD峰。D2晶型的特征还可在于1320、1306、1210、1158、1109、1037、976、937、922、880、838、808、760、722和657cm-1的IR峰。D2晶型可基本上无霉酚酸钠的其他结晶形式。
本发明提供制备霉酚酸二钠晶型D2的方法。首先，将霉酚酸溶解于二氯甲烷和甲苯的混合物中。其次，将碱和钠源与该溶液混合，优选甲醇钠。第三，将该结晶形式浓缩成残渣，优选蒸发至干。第四，优选以约10∶1-约30∶1(体积)的比率将丙酮和水混合，并与残渣混合以形成沉淀。
通过形成霉酚酸钠制备多晶型物 当MPA在不同溶剂中与甲醇钠的甲醇溶液反应，得到霉酚酸钠并使该产物结晶。得到M1或M2或M3晶型。然而，当结晶在-15℃，在甲醇中进行16-20小时时，相同的反应产生M4晶型(在湿的形式中)。
通过霉酚酸钠重结晶制备多晶型物多晶型纯度本专利的晶型含不大于约5％的任何其他晶型。
通过本发明中描述晶型的偏振光显微镜测定的单个颗粒尺寸小于约100微米。
也研究了霉酚酸一钠晶型M1、M2、M3和霉酚酸二钠晶型D1及D1+D2的吸湿性。将M1、M2、M3、D1和D1+D2晶型暴露于不同水平的湿度中一周，平衡后通过TGA和XRD分析它们的水含量和晶体结构。
表5总结了结果表5
从结果可以确定，在各种形式的一钠盐中，在室温、高相对湿度下最稳定的形式是一水合物晶型M1。在二钠盐中，在室温、高相对湿度下D2晶型是最稳定的形式。
M1的平衡水含量为约5％。当达到该水含量时，所有受试一钠晶型转化为M1。
在所有受试样品的情况下，在100％相对湿度下测定出非常高水平的水含量。
霉酚酸二钠的平衡水含量为约17％。当达到17％水含量时，所有受试二钠形式转化为D2晶型。
所有霉酚酸一钠和二钠的代表性晶型，即M1、M2、M1+M3、D1和D1+D2均在大气压下，于130℃和170℃在烘箱中加热30分钟。用XRD分析加热前和加热后的样品。结果总结于表6。
表6晶型的加热转化
从表中可以看出，加热霉酚酸钠样品引起大部分晶型的改变，除了一钠盐的M2晶型和二钠盐的D1晶型外。这些形式是高温下最稳定的形式。
用DSC、TGA和KF研究了M15-28晶型。霉酚酸一钠的各种形式的DSC曲线显示有由于脱水、去溶剂化和熔化而产生的吸热峰。
表7霉酚酸一钠晶型的热分析和KF数据
根据TGA和Karl Fischer结果，M15、M19、M20、M21、M26、M27和M28晶型为溶剂化物。M16、M17、M18和M22晶型为水合物。
本发明的多晶型物优选含有少于30％，更优选少于20％，更优选少于10％(重量)的其他多晶型物。本发明多晶型物的单个颗粒尺寸小于约100微米，用本发明中描述晶体的偏振光显微镜测定。
用于本发明方法的起始原料，除非另外说明，可为霉酚酸钠或霉酚酸的任何结晶或无定形形式，包括各种溶剂化物和水合物。
本发明的方法也可作为合成霉酚酸钠的先有技术方法中最后一步实施。
用于整个本发明的碱和钠源可不同，或可相同。例如，甲醇钠、乙醇钠或氢氧化钠既可用作碱又可用作钠源。优选的碱和钠源为甲醇钠。
本发明的许多方法都涉及用特定的溶剂结晶。本领域技术人员将认识到有关结晶的条件可以在不影响所获得的多晶型物下改变。例如，当将霉酚酸钠与溶剂混合形成溶液时，为了完全溶解起始原料加热该混合物可能是必要的。如果加热不能使该混合物澄清，该混合物可以稀释或过滤。对过滤而言，热混合物可以通过滤纸、玻璃纤维或其他膜材料，或者澄清剂例如硅藻土。根据所使用的设备和溶液的浓度和温度，过滤装置可能需要预加热以避免过早结晶。
也可以改变条件以诱导沉淀。诱导沉淀的优选方法是降低溶剂的溶解性。溶剂的溶解性可降低，例如通过冷却该溶剂或加入抗溶剂。
一个实施方案中，向溶液中加入抗溶剂以减少其对特定化合物的溶解性，因此导致沉淀析出。加速结晶的另一种方法是通过用产物的晶种结晶，或者用玻璃棒刮结晶容器的内表面。
本发明的药用组合物含有霉酚酸钠晶型M2。除了活性成分外，本发明药用组合物可含有一种或多种赋形剂。为了各种目的向组合物中加入赋形剂。
稀释剂增加固体药用组合物的体积，并可使患者和护理人员更容易使用含有该组合物的药物剂型。固体组合物的稀释剂包括，例如微晶纤维素(例如Avicel)、微细纤维素、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、碳酸钙、硫酸钙、糖、葡萄糖结合剂、糊精、葡萄糖、磷酸氢钙二水合物、三代磷酸钙、高岭土、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精、甘露糖醇、聚甲基丙烯酸酯(例如Eudragit)、氯化钾、粉状纤维素、氯化钠、山梨醇和滑石粉。
被压制成如片剂剂型的固体药用组合物可包括赋形剂，其功能包括有助于在压制之后将活性成分和其他赋形剂粘合在一起。固体药用组合物的粘合剂包括阿拉伯胶、藻酸、卡波姆(例如卡波普)、羧甲基纤维素钠、糊精、乙基纤维素、明胶、瓜尔胶、氢化植物油、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(例如Klucel)、羟丙基甲基纤维素(例如Methocel)、液体葡萄糖、硅酸镁铝、麦芽糖糊精、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚维酮(例如Kollidon、Plasdone)、预胶化淀粉、藻酸钠和淀粉。
压制的固体药用组合物在患者胃中的溶出速率可通过向该组合物中加入崩解剂来提高。崩解剂包括藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠(例如Ac-Di-Sol、Primellose)、胶体二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮(例如Kollidon、Polyplasdone)、瓜尔胶、硅酸镁铝、甲基纤维素、微晶纤维素、波拉克林钾(polacrilin potassium)、粉状纤维素、预胶化淀粉、藻酸钠、淀粉羟乙酸钠(例如Explotab)和淀粉。
可加入助流剂以改善非压制固体组合物的流动性，并提高剂量的准确性。可起助流剂作用的赋形剂包括胶体二氧化硅、三硅酸镁、粉状纤维素、淀粉、滑石粉和三代磷酸钙。
当如片剂的剂型通过压缩粉末状组合物制备时，该组合物受到来自冲床和冲头的压力。某些赋形剂和活性成分具有粘附于冲床和冲头表面的倾向，这可引起产品上有斑点和其他表面不规则。可向组合物中加入润滑剂以减少粘附并使产品容易从冲头释放。润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、甘油单硬脂酸酯、棕榈酰基硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酰基富马酸钠、硬脂酸、滑石粉和硬脂酸锌。
调味剂和增味剂使得剂型对患者更适口。可以包括在本发明组合物中的常用药用产品调味剂和增味剂包括麦芽糖醇、香兰素、乙基香兰素、薄荷醇、柠檬酸、富马酸、乙基麦芽糖醇和酒石酸。
固体和液体组合物也可使用任何药学上可接受的着色剂染色以改善其外观，和/或使患者易于区分产品和单位剂量水平。
在本发明的液体药用组合物中，将盐酸盐形式和任何其他固体赋形剂溶解或悬浮于液体载体例如水、植物油、醇、聚乙二醇、丙二醇或甘油中。
液体药用组合物可含有乳化剂，以使不溶于液体载体的活性成分或其他赋形剂均匀地分散在整个组合物中。可用于本发明液体组合物中的乳化剂包括，例如明胶、蛋黄、酪蛋白、胆固醇、阿拉伯胶、黄芪胶、角叉菜胶、果胶、甲基纤维素、卡波姆、十八十六醇(cetostearylalcohol)和鲸蜡醇。
本发明的液体药用组合物也可含有增粘剂，以改善产品的口感和/或保护胃肠道内膜。此类增粘剂包括阿拉伯胶、藻酸、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钙或钠、十八十六醇、甲基纤维素、乙基纤维素、明胶、瓜尔胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、麦芽糖糊精、聚乙烯醇、聚维酮、碳酸丙二醇酯、丙二醇藻酸酯、藻酸钠、淀粉羟乙酸钠、淀粉、黄芪胶和黄原胶。
可加入甜味剂例如山梨醇、糖精、糖精钠、蔗糖、阿司巴甜(aspartame)、果糖、甘露醇和转化糖以改善味道。可以摄入安全的水平加入防腐剂和螯合剂例如醇、苯甲酸钠、丁基化羟基甲苯、丁基化羟基苯甲醚和乙二胺四乙酸，以提高存储稳定性。
根据本发明的液体组合物也可含有缓冲剂例如guconic acid、乳酸、柠檬酸或乙酸、sodium guconate、乳酸钠、柠檬酸钠或乙酸钠。
赋形剂的选择和使用的量可容易地由制剂科学家，基于试验和标准方法的考虑及本领域的参考文献确定。
本发明的固体组合物包括散剂、颗粒剂、聚集的和压制的组合物。剂量包括适用于口服、口颊、直肠、非肠道(包括皮下、肌内和静脉内)、吸入剂和眼科给药的剂量。虽然上述情况中的最适合的途径将取决于治疗病症的性质和严重程度，但是本发明最优选的途径是口服。剂量可方便地以单位剂型提供，并可通过任何制药领域众所周知的方法制备。
剂型包括固体剂型如片剂、散剂、胶囊剂、栓剂、小袋剂、锭剂和糖锭剂以及液体糖浆、混悬剂和酏剂。
本发明的剂型为含有组合物的胶囊剂，优选本发明的粉末状或颗粒状固体组合物，装填在硬胶囊壳或软胶囊壳中。胶囊壳可由明胶制备，并任选含有增塑剂例如甘油和山梨醇，及不透明剂或着色剂。活性成分和赋形剂可按照本领域已知的方法配制成组合物和剂型。
供压片或胶囊填充的组合物可通过湿法制粒制备。在湿法制粒中，将粉末形式的某些或所有活性成分和赋形剂共混，然后再在液体，通常为水的存在下混合，这导致粉末凝结成颗粒。将颗粒过筛和/或粉碎，干燥，然后再过筛和/或粉碎成所期望的粒度。然后颗粒可压成片，或可在压片之前加入其他赋形剂例如助流剂和或润滑剂。
压片组合物通常可通过干法共混制备。例如，可将活性成分和赋形剂的共混组合物压成块或片，然后粉碎成压紧的颗粒。随后该压紧的颗粒可压制成片剂。
作为干法制粒的替代方法，共混组合物可用直接压片技术直接压成压缩的剂型。直接压片产生不用颗粒的更均匀片剂。尤其好的适用于直接压缩制片的赋形剂包括微晶纤维素、喷雾干燥乳糖、磷酸二钙二水合物和胶体二氧化硅。在直接压缩制片中，这些和其他赋形剂的适当使用对在本领域，特别是在直接压缩制片的制剂挑战方面有经验和技能的技术人员来说是已知的。
本发明的胶囊填充物可包含任何上述有关制片所描述的共混物和颗粒，只是它们不需经历最后的压片步骤。
试验方法(物理学)XRD使用型号为X`TRA-030 ARL的X-射线粉末衍射仪、Peltier检测器、具有圆形零点背景石英板的圆形标准铝样品支架。扫描参数范围2-40度2θ，连续扫描，速度3度/分。由于试验误差如仪器、样品制备等，峰位的准确度限定为+/-0.2度。
FTIR光谱使用Perkin-Elmer Spectmm 1000分光仪，分辨率4cm-1，16次扫描，范围4000-400cm-1。样品在石蜡糊中分析。光谱用空比色皿(emptycell)为背景记录。
差示扫描量热法(DSC)DSC 822c/700，Mettler Toledo，样品重量3-5mg。
加热速度10℃/min.，坩埚孔数3在N2气流中流速＝40ml/min扫描范围30-250℃，10℃/分钟加热速度。
霉酚酸一钠新形式的DSC曲线显示仅有由于脱水、脱溶剂化和熔化而产生的吸热峰。
热重分析(TGA)TGA/SDTA 851e，Mettler Toledo，样品重量7-15mg。
加热速度10℃/min.，在N2气流中流速＝50ml/min扫描范围30-250℃。
显微镜单晶粒度通过偏振光显微镜观察，型号Zeiss TOPIC-B。通过将样品分散在一滴矿物油中进行样品制备。放大率为200。
缩写MPA＝霉酚酸NaOMe＝甲醇钠DMF＝二甲基甲酰胺霉酚酸一钠晶型的制备实施例1向搅拌着的MPA(6.4g)的甲醇(32ml)溶液中，室温滴加30％甲醇钠的甲醇溶液(3.8ml)。反应混合物于-15℃储藏。3小时后，滤出析出产物，然后用冷甲醇洗涤。固体物质于40-45℃真空干燥箱中干燥。以48％的收率获得霉酚酸钠晶型M1。
实施例2向搅拌着的MPA(6.4g)的甲醇(64ml)溶液中，室温滴加30％甲醇钠的甲醇溶液(3.8ml)。将该反应混合物在一小时内冷却到-15℃，并在该温度下再搅拌2小时。滤出析出产物，然后用冷甲醇洗涤。固体物质于40-45℃真空干燥箱中干燥。以54％的收率获得霉酚酸钠晶型M1。
实施例3向搅拌着的MPA(6.4g)的甲醇(32ml)溶液中，室温滴加30％甲醇钠的甲醇溶液(4.5ml)。室温搅拌0.5小时后，反应混合物于-15℃储藏。1.5小时后，滤出析出产物，然后用冷甲醇洗涤。固体物质于40-45℃真空干燥箱中干燥。以43％的收率获得霉酚酸钠晶型M1。
混合物实施例实施例4向搅拌着的MPA(6.4g)的甲醇(64ml)溶液中，室温滴加30％甲醇钠的甲醇溶液(3.8ml)。将该反应混合物在一小时内冷却到-15℃，并在该温度下再搅拌20小时。滤出析出产物，然后用冷甲醇洗涤。一部分固体物质于40-45℃真空干燥箱中干燥。收率为40％。从湿样品获得霉酚酸钠晶型M4＞＞M1。从干样品中获得霉酚酸钠晶型M3。
实施例5向搅拌着的MPA(6.4g)的甲醇(64ml)溶液中，室温滴加30％甲醇钠的甲醇溶液(3.8ml)。反应混合物于-15℃储藏。24小时后，滤出析出产物并用冷甲醇洗涤。固体物质于40-45℃真空干燥箱中干燥。收率为60％。得到霉酚酸钠晶型M1+M3。
实施例6向搅拌着的MPA(6.4g)的甲醇(32ml)溶液中，室温滴加30％甲醇钠的甲醇溶液(3.8ml)。反应混合物于-15℃储藏。24小时后滤出析出产物，并用冷甲醇洗涤。固体物质于40-45℃真空干燥箱中干燥。收率为72％。得到霉酚酸钠晶型M1+M3。
实施例7向搅拌着的MPA(6.4g)的甲醇(32ml)溶液中，室温滴加氢氧化钠(0.8g)的水(2ml)溶液。于该温度继续搅拌0.5小时。滤出析出产物并用冷甲醇洗涤。固体物质于40-45℃真空干燥箱中干燥。收率为43％。得到霉酚酸钠晶型M1+M3。
实施例8向搅拌着的MPA(12.8g)的甲醇(64ml)溶液中，室温滴加30％甲醇钠的甲醇溶液(7.4ml)。将该反应混合物在5小时内冷却到-15℃，并在该温度下再搅拌17小时。滤出析出产物，然后用冷甲醇洗涤。一部分固体物质于40-45℃真空干燥箱中干燥。收率为65％。从湿样品获得霉酚酸钠晶型M4。从干样品中获得霉酚酸钠晶型M1+M2+M3。
实施例9向搅拌着的MPA(12.8g)的甲醇(128ml)溶液中，室温滴加30％甲醇钠的甲醇溶液(7.4ml)。将该反应混合物在5小时内冷却到-15℃，并在该温度下再搅拌17小时。滤出析出产物，然后用冷甲醇洗涤。一部分固体物质于40-45℃真空干燥箱中干燥。收率为37％。从湿样品获得霉酚酸钠晶型M4。从干样品中获得霉酚酸钠晶型M1+M2+M3。
实施例10向搅拌着的MPA(16g)的乙腈(500ml)溶液中，于40℃滴加30％甲醇钠的甲醇溶液(9.3ml)。将该反应混合物冷却至室温，然后在该温度下再搅拌30分钟。滤出析出产物并用乙腈洗涤。一部分固体物质于40-45℃真空干燥箱中干燥。收率为86％。从湿样品获得霉酚酸钠晶型M10。从干样品中获得霉酚酸钠晶型M11。
实施例11向搅拌着的MPA(16g)的乙腈(500ml)溶液中，于40℃滴加30％甲醇钠的甲醇溶液(9.3ml)。将该反应混合物冷却至室温，然后在该温度下再搅拌30分钟。滤出析出产物并用乙腈洗涤。一部分固体物质于40-45℃真空干燥箱中干燥。收率为86％。从湿样品获得霉酚酸钠晶型M10。从干样品中获得霉酚酸钠晶型M11。
实施例12将霉酚酸钠(1g)在1，4-二氧六环(400ml)中加热至回流温度。该盐未完全溶解。将该混合物冷却至室温，并在该温度下结晶过夜。将固体滤出，并将湿物质的一部分于常压、室温下干燥。从湿和干样品中均获得霉酚酸钠晶型M5。KF法测定的干样品的水含量为1.8％。
实施例13将霉酚酸钠(1g)在回流温度下溶解于无水乙醇(165ml)。将该溶液冷却至室温，并在该温度下结晶过夜。将固体滤出，并将湿物质的一部分于常压、室温下干燥。从湿样品中获得霉酚酸钠晶型M1。从干样品中获得霉酚酸钠晶型M2。
实施例14将霉酚酸钠(1g)在回流温度下溶解于1-丁醇(175ml)。将该溶液冷却至室温，并在该温度下结晶过夜。将固体滤出，并将湿物质的一部分于常压、室温下干燥。从干和湿样品中均获得霉酚酸钠晶型M2。
实施例15将霉酚酸钠(1g)在约60℃下溶解于水(5ml)。将该溶液冷却至室温。然后将该溶液于室温、在敞开的皿中蒸发至干。获得霉酚酸钠晶型M1。
实施例16将霉酚酸钠(1g)在约60℃下溶解于水(5ml)。将该溶液冷却至室温，然后向该溶液中加入丙酮(55ml)。产物沉淀析出，将该混合物室温结晶过夜。将固体滤出，并将湿物质的一部分于常压、室温下干燥。从干和湿样品中均获得霉酚酸钠晶型M6。由KF法测得湿样品的水含量为21.0％，干样品的水含量为20.0％。
实施例17将霉酚酸钠(0.5g)在约60℃下溶解于乳酸乙酯(5ml)。将该溶液冷却至室温，然后向该溶液中加入乙酸乙酯(300ml)。将该溶液于+4℃储存过夜。将固体滤出，并将湿物质的一部分于常压、室温下干燥。从干和湿样品中均获得霉酚酸钠晶型M8。由KF法测得干样品的水含量为2.1％。
实施例18将霉酚酸钠(0.5g)在约60℃下溶解于DMF(5ml)。将该溶液冷却至室温，然后向该溶液中加入丙酮(300ml)。将该溶液于+4℃储存过夜。将固体滤出，并将湿物质的一部分于常压、室温下干燥。从干和湿样品中均获得霉酚酸钠晶型M7。由KF法测得干样品的水含量为2.1％。
实施例19将霉酚酸钠(1g)于室温溶解于甲醇(15ml)中，然后向该溶液中加入二氯甲烷(280ml)。使该溶液于室温静置过夜，以促进产物的结晶。然后将固体滤出，并将湿物质的一部分于常压、室温下干燥。从湿和干样品中均获得霉酚酸钠的晶型M9。由KF法测得干样品的水含量为4.5％。
实施例20将霉酚酸钠(1g，实施例5)于约60℃溶解于水(5ml)中。将该溶液冷却至室温，然后向该溶液中加入2-丙醇(80ml)。产物沉淀析出，并将该混合物室温结晶过夜。将固体滤出，并将湿物质的一部分于常压、室温下干燥。从湿样品中获得霉酚酸钠晶型M1+M6。从干样品中获得霉酚酸钠晶型M1＞M2。
实施例21将霉酚酸钠(1g)于室温溶解于水(100ml)中，然后过滤该溶液。将滤液冷冻干燥过夜。获得霉酚酸钠形式M12。
实施例22将霉酚酸钠(12g)在1，4-二氧六环(240ml)中回流。该盐未全部溶解。将该混合物冷却至室温，并在该温度下结晶3天。将固体滤出，该湿样品的多晶型由X-射线衍射测定。所得物质为M15晶型。湿物质的一部分于常压、室温下干燥。多晶型由X-射线衍射测定。所得物质为M15晶型。
实施例23将霉酚酸钠(1g)在4-甲基-2-戊酮(400ml)中加热至回流温度。该盐未全部溶解。将该混合物冷却至室温，并在该温度下结晶16小时。将固体滤出，该湿样品的多晶型由X-射线衍射测定。所得物质为M16晶型。湿物质的一部分于常压、室温下干燥。多晶型由X-射线衍射测定。所得物质为M16晶型。
实施例24将霉酚酸钠(0.5g，实施例5)在约60℃下溶解于DMF(5ml)。将该溶液冷却至室温，然后向该溶液中加入2-丙醇(300ml)。将该溶液于+4℃储存过夜。将固体滤出，并将湿物质的一部分于常压、室温下干燥。从湿样品中获得霉酚酸钠晶型M1+M2。从干样品中获得霉酚酸钠晶型M2。
实施例25将霉酚酸钠(1g)在碳酸二甲酯(400ml)中加热至回流温度。该盐未全部溶解。将该混合物冷却至室温，并在该温度下结晶16小时。将固体滤出，该湿样品的多晶型由X-射线衍射测定。所得物质为M17晶型。湿样品的一部分于常压、室温下干燥。多晶型由X-射线衍射测定。所得物质为M17晶型。
实施例26将霉酚酸钠(1g)在2-甲基-2-丙醇(400ml)中加热至回流温度。该盐未全部溶解。将该混合物冷却至室温，并在该温度下结晶16小时。将固体滤出，该湿样品的多晶型由X-射线衍射测定。所得物质为M18晶型。湿样品的一部分于常压、室温下干燥。多晶型由X-射线衍射测定。所得物质为M18晶型。
实施例27将霉酚酸钠(1g)室温溶解于甲醇(15ml)中。向该溶液中加入四氯化碳(250ml)。几分钟后晶体开始分离。将该溶液置于冰箱16小时。将所形成的晶体滤出，该湿样品的多晶型由X-射线衍射测定。所得物质为M19晶型。
实施例28将霉酚酸钠(1g)溶解于N，N-二甲基-乙酰胺(19ml)中。向该溶液中加入乙腈(400ml)。将该溶液置于冰箱16小时。将所形成的晶体滤出，该湿样品的多晶型由X-射线衍射测定。所得物质为M20晶型。
实施例29将霉酚酸钠(1g)在水(20ml)和1，4-二氧六环(380ml)的混合物中加热至回流温度。加入水(10ml)，盐完全溶解。将该溶液冷却至室温，加入二氧六环(150ml)，然后置于冰箱16小时。将固体滤出，在常压、室温下干燥。多晶型由X-射线衍射测定。所得物质为M21晶型。
实施例30将霉酚酸(3.20g，10mmol)溶解于二氯甲烷(64ml)。向该溶液中在搅拌下加入甲醇钠(9mmol，1.67ml其30％甲醇溶液)。所形成的悬浮液用256ml二氯甲烷稀释。室温搅拌2小时后，将固体滤出，在常压、室温下干燥。多晶型由X-射线衍射测定。所得物质为M22晶型。
实施例31
将霉酚酸(3.20g，10mmol)溶解于1，4-二氧六环(64ml)。向该溶液中在搅拌下加入甲醇钠(9mmol，1.67ml其30％甲醇溶液)。室温搅拌1小时后，将固体滤出。该湿样品的多晶型由X-射线衍射测定。所得物质为M26晶型。
实施例32将由实施例35中描述方法获得的湿样品的一部分，于常压、室温下干燥。多晶型由X-射线衍射测定。所得物质为M27晶型。
实施例33将霉酚酸(3.20g，10mmol)溶解于四氯化碳(180ml)。向该稍微浑浊的溶液中在搅拌下加入甲醇钠(9mmol，1.67ml其30％甲醇溶液)。室温搅拌3小时后，将该混合物置于冰箱16小时。将固体滤出，该湿样品的多晶型由X-射线衍射测定。所得物质为M28晶型。湿样品的一部分于常压、室温下干燥。多晶型由X-射线衍射测定。所得物质为M28晶型。
霉酚酸二钠晶型的制备实施例34向搅拌着的MPA(6.4g)的甲醇(128ml)溶液中，室温加入碳酸钠(4.24g)。室温搅拌该混合物4小时，然后过滤。滤液在旋转蒸发仪上蒸发至约50ml，并将该浓缩液于-15℃储存过夜。将沉淀产物滤出，并用甲醇洗涤。固体物质于40-45℃真空干燥箱中干燥。收率为20％。多晶型由X-射线衍射测定。所得物质为D1晶型。
实施例35向搅拌着的MPA(5g)的二氯甲烷(90ml)和甲苯(180ml)溶液中，室温加入甲醇钠的甲醇溶液(5.9ml，用78ml甲醇稀释的30％甲醇钠甲醇溶液)。室温搅拌该混合物20分钟，并蒸发至干。将残渣悬浮于95∶5丙酮∶水中，然后将沉淀产物滤出，并用冷丙酮洗涤。固体物质于40-45℃真空干燥箱中干燥。收率为85％。多晶型由X-射线衍射测定。所得物质为D2晶型。
霉酚酸一钠晶型的制备实施例36霉酚酸钠晶型M15的制备将霉酚酸钠(12g，533-90)在1，4-二氧六环(240ml)中回流。该盐未全部溶解。将该混合物冷却至室温，并在该温度下结晶3天。将固体滤出，该湿样品的多晶型由X-射线衍射测定。所得物质为M15晶型。湿样品的一部分于常压、室温下干燥。多晶型由X-射线衍射测定。所得物质为M15晶型。
实施例37霉酚酸钠晶型M16的制备将霉酚酸钠(1g，533-69)在4-甲基-2-戊酮(400ml)中加热至回流温度。该盐未全部溶解。将该混合物冷却至室温，并在该温度下结晶16小时。将固体滤出，该湿样品的多晶型由X-射线衍射测定。所得物质为M16晶型。湿样品的一部分于常压、室温下干燥。多晶型由X-射线衍射测定。所得物质为M16晶型。
实施例38霉酚酸钠晶型M17的制备将霉酚酸钠(1g，533-69)在碳酸二甲酯(400ml)中加热至回流温度。该盐未全部溶解。将该混合物冷却至室温，并在该温度下结晶16小时。将固体滤出，该湿样品的多晶型由X-射线衍射测定。所得物质为M17晶型。湿样品的一部分于常压、室温下干燥。多晶型由X-射线衍射测定。所得物质为M17晶型。
实施例39霉酚酸钠晶型M18的制备将霉酚酸钠(1g，533-69)在2-甲基-2-丙醇(400ml)中加热至回流温度。该盐未全部溶解。将该混合物冷却至室温，并在该温度下结晶16小时。将固体滤出，该湿样品的多晶型由X-射线衍射测定。所得物质为M18晶型。湿样品的一部分于常压、室温下干燥。多晶型由X-射线衍射测定。所得物质为M18晶型。
实施例40霉酚酸钠晶型M19的制备将霉酚酸钠(1g，533-69)室温溶解于甲醇(15ml)。向该溶液中加入四氯化碳(250ml)。几分钟后晶体开始分离。将该溶液置于冰箱16小时。将所形成的晶体滤出，该湿样品的多晶型由X-射线衍射测定。所得物质为M19晶型。
实施例41霉酚酸钠晶型M20的制备将霉酚酸钠(1g，533-69)溶解于N，N-二甲基乙酰胺(19ml)。向该溶液中加入乙腈(400ml)。将该溶液置于冰箱16小时。将所形成的晶体滤出，该湿样品的多晶型由X-射线衍射测定。所得物质为M20晶型。
实施例42霉酚酸钠晶型M21的制备将霉酚酸钠(1g，533-69)在水(20ml)和1，4-二氧六环(380ml)混合物中加热至回流温度。加入水(10ml)，该盐全部溶解。将该溶液冷却至室温，加入二氧六环(150ml)，然后置于冰箱16小时。将固体滤出，于常压、室温下干燥。多晶型由X-射线衍射测定。所得物质为M21晶型。
实施例43霉酚酸钠晶型M22的制备将霉酚酸(3.20g，10mmol)溶解于二氯甲烷(64ml)。向该溶液中在搅拌下加入甲醇钠(9mmol，1.67ml其30％甲醇溶液)。所形成的悬浮液用256ml二氯甲烷稀释。室温搅拌2小时后，将固体滤出，在常压、室温下干燥。多晶型由X-射线衍射测定。所得物质为M22晶型。
实施例44霉酚酸钠晶型M26的制备将霉酚酸(3.20g，10mmol)溶解于1，4-二氧六环(64ml)。向该溶液中在搅拌下加入甲醇钠(9mmol，1.67ml其30％甲醇溶液)。室温搅拌1小时后，将固体滤出。该湿样品的多晶型由X-射线衍射测定。所得物质为M26晶型。
实施例45霉酚酸钠晶型M27的制备将由实施例9中描述方法获得的湿样品的一部分，于常压、室温下干燥。多晶型由X-射线衍射测定。所得物质为M27晶型。
实施例46霉酚酸钠晶型M28的制备将霉酚酸(3.20g，10mmol)溶解于四氯化碳(180ml)。向该稍微浑浊的溶液中在搅拌下加入甲醇钠(9mmol，1.67ml其30％甲醇溶液)。室温搅拌3小时后，将该混合物置于冰箱16小时。将固体滤出，该湿样品的多晶型由X-射线衍射测定。所得物质为M28晶型。湿样品的一部分于常压、室温下干燥。多晶型由X-射线衍射测定。所得物质为M28晶型。
M1+M3向M2的加热转化实施例47将置于玻璃称量瓶中的200mg XRD确定的晶型M1+M3混合物，置于170℃干燥箱中0.5小时。然后将其置于干燥器中，并使其冷却至室温。经XRD分析，其晶型为M2晶型。
M2向M1、M3向M1及D1向D2的水蒸汽吸收转化实施例48
于室温将200mg各下列样品M2晶型、M3晶型和D1晶型置于100％相对湿度的吸湿箱一周。一周后，再经XRD测定它们的晶型。M2和M3晶型转化成M1晶型，而D1晶型转化成D2晶型。
文献方法的再现实施例49(Acta Cryst.Sect.C，C56(2000)432-433)向搅拌着的MPA(9.6g)的甲醇(300ml)溶液中，室温滴加30％甲醇钠的甲醇溶液(5.6ml)。将该反应混合物再搅拌60分钟，然后于40-45℃，在旋转蒸发仪上真空蒸发溶剂。湿物质于40-45℃真空干燥箱中干燥，并证明为晶型M2和M3的混合物。
实施例50(J.Med.Chem.，39(1996)1236-1242)向搅拌着的MPA(9.6g)的无水乙醇(360ml)溶液中，室温滴加21％乙醇钠的乙醇溶液(8.6ml)。将该反应混合物再搅拌60分钟，然后于40-45℃，在旋转蒸发仪上真空蒸发溶剂。湿物质于40-45℃真空干燥箱中干燥，并证明为M2晶型。
实施例51(ZA 68/4,959)向搅拌着的MPA(13g)的氯仿(650ml)溶液中，室温滴加甲醇钠溶液(2.3g NaOMe溶解于130ml甲醇)。将该反应混合物再搅拌30分钟，然后向该溶液中加入正戊烷(2.34L)。30分钟后，将该反应混合物过滤，并将湿物质的一部分于40-45℃真空干燥箱中干燥。湿样品和干物质均证明为M2晶型。
权利要求
1.一种结晶霉酚酸钠，所述结晶霉酚酸钠选自结晶霉酚酸钠形式(M4)，其特征在于具有7.1、7.6、10.7、14.0和16.3±0.2度2-θ峰的粉末XRD图谱；结晶霉酚酸钠形式(晶型M5)，其特征在于具有9.8、17.4、22.2、27.1和31.7±0.2度2-θ峰的粉末XRD图谱；结晶霉酚酸钠形式(晶型M6)，其特征在于具有6.1、7.9、14.6、18.2和18.5±0.2度2-θ峰的粉末XRD图谱；结晶霉酚酸钠形式(晶型M7)，其特征在于具有13.0、13.7、17.6、22.6和23.6±0.2度2-θ峰的粉末XRD图谱；结晶霉酚酸钠形式(晶型M8)，其特征在于具有5.4、7.5、9.8、10.6、18.2和20.9±0.2度2-θ峰的粉末XRD图谱；结晶霉酚酸钠形式(晶型M9)，其特征在于具有5.6、6.0、7.5和9.9±0.2度2-θ峰的粉末XRD图谱；结晶霉酚酸钠形式(晶型M10)，其特征在于具有5.8、9.0、9.3和19.7±0.2度2-θ峰的粉末XRD图谱；结晶霉酚酸钠形式(晶型M11)，其特征在于具有10.3±0.2度2-θ峰的粉末XRD图谱；及无定形霉酚酸钠形式(形式M12)，其特征在于具有1735、1560和1133cm-1峰的FTIR光谱。
2.霉酚酸钠丙酮溶剂化物。
3.霉酚酸钠乙腈溶剂化物。
全文摘要
提供各种结晶霉酚酸钠形式及其制备方法。
文档编号C07D307/88GK101052631SQ200580023953
公开日2007年10月10日 申请日期2005年7月20日 优先权日2004年7月20日
发明者S·莫纳, C·绍博, T·塔马斯, J·哈科, A·科瓦奇尼－梅柴, J·阿伦希姆 申请人:特瓦药厂私人有限公司