代谢型谷氨酸受体的杂环苯乙酮增效剂的制作方法

专利名称：代谢型谷氨酸受体的杂环苯乙酮增效剂的制作方法
背景技术：
在哺乳动物的中枢神经系统(CNS)中，兴奋性氨基酸L-谷氨酸(在本文中有时简称为谷氨酸)通过其多种受体介导大多数兴奋性神经传递。包括谷氨酸在内的兴奋性氨基酸具有非常强的生理重要性，它们在多种生理过程例如长期增强(学习和记忆)、突触可塑性发育、运动控制、呼吸、心血管调节和感觉知觉中发挥作用。
谷氨酸通过至少两类不同受体起作用。一类由起配体门离子通道作用的离子化谷氨酸(iGlu)受体组成。据信，在CNS中的两个连接神经元的突触中，通过激活iGlu受体，谷氨酸调节快速神经元传递。第二种普通类型的受体是G-蛋白或连接第二信使连接的″代谢型(metabotropic)″谷氨酸(mGluR)受体。在生命发育直至整个生命过程中，两种类型的受体似乎不仅沿兴奋性途径介导正常突触传递，而且参于突触连接的修饰。Schoepp，Bockaert和Sladeczek，Trends inPharmacol.Sci.，11，508(1990)；McDonald和Johnson，Brain ResearchReviews，15，41(1990)。
本发明涉及mGlu受体，尤其是mGluR2受体增效剂。mGluR受体属于III型G-蛋白偶联受体(GPCR)超家族。该GPCR′sf超家族包括钙传感受体、GABAB受体和外激素(pheromone)受体，其独特之处在于通过效应器与受体蛋白的氨基端部分结合激活它们。据信，mGlu受体介导谷氨酸的调节细胞内信号转导途径的能力发挥。Ozawa，Kamiya和Tsuzuski，Prog.Neurobio.，54，581(1998)。已证实它们定位在突触前和突触后，在那里它们可调节神经递质，或者是谷氨酸或者是其它神经递质的释放，或分别改变神经递质的突触后反应。
目前，已明确地鉴定、克隆8种不同的mGlu受体，并报道了它们的序列。根据它们的氨基酸序列的同源性、它们完成某些信号转导机制的能力和它们的已知药理性质，可将这些受体进一步细分。Ozawa，Kamiya和Tsuzuski，Prog.Neurobio，54，581(1998)。例如，已知包含mGlulR和mGlu5R的I类mGluR受体通过Gaq-蛋白激活磷脂酶C(PLC)，从而导致磷酸肌醇水解和细胞内钙转移增加。据报道，有几种化合物激活I类mGlu受体，它们包括DHPG、(R/S)-3，5-二羟苯基甘氨酸。Schoepp，Goldworthy，Johnson，Salhoff和Baker，J.Neurochem.，63，769(1994)；Ito等，keurorep.，3，1013(1992)。II类mGlu受体由两种不同的受体，mGluR2和mGluR3受体组成。发现通过激活Gai-蛋白，两者均与腺苷酸环化酶负向偶联。通过选择性化合物，例如1S，2S，SR，6S-2氨基双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸盐(酯)可激活这些受体。Monn等，J.Med.Chem.，40，528(1997)；Schoepp等，Neuropharmacol.，36，1(1997)。类似地，包括mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8在内的III类mGlu受体通过Gai与腺苷酸环化酶负向偶联，可被L-AP4(L-(+)-2-氨基-4-膦酰基丁酸)有效激活。Schoepp，Neurochem.Int.，24，439(1994)。
越来越明显，通过改变谷氨酸释放和改变突触后受体激活，调节包括谷氨酸能系统在内的兴奋性氨基酸受体与多种神经和精神病症有关，例如Monaghan，Bridges和Cotman，Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.，29，365-402(1989)；Schoepp和Sacann，Neurobio.Aging，15，261-263(1994)；Meldrum和Garthwaite，Tr.Pharmacol.Sci.，11，379-387(1990)。这种谷氨酸机能障碍的医学后果使得减少这些神经病过程成为重要的治疗目标。
发明概述本发明涉及为代谢型谷氨酸受体，包括mGluR2受体的增效剂的化合物，它们可用于治疗或预防与谷氨酸机能障碍有关的神经和精神病症和其中涉及代谢型谷氨酸受体的疾病。本发明还涉及包含这些化合物的药用组合物，以及这些化合物和组合物在预防或治疗其中代谢型谷氨酸受体涉及的此类疾病中的用途。
发明详述本发明涉及式I化合物及其药学上可接受的盐及其各单一的非对映体 其中A选自苯基、萘基、氮杂环丁烷基、苯并唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、色烯基、二氢化茚基、二氢异喹啉基、异喹啉基、咪唑基、咪唑并吡啶基、茚满基、吲唑基、吲哚基、二唑基、嘌呤基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、四氢异喹啉基，和四唑基，所述基团为未取代的或被氧代取代；X选自(1)键；(2)-O-，(3)-S-，(4)-SO2-，(5)-NH-，(6)-N(C1-3烷基)-，(7)-O-苯基-，(8)-S-苯基-，(9)-S-C1-3烷基-苯基-，
(10)-苯基-，和(11)-哌嗪基-；Y选自(1)-O-，(2)-NH(CO)-，和(3)键；R1选自(1)氢，(2)未取代的或被选自以下的取代基取代的C1-6烷基(a)卤素，(b)羟基，和(c)苯基，其中所述苯基未被取代或被独立选自以下的1-5个取代基取代卤素、氰基、CF3、羟基、C1-6烷基和OC1-6烷基，(3)未被取代或被以下取代基取代的C3-7环烷基卤素、羟基或苯基，和(4)苯基，其中所述苯基未被取代或被独立选自以下的1-5个取代基取代卤素、羟基、氰基、CF3、C1-6烷基和OC1-6烷基，其中C1-6烷基和OC1-6烷基为直链或支链，并任选被1-5个卤素取代；R2选自(1)卤素，(2)羟基，(3)-OC1-6烷基，和(4)未被取代或被以下取代基取代的C1-6烷基卤素、羟基或苯基；R3选自(1)卤素，和
(2)未被取代或被以下取代基取代的C1-6烷基卤素、羟基或苯基；R4可包含多个取代基并独立选自(1)氢，(2)卤素，(3)未被取代或被以下取代基取代的C1-6烷基卤素、-CN、-COC1-6烷基或-CO2C1-6烷基，(4)-O-C1-6烷基，(5)苯基，(6)吡啶基，(7)噻唑基，(8)-CN，和(9)羟基，或R4可在相邻碳上与苯环连接，形成二氢呋喃环；m是选自0、1、2和3的整数；n是选自0、1、2、3、4、5和6的整数。
本发明的实施方案包括其中A是苯基的化合物。
本发明的实施方案包括其中A是吡啶基的化合物。
本发明的实施方案包括其中X是-O-的化合物。
本发明的实施方案包括其中X是-S-的化合物。
本发明的实施方案包括其中Y是-O-的化合物。
本发明的实施方案包括其中A是吡啶基，且X是-S-的化合物。
本发明的实施方案包括其中X是键，且Y为-O-的化合物。
本发明的实施方案包括其中X是键的化合物。
本发明的实施方案包括其中X是-O-苯基-的化合物。
本发明的实施方案包括其中X是-O-1，3-苯基-的化合物。
本发明的实施方案包括其中X是-苯基-的化合物。
本发明的实施方案包括其中X是-1，3-苯基-的化合物。
本发明的实施方案包括其中R1是C1-6烷基的化合物。
本发明的实施方案包括其中R1是CH3的化合物。
本发明的实施方案包括其中R1是CH2CH2CH3的化合物。
本发明的实施方案包括其中R1是CH2CH(CH3)2的化合物。
本发明的实施方案包括其中R1是CH2C(CH3)3的化合物。
本发明的实施方案包括其中R1是CH2CH2CH2CH3的化合物。
本发明的实施方案包括其中R2是羟基的化合物。
本发明的实施方案包括其中R3是甲基的化合物。
本发明的实施方案包括其中R2是羟基，且R3为甲基的化合物。
本发明的实施方案包括其中R4是氢或卤素的化合物。
本发明的实施方案包括其中R4是氢的化合物。
本发明的实施方案包括其中m为0的化合物。
本发明的实施方案包括其中m为1的化合物。
本发明的实施方案包括其中n为0的化合物。
本发明的实施方案包括其中n为1的化合物。
本发明的实施方案包括其中n为2的化合物。
本发明的实施方案包括其中n为3的化合物。
本发明的实施方案包括其中n为4的化合物。
本发明的具体实施方案包括选自以下的化合物1)6，7-二氯-2-环戊基-2-甲基-5-{3-[4-(2H-四唑-5-基)-苯氧基]-丙氧基}-茚满-1-酮；2)6，7-二氯-2-环戊基-2-甲基-5-{2-[4-(2H-四唑-5-基)-苯氧基]-乙氧基}-茚满-1-酮；3)6，7-二氯-2-环戊基-2-甲基-5-[4-(2H-四唑-5-基)-苄氧基]-茚满-1-酮；4)6，7-二氯-2-环戊基-2-甲基-5-[5-(2H-四唑-5-基)-戊氧基]-茚满-1-酮；5)6，7-二氯-2-环戊基-5-[4-(2H-四唑-5-基)-苄氧基]-茚满-1-酮；
6)6，7-二氯-2-丙基-5-[4-(2H-四唑-5-基)-苄氧基]-茚满-1-酮；7)6，7-二氯-2-环戊基-2-甲基-5-[4-(2H-四唑-5-基)-丁氧基]-茚满-1-酮；8)6，7-二氯-2-异丙基-5-[4-(2H-四唑-5-基)-苄氧基]-茚满-1-酮；9)6，7-二氯-2-环戊基-2-甲基-5-[4-(2H-四唑-5-基)-苯基乙炔基]-茚满-1-酮；10)6，7-二氯-2-环戊基-2-甲基-5-{2-[4-(2H-四唑-5-基)-苯基]-乙基}-茚满-1-酮；11)6，7-二氯-2，2-二甲基-5-[4-(2H-四唑-5-基)-苄氧基]-茚满-1-酮；12)2-(6，7-二氯-2-环戊基-2-甲基-1-氧代-茚满-5-基氧基)-N-[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-乙酰胺；13)6，7-二氯-2-环戊基甲基-2-甲基-5-[4-(1H-四唑-5-基)-苄氧基]-茚满-1-酮；14)6，7-二氯-2-环戊基-2-甲基-5-[3-(1H-四唑-5-基)-苄氧基]-茚满-1-酮；15)6，7-二氯-2-环戊基-2-甲基-5-[3-(1H-四唑-5-基)-丙氧基]-茚满-1-酮；16)4-(6，7-二氯-2-环戊基-2-甲基-1-氧代-茚满-5-基氧基甲基)-苯甲酸；17)6，7-二氯-2-甲基-2-苯基-5-[4-(1H-四唑-5-基)-苄氧基]-茚满-1-酮；18)2-丁基-6，7-二氯-2-环戊基-5-[4-(1H-四唑-5-基)-苄氧基]-茚满-1-酮；19)N-[4-(6，7-二氯-2-环戊基-2-甲基-1-氧代-茚满-5-基氧基甲基)-苯甲酰基]-甲磺酰胺；20)N-[4-(6，7-二氯-2-环戊基-2-甲基-1-氧代-茚满-5-基氧基甲基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯磺酰胺；21)6，7-二氯-2-环戊基-2-甲基-5-[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-茚满-1-酮；22)3，5-二溴-4-{[(6，7-二氯-2-环戊基-2-甲基-1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)氧基]甲基}-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺；
23)N-乙酰基-4-{[(6，7-二氯-2-环戊基-2-甲基-1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)氧基]甲基}苯甲酰胺；24)6，7-二氯-2-环戊基-2-甲基-5-{[5-(1H-四唑-5-基)吡啶-2-基]甲氧基}茚满-1-酮；25)6，7-二氯-2-环戊基-2-甲基-5-{4-[4-(2H-四唑-5-基)苯氧基]丁氧基}茚满-1-酮；26)6，7-二氯-2-环戊基-2-甲基-5-{4-[3-(2H-四唑-5-基)苯氧基]丁氧基}茚满-1-酮；27)3’-{[(2-环戊基-6，7-二甲基-1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)氧基]甲基}联苯-3-羧酸；28)5-(3-{[(2-环戊基-6，7-二甲基-1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)氧基]甲基)苯基)烟酸29)2-环戊基-6，7-二甲基-5-({3-[5-(1H-四唑-5-基)吡啶-3-基]苄基}氧基)-茚满-1-酮；30)6，7-二氯-2-环戊基-2-甲基-5-({3-[4-(2H-四唑-5-基)苯氧基]苄基}氧基)-茚满-1-酮31)6-氯-2-环戊基-2-甲基-5-({3-[4-(2H-四唑-5-基)苯氧基]苄基}氧基)-茚满-1-酮；32)2-环戊基-6，7-二甲基-5-{[3’-(2H-四唑-5-基)联苯-3-基]甲氧基}-茚满-1-酮；33)3’-{[(2-环戊基-6，7-二甲基-1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)氧基]甲基}联苯-4-羧酸；34)3’-{[(6，7-二氯-2-环戊基-2-甲基-1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)氧基]甲基}联苯-3-羧酸；35)3’-{[(2-环戊基-2，6，7-三甲基-1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)氧基]甲基}联苯-4-羧酸；36)3’-{[(2-环戊基-2，6，7-三甲基-1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)氧基]甲基}联苯-3-羧酸；
37)2-环戊基-6，7-二甲基-5-{[4’-(2H-四唑-5-基)联苯-3-基]甲氧基}-茚满-1-酮；38)3-(4-{4-[(6，7-二氯-2-环戊基-2-甲基-1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)氧基]丁氧基}苯基)丙酸；39)3’-{[(6，7-二氯-2-环戊基-2-甲基-1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)氧基]甲基}联苯-4-羧酸；40)5-(3-{[(2-环戊基-6，7-二甲基-1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)氧基]甲基}苯基)吡啶-2-羧酸；41)4-(3-{[(2-环戊基-2，6，7-三甲基-1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)氧基]甲基}苯氧基)苯甲酸；42)3’-{[(2-环戊基-6，7-二甲基-1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)氧基]甲基}-N-(甲磺酰基)联苯-3-甲酰胺；43)3’-{[(2-环戊基-6，7-二甲基-1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)氧基]甲基}-2-甲基联苯-3-羧酸；44)3’-{[(2-环戊基-6，7-二甲基-1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)氧基]甲基}-3-甲基联苯-4-羧酸；45)3’-{[(2-环戊基-6，7-二甲基-1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)氧基]甲基}-2-甲基联苯-4-羧酸；46)4-氯-3’-{[(2-环戊基-6，7-二甲基-1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)氧基]甲基}联苯-3-羧酸；47)3’-{[(2-环戊基-6，7-二甲基-1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)氧基]甲基}-6-甲基联苯-3-羧酸；48)3’-{[(6，7-二氯-2-环戊基-1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)氧基]甲基}联苯-4-羧酸；49)3’-{[(6，7-二氯-2-异丙基-1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)氧基]甲基}联苯-4-羧酸；50)3’-{[(6，7-二氯-1-氧代-2-丙基-2，3-二氢-1H-茚-5-基)氧基]甲基}联苯-4-羧酸；
51)5-({2-氯-5-[4-(2H-四唑-5-基)苯氧基]苄基}氧基)-2-环戊基-6，7-二甲基茚满-1-酮；52)4-(3-{[(2-环戊基-6，7-二甲基-1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)氧基]甲基}苯氧基)苯甲酸；53)4-(3-{[(6，7-二氯-2-环戊基-2-甲基-1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)氧基]甲基}苯氧基)苯甲酸；54)3’-{[(6，7-二氯-2，2-二甲基-1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)氧基]甲基}联苯-4-羧酸；55)3’-{[(6，7-二氯-2-甲基-1-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-茚-5-基)氧基]甲基}联苯-4-羧酸；56)3’-{[(2-丁基-6，7-二氯-2-环戊基-1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)氧基]甲基}联苯-4-羧酸；57)3’-({[6，7-二氯-2-(环戊基甲基)-2-甲基-1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基]氧基}甲基)联苯-4-羧酸；58)3’-{[(7-氯-2-环戊基-6-甲基-1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)氧基]甲基}联苯-4-羧酸；59)3’-{[(2-环戊基-6，7-二甲基-1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)氧基]甲基}-6-氟联苯-3-羧酸；60)3’-{[(2-环戊基-6，7-二甲基-1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)氧基]甲基}-2-氟联苯-4-羧酸；61)3’-{[(2-环戊基-6，7-二甲基-1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)氧基]甲基}-6-甲氧基联苯-3-羧酸；62)3’-{[(2-环戊基-6，7-二甲基-1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)氧基]甲基}-2，6-二甲氧基联苯-4-羧酸；63)3-氯-3’-{[(2-环戊基-6，7-二甲基-1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)氧基]甲基)联苯-4-羧酸；64)4-氯-3’-{[(6，7-二氯-2-环戊基-1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)氧基]甲基}联苯-3-羧酸；
65)4-氯-3’-{[(6，7-二氯-2-环戊基-2-甲基-1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)氧基]甲基}联苯-3-羧酸；66)3’-{[(2-环戊基-6，7-二甲基-1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)氧基]甲基}-5-氟联苯-3-羧酸；67)3’-{[(6，7-二氯-2-环戊基-2-甲基-1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)氧基]甲基}-5-氟联苯-3-羧酸；68)3’-{[(2-环戊基-6，7-二甲基-1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)氧基]甲基}-4-羟基联苯-3-羧酸；69)3’-{[(2-环戊基-6，7-二甲基-1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)氧基]甲基}-4-甲氧基联苯-3-羧酸；70)5-(3-{[(2-环戊基-6，7-二甲基-1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)氧基]甲基}苯基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-羧酸；71)3’-{[(7-氯-2-环戊基-6-甲基-1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)氧基]甲基}联苯-3-羧酸；72)3’-{[(7-氯-2-环戊基-6-甲基-1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)氧基]甲基}-5-氟联苯-3-羧酸；73)4-氯-3’-{[(7-氯-2-环戊基-6-甲基-1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)氧基]甲基}联苯-3-羧酸；74)3’-{[(2-环戊基-6，7-二甲基-1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)氧基]甲基}-4-氟联苯-3-羧酸；75)3’-{[(2-环戊基-6，7-二甲基-1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)氧基]甲基}联苯-3，4-二羧酸；76)6，7-二氯-2-环戊基-2-甲基-5-{[3’-(2H-四唑-5-基)联苯-3-基]甲氧基}-茚满-1-酮；及其药学上可接受的盐。
本发明化合物是代谢型谷氨酸(mGluR)受体功能增效剂，它们尤其是mGluR2受体增效剂。即本发明化合物似乎不与mGluR受体上的谷氨酸识别部位结合，但在谷氨酸或谷氨酸激动剂的存在下，本发明化合物增强mGluR受体反应。期望本发明的增效剂通过它们增加此类受体对谷氨酸或谷氨酸激动剂反应的能力，强化受体功能，而在mGluR受体上发挥它们的作用。据认为，预计本发明化合物增加谷氨酸和mGluR2受体谷氨酸激动剂的有效性。因此，期望本发明的增效剂可用于治疗本文中所述有待治疗的与谷氨酸功能失调有关的各种神经和精神病症，以及本领域技术人员意识到的可通过此类增效剂治疗的其它病症。
本发明化合物可具有一个或多个不对称中心，因此可出现外消旋体和外消旋混合物、单一对映体、非立体对映混合物和单一非对映体。可能还存在其它的不对称中心，它们取决于该分子上的各种取代基的性质。这种不对称中心各自独立产生两种旋光异构体，所有可能的旋光异构体和非对映体以混合物形式以及作为纯的或部分纯化合物均应包括在本发明范围内。本发明意欲包括这些化合物的所有此类异构形式。式I所示为无优选的立体化学的一类化合物的结构。
可通过本文中公开的适当的修饰方法，完成本领域已知的这些非对映体的独立合成或它们的层析分离。可酌情用具有不对称中心的已知绝对构型的试剂，通过结晶产物或其衍生的结晶中间体的x-射线晶体学，测定它们的绝对立体化学。
可酌情将化合物的外消旋混合物分离，以便分离单一对映体。可通过本领域熟知的方法，例如使化合物的外消旋混合物与对映纯化合物偶合，形成非对映体混合物，然后通过标准方法例如分级结晶或层析分离各非对映体完成分离。该偶合反应通常是用对映纯的酸或碱形成盐。然后通过解离添加的手性残基，将非对映体的衍生物转化为纯对映体。也可通过本领域中熟知的层析方法，用手性固定相直接分离化合物的外消旋混合物。
或者，可通过本领域中熟知的方法，用旋光纯原料或已知构型的试剂，通过立体有择合成得到化合物的任何对映体。
如同本领域技术人员所意识到的那样，本文中使用的卤代或卤素应包括氟、氯、溴和碘。同样，C1-6烷基中的C1-6定义为代表具有1、2、3、4、5或6个碳的按直链或支链排列的基团，例如C1-8烷基具体包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。指明被取代基独立取代的基团可被多个此类取代基独立取代。
术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒碱和酸制成的盐，这些酸和碱包括无机或有机酸和无机或有机碱。由无机碱衍生的盐包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰盐、亚锰盐、钾、钠、锌等。尤其优选铵、钙、镁、钾和钠盐。固体形式的盐可存在一个以上的结晶结构，还可存在水合物形式。由药学上可接受的有机无毒碱衍生的盐包括伯、仲和叔胺盐；取代的胺，包括天然存在的取代的胺、环胺；和碱性离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、海巴明(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌啉、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。
当本发明化合物为碱性时，可由包括无机和有机酸在内的药学上可接受的无毒酸制备盐。此类酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。尤其优选柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸、富马酸和酒石酸。应理解，本文中引用的式I化合物还应包括药学上可接受的盐。
用本文实施例中公开的化合物举例说明本发明。本发明中的具体化合物包括选自以下实施例中公开的化合物及其药学上可接受的盐及其各单一非对映体的化合物。
这些本化合物可用于增加患者例如需要这种抑制的哺乳动物中代谢型谷氨酸受体活性的方法，该方法包括给予有效量的所述化合物。本发明涉及本文中公开的化合物作为代谢型谷氨酸受体活性增效剂的用途。除灵长类动物尤其人外，多种其它哺乳动物可用本发明方法治疗。
本发明还涉及制备用于增加人和动物中代谢型谷氨酸受体活性的药物的方法，该方法包括使本发明化合物与药用载体或稀释剂混和。
用本发明方法治疗的患者一般为哺乳动物，优选需要增加代谢型谷氨酸受体活性的人类(男性或女性)。术语“治疗有效量”表示研究人员、兽医、医师或其它临床医师正在寻找的能够引起组织、系统、动物或人的生物或医学反应的本化合物的量。应该认识到，本领域技术人员可通过用有效量的本发明化合物治疗正患有此类病症的患者，或预防性治疗患有此类病症的患者，影响神经或精神病症。本文中使用的术语“治疗”是指其中可延缓、干扰、阻止、控制或终止本文中所述神经和精神病症发展的所有过程，但并非指使所有疾病症状完全消失；以及所述疾病的预防性治疗，尤其是治疗易感染这种疾病或病症的患者。
本文中使用的术语“组合物”应包括含特定量的特定成分的产物，和由特定量的多种特定成分组合直接或间接产生的任何产物。与药用组合物有关的这种术语应包括含活性成分和组成载体的惰性成分的产物，和由任何两种或更多种成分复合(complexation)和聚集(aggregation)，或由一种或多种成分解离(dissociation)，或由一种或多种成分发生的其它类型反应或相互作用直接或间接产生的任何产物。因此，本发明的药用组合物包括通过使本发明化合物与药学上可接受的载体混和制成的任何组合物。“药学上可接受的”表示必须与制剂中的其它成分配伍，且对其接受者无害的载体、稀释剂或赋型剂。
术语“给药”和/或“给予”化合物应理解为表示提供本发明化合物或本发明化合物的前药给需要治疗的个体。
本发明化合物用作代谢型谷氨酸受体活性抑制剂，尤其mGluR2活性抑制剂的功效可通过本领域中已知方法证明。抑制常数测定如下。用[35S]-GTPγS测定法测试本发明化合物。刺激[35S]-GTPγS结合是监测天然Gαi-偶联受体和重组受体膜制剂的普通功能测定。在GTPγS35(0.05nM)、GDP(5μM)和化合物的存在下，将由稳定表达hmGlu2 CHO-K1的细胞制备的膜(50μg)在96孔板中温育1小时。通过在Unifilter GF/B板(Packard，Bioscience，Meriden CT)上快速过滤，用96孔细胞收集器(Brandel Gaithersburg，MD)收集，终止反应。用Topcount计数器(Packard，Bioscience，Meriden CT，USA)在过滤器板上计数。当评价用作增效剂的化合物时，在谷氨酸(1μM)的存在下测试它们。用4参数对数方程拟合激活(激动剂)或增强谷氨酸(增效剂)曲线，得到EC50，用迭代非线性曲线拟合软件GraphPad(San Diego CA，USA)得到Hill系数。
尤其，以下实施例化合物在前述测定中具有增加mGluR2受体的活性，通常它们的EC50值小于约10μM。本发明中优选的化合物在前述测定中具有增加mGluR2受体的活性，它们的EC50值小于约1μM。该结果是作为mGluR2受体活性增效剂使用的这些化合物内在活性的指征(indicative)。
包括mGluR2受体在内的代谢型谷氨酸受体参于广泛的生物功能。由此提示这些受体在人或其它物种的多种疾病过程中存在潜在作用。
本发明化合物具有治疗、预防、缓解、控制与谷氨酸机能障碍有关的多种神经和精神病症或减少其风险的效用，这些病症包括一种或多种以下病症或疾病急性神经和精神病症，例如心脏分流术和移殖后所致脑损伤(cerebral deficits)、中风、脑局部缺血、脊髓创伤、头创伤、围产期低氧症、心博停止、低血糖性神经元损害、痴呆(包括AIDS诱发的痴呆)、早老性痴呆、杭廷顿氏舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、视觉损害、视网膜病、认知障碍、自发和药物诱发的帕金森氏病；肌痉挛和与肌痉挛状态有关的病症，包括震颤、癫痫、惊厥、偏头痛(包括偏头痛性头痛)；小便失禁、物质耐受性(substancetolerance)、物质戒断症(substance withdrawal)(包括例如阿片类、尼古丁、烟草产品、酒精、苯并二氮杂类、可卡因、镇静药、催眠药等物质)、精神病、精神分裂症、焦虑症(包括泛化性焦虑症、恐慌症和强迫观念与行为障碍)、心境障碍(mood disorders)(包括抑郁症、躁狂症、双相性情感障碍)、三叉神经痛、听力丧失、耳鸣、眼黄斑变性、呕吐、脑水肿、疼痛(包括急性和慢性疼痛状态、重度疼痛、顽固性疼痛、神经病性疼痛和创伤后疼痛)、迟发性运动障碍、睡眠障碍(包括嗜眠症)、注意涣散/多动症和行为异常。
在以上病症中，治疗偏头痛、焦虑症、精神分裂症和癫痫尤为重要。在一个优选实施方案中，本发明提供治疗偏头痛的方法，它包括给予需要这种治疗的患者有效量的式I化合物。在另一个优选的实施方案中，本发明提供预防或治疗焦虑症的方法，它包括给予需要这种治疗的患者有效量的式I化合物。尤其优选的焦虑症是泛化性焦虑症、恐慌症和强迫观念与行为障碍。在再一个优选的实施方案中，本发明提供治疗精神分裂症的方法，它包括给予需要这种治疗的患者有效量的式I化合物。在又一个优选的实施方案中，本发明提供治疗癫痫的方法，它包括给予需要这种治疗的患者有效量的式I化合物。
在按本发明治疗的与谷氨酸机能障碍有关的神经和精神病症中，尤其优选治疗偏头痛、焦虑症、精神分裂症和癫痫。尤其优选的焦虑症是泛化性焦虑症、恐慌症和强迫观念与行为障碍。
因此，在优选的实施方案中，本发明提供治疗偏头痛的方法，它包括给予需要这种治疗的患者有效量的式I化合物或其药用组合物。在可供利用的诊断工具书之一，Dorland′s Medical Dictionary(第23版，1982，W.B.Saunders Company，Philidelphia，PA)中，偏头痛定义为周期性头痛的症状复征，通常为短暂的和单侧的，往往伴有过敏、恶心、呕吐、便秘或腹泻和畏光。本文中使用的术语“偏头痛”包括这些周期性头痛(短暂的和单侧头痛)，相关的过敏、恶心、呕吐、便秘或腹泻、畏光和其它有关的症状。专业人员将意识到包括偏头痛在内的神经和精神病症的命名、疾病分类学和分类系统存在多种选择，且这些系统随医学科学进步而发展。
在另一个优选的实施方案中，本发明提供治疗焦虑症的方法，它包括给予需要这种治疗的患者有效量的式I化合物或其药用组合物。目前，第四版Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(DSM-IV)(1994，American Psychiatric Association，Washington，D.C.)提供包括焦虑症及其相关病症在内的诊断工具。这些包括伴有或无广场恐怖症的恐慌症、无恐慌症史的广场恐怖症、特种恐怖症、社会恐怖症、强迫观念与行为障碍、创伤后应激障碍、急性应激障碍、泛化性焦虑症、因一般医学疾病所致焦虑症、物质诱发的焦虑症和未明确的焦虑症。本文中使用的术语“焦虑症”包括在DSM-IV中所述的那些焦虑症和相关病症的治疗。专业人员将意识到神经和精神病症，且特别是焦虑症的命名、疾病分类学和分类系统存在多种选择，且这些系统随医学科学进步而发展。因此，术语“焦虑症”应包括在其它诊断资源中所述的类似病症。
在另一优选的实施方案中，本发明提供治疗抑郁症的方法，它包括给予需要这种治疗的患者有效量的式I化合物或其药用组合物。目前，第四版Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(DSM-IV)(1994，American Psychiatric Association，Washington，D.C.)提供包括抑郁症及其相关病症在内的诊断工具。抑郁症包括例如单纯性抑郁症发作或复发性严重抑郁症和情绪恶劣性障碍(dysthymicdisorders)；抑郁性神经官能症(depressive neurosis)和神经质抑郁症(neurotic depression)；忧郁性抑郁症，包括厌食、体重减轻、失眠和早醒(early morning waking)；和精神运动性阻滞；非典型性抑郁症(或反应性抑郁症)，包括食欲增加、嗜睡、精神运动性激动或易怒、焦虑症和恐怖症；季节性情感障碍；或双相性精神障碍或恐慌症，例如双相性I期精神障碍、双相性II期精神障碍和躁郁循环性情感障碍。本文中使用的术语“抑郁症”包括在DSM-IV中所述的那些抑郁症和相关病症的治疗。
在另一优选的实施方案中，本发明提供治疗癫痫的方法，它包括给予需要这种治疗的患者有效量的式I化合物或其药用组合物。目前，有几种与癫痫有关的癫痫发作类型和亚型，包括自发型、症状型和原因不明型。这些癫痫发作可能是病灶性(部分)或泛化性的。它们也可以是单纯的或复症。癫痫在本领域例如EpilepsyAcomprehensive textbook.Jerome Engel，Jr.和Timothy A.Pedley.编辑(Lippincott-Raven，Philadelphia，1997)中有阐述。目前，InternationalClassification of Diseases，第9次修订，(ICD-9)提供包括癫痫和有关病症在内的诊断工具。这些包括泛化性非惊厥性癫痫、泛化性惊厥性癫痫、癫痫小发作(petit mal status epilepticus)、癫痫大发作(grand malstatus epilepticus)、伴有意识损害的部分癫痫、无意识损害的部分癫痫、婴幼儿痉挛、持续性部分癫痫(epilepsy partialis continua)、其它形式的癫痫、癫痫、未明确的癫痫、NOS。本文中使用的术语“癫痫”包括所有这些类型和亚型。专业人员将意识到包括癫痫在内的神经和精神病症的命名、疾病分类学和分类系统存在多种选择，且这些系统随医学科学进步而发展。
本化合物还可用于预防、治疗、控制、缓解本文中所述的疾病、病症和障碍或减少其风险的方法。
本化合物还可与其它药物包括mGluR激动剂联合用于预防、治疗、控制、缓解前述疾病、病症和障碍或减少其风险的方法。
术语“增效量(potentiated amount)”是指mGluR激动剂的量，即当与有效量的本发明化合物联合给药时，有效治疗本文中所述神经和精神病症的激动剂的剂量。预计增效量小于在无有效量的本发明化合物存在时，给予mGluR激动剂后提供相同作用所需要的量。
如本领域技术人员通过使用常规技术和通过在相似环境下得到的观察结果那样，增效量可通过主治诊断医师容易地确定。在确定增效量，即预定与式I化合物联合给药的mGluR激动剂的剂量时，主治诊断医师须考虑多种因素，包括但不限于所选择的待给药的mGluR激动剂，包括其效力和选择性；预定一起给药的式I化合物；哺乳动物的种类；其体重、年龄和一般健康状况；涉及的具体病症；病症受累程度或严重性；个体患者的反应；给药模式；给药制剂的生物利用度特性；所选择的给药方案；同时使用的其它药物；和其它相关环境。
预定与有效量的式I化合物联合给药的mGluR激动剂的增效量预计在约0.1毫克/公斤体重/日(mg/kg/日)-约100mg/kg/日之间变化，预计增效量小于在无有效量的式I化合物存在时提供相同作用所需要的量。优选的联合给药的mGlu激动剂的量可通过本领域技术人员确定。
在治疗、预防、控制、缓解式I化合物或其它药物可能对其有功效的疾病或病症或减少其风险时，本发明化合物可与一种或多种其它药物联合使用，其中药物联合在一起比任一单独药物更安全或更有效。可通过其通常采用的给药途径和用量，同时或序贯给予此类其它药物和式I化合物。当式I化合物与一种或多种其它药物同时使用时，优选含此类其它药物和式I化合物的单位剂量形式的药用组合物。但是，联合疗法也可包括其中式I化合物和一种或多种其它药物按不同的重迭方案给药的疗法。还预计当与一种或多种其它活性成分联合使用时，本发明化合物和其它活性成分的使用剂量可比各自单独使用时的剂量低。因此，本发明药用组合物除包括式I化合物外，还含一种和多种活性成分的那些组合物。
以上联合包括本发明化合物不仅与一种其它活性化合物，而且与两种或更多种其它活性化合物的联合。
同样，本发明化合物可用于与用于预防、治疗、控制、缓解本发明化合物对其有效的疾病或病症或减少其风险的其它药物联合。可通过其通常采用的给药途径和用量，同时或序贯给予此类其它药物和本发明化合物。当本发明化合物与一种或多种其它药物同时使用时，优选除本发明化合物外，还含有此类其它药物的药用组合物。因此，本发明药用组合物除包括本发明化合物外，还含一种和多种其它活性成分的那些组合物。
本发明化合物与第二种活性成分的化合物重量比例可以不同，须取决于每种成分的有效剂量。一般而言，使用各自的有效剂量。因此，例如，当本发明化合物与其它药物混和时，本发明化合物与其它药物的重量比例通常为约1000∶1-约1∶1 000，优选约200∶1-约1∶200。本发明化合物和其它活性成分的联合通常也在前述范围内，但在各自的情形中，应使用每种活性成分的有效剂量。
在此类联合中，可分别或一起给予本发明化合物和其它活性药物。另外，可在其它药物给予之前、同时或之后给予一种成分。
可通过口服、肠胃外(例如肌内、腹膜内、静脉内、ICV、脑池内注射或输注、皮下注射或植入)、通过吸入喷雾、鼻内、阴道、直肠、舌下或局部给药途径给予本发明化合物，并可单独或一起配制成含适合各种给药途径的常规无毒的药学上可接受的载体、辅料和溶媒的适宜的剂量单位制剂。除治疗温血动物例如小鼠、大鼠、马、牛、羊、狗、猫、猴等外，本发明化合物用于人类也有效。
可便利地提供用于给予本发明化合物的药用组合物的剂量单位形式，并可通过药剂领域中任何熟知的方法制备。所有方法包括使活性成分与构成一种或多种附属成分的载体混和的步骤。一般而言，通过使活性成分均匀和紧密地与液体载体或细分散的固体载体或两者混和，然后酌情将产物制成需要的制剂形状，制备药用组合物。在药用组合物中，包含对疾病过程或状态足以产生需要的作用的量的活性目标化合物。本文中使用的术语“组合物”应包括含特定量的特定成分的产物，和由多种特定量的多种特定成分联合直接或间接产生的任何产物。
可按照制备药用组合物领域中已知的任何方法，制备预定口服用的药用组合物，此类组合物可含一种或多种选自以下的试剂甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以便提供精美的药用外观和适口的制剂。片剂含有与药学上可接受的适合制备片剂的赋型剂混和在一起的活性成分。这些赋型剂可以为例如惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可不用包衣，或可通过已知技术给它们包衣，以延缓在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供较长时间的缓释作用。还可用硬明胶胶囊提供口服用组合物，其中活性成分与惰性固体稀释剂，例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混和，或用软明胶胶囊提供口服用组合物，其中活性成分与水或油溶媒，例如花生油、液体石蜡或橄榄油混和。
水混悬液含有与适宜制备水混悬液的赋型剂混和的活性物质。可通过使活性成分悬浮于合适的油中制备油混悬液。也可使用水包油乳液。通过加入水，适宜制备水混悬液的可分散粉末和颗粒提供与分散剂或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混和的活性成分。
本发明的药用组合物可以为无菌注射水或油混悬液形式。也可以用于直肠给药的栓剂形式给予本发明化合物。在局部使用时，可使用含本发明化合物的霜剂、软膏剂、胶冻剂、溶液剂或混悬剂等。还可将本发明化合物配制为吸入给药形式。还可用通过本领域已知的方法制备的透皮贴剂给予本发明化合物。
本发明的药用组合物和方法还可包括本文中所述的其它治疗活性化合物，它们通常用于治疗上述病理状态。
在治疗、预防、控制、缓解需要增加代谢型谷氨酸受体活性的病症或减少其风险时，合适的剂量水平通常为约0.01-500mg/kg患者体重/日，可按单次或多次剂量给予。优选，剂量水平为约0.1-约250mg/kg/日；更优选约0.5-约100mg/kg/日。合适的剂量水平可为约0.01-250mg/kg/日，约0.05-100mg/kg/日，或约0.1-50mg/kg/日。在该范围内，剂量可以为0.05-0.5，0.5-5或5-50mg/kg/日。在口服给药中，优选按含用于调节症状剂量的1.0-1000毫克活性成分，尤其是1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0和1000.0毫克剂量的活性成分的片剂形式给待治疗的患者提供组合物。按照每日1-4次，优选每日1-2次的给药方案给予化合物。
当治疗、预防、控制、缓解与谷氨酸机能障碍有关的神经和精神病症或为本发明化合物的适应症的其它疾病或减少其风险时，当按约0.1毫克-约100毫克/公斤动物体重的日剂量，优选单次日剂量或每日2-6次分剂量，或按缓释形式给予本发明化合物时，通常得到满意的结果。对于大多数大型哺乳动物，总日剂量为约1.0毫克-约1000毫克，优选约1毫克-约50毫克。在70kg成人的情况下，总日剂量通常为约7毫克-约350毫克。可调节该给药方案，以提供最佳治疗反应。
但是，应理解用于任何具体患者的特定剂量水平和给药频次可不同，并取决于多种因素，包括使用的具体化合物的活性、代谢稳定性和该化合物的作用时限、年龄、体重、一般健康状态、性别、饮食、给药模式和次数、排泻速率、药物组合、具体病症的严重性和经受治疗的宿主。
用以下流程和实施例说明制备本发明化合物的几种方法。按照本领域已知或本文中阐述的方法制备原料。可按多种方式制备本发明化合物。
流程1 按流程1中所述，可由适当取代的苯乙酮前体制备本发明化合物。用各种取代的芳基化合物使取代的苯乙酮(购买或用本领域熟知的技术制备)烷基化。这些芳基化合物含有具有合适离去基团(卤代基(halide)、三氟甲磺酸基、甲苯磺酸基、甲磺酸基等)的烷基或苄基联系物(linkers)，并在碱(碳酸钾、氢氧化钠等)的存在下，在合适溶剂(丙酮、四氢呋喃、二甲氧基乙烷等)中反应。反应通常在环境温度至45℃下进行4-24小时。反应产物可用标准技术例如溶剂萃取、层析、结晶、蒸馏等分离和纯化。
流程2 也可按流程2概述制备本发明化合物。用含有两个合适离去基团(卤代基、三氟甲磺酸基、甲苯磺酸基、甲磺酸基等)的联系物使取代的苯乙酮(购买或用本领域熟知的技术制备)烷基化。该反应在碱(碳酸钾、氢氧化钠等)的存在下，在合适溶剂(丙酮、四氢呋喃、二甲氧基乙烷等)中进行。反应通常在环境温度至45℃下进行4-24小时。反应产物可用标准技术例如溶剂萃取、层析、结晶、蒸馏等分离和纯化。然后在碱(碳酸钾、氢氧化钠等)的存在下，在合适溶剂(丙酮、四氢呋喃、二甲氧基乙烷等)中，使该反应产物与适当取代的苯酚反应。反应通常在环境温度至45℃下进行4-24小时。反应产物可用标准技术例如溶剂萃取、层析、结晶、蒸馏等分离和纯化。
流程3 也可按流程3中概述制备本发明化合物。用含苯甲醇的化合物使取代的苯乙酮(购买或用本领域熟知的技术制备)烷基化。该反应在化合物例如偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)、偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)或偶氮二羧酸二叔丁酯(DTAD)和三芳基膦的存在下，在合适的溶剂(四氢呋喃、二甲氧基乙烷、乙醚等)中进行。反应通常在环境温度下进行4-24小时。反应产物可用标准技术例如溶剂萃取、层析、结晶、蒸馏等分离和纯化。
在某些情况下，可通过例如处理取代基进一步修饰终产物。这些操作可包括但不限于本领域技术人员通常已知的还原、氧化、烷基化、酰化和水解反应。
在某些情况下，可改变实施前述反应流程的顺序，以便促进反应或避免不需要的反应产物。提供以下实施例便于更全面地理解本发明。这些实施例仅用于说明，本发明不受其任何限制。
实施例1
7-{4-[3-羟基-2-甲基-4-(3-甲基-丁酰基)-苯氧基]-丁氧基}-色烯-2-酮在45℃、搅拌下，将碳酸钾(2.39g，17.3mmol)加入到1-(2，4-二羟基-3-甲基-苯基)-3-甲基-丁-1-酮(150mg，0.68mmol)和1，4-二溴丁烷(6.22g，28.8mmol)的丙酮(100mL)溶液中。将反应混合物搅拌16h，然后将丙酮真空除去。然后将残留物与二氯甲烷(100mL)和水(100mL)混和。将有机层分离，经MgSO4干燥，然后真空浓缩，得到残留物，经硅胶柱层析(用0-60％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到3.26g(98％)1-[4-(4-溴-丁氧基)-2-羟基-3-甲基-苯基]-3-甲基-丁-1-酮，为白色固体。然后在45℃、搅拌下，将碳酸钾(161mg，1.16mmol)加入到1-[4-(4-溴-丁氧基)-2-羟基-3-甲基-苯基]-3-甲基-丁-1-酮(200mg，0.58mmol)和7-羟基香豆素(141mg，0.87mmol)的丙酮(10mL)溶液中。将反应混合物搅拌16h，然后将丙酮真空除去。然后将残留物与二氯甲烷(25mL)和水(25mL)混和。将有机层分离，经MgSO4干燥，然后真空浓缩，得到残留物，经硅胶柱层析(用0-60％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到155mg(63％)7-{4-[3-羟基-2-甲基-4-(3-甲基-丁酰基)-苯氧基]-丁氧基}-色烯-2-酮，为白色固体。
1H NMR(CDCl3，500MHz)，δ13.03(s，1H)，7.66-7.62(m，2H)，7.39(d，1H)，6.86-6.83(m，2H)，6.45(d，1H)，6.27(d，1H)，4.16-4.12(m，4H)，2.79(d，2H)，2.30-2.27(m，1H)，2.12(s，3H)，2.09-2.05(m，4H)，1.02(d，6H).MS(ESI)425(M+H)+.
实施例2
1-[2-羟基-3-甲基-4-(4-苯氧基-丁氧基)-苯基]-3-甲基-丁-1-酮在45℃、搅拌下，将碳酸钾(398mg，12.88mmol)加入到1-(2，4-二羟基-3-甲基-苯基)-3-甲基-丁-1-酮(300mg，1.44mmol)和(4-溴-丁氧基)-苯(396mg，1.73mmol)的丙酮(20mL)溶液中。将反应混合物搅拌16h，然后将丙酮真空除去。然后将残留物与二氯甲烷(50mL)和水(50mL)混和。将有机层分离，经MgSO4干燥，然后真空浓缩，得到残留物，经硅胶柱层析(用0-60％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到381mg(74％)1-[2-羟基-3-甲基-4-(4-苯氧基-丁氧基)-苯基]-3-甲基-丁-1-酮，为无色油状物。
1H NMR(CDCl3，500MHz)，δ13.04(s，1H)，7.62(d，1H)，7.32-7.28(m，2H)，6.98-6.91(m，3H)，6.45(d，1H)，4.16-4.07(m，4H)，2.79(d，2H)，2.30-2.28(m，1H)，2.10(s，3H)，2.07-2.03(m，4H)，1.02(d，6H).MS(ESI)358(M+H)+.
实施例3 1-[3-溴-2-羟基-4-(4-苯氧基-丁氧基)-苯基]-3-甲基-丁-1-酮按类似于实施例2中概述的方法，用1-(3-溴-2，4-二羟基-苯基)-3-甲基-丁-1-酮作原料。
1H NMR(CDCl3，500MHz)，δ13.57(s，1H)，7.23(d，1H)，7.31-7.28(m，2H)，6.97-6.91(m，3H)，6.50(d， 1H)，4.22(t，2H)，4.09(t，2H)，2.80(d，2H)，2.31-2.28(m，1H)，2.11-2.05(m，4H)，1.02(d，6H).MS(ESI)421(M+H)+.
实施例4
1-{2-羟基-3-甲基-4-[4-(吡啶-3-基氧基)-丁氧基]-苯基}-3-甲基-丁-1-酮按类似于实施例1中概述的方法，用3-羟基吡啶作原料。
1H NMR(CDCl3，500MHz)，δ13.00(s，1H)，8.35(brs，1H)，8.27-8.26(m，1H)，7.65(d，1H)，7.31(brs，1H)，7.31-7.28(1H)，6.45(d，1H)，4.18-4.10(m，4H)，2.80(d，2H)，2.33-2.27(m，1H)，2.10(s，3H)，2.07-2.00(m，4H)，1.09(d，6H).MS(ESI)358(M+H)+.
实施例5 1-{2-羟基-3-甲基-4-[4-(吡啶-2-基氧基)-丁氧基]-苯基}-3-甲基-丁-1-酮按类似于实施例1中概述的方法，用2-羟基吡啶作原料。
1H NMR(CDCl3，500MHz)，δ13.02(s，1H)，8.17-8.12(m，1H)，7.53-7.56(m，2H)，6.89-6.86(m，1H)，6.74-6.72(m，1H)，6.44(d，1H)，4.40-4.38(m，2H)，4.16-4.12(m，2H)，2.78(d，2H)，2.29-2.27(m，1H)，2.11(s，3H)，2.07-2.01(m，4H)，1.02(d，6H).MS(ESI)358(M+H)+.
实施例6 1-{2-羟基-3-甲基-4-[4-(吡啶-4-基氧基)-丁氧基]-苯基}-3-甲基-丁-1-酮按类似于实施例1中概述的方法，用4-羟基吡啶作原料。
1H NMR(CDCl3，500MHz)，δ13.04(s，1H)，8.44(d，2H)，7.62(d，1H)，6.83(d，2H)，6.45(d，1H)，4.15-4.11(m，4H)，2.78(d，2H)，2.37-2.26(m，1H)，2.12(s，3H)，2.06-2.04(m，4H)，1.01(d，6H).MS(ESI)358(M+H)+.
实施例7 1-{2-羟基-3-甲基-4-[3-(吡啶-3-基氧基)-丙氧基]-苯基}-3-甲基-丁-1-酮按类似于实施例1中概述的方法，用1，3-二溴丁烷和3-羟基吡啶(pridine)作原料。
1H NMR(CDCl3，500MHz)，δ13.02(s，1H)，8.35-8.34(m，1H)，8.25-8.24(m，1H)，7.62(d，1H)，7.27-7.26(m，2H)，6.47(d，1H)，4.28-4.24(m，4H)，2.78(d，2H)，2.38-2.28(m，3H)，2.11(s，3H)，1.01(d，6H).MS(ESI)344(M+H)+.
实施例8 1-{2-羟基-4-[4-(2-甲氧基-苯氧基)-丁氧基]-3-甲基-苯基}-3-甲基-丁-1-酮按类似于实施例1中概述的方法，用2-甲氧基苯酚作原料。
1H NMR(CDCl3，500MHz)，δ13.01(s，1H)，7.63(d，1H)，6.95-6.87(m，4H)，6.44(d，1H)，4.16-4.06(m，4H)，3.87(s，3H)，2.78(d，2H)，2.31-2.26(m，1H)，2.12(s，3H)，2.08-2.05(m，4H)，1.02(d，6H).MS(ESI)387(M+H)+.
实施例9
7-{4-[2-溴-3-羟基-4-(3-甲基-丁酰基)-苯氧基]-丁氧基}-色烯-2-酮按类似于实施例1中概述的方法，用1-(3-溴-2，4-二羟基-苯基)-3-甲基-丁-1-酮作原料。
1H NMR(DMS0-d6，500MHz)，δ13.43(s，1H)，8.00(d，1H)，7.96(d，1H)，7.59(d，1H)，9.97-6.91(m，2H)，6.75(d，1H)，6.25(d，1H)，4.26-4.25(m，2H)，4.16-4.15(m，2H)，2.89(d，2H)，2.16-2.11(m，1H)，1.97-1.92(m，4H)，0.94(d，6H).MS(ESI)490(M+H)+.
实施例10 1-{3-溴-2-羟基-4-[4-(吡啶-3-基氧基)-丁氧基]-苯基}-3-甲基-丁-1-酮按类似于实施例1中概述的方法，用1-(3-溴-2，4-二羟基-苯基)-3-甲基-丁-1-酮和3-羟基吡啶作原料。
1HNMR(DMSO-d6，500MHz)，δ13.46(s，1H)，8.48-8.47(m，1H)，8.33(d，1H)，8.03(d，1H)，7.76-7.74(m，1H)，7.63-7.61(m，1H)，6.78(d，1H)，4.28-4.22(m，4H)，2.92(d，2H)，2.18-2.13(m，1H)，1.96-1.95(m，4H)，0.95(d，6H).MS(ESI)423(M+H)+.
实施例11
1-{2-羟基-3-甲基-4-[5-(吡啶-3-基氧基)-戊氧基]-苯基}-3-甲基-丁-1-酮按类似于实施例2中概述的方法，用3-(5-溴-戊氧基)-吡啶作原料。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ13.07(s，1H)，8.33(s，1H)，8.23(d，1H)，7.62(d，1H)，7.26-7.21(m，2H)，6.43(d，1H)，4.11-4.06(m，4H)，2.77(d，2H)，2.31-2.25(m，1H)，2.13(s，3H)，1.96-1.89(m，4H)，1.74-1.69(m，2H)，1.02-1.01(d，6H).ESI371M+实施例12 1-{4-[4-(5-氯-吡啶-3-基氧基)-丁氧基]-2-羟基-3-甲基-苯基}-3-甲基-丁-1-酮按类似于实施例1中概述的方法，用3-氯-5-羟基吡啶作原料。
1H NMR(CDCl3，500MHz)，δ13.04(s，1H)，8.22(m，2H)， 7.63(d，1H)，7.23-7.22(m，1H)，6.45(d，1H)，4.16-4.12(m，4H)，2.79(d，2H)，2.30-2.26(m，1H)，2.08(s，3H)，2.06-2.02(m，4H)，1.03(d，6H).MS(ESI)392(M+H)+.
实施例13 1-{4-[4-(3-氟-苯氧基)-丁氧基]-2-羟基-3-甲基-苯基}-3-甲基-丁-1-酮按类似于实施例1中概述的方法，用3-氟苯酚作原料。
1H NMR(CDCl3，500MHz)，δ13.04(s，1H)，7.63(d，1H)，7.28-7.23(m，1H)，6.71-6.62(m，3H)，6.45(d，1H)，4.16-4.13(m，2H)，4.07-4.04(m，2H)，2.79(d，2H)，2.32-2.27(m，1H)，2.13(s，3H)，2.05-2.00(m，4H)，1.02(d，6H).MS(ESI)375(M+H)+.
实施例14 1-{2-羟基-3-甲基-4-[4-(3-三氟甲基-苯氧基)-丁氧基]-苯基}-3-甲基-丁-1-酮按类似于实施例1中概述的方法，用3-(三氟甲基)苯酚作原料。
1H NMR(CDCl3，500MHz)，δ13.05(s，1H)，7.63(d，1H)，7.41(t，1H)，7.23-7.08(m，3H)，6.45(d，1H)，4.17-4.10(m，4H)，2.79(d，2H)，2.32-2.27(m，1H)，2.13(s，3H)，2.08-2.04(m，4H)，1.02(d，6H).MS(ESI)425(M+H)+.
实施例15 1-{2-羟基-4-[4-(4-甲氧基-苯氧基)-丁氧基]-3-甲基-苯基}-3-甲基-丁-1-酮按类似于实施例1中概述的方法，用4-甲氧基苯酚作原料。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ13.11(s，1H)，7.62(d，1H)，6.86(m，4H)，6.44(d，1H)，4.14(m，2H)，4.04(m，2H)，3.80(s，3H)，2.78(d，2H)，2.31-2.28(m，1H)，2.13(s，3H)，2.06-1.97(m，4H)，1.04(d，6H).ESI387(M+H)+实施例16
1-{4-[4-(3-氯-苯氧基)-丁氧基]-2-羟基-3-甲基-苯基}-3-甲基-丁-1-酮按类似于实施例1中概述的方法，用3-氯苯酚作原料。
1H NMR(CDCl3，500MHz)，δ13.03(s，1H)，7.62(d，1H)，7.20(t，1H)，6.94(d，1H)，6.79(s，1H)，6.44(d，1H)，4.13-4.12(m，2H)，4.06-4.04(m，2H)，2.78(d，2H)，2.31-2.25(m，1H)，2.12(s，3H)，2.03-1.99(m，4H)，1.01(d，6H).MS(ESI)391(M+H)+.
实施例17 1-{2-羟基-3-甲基-4-[4-(嘧啶-2-基氧基)-丁氧基]-苯基}-3-甲基-丁-1-酮按类似于实施例1中概述的方法，用嘧啶-2-酚作原料。
1H NMR(CDCl3，500MHz)，δ13.02(s，1H)，8.52(d，2H)，7.61(d，1H)，6.93(t，1H)，6.44(d，1H)，4.48-4.45(m，2H)，4.14-4.12(m，2H)，2.78(d，2H)，2.29-2.26(m，1H)，2.10(s，3H)，2.06-2.04(m，4H)，1.01(d，6H).MS(ESI)359(M+H)+.
实施例18 1-{4-[4-(2-氟-苯氧基)-丁氧基]-2-羟基-3-甲基-苯基}-3-甲基-丁-1-酮按类似于实施例1中概述的方法，用2-氟苯酚作原料。
1H NMR(CDCl3，500MHz)，δ13.05(s，1H)，7.63(d，1H)，7.12-6.92(m，4H)，6.46(d，1H)，4.17-4.14(m，4H)，2.79(d，2H)，2.32-2.27(m，1H)，2.09(s，3H)，2.08-2.05(m，4H)，1.02(d，6H).MS(ESI)375(M+H)+.
实施例19 1-{4-[4-(2，3-二氟-苯氧基)-丁氧基]-2-羟基-3-甲基-苯基}-3-甲基-丁-1-酮按类似于实施例1中概述的方法，用2，3-二氟苯酚作原料。
1H NMR(CDCl3，500MHz)，δ13.04(s，1H)，7.63(d，1H)，7.00-6.98(m，1H)，6.81-6.75(m，2H)，6.45(d，1H)，4.17-4.12(m，4H)，2.79(d，2H)，2.32-2.26(m，1H)，2.12(s，3H)，2.09-2.04(m，4H)，1.01(d，6H).MS(ESI)395(M+H)+.
实施例20 1-{2-羟基-4-[2-(异喹啉-7-基氧基)-乙氧基]-3-甲基-苯基}-3-甲基-丁-1-酮按类似于实施例2中概述的方法，用7-(2-溴-乙氧基)-异喹啉作原料。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ12.99(s，1H)，9.19(s，1H)，8.47(d,1H)，7.80(d，1H)，7.67-7.61(m，2H)，7.45(dd，1H)，7.33(d，1H)，6.54(d，1H)，4.55-4.50(m，4H)，2.80(d，2H)，2.34-2.27(m，1H)，2.18(s，3H)，1.01(d，6H).ESI380(M+H)+
实施例21 1-{2-羟基-3-甲基-4-[4-(萘-2-基氧基)-丁氧基]-苯基}-3-甲基-丁-1-酮按类似于实施例1中概述的方法，用2-萘酚作原料。
1H NMR(CDCl3，500MHz)，δ13.05(s，1H)，7.80-7.73(m，3H)，7.63(d，1H)，7.48-7.45(m，1H)，7.38-7.34(m，1H)，7.18-7.16(m，2H)，6.46(d，1H)，4.23-4.13(m，4H)，2.79(d，2H)，2.32-2.21(m，1H)，2.13(s，3H)，2.11-2.09(m，4H)，1.02(d，6H).MS(ESI)407(M+H)+.
实施例22 1-{4-[4-(2，3-二氢-1H)茚-5-基氧基)丁氧基]-2-羟基-3-甲基苯基}-3-甲基丁-1-酮按类似于实施例1中概述的方法，用茚满-5-酚(indan-5-ol)作原料。
1H NMR(CDCl3，500MHz)，δ13.04(s，1H)，7.62(d，1H)，7.12(d，1H)，6.81(s，1H)，6.73-6.70(m，1H)，6.45(d，1H)，4.14(t，2H)，4.04(t，2H)，2.91-2.84(m，4H)，2.79(d，2H)，2.33-2.27(m，1H)，2.11(s，3H)，2.09-2.01(m，6H)，1.02(d，6H).MS(ESI)397(M+H)+.
实施例23
6-{4-[3-羟基-2-甲基-4-(3-甲基丁酰基)苯氧基]丁氧基}茚满-1-酮按类似于实施例1中概述的方法，用5-羟基-茚满-1-酮作原料。
1H NMR(CDCl3，500MHz)，δ13.04(s，1H)，7.70(d，1H)，7.62 (d，1H)，6.92-6.90(m，2H)，6.45(d，1H)，4.17-4.10(m，4H)，3.10(t，2H)，2.79(d，2H)，2.70(t，2H)，2.30-2.27(m，1H)，2.07(s，3H)，2.06-2.02(m，4H)，1.02(d，6H).MS(ESI)411(M+H)+.
实施例24 1-(3-溴-2-羟基-4-{[3-(吡啶-3-基氧基)苄基]氧基}苯基)-3-甲基丁-1-酮在氮气氛下，将3-氟吡啶(0.26ml，3.0mmol)、3-羟基苯甲醇(760mg，6.1mmol)、碳酸铯(1.5g，4.6mmol)和二甲基甲酰胺(18ml)的混合物加热至150℃过夜。将反应混合物冷却至室温后，将混合物用盐水洗涤，用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液经硫酸钠干燥，过滤。将滤液真空浓缩，得到棕色油状物。油状物经闪骤硅胶层析(0-75％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到[3-(吡啶-3-基氧基)苯基]甲醇，为油状物(118mg)。将1-(3-溴-2，4-二羟基苯基)-3-甲基丁-1-酮(477mg，1.8mmol)、[3-(吡啶-3-基氧基)苯基]甲醇(118mg，0.6mmol)、三苯膦(456mg，1.8mmol)和四氢呋喃(29ml)的混合物在室温下搅拌，并冷却至0℃。滴加偶氮二羧酸二异丙酯(0.34ml，1.8mmol)，将混合物在室温下搅拌过夜。混合物经闪骤层析(0-70％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到需要的产物，为油状物(80mg，30％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)□13.74(s，1H)，8.44(d，1H)，8.42(d，1H)，7.73(d，1H)，7.49-7.40(m，1H)，7.36-7.25(m，4H)，7.16(s，1H)，7.02-7.00(dd，1H)，6.52(d，1H)，5.23(s，2H)，2.80(d，2H)，2.33-2.25(m，1H)，1.02(d，6H).MS(ESI)459，458(M++H).
实施例25 1-{2-羟基-3-甲基-4-[4-(4-吡啶-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]苯基}-3-甲基丁-1-酮按类似于实施例1中概述的方法，用1-吡啶-4-基哌嗪作原料。
1H NMR(CDCl3，500MHz)，δ13.05(s，1H)，8.15(d，2H)，7.59(d，1H)，6.64(d，2H)，6.41(d，1H)，4.06(t，2H)，3.40-3.32(m，4H)，2.73(d，2H)，2.58-2.54(m，4H)，2.46(t，2H)，2.26-2.20(m，1H)，2.07(s，3H)，1.88-1.70(m，4H)，0.98(d，6H).MS(ESI)426(M+H)+.
实施例26 1-{2-羟基-3-甲基-4-[4-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)丁氧基]苯基)-3-甲基丁-1-酮按类似于实施例1中概述的方法，用1-吡啶-2-基哌嗪作原料。
1H NMR(CDCl3，500MHz)，δ13.04(s，1H)，8.21-8.19(m，1H)，7.61(d，1H)，7.50-7.41(m，1H)，6.67-6.62(m，2H)，6.44(d，1H)，4.11(t，2H)，3.58-3.55(m，4H)，2.78(d，2H)，2.59-2.56(m，4H)，2.48(t，2H)，2.29-2.25(m，1H)，2.13(s，3H)，1.91-1.87(m，2H)，1.79-1.74(m，2H)，1.01(d，6H).MS(ESI)426(M+H)+.
实施例27
1-{4-[4-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丁氧基]-2-羟基-3-甲基苯基}-3-甲基丁-1-酮按类似于实施例1中概述的方法，用1，2，3，4-四氢异喹啉作原料。
1H NMR(CDCl3，500MHz)，δ13.06(s，1H)，7.60(d，1H)，7.16-7.11(m，3H)，7.06-7.04(m，1H)，6.46(d，1H)，4.12(t，2H)，3.67(s，2H)，2.94(t，2H)，2.80-2.75(m，4H)，2.62(t，2H)，2.32-2.27(m，1H)，2.15(s，3H)，1.95-1.91(m，2H)，1.85-1.82(m，2H)，1.02(d，6H).MS(ESI)396(M+H)+.
实施例28 7-(3-{[2-溴-3-羟基-4-(3-甲基丁酰基)苯氧基]甲基)苯氧基)-2H-色烯-2-酮搅拌下，将7-羟基香豆素(195mg，1.2mmol)加入到叔丁醇钾(121mg，1.1mmol)、苯(8ml)和甲醇(2ml)的混合物中。搅拌反应物直至均相，然后真空浓缩，得到黄色固体。向该黄色固体加入氯化亚铜(I)(120mg，1.2mmol)、3-碘苯甲醇和吡啶(8ml)。在回流条件下，将混合物加热过夜。将混合物冷却，用1.0N HCl水溶液猝灭至pH1。将有机液用二氯甲烷萃取，经硫酸钠干燥，过滤。将滤液真空浓缩，得到粗物质，为油状物。油状物经闪骤硅胶层析(0-70％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到7-[3-(羟基甲基)苯氧基]-2H-色烯-2-酮(128mg)。将1-(3-溴-2，4-二羟基苯基)-3-甲基丁-1-酮(389mg，1.4mmol)、7-[3-(羟基甲基)苯氧基]-2H-色烯-2-酮(128mg，0.5mmol)、三苯膦(377mg，1.4mmol)和四氢呋喃(20ml)的混合物在室温下搅拌，并冷却至0℃。滴加偶氮二羧酸二异丙酯(0.28ml，1.4mmol)，将混合物在室温下搅拌过夜。混合物经闪骤硅胶层析(0-40％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到需要的产物，为白色固体(51mg，20％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ13.58(s，1H)，7.74(d，1H)，7.69(d，1H)，7.48-7.44(m，2H)，7.33(d，1H)，7.23(m，1H)，7.08(dd，1H)，6.98(dd，1H)，6.88(m，1H)，6.53(d，1H)，6.34(d，1H)，5.28(s，2H)，2.82(d，2H)，2.32-2.26(m，1H)，1.03-1.01(d，6H).MS(ESI)546，547(M++Na)，523，522(M+).
实施例29 1-{3-溴-4-[4-(2，3-二氟苯氧基)丁氧基]-2-羟基苯基}-3-甲基丁-1-酮按类似于实施例1中概述的方法，用2，3-二氟苯酚和1-(3-溴-2，4-二羟基苯基)-3-甲基丁-1-酮作原料。
1H NMR(CDCl3，500MHz)，δ13.58(s，1H)，7.74(d，1H)，7.00-6.97(m，1H)，6.79-6.72(m，2H)，6.51(d，1H)，4.24(t，2H)，4.18(t，2H)，2.81(d，2H)，2.32-2.26(1H)，2.12-2.09(m，4H)，0.98(d，6H).MS(ESI)459(M+H)+.
实施例30 1-[2-羟基-3-甲基-4-(4-{甲基[(6-甲基吡啶-2-基)甲基]氨基}丁氧基)苯基]-3-甲基丁-1-酮按类似于实施例1中概述的方法，用N-甲基-1-(6-甲基吡啶-2-基)甲胺作原料。
1H NMR(CDCl3，500MHz)，δ13.03(s，1H)，7.60(d，1H)，7.53(t，1H)，7.24(d，1H)，7.01(d，1H)，6.41(d，1H)，4.05(t，2H)，3.65(s，2H)，2.77(d，2H)，2.54(s，3H)，2.52(t，2H)，2.30-2.25(m，4H)，2.10(s，3H)，1.89-1.84(m，2H)，1.76-1.71(m，2H)，1.01(d，6H).MS(ESI)399(M+H)+.
实施例31 7-{4-[3-羟基-2-甲基-4-(3-甲基丁酰基)苯氧基]丁氧基}-4-甲基-2H-色烯-2-酮按类似于实施例1中概述的方法，用7-羟基-4-甲基-2H-色烯-2-酮作原料。
1H NMR(CDCl3，500MHz)，δ13.03(s，1H)，7.62(d，1H)，7.52(d，1H)，6.91-6.81(m，2H)，6.44(d，1H)，6.16-6.13(m，1H)，4.16-4.12(m，4H)，2.78(d，2H)，2.42(s，3H)，2.30-2.25(m，1H)，2.11(s，3H)，2.08-2.05(m，4H)，1.01(d，6H).MS(ESI)439(M+H)+.
实施例32 7-{4-[3-羟基-2-甲基-4-(3-甲基丁酰基)苯氧基]丁氧基}-4-(三氟甲基)-2H-色烯-2-酮按类似于实施例1中概述的方法，用7-羟基-4-(三氟甲基)-2H-色烯-2-酮作原料。
1H NMR(CDCl3，500MHz)，δ13.04(s，1H)，7.665-7.62(m，2H)，6.95-6.87(m，2H)，6.63(s，1H)，6.44(d，1H)，4.19-4.12(m，4H)，7.78(d，2H)，2.31-2.27(m，1H)，2.10(s，3H)，2.08-2.04(m，4H)，1.02(d，6H).MS(ESI)493(M+H)+.
实施例33 1-{2-羟基-3-甲基-4-[4-(2-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-1-基)丁氧基]苯基}-3-甲基丁-1-酮按类似于实施例1中概述的方法，用2-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑作原料。
1H NMR(CDCl3，500MHz)，δ13.04(s，1H)，8.61-8.59(m，1H)，8.46-8.43(m，1H)，7.88-7.84(m，2H)，7.59(d，1H)，7.47-7.45(m，1H)，7.36-7.31(m，3H)，6.37(d，1H)，4.96(t，2H)，4.04(t，2H)，2.78(d，2H)，2.30-2.25(m，1H)，2.18-2.12(m，2H)，2.06(s，3H)，1.91-1.88(m，2H)，1.01(d，6H).MS(ESI)458(M+H)+.
实施例34 1-{2-羟基-4-[4-(1H-咪唑[4，5-b]吡啶-1-基)丁氧基]-3-甲基苯基}-3-甲基丁-1-酮按类似于实施例1中概述的方法，用1H-咪唑并[4，5-b]吡啶作原料。
1H NMR(CDCl3，500MHz)，δ13.02(s，1H)，8.45-8.43(m，1H)，8.14-8.10(m，2H)，7.60(d，1H)，7.30-7.27(m，1H)，6.40(d，1H).4.44(t，2H)，4.10(t，2H)，2.78(d，2H)，2.30-2.18(m，3H)，2.10(s，3H)，1.93-1.88(m，2H)，1.01(d，6H).MS(ESI)382(M+H)+.
实施例35 1-(4-{4-[(2-氯吡啶-3-基)氧基]丁氧基}-2-羟基-3-甲基苯基)-3-甲基丁-1-酮将2-氯-3-吡啶酚(24mg，0.2mmol)、1-[4-(4-溴丁氧基)-2-羟基-3-甲基苯基]-3-甲基丁-1-酮(64mg，0.2mmol)、碳酸铯(94mg，0.3mmol)和丙酮(2.0ml)的混合物加热至45℃过夜。将反应混合物冷却至室温，真空浓缩。将得到的油用盐水洗涤，用二氯甲烷萃取。合并的有机萃取液经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。粗品油经闪骤硅胶层析(0-20％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到需要的产物，为白色固体(40mg，55％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ13.04(s，1H)，8.02-8.01(m，1H)，7.64(d，1H)，6.46(d，1H)，4.21-4.08(m，4H)，2.80(d，2H)，2.31-2.26(m，1H)，2.12-2.05(m，7H)，1.10-0.97(d，6H).MS(ESI)394，392(M+).
实施例36
1-(2-羟基-3-甲基-4-{4-[(2-甲基吡啶-3-基)氧基]丁氧基}苯基)-3-甲基丁-1-酮按类似于实施例1中概述的方法，用3-羟基-2-甲基吡啶作原料，得到需要的产物，为白色固体。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ13.08(s，1H)，8.10(m，1H)，7.63(d，1H)，7.14(m，2H)，6.45(d，1H)，4.20-4.12(t，2H)，4.02(t，2H)，2.79(d，2H)，2.51(s，3H)，2.30-2.26(m，1H)，2.13(s，3H)，2.09-2.06(m，4H)，1.03-0.97(d，6H).MS(ESI)374(M++2H)，373(M++H)，372(M+).
实施例37 1-{4-[4-({2-[(二甲基氨基)甲基]吡啶-3-基}氧基)丁氧基]-2-羟基-3-甲基苯基}-3-甲基丁-1-酮按类似于实施例1中概述的方法，用2-(二甲基氨基甲基)-3-羟基吡啶作原料，得到需要的产物，为油状物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ13.04(s，1H)，8.21-8.20(m，1H)，7.62(d，1H)，7.17-7.11(m，2H)，6.45(d，1H)，4.16(t，2H)，4.14(t，2H)，3.66(s，2H)，2.78(d，2H)，2.36(s，6H)，2.32-2.25(m，1H)，2.12(s，3H)，2.08-2.05(m，4H)，1.02-0.95(d，6H).MS(ESI)417(M++2H)，416(M++H)，415(M+).
实施例38 6-{4-[3-羟基-2-甲基-4-(3-甲基丁酰基)苯氧基]丁氧基}-4-甲基-2H-色烯-2-酮按类似于实施例1中概述的方法，用6-羟基-4-甲基-2H-色烯-2-酮作原料。
1H NMR(CDCl3，500MHz)，δ13.03(s，1H)，7.60(d，1H)，7.24(d，1H)，7.11-7.08(m，1H)，7.01(d，1H)，6.44(d，1H)，6.27(s，1H)，4.15-4.09(m，4H)，2.76(d， 2H)，2.40(s，3H)，2.29-2.23(m，1H)，2.11(s，3H)，2.10-2.05(m，4H)，1.00(d，6H).MS(ESI)439(M+H)+.
实施例39 7-{4-[3-羟基-2-甲基-4-(3-甲基丁酰基)苯氧基]丁氧基}-3，4，8-三甲基-2H-色烯-2-酮按类似于实施例1中概述的方法，用7-羟基-3，4，8-三甲基-2H-色烯-2-酮作原料。
1H NMR(CDCl3，500MHz)，δ13.04(s，1H)，7.62(d，1H)，7.41(d，1H)，6.82(d，1H)，6.44(d，1H)，4.17-4.10(m，4H)，2.78(d，2H)，2.39(s，3H)，2.33(s，3H)，2.28-2.24(m，1H)，2.21(s，3H)，2.10(s，3H)，2.09-2.07(m，4H)，1.01(d，6H).MS(ESI)467(M+H)+.
实施例40
1-(2-羟基-3-甲基-4-{4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]丁氧基}苯基)-3-甲基丁-1-酮按类似于实施例1中概述的方法，用3-羟基-6-甲基吡啶作原料，得到需要的产物，为白色固体。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ13.11(s，1H)，8.21(d，1H)，7.63(d，1H)，7.17-7.14(dd，1H)，7.09-7.07(d，1H)，6.45(d，1H)，4.18-4.13(t，2H)，4.10-4.06(t，2H)，2.80(d，2H)，2.47(s，3H)，2.31-2.25(m，1H)，2.12(s，3H)，2.08-2.02(m，4H)，1.03-0.95(d，6H).MS(ESI)373(M++2H)，372(M++H).
实施例41 1-(2-羟基-3-甲基-4-{4-[4-(1，3，4-二唑-2-基)苯氧基]丁氧基}苯基)-3-甲基丁-1-酮按类似于实施例1中概述的方法，用4-(1，3，4-二唑-2-基)苯酚作原料，得到需要的产物，为白色固体。
1H NMR(CDCl3，300MHz)□13.00(s，1H)，8.44(s，1H)，8.05-8.00(m，2H)，7.63(d，1H)，7.05-7.00(m，2H)，6.50(d，1H)，4.20-4.10(m，4H)，2.80(d，2H)，2.32-2.26(m，1H)，1.15(s，3H)，2.08-2.05(m，4H)，1.03-0.89(d，6H).MS(ESI)447(M++Na)，425(M++H).
实施例42 2，3-二氟-4-{4-[3-羟基-2-甲基-4-(3-甲基丁酰基)苯氧基]丁氧基}苄腈按类似于实施例1中概述的方法，用2，3-二氟-4-羟基-苄腈作原料，得到需要的产物，为白色固体。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ13.05(s，1H)，7.63(d，1H)，7.37-7.34(m，1H)，6.85-6.81(m，1H)，6.45(d，1H)，4.24-4.22(t，2H)，4.18-4.14(t，2H)，2.80-2.79(d，2H)，2.30-2.28(m，1H)，2.13-2.06(m，7H)，1.03-0.98(d，6H).MS(ESI)418(M++H).
实施例43 1-{2-羟基-3-甲基-4-[4-(五氟苯氧基)丁氧基]苯基}-3-甲基丁-1-酮按类似于实施例1中概述的方法，用五氟苯酚作原料。
1H NMR(CDCl3，500MHz)，δ13.03(s，1H)，7.63(d，1H)，6.45(d，1H)，4.27(t，2H)，4.13(t，2H)，2.78(d，2H)，2.31-2.27(m，1H)，2.09(s，3H)，2.06-2.02(m，4H)，1.00(d，6H).MS(ESI)447(M+H)+.
实施例44
1-{2-羟基-3-甲基-4-[4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)丁氧基]苯基}-3-甲基丁-1-酮按类似于实施例1中概述的方法，用2，3，5，6-四氟苯酚作原料。
1H NMR(CDCl3，500MHz)，δ13.04(s，1H)，7.63(d，1H)，6.82-6.77(m，1H)，6.45(d，1H)，4.34(t，2H)，4.15(t，2H)，2.79(d，2H)，231-2.29(m，1H)，2.10(s，3H)，2.07-1.99(m，4H)，1.03(d，6H).MS(ESI)429(M+H)+.
实施例45 1-(2-羟基-3-甲基-4-{4-[(5-甲基吡啶-3-基)氧基]丁氧基}苯基)-3-甲基丁-1-酮按类似于实施例3中概述的方法，用5-甲基吡啶-3-酚作原料，得到需要的产物，为白色固体。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ13.08(s，1H)，8.17(s，1H)，8.11(s，1H)，7.63(d，1H)，7.02(s，1H)，6.45(d，1H)，4.18-4.15(t，2H)，4.14-4.09(t，2H)，2.80(d，2H)，2.33(s，3H)，2.31-2.25(m，1H)，2.12(s，3H)，2.05-1.99(m，4H)，1.03-1.01(d，6H)，MS(ESI)374(M++2H)，373(M++H)，372(M+).
实施例46
1-{2-羟基-3-甲基-4-[4-(2，3，4-三氟苯氧基)丁氧基]苯基}-3-甲基丁-1-酮按类似于实施例1中概述的方法，用2，3，4-三氟苯酚作原料。
1H NMR(CDCl3，500MHz)，δ13.04(s，1H)，7.63(d，1H)，6.89-6.85(m，1H)，6.70-6.65(m，1H)，6.45(d，1H)，4.16-4.11(m，4H)，2.78(d，2H)，2.31-2.26(m，1H)，2.11(s，3H)，2.07-2.04(m，4H)，1.02(d，6H).MS(ESI)411(M+H)+.
实施例47 1-{2-羟基-3-甲基-4-[4-(2，3，6-三氟苯氧基)丁氧基]苯基}-3-甲基丁-1-酮按类似于实施例1中概述的方法，用2，3，6-三氟苯酚作原料。
1H NMR(CDCl3，500MHz)，δ13.03(s，1H)，7.62(d，1H)，6.86-6.83(m，2H)，6.45(d，1H)，4.28(t，2H)，4.15(t，2H)，2.78(d，2H)，2.31-2.26(m，1H)，2.11(s，3H)，2.09-2.01(m，4H)，1.02(d，6H).MS(ESI)411(M+H)+.
实施例48 1-(2-羟基-4-{4-[(2-碘吡啶-3-基)氧基]丁氧基}-3-甲基苯基)-3-甲基丁-1-酮按类似于实施例1中概述的方法，用2-碘-3-羟基吡啶作原料，得到需要的产物，为米色固体。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ13.07(s，1H)，8.02(dd，1H)，7.63(d，1H)，7.22-7.17(dd，1H)，7.03-6.98(dd，1H)，6.49(d，1H)，4.21-4.18(t，2H)，4.16-4.13(t，2H)，2.48(d，2H)，2.32-2.26(m，1H)，2.16-2.13(m，4H)，1.03-1.01(d，6H).MS(ESI)484(M++H).
实施例49 1-{2-羟基-3-甲基-4-[4-(5，6，7，8-四氢喹啉-3-基氧基)丁氧基]苯基}-3-甲基丁-1-酮按类似于实施例1中概述的方法，用5，6，7，8-四氢喹啉-3-酚作原料，得到需要的产物，为油状物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ13.14(s，1H)，8.08(d，1H)，7.63-7.61(d，1H)，6.91(d，1H)，6.46-6.44(d，1H)，4.17(t，2H)，4.09(t，2H)，2.89-2.86(t，2H)，2.80-2.74(m，4H)，2.30-2.27(m，1H)，2.05(s，3H)，2.50-2.02(m，4H)，1,90-1.87(m，2H)，1.82-1.79(m，2H)，1.03-1.02(d，6H).MS(ESI)414(M++2H)，413(M++H)，412(M+).
实施例50 7-{3-[2-溴-3-羟基-4-(3-甲基丁酰基)苯氧基]丙氧基}-2H-色烯-2-酮按类似于实施例1中概述的方法，用7-羟基-2H-色烯-2-酮和1-(3-溴-2，4-二羟基苯基)-3-甲基丁-1-酮作原料。
1H NMR(CDCl3，500MHz)，δ13.57(s，1H)，7.74(d，1H)，7.65(d，1H)，7.38(d，1H)， 6.91-6.85(m，2H)，6.53(d，1H)，6.26(d，1H)，4.39-4.30(m，4H)，2.78(d，2H)，2.40-2.21(m，3H)，1.02(d，6H).MS(ESI)476(M+H)+.
实施例51 1-{3-溴-2-羟基-4-[4-(2-吡啶-2-基-1H-举并咪唑-1-基)丁氧基]苯基}-3-甲基丁-1-酮按类似于实施例1中概述的方法，用2-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑和1-(3-溴-2，4-二羟基苯基)-3-甲基丁-1-酮作原料。
1H NMR(CDCl3，500MHz)，δ13.56(s，1H)，8.64(d，1H)，8.42-8.41(m，1H)，7.86-7.82(m，2H)，7.50(m，1H)，7.38-7.30(m，3H)，6.74(d，1H)，6.41(d，1H)，4.99(t，2H)，4.13(t，2H)，2.79(d，2H)，2.28-2.17(m，3H)，1.96-1.90(m，2H)，1.00(d，6H).MS(ESI)523(M+H)+.
实施例52 1-(4-{4-[(2，6-二甲基吡啶-3-基)氧基]丁氧基}-2-羟基-3-甲基苯基)-3-甲基丁-1-酮按类似于实施例1中概述的方法，用2，6-二甲基吡啶-3-酚作原料，得到需要的产物，为白色固体。
1H NMR(CDCl3，300MHz)□13.04(s，1H)，7.64-7.62(d，1H)，7.02-7.00(d，1H)，6.95-6.93(d，1H)，6.46-6.44(d，1H)，4.16(t，2H)，4.04(t，2H)，2.79(d，2H)，2.49(s，3H)，2.47(s，3H)，2.31-2.27(m，1H)，2.12(s，3H)，2.07-2.06(m，4H)，1.03-1.02(d，6H).MS(ESI)388(M++2H)，387(M++H)，386(M+).
实施例53 1-{2-羟基-3-甲基-4-[4-(吡啶-4-基硫基)丁氧基]苯基}-3-甲基丁-1-酮按类似于实施例1中概述的方法，用4-巯基吡啶作原料。
1H NMR(CDCl3，500MHz)，δ13.04(s，1H)，8.40(d，2H)，7.61(d，1H)，7.12(d，2H)，6.42(d，1H)，4.09(t，2H)，3.08(t，2H)，2.77(d，2H)，2.29-2.26(m，1H)，2.10(s，3H)，2.05-1.94(m，4H)，1.01(d，6H).MS(ESI)374(M+H)+.
实施例54 1-{2-羟基-3-甲基-4-[4-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)丁氧基]苯基}-3-甲基丁-1-酮按类似于实施例1中概述的方法，用2-哌嗪-1-基嘧啶作原料。
1H NMR(CDCl3，500MHz)，δ13.04(s，1H)，8.31(d，2H)，7.61(d，1H)，6.50(t，1H)，6.44(d，1H)，4.10(t，2H)，3.86-3.84(m，4H)，2.77(d，2H)，2.54-2.52(m，4H)，2.47(t，2H)，2.29-2.25(m，1H)，2.12(s，3H)，1.91-1.87(m，2H)，1.78-1.74(m，2H)，1.01(d，6H).MS(ESI)427(M+H)+.
实施例55 1-{4-[4-(2，3-二氯苯氧基)丁氧基]-2-羟基-3-甲基苯基}-3-甲基丁-1-酮按类似于实施例1中概述的方法，用1-(4-溴丁氧基)-2，3-二氯苯和1-(2，4-二羟基-3-甲基苯基)-3-甲基丁-1-酮作原料，得到需要的产物，为白色固体。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ13.04(s，1H)，7.64(d，1H)，7.17-7.14(m，1H)，7.10-7.07(m，1H)，6.86-6.84(dd，1H)，6.47-6.45(d，1H)，4.19-4.17(m，2H)，4.167-4.14(m，2H)，2.79(d，2H)，2.32-2.26(m，1H)，2.12(s，3H)，2.11-2.09(m，4H)，1.02(d，6H).MS(ESI)427，425(M+).
实施例56 1-{3-溴-2-羟基-4-[4-(5，6，7，8-四氢喹啉-3-基氧基)丁氧基]苯基}-3-甲基丁-1-酮按类似于实施例1中概述的方法，用1-[3-溴-4-(4-溴丁氧基)-2-羟基苯基]-3-甲基丁-1-酮和5，6，7，8-四氢喹啉-3-酚作原料，得到需要的产物，为油状物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ13.58(s，1H)，8.08(d，1H)，7.75(d，1H)，6.94(d，1H)，6.50(d，1H)，4.23-4.21(t，2H)，4.12-4.10(t，2H)，2.90-2.88(t，2H)，2.82(d，2H)，2.78-2.75(t，2H)，2.13-2.28(m，1H)，2.09-2.05(m，4H)，1.91-1.88(m，2H)，1.83-1.79(m，2H)，1.03(d，6H).MS(ESI)479，478(M++H).
实施例57 1-(2-羟基-3-甲基-4-{4-[(2，3，5，6-四氟苯基)硫基]丁氧基}苯基)-3-甲基丁-1-酮按类似于实施例1中概述的方法，用2，3，5，6-五氟苯硫酚作原料。
1H NMR(CDCl3，500MHz)，δ13.03(s，1H)，7.61(d，1H)，7.07-7.03(m，1H)，6.41(d，1H)，4.08(t，2H)，3.05(t，2H)，2.78(d，2H)，2.30-2.27(m，1H)，2.06(s，3H)，2.00-1.96(m，2H)，1.84-1.77(m，2H)，1.01(d，6H).MS(ESI)445(M+H)+.
实施例58 1-(4-{4-[(5-溴吡啶-3-基)氧基]丁氧基}-2-羟基-3-甲基苯基)-3-甲基丁-1-酮按照实施例1，用3-溴-5-(4-溴丁氧基)吡啶和1-(2，4-二羟基-3-甲基苯基)-3-甲基丁-1-酮作原料，通过烷基化合成1-(4-{4-[(5-溴吡啶-3-基)氧基]丁氧基}-2-羟基-3-甲基苯基)-3-甲基丁-1-酮。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ13.01(s，1H)，8.27(s，1H)，8.23(d，1H)，7.60(s，1H)，7.35(s，1H)，6.42(d，1H)，4.14-4.02(m，4H)，2.74(d，2H)，2.25(m，1H)，2.10(s，3H)，2.02(m，4H)，1.00(s，3H)，0.99(s，3H).MS(ESI+)436(M+).
实施例59
1-{2-羟基-3-甲基-4-[4-(3-吡啶-2-基苯氧基)丁氧基]苯基}-3-甲基丁-1-酮按类似于实施例1中概述的方法，用3-吡啶-2-基苯酚作原料，得到需要的产物，为油状物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ13.07(s，1H)，8.7(d，1H)，7.78-7.73(m，2H)，7.63-7.7.61(m，2H)，7.56(d，1H)，7.41-7.38(t，1H)，7.26-7.24(t，1H)，6.99(dd，1H)，6.46-6.44(d，1H)，4.19-4.11(m，4H)，2.78(d，2H)，2.32-2.24(m，1H)，2.13(s，3H)，2.10-2.00(m，4H)，1.02(d，6H).MS(ESI)435(M++H)，434(M+).
实施例60 3-(2-羟基-4-{4-[3-羟基-2-甲基-4-(3-甲基丁酰基)苯氧基]丁氧基}-苯基)丙酸甲酯按类似于实施例1中概述的方法，用3-(2，4-二羟基苯基)丙酸甲酯作原料。
1H NMR(CDCl3，500MHz)，δ13.03(s，1H)，7.61(d，1H)，7.33(s，1H)，6.97(d，1H)，6.50-6.40(m，3H)，4.12(t，2H)，4.01(t，2H)，3.71(s，3H)，2.85(t，2H)，2.79(d，2H)，2.70(t，2H)，2.30-2.27(m，1H)，2.12(s，3H)，2.10-1.99(m，4H)，1.01(d，6H).MS(ESI)459(M+H)+.
实施例61 1-(2-羟基-3-甲基-4-{4-[2-(1，3-噻唑-4-基)-1H-苯并咪唑-1-基]丁氧基}苯基)-3-甲基丁-1-酮按类似于实施例1中概述的方法，用2-(1，3-噻唑-4-基)-1H-苯并咪唑作原料。
1H NMR(CDCl3，500MHz)，δ13.04(s，1H)，8.83(d，1H)，8.36-8.34(m，1H)，7.83-7.81(m，1H)，7.59(d，1H)，7.46-7.43(m，1H)，7.34-7.31(m，2H)，6.37(d，1H)，4.88(t，2H)，4.04(t，2H)，2.77(d，2H)，2.29-2.26(m，1H)，2.16-2.09(m，2H)，2.05(s，3H)，1.91-1.88(m，2H)，1.01(d，6H).MS(ESI)464(M+H)+.
实施例62 1-(4-{4-[(3-氟苯基)硫基]丁氧基}-2-羟基-3-甲基苯基)-3-甲基丁-1-酮按类似于实施例1中概述的方法，用3-氟苯硫酚作原料。
1H NMR(CDCl3，500MHz)，613.03(s，1H)，7.61(d，1H)，7.26-7.23(m，1H)，7.11-7.03(m，2H)，6.89-6.88(m，1H)，6.25(d，1H)，4.08(t，2H)，3.04(t，2H)，2.78(d，2H)，2.32-2.27(m，1H)，2.01(s，3H)，2.00-1.88(m，4H)，1.01(d，6H).MS(ESI)391(M+H)+.
实施例63
5-{3-[(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基)甲基]苯氧基}吡啶-2-腈按实施例1，用5-[3-(溴甲基)苯氧基]吡啶-2-腈和1-(2，4-二羟基-3-丙基苯基)乙酮作原料，通过烷基化合成5-{3-[(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基)甲基]苯氧基}吡啶-2-腈。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ12.75(s，1H)，8.45(s，1H)，7.63(d，1H)，7.56(d，1H)，7.48(t，1H)，7.32(d，1H)，7.28(m，1H)，7.16(s，1H)，7.06(d，1H)，6.46(d，1H)，5.17(s，2H)，2.67(t，2H)，2.56(s，3H)，1.49(m，2H)，0.88(t，3H).MS(ESI)+)403(M++1).
实施例64 1-{2-羟基-3-甲基-4-[4-(4-吡啶-2-基苯氧基)丁氧基]苯基}-3-甲基丁-1-酮按类似于实施例3中概述的方法，用4-吡啶-2-基苯酚作原料，得到需要的产物，为白色固体。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ13.11(s，1H)，8.70(m，1H)，7.97-7.95(d，2H)，7.76-7.68(m，2H)，7.62(d，1H)，7.21-7.18(m，1H)，7.02-7.00(d，2H)，6，45(d，1H)，4.19-4.06(m，4H)，2.79(d，2H)，2.33-2.29(m，1H)，2.13(s，3H)，2.07-2.04(m，4H)，1.01(d，6H).MS(ESI)436(M++2H)，435(M++H)，434(M+).
实施例65 1-{4-[4-(1H-苯并咪唑-1-基)丁氧基]-2-羟基-3-甲基苯基}-3-甲基丁-1-酮按类似于实施例1中概述的方法，用1H-苯并咪唑作原料。
1H NMR(CDCl3，500MHz)，δ13.03(s，1H)，7.97(brs，1H)，7.84(d，1H)，7.60(d，1H)，7.44-7.42(m，1H)，7.35-7.29(m，2H)，6.38(d，1H)，4.31(d，2H)，4.06(d，2H)，2.77(d，2H)，2.29-2.26(m，1H)，2.19-2.12(m，2H)，2.10(s，3H)，1.90-1.85(m，2H)，1.02(d，6H).MS(ESI)381(M+H)+.
实施例66 (1-{4-[3-羟基-2-甲基-4-(3-甲基丁酰基)苯氧基]丁基}-1H-苯并咪唑-2-基)乙腈按类似于实施例1中概述的方法，用1H-苯并咪唑-2-基乙腈作原料。
1H NMR(CDCl3，500MHz)，δ13.04(s，1H)，7.81(d，1H)，7.62(d，1H)，7.44-7.33(m，3H)，6.40(d，1H)，4.35(t，2H)，4.10(t，2H)，2.78(d，2H)，2.36(s，2H)，2.28-2.25(m，1H)，2.19-2.12(m，2H)，2.10(s，3H)，1.90-1.85(m，2H)，1.01(d，6H).MS(ESI)420(M+H)+.
实施例67
1-(2-羟基-3-甲基-4-{4-[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]丁氧基}苯基)-3-甲基丁-1-酮按类似于实施例1中概述的方法，用2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑作原料。
1H NMR(CDCl3，500MHz)，δ13.04(s，1H)，7.91(d，1H)，7.62(d，1H)，7.48-7.40(m，3H)，6.40(d，1H)，4.46(t，2H)，4.11(t，2H)，2.78(d，2H)，2.28-2.25(m，1H)，2.19-2.12(m，2H)，2.10(s，3H)，1.90-1.85(m，2H)，1.01(d，6H).MS(ESI)449(M+H)+.
实施例68 1-{3-[(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基)甲基]苄基}氮杂环丁烷-3-腈将3-(溴甲基)苯甲醛(2g，10.0mmol)、1-(2，4-二羟基-3-丙基苯基)乙酮(2.3g，12mmol)和碳酸钾(2.7g，20mmol)在丙酮(25mL)中的混合物在室温下搅拌18h。将混合物过滤，浓缩。粗残留物经硅胶层析(EtOAc/己烷)纯化，得到3-[(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基)甲基]苯甲醛，为无色固体。将3-氰基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.4g，2.2mmol)的TFA(3mL)溶液在CH2Cl2(5mL)中陈化4h，然后浓缩。向该粗残留物的二氯乙烷(10mL)溶液中加入3-[(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基)甲基]苯甲醛和NaBH(OAc)3(0.47g，2.2mmol)和HOAc(0.1mL)。将混合物在室温下搅拌12h，用EtOAc和盐水稀释，将各液层分离。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)和浓缩。粗残留物经硅胶层析(EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物，为浅黄色油状物。MS(ESI+)379.4(M++1)。
实施例69 1-{4-[4-(1，3-苯并噻唑-2-基硫基)丁氧基]-2-羟基-3-甲基苯基}-3-甲基丁-1-酮按类似于实施例1中概述的方法，用1，3-苯并噻唑-2-硫酚作原料。
1H NMR(CDCl3，500MHz)，δ13.04(s，1H)，7.87(d，1H)，7.77(d，1H)，7.61(d，1H)，7.45-7.31(m，2H)，6.44(d，1H)，4.15(t，2H)，3.48(t，2H)，2.78(d，2H)，2.28-2.25(m，1H)，2.07(s，3H)，2.06-2.03(m，4H)，1.02(d，6H).MS(ESI)430(M+H)+实施例70 1-(4-{4-[(6-氯-1，3-苯并唑-2-基)硫基]丁氧基}-2-羟基-3-甲基苯基)-3-甲基丁-1-酮按类似于实施例1中概述的方法，用6-氯-1，3-苯并唑-2-硫酚作原料。
1H NMR(CDCl3，500MHz)，δ13.04(s，1H)，7.62(d，1H)，7.51-7.45(m，2H)，7.30-7.27(m，1H)，6.43(d，1H)，4.13(t，2H)，3.41(t，2H)，2.78(d，2H)，2.31-2.27(m，1H)，2.12(s，3H)，2.10-2.03(m，4H)，1.02(d，6H).MS(ESI)448(M+H)+.
实施例71 1-{2-羟基-3-甲基-4-[4-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)丁氧基]苯基}-3-甲基丁-1-酮按类似于实施例1中概述的方法，用1-(4-溴丁基)-2-苯基-1H-咪唑和1-(2，4-二羟基-3-甲基苯基)-3-甲基丁-1-酮作原料，得到需要的产物，为油状物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ13.01(s，1H)，7.59-7.55(m，3H)，7.47-7.38(m，3H)，7.16(d，1H)，7.05(d，1H)，6.31(d，1H)，4.12(t，2H)，3.94(t，2H)，2.77-2.75(d，2H)，2.29-2.17(m，1H)，2.04(s，3H)，1.99-1.93(m，2H)，1.82-1.72(m，4H)，1.00-0.98(d，6H).MS(ESI)409(M++2H)，408(M++H)，407(M+).
实施例72 1-{2-羟基-3-甲基-4-[4-(2-苯基-1H-苯并咪唑-1-基)丁氧基]苯基}-3-甲基丁-1-酮按类似于实施例1中概述的方法，用1-(2，4-二羟基-3-甲基苯基)-3-甲基丁-1-酮和1-(4-溴丁基)-2-苯基-1H-苯并咪唑作原料，得到需要的产物，为油状物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ13.03(s，1H)，7.87-7.85(m，1H)，7.73-7.72(m，2H)，7.60-7.58(d，1H)，7.51-7.44(m，3H)，7.44(m，1H)，7.34-7.33(m，2H)，6.32-6.30(d，1H)，4.38(t，2H)，3.93(t，2H)，2.77(d，2H)，2.31-2.27(m，1H)，2.08-2.05(m，2H)，2.05(s，3H)，1.79-1.73(m，2H)，1.02(d，6H).MS(ESI)456(M+).
实施例73 1-(2-羟基-3-甲基-4-{4-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫基]丁氧基}苯基)-3-甲基丁-1-酮按类似于实施例1中概述的方法，用1-甲基-1H-四唑-5-硫酚作原料。
1H NMR(CDCl3，500MHz)，δ13.01(s，1H)，7.61(d，1H)，6.41(d，1H)，4.09(t，2H)，3.92(s，3H)，3.45(t，2H)，2.77(d，2H)，2.29-2.24(m，1H)，2.09(s，3H)，2.05-1.99(m，4H)，1.00(d，6H).MS(ESI)379(M+H)+.
实施例74 1-{2-羟基-3-甲基-4-[4-(喹啉-3-基氧基)丁氧基]苯基}-3-甲基丁-1-酮按类似于实施例1中概述的方法，用喹啉-3-酚作原料，得到需要的产物，为固体。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ13.12(s，1H)，8.70(d，1H)，8.09-8.06(d，1H)，7.74-7.72(m，1H)，7.64-7.62(d，1H)，7.64-7.52(m，2H)，7.40(d，1H)，6.47-6.46(d，1H)，4.23-4.17(m，4H)，2.80-2.78(d，2H)，2.30-2.26(m，1H)，2.14(s，3H)，2.14-2.12(m，4H)，1.02(d，6H).MS(ESI)409(M++H)，408(M+)实施例75 1-{4-[4-(1，3-苯并唑-2-基硫基)丁氧基]-2-羟基-3-甲基苯基}-3-甲基丁-1-酮按类似于实施例1中概述的方法，用1，3-苯并唑-2-硫酚作原料。
1H NMR(CDCl3，500MHz)，δ13.04(s，1H)，7.62-7.59(m，2H)，7.45(d，1H)，7.7.30-7.24(m，2H)，6.42(d，1H)，4.11(t，2H)，3.40(t，2H)，2.78(d，2H)，2.30-2.27(m，1H)，2.10(s，3H)，1.90-1.85(m，4H)，1.01(d，6H).MS(ESI)414(M+H)+.
实施例76 1-(4-{4-[(5-氯-1，3-苯并唑-2-基)硫基]丁氧基}-2-羟基-3-甲基苯基)-3-甲基丁-1-酮按类似于实施例1中概述的方法，用5-氯-1，3-苯并唑-2-硫酚作原料。
1H NMR(CDCl3，500MHz)，δ13.04(s，1H)，7.62(d，1H)，7.49-7.46(m，1H)，7.25-7.21(m，2H)，6.42(d，1H)，4.13(t，2H)，3.41(t，2H)，2.78(d，2H)，2.29-2.25(m，1H)，2.11(s，3H)，1.90-1.85(m，4H)，1.01(d，6H).MS(ESI)448(M+H)+.
实施例77 1-{2-羟基-4-[4-(1H-吲哚-1-基)丁氧基]-3-甲基苯基}-3-甲基丁-1-酮按类似于实施例1中概述的方法，用1-(4-溴丁基)-1H-吲哚和1-(2，4-二羟基-3-甲基苯基)-3-甲基丁-1-酮作原料，得到需要的产物，为油状物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ13.06(s，1H)，7.68-7.66(m，1H)，7.62-7.60(d，1H)，7.39-7.38(d，1H)，7.28-7.23(m，1H)，7.16-7.15(m，2H)，6.55-6.54(d，1H)，6.39-6.37(d，1H)，4.26(t，2H)，4.03(t，2H)，2.80(d，2H)，2.31-2.28(m，1H)，2.19(s，3H)，2.14-2.06(m，2H)，1.87-1.83(m，2H)，1.04-1.02(d，6H).MS(ESI)380(M+).
实施例78 1-{2-羟基-3-甲基-4-[4-(7H-嘌呤-6-基硫基)丁氧基]苯基}-3-甲基丁-1-酮按类似于实施例1中概述的方法，用7H-嘌呤-6-硫酚作原料。
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)，δ13.48(brs，1H)，13.01(s，1H)，8.66(brs，1H)，8.43(brs，1H)，7.83(d，1H)，6.63(d，1H)，4.17-4.15(m，2H)，3.43-3.37(m，2H)，2.85(d，2H)，2.18-2.10(m，1H)，1.94(s，3H)，1.87-1.81(m，4H)，0.92(d，6H).MS(ESI)415(M+H)+.
实施例79 1-{2-羟基-3-甲基-4-[4-(2-苯基-1H-吲哚-1-基)丁氧基]苯基}-3-甲基丁-1-酮按类似于实施例1中概述的方法，用1-(4-溴丁基)-2-苯基-1H-引哚和1-(2，4-二羟基-3-甲基苯基)-3-甲基丁-1-酮作原料，得到需要的产物，为油状物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ13.00(s，1H)，7.64(d，1H)，7.54(d，1H)，7.48-7.46(m，2H)，7.43-7.37(m，4H)，7.24-7.22(m，1H)，7.15-7.13(m，1H)，6.49(s，1H)，6.24(d，1H)，4.26(t，2H)，3.81(t，2H)，2.75(d，2H)，2.28-2.21(m，1H)，2.01(s，3H)，1.95-1.86(m，2H)，1.65-1.59(m，2H)，0.98(d，6H).MS(ESI)457(M++H)，456(M+).
实施例80 1-{2-羟基-3-甲基-4-[4-(吡啶-4-基磺酰基)丁氧基]苯基}-3-甲基丁-1-酮在0℃下，将过钌酸四丙基铵(3mg，0.007mmol)加入到1-{2-羟基-3-甲基-4-[4-(吡啶-4-基硫基)丁氧基]苯基}-3-甲基丁-1-酮(25mg，0.0669mmol)、N-甲基吗啉-N-氧化物(47mg，0.4mmol)和4A分子筛(50mg)的乙腈(5mL)溶液中。将反应物搅拌4小时，通过硅藻土过滤，真空浓缩，得到残留物，经硅胶柱层析(用0-60％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到12mg(40％)1-{2-羟基-3-甲基-4-[4-(吡啶-4-基磺酰基)丁氧基]苯基}-3-甲基丁-1-酮，为无色油状物。
1H NMR(CDCl3，500MHz)，δ13.01(s，1H)，8.93(d，2H)，7.77(d，2H)，7.60(d，1H)，6.37(d，1H)，4.04(t，2H)，3.23(t，2H)，2.76(d，2H)，2.28-2.25(m，1H)，2.08(s，3H)，1.90-1.85(m，4H)，1.00(d，6H).MS(ESI)406(M+H)+.
实施例81 1-{2-羟基-3-甲基-4-[4-(吡啶-3-基硫基)丁氧基]苯基}-3-甲基丁-1-酮按类似于实施例1中概述的方法，用吡啶-3-硫酚钠盐作原料，用二甲基甲酰胺作溶剂，得到需要的产物，为油状物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ13.04(s，1H)，8.60(d，1H)，8.45(m，1H)，7.67(m，1H)，7.62(d，1H)，7.23(dd，1H)，6.42(d，1H)，4.08(t，2H)，3.03(t，2H)，2.78(d，1H)，2.32-2.25(m，1H)，2.08(s，3H)，2.02-1.97(m，2H)，1.91-1.85(m，2H)，1.01(d，6H).MS(ESI)375(M++H)，374(M+).
实施例82 3′-[(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基)甲基]联苯-2-腈按实施例1，用1-溴-3-(溴甲基)苯和1-(2，4-二羟基-3-丙基苯基)乙酮作原料，通过烷基化合成1-{4-[(3-溴苄基)氧基]-2-羟基-3-丙基苯基}乙酮。在微波炉中，将1-(2，4-二羟基-3-丙基苯基)乙酮(200mg，0.55mmol)、(2-氰基苯基)硼酸(122mg，0.83mmol)、PdCl2(PPh3)2(19mg，0.03mmol)和碳酸钾(152mg，1.1mmol)在DME/水(5∶1，5mL)中的混合物在150℃下加热15min。将得到的黑色混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，倾入EtOAc/盐水混合物中。将两液层分离，水层用EtOAc(3×)萃取。将有机液合并，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发至干。残留物经闪骤硅胶层析纯化，用EtOAc/己烷的混合物洗脱，得到119mg3′-[(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基)甲基]联苯-2-腈。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ12.76(bs，1H)，7.77(d，1H)，7.66(t， 1H)，7.60(d，1H)，7.53(m，5H)，7.45(t，1H)，6.51(d，1H)，5.24(s，2H)，2.72(t，2H)，2.55(s，3H)，1.60(m，2H)，0.95(t，3H).MS(ESI+)386(M++1).
实施例83 1-羟基-3-{4-[3-羟基-2-甲基-4-(3-甲基丁酰基)苯氧基]丁氧基}吡啶按类似于实施例1中概述的方法，用3-羟基吡啶-N-氧化物作原料，得到需要的产物，为油状物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ13.04(s，1H)，7.99(m，1H)，7.91(d，1H)，7.63(d，1H)，7.19-7.14(m，1H)，6.88(dd，1H)，6.43(d，1H)，4.14-4.08(m，4H)，2.79(d，2H)，2.27(m，1H)，2.12(s，3H)，2.05-2.04(m，4H)，1.02-0.97(d，6H).MS(ESI)374(M+).
实施例84
1-{2-羟基-3-甲基-4-[4-(4-甲基-2-苯基-1H-咪唑-1-基)丁氧基]苯基}-3-甲基丁-1-酮按类似于实施例1中概述的方法，用1-(4-溴丁基)-4-甲基-2-苯基-1H-咪唑和1-(2，4-二羟基-3-甲基苯基)-3-甲基丁-1-酮作原料，得到需要的产物，为油状物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ13.05(s，1H)，7.59-7.55(d，1H)，7.54-7.53(m，2H)，7.41-7.36(m，3H)，6.74(m，1H)，6.31-6.26(d，1H)，4.01(t，2H)，3.91(t，2H)，2.75(d，2H)，2.29-2.22(m，4H)，2.04(s，3H)，1.98-1.91(m，2H)，1.79-1.71(m，2H)，1.00-0.99(d，6H).MS(ESI)422(M++H)，421(M+).
实施例85 1-(2-羟基-3-甲基-4-{4-[2-(甲硫基)-1H-苯并咪唑-1-基]丁氧基}苯基)-3-甲基丁-1-酮按类似于实施例1中概述的方法，用1-(4-溴丁基)-2-(甲硫基)-1H-苯并咪唑和1-(2，4-二羟基-3-甲基苯基)-3-甲基丁-1-酮作原料，得到需要的产物，为油状物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)□13.05(s，1H)，7.68(m，1H)，7.59-7.58(d，1H)，7.23(m，1H)，7.21-7.19(m，2H)，6.33(d，1H)，4.17(t，2H)，4.03(t，2H)，2.79(s，3H)，2.75(d，2H)，2.27-2.17(m，1H)，2.08(s，3H)，2.08-2.03(m，2H)，1.90-1.86(m，2H)，1.00-0.98(d，6H).MS(ESI)429(M++2H)，428(M++H)，427(M+).
实施例86 1-(3-溴-4-{4-[(6-氯-1，3-苯并唑-2-基)硫基]丁氧基}-2-羟基苯基)-3-甲基丁-1-酮按类似于实施例1中概述的方法，用6-氯-1，3-苯并唑-2-硫酚和1-(3-溴-2，4-二羟基苯基)-3-甲基丁-1-酮作原料。
1H NMR(CDCl3，500MHz)，δ13.58(s，1H)，7.73(d，1H)，7.51-7.45(m，2H)，7.29-7.26(m，1H)，6.42(d，1H)，4.20(t，2H)，3.44(t，2H)，2.78(d，2H)，2.28-2.25(m，1H)，2.19-2.08(m，4H)，1.02(d，6H).MS(ESI)513(M+H)+.
实施例87 1-{2-羟基-3-甲基-4-[4-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)丁氧基]苯基}-3-甲基丁-1-酮按类似于实施例1中概述的方法，用1-(4-溴丁基)-4-苯基-1H-咪唑和1-(2，4-二羟基-3-甲基苯基)-3-甲基丁-1-酮作原料，得到需要的产物，为油状物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ13.05(s，1H)，7.76(m，2H)，7.56(d，1H)7.53(m，1H)，7.36(m，2H)，7.25-7.20(m，2H)，6.38(d，1H)，4.11-4.04(m，4H)，2.76(d，2H)，2.28-2.23(m，1H)，2.11(s，3H)，2.08-2.03(m，2H)，1.88-1.83(m，2H)，1.00-0.95(d，6H).MS(ESI)408(M++H)，407(M+).
实施例88 1-{2-羟基-3-甲基-4-[4-(吡啶-2-基硫基)丁氧基]苯基}-3-甲基丁-1-酮按类似于实施例1中概述的方法，用2-巯基吡啶作原料。
1H NMR(CDCl3，500MHz)，δ13.01(s，1H)，8.40-8.38(m，1H)，7.58(d，1H)，7.47-7.44(m，1H)，7.16(d，1H)，6.97-6.94(m，1H)，6.40(d，1H)，4.07(t，2H)，3.25(t，2H)，2.75(d，2H)，2.27-2.23(m，1H)，2.07(s，3H)，1.90-1.85(m，4H)，1.01(d，6H).MS(ESI)374(M+H)+.
实施例89 1-(4-{4-[2-(2-氯苯基)-1H-苯并咪唑-1-基]丁氧基}-2-羟基-3-甲基苯基)-3-甲基丁-1-酮按类似于实施例1中概述的方法，用1-(4-溴丁基)-2-(2-氯苯基)-1H-苯并咪唑和1-(2，4-二羟基-3-甲基苯基)-3-甲基丁-1-酮作原料，得到需要的产物，为油状物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ13.06(s，1H)，7.88-7.85(m，1H)，7.58-7.51(m，3H)，7.47-7.45(m，2H)，7.41-7.39(m，1H)，7.36-7.33(m，2H)，6.25(d，1H)，4.17(t，2H)，3.89(t，2H)，2.76(d，2H)，2.30-2.24(m，1H)，2.02(s，3H)，1.96(m，2H)，1.70-1.67(m，2H)，1.01(d，6H)，MS(ESI)493，491(M+).
实施例90
1-(2-羟基-3-甲基-4-{4-[(1-氧化吡啶-2-基(oxidopyridin-2-yl))硫基]丁氧基}苯基)-3-甲基丁-1-酮按类似于实施例1中概述的方法，用2-巯基吡啶-N-氧化物作原料。
1H NMR(CDCl3，500MHz)，δ13.03(s，1H)，8.25(d，1H)，7.61(d，1H)，7.25-7.04(m，3H)，6.42(d，1H)，4.11(t，2H)，3.01(t，2H)，2.77(d，2H)，2.27-2.25(m，1H)，2.09(s，3H)，2.05-2.01(m，4H)，1.00(d，6H).MS(ESI)390(M+H)+.
实施例91 1-(2-羟基-3-甲基-4-{[5-(2-苯基-1H-苯并咪唑-1-基)戊基]氧基}苯基)-3-甲基丁-1-酮按类似于实施例1中概述的方法，用1-(2，4-二羟基-3-甲基苯基)-3-甲基丁-1-酮和1-(5-溴戊基)-2-苯基-1H-苯并咪唑作原料，得到需要的产物，为油状物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ13.12(s，1H)，7.87-7.85(m，1H)，7.73-7.71(m，2H)，7.61(d，1H)，7.54-7.52(m，3H)，7.45-7.43(m，1H)，7.34-7.32(m，2H)，6.36(d，1H)，4.31(t，2H)，3.96(t，2H)，2.78(d，2H)，231-2.26(m，1H)，2.06(s，3H)，1.94-1.91(m，2H)，1.78-1.72(m，2H)，1.47-1.43(m，2H)，1.01(d，6H).MS(ESI)473(M++2H)，472(M++H)，471(M+).
实施例92 7-{4-[3-羟基-2-甲基-4-(3-甲基丁酰基)苯氧基]丁氧基}苯并二氢吡喃-2-酮将2.0N氢氧化钠水溶液(0.6ml，1.2mmol)加入3-[4-(4-溴丁氧基)-2-羟基苯基]丙酸乙酯(200mg，0.6mmol)的四氢呋喃(3.0ml)的混合物中，在室温下搅拌直至tlc上检测不到原料。将混合物用1.0N HCl水溶液猝灭，用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到3-[4-(4-溴丁氧基)-2-羟基苯基]丙酸，为棕褐色固体(180mg)，无须进一步纯化。将3-[4-(4-溴丁氧基)-2-羟基苯基]丙酸(189mg，0.6mmol)和1-(2，4-二羟基-3-甲基苯基)-3-甲基丁-1-酮(161mg，0.8mmol)、碳酸铯(627mg，1.9mmol)和丙酮(7.7ml)的混合物在40℃下加热过夜。将反应混合物冷却，真空浓缩。用1.0N HCl水溶液将得到的油状物酸化至pH1，用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液经硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗物质经闪骤硅胶层析(0-100％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到3-(2-羟基-4-{4-[3-羟基-2-甲基-4-(3-甲基丁酰基)苯氧基]丁氧基}苯基)丙酸，为棕褐色固体(98mg)。将3-(2-羟基-4-{4-[3-羟基-2-甲基-4-(3-甲基丁酰基)苯氧基]丁氧基}苯基)丙酸(25mg，0.06mmol)、苯(1.0ml)和对甲苯磺酸(20mg，0.1mmol)的混合物回流2小时。将反应混合物冷却，用饱和碳酸氢钠洗涤，用二氯甲烷萃取。将有机萃取液合并，经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。粗物质经闪骤硅胶层析(0-100％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到需要的产物，为油状物(15mg，65％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ13.00(s，1H)，7.60(d，1H)，7.06(d，1H)，6.63(dd，1H)，6.60(d，1H)，6.42(d，1H)，4.11(t，2H)，4.02(t，2H)，2.93(t，2H)，2.78-2.75(m，4H)，2.29-2.25(m，1H)，2.09(s，3H)，2.03-1.98(m，4H)，1.00-0.99(d，6H).MS(ESI)449(M++Na)，427(M+).
实施例93 1-(2-羟基-3-甲基-4-{4-[4-(3-氧代丁基)苯氧基]丁氧基}苯基)-3-甲基丁-1-酮按类似于实施例1中概述的方法，用4-羟基苄基丙酮作原料，得到需要的产物，为油状物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ13.03(s，1H)，7.62(d，1H)，7.11(m，2H)，6.83(m，2H)，6.44(d，1H)，4.13(t，2H)，4.04(t，2H)，2.87-2.84(m，2H)，2.79(d，2H)，2.76-2.73(2H)，2.30-2.27(m，1H)，2.15(s，3H)，2.12(s，3H)，2.05-1.99(m，4H)，1.03-1.01(d，6H).MS(ESI)449(M++Na)，427(M+).
实施例94 1-(2-羟基-3-甲基-4-{[3-(吡啶-4-基硫基)苄基]氧基}苯基)-3-甲基丁-1-酮在室温、搅拌下，将偶氮二羧酸二叔丁酯(478mg，2.08mmol)加入1-(2，4-二羟基-3-甲基苯基)-3-甲基丁-1-酮(323mg，1.55mmol)、[3-(吡啶-4-基硫基)苯基]甲醇(225mg，1.04mmol)和三苯膦(545mg，2.08mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中。将反应混合物搅拌16h，然后将溶剂真空除去。残留物经硅胶柱层析(用0-95％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到164mg(39％)1-(2-羟基-3-甲基-4-{[3-(吡啶-4-基硫基)苄基]氧基}苯基)-3-甲基丁-1-酮，为无色油状物。
1H NMR(CDCl3，500MHz)，δ13.04(s，1H)，8.38(d，2H)，7.64-7.62(m，2H)，7.56-7.50(m，3H)，6.98(d，2H)，6.48(d，1H)，5.20(s，2H)，2.79(d，2H)，2.30-2.28(m，1H)，2.11(s，3H)，1.01(d，6H).MS(ESI)408(M+H)+.
实施例95 1-[4-(4-{[2-(2-氟苯基)-1H-苯并咪唑-1-基]氧基}丁氧基)-2-羟基-3-甲基苯基]-3-甲基丁-1-酮按类似于实施例1中概述的方法，用1-(4-溴丁基)-2-(2-氟苯基)-1H-苯并咪唑和1-(2，4-二羟基-3-甲基苯基)-3-甲基丁-1-酮作原料，得到需要的产物，为油状物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ13.01(s，1H)，7.88-7.86(m，1H)，7.67(m，1H)，7.58(d，1H)，7.48-7.46(m，2H)，7.36-7.30(m，3H)，7.22-7.20(m，1H)，6.29(d，1H)，4.25(t，2H)，3.91(t，2H)，2.78(d，2H)，2.32-2.27(m，1H)，2.05-1.99(m，2H)，2.00(s，3H)，1.73-1.68(m，2H)，1.03-1.01(d，6H).MS(ESI)497(M++Na)476(M++H).
实施例96
1-[4-(4-{[2-(4-氟苯基)-1H-苯并咪唑-1-基]氧基}丁氧基)-2-羟基-3-甲基苯基]-3-甲基丁-1-酮按类似于实施例1中概述的方法，用1-(4-溴丁基)-2-(4-氟苯基)-1H-苯并咪唑和1-(2，4-二羟基-3-甲基苯基)-3-甲基丁-1-酮作原料，得到需要的产物，为油状物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ13.05(s，1H)，7.85(m，1H)，7.73-7.70(M，2H)，7.60(d，1H)，7.45-7.43(m，1H)，7.35-7.33(m，2H)，7.20-7.17(m，2H)，6.31(d，1H)，4.36(t，2H)，3.95(t，2H)，2.79(d，2H)，2.40(m，1H)，2.06(m，2H)，2.05(s，3H)，1.77-1.63(m，2H)，1.03(d，6H).MS(ESI)477(M++2H)，476(M++H)，475(M+).
实施例97 1-(4-{4-[2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-基]丁氧基}-2-羟基-3-甲基苯基)-3-甲基丁-1-酮按类似于实施例1中概述的方法，用1-(2，4-二羟基-3-甲基苯基)-3-甲基丁-1-酮和1-(4-溴丁基)-2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑作原料，得到需要的产物，为油状物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ13.03(s，1H)，7.62(d，1H)，7.50(d，1H)，7.39(d，1H)，7.34(dd，1H)，7.21(m，1H)，7.09(m，1H)，6.31(d，1H)，3.94-3.89(m，4H)，2.78(d，2H)，2.32-2.26(m，1H)，2.06(s，3H)，1.93-1.88(m，2H)，1.75-1.69(m，2H)，0.99(d，6H).MS(ESI)479，477(M++2H)，475(M+).
实施例98 1-[4-(4-{[2-(3-氯苯基)-1H-苯并咪唑-1-基]氧基}丁氧基)-2-羟基-3-甲基苯基]-3-甲基丁-1-酮按类似于实施例1中概述的方法，用1-(4-溴丁基)-2-(3-氯苯基)-1H-苯并咪唑和1-(2，4-二羟基-3-甲基苯基)-3-甲基丁-1-酮作原料，得到需要的产物，为油状物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ13.00(s，1H)，7.85(m，1H)，7.76(m，1H)，7.62-7.59(m，2H)，7.49-7.41(m，3H)，7.36-3.34(m，2H)，6.32(d，2H)，4.37(t，2H)，3.96(t，2H)，2.78(d，2H)，2.33-2.26(m，1H)，2.11-2.05(m，2H)，2.06(s，3H)，1.81-1.75(m，2H)，1.01-0.99(d，6H).MS(ESI)493，491(M+).
实施例99 7-{4-[3-羟基-2-甲基-4-(3-甲基丁酰基)苯氧基]丁氧基}-2，3-二氢-4H-色烯-4-酮在室温、氮气氛下，将三氟甲磺酸(5.0g，33.3mmol)一次性加入间苯二酚(1.0g，9.0mmol)和3-氯丙酸(1.0g，9.3mmol)的混合物中。将混合物在80℃下加热30分钟，再冷却至室温。向橙色油性反应混合物中依次加入氯仿(35ml)和水(40ml)。将各液层分离，橙色层经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。粗油状物经闪骤硅胶层析(0-50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到3-氯-1-(2，4-二羟基苯基)丙-1-酮，为黄色固体(1.1g)。在5℃下，将2.0N氢氧化钠(46ml)冷溶液一次性加入3-氯-1-(2，4-二羟基苯基)丙-1-酮中，缓慢搅拌，升温至室温。搅拌反应物直至tlc上检测不到原料，然后冷却至0℃。将混合物用6.0N硫酸水溶液酸化至pH2。将混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤。将有机萃取液合并，经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。粗油状物经闪骤硅胶层析(0-50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到7-羟基-2，3-二氢-4H-色烯-4-酮，为白色固体(780mg)。将7-羟基-2，3-二氢-4H-色烯-4-酮(100mg，0.61mmol)、二溴丁烷(0.3ml，2.5mmol)、碳酸铯(500mg，1.5mmol)和丙酮(6.5ml)的混合物在40℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，过滤，用丙酮洗涤。将滤液真空浓缩，得到油状物，经闪骤硅胶层析(0-50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到7-(4-溴丁氧基)-2，3-二氢-4H-色烯-4-酮，为油状物(76mg)。将7-(4-溴丁氧基)-2，3-二氢-4H-色烯-4-酮(76mg，0.25mmol)和1-(2，4-二羟基-3-甲基苯基)-3-甲基丁-1-酮(69mg，0.33mol)、碳酸铯(163mg，0.5mmol)和丙酮(2.5ml)的混合物加热至40℃过夜。将反应混合物冷却，过滤。将收集的滤液浓缩，得到粗油状物，经闪骤硅胶层析(0-50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到需要的产物，为油状物(22mg，20％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ13.00(s，1H)，7.82(d，1H)，7.61(d，1H)，6.58-6.55(dd，1H)，6.42(d，1H)，6.38(d，1H)，4.51(t，2H)，4.14-4.08(m，4H)，2.77-2.73(m，4H)，2.30-2.24(m，1H)，2.12(s，3H)，2.04-1.99(m，4H)，0.99(d，6H).MS(ESI)450(M++Na)，427(M+)实施例100
1-(2-羟基-4-{4-[4-(3-羟基丙基)苯氧基]丁氧基}-3-甲基苯基)-3-甲基丁-1-酮按类似于实施例1中概述的方法，用1-(2，4-二羟基-3-甲基苯基)-3-甲基丁-1-酮和3-[4-(4-溴丁氧基)苯基]丙-1-醇作原料，得到需要的产物，为固体。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ13.12(s，1H)，7.67(d，1H)，7.13-7.12(m，2H)，6.85-6.83(m，2H)，6.45(d，1H)，4.14(t，2H)，4.06(t，2H)，3.69-3.68(m，2H)，2.78(d，2H)，2.67(t，2H)，2.30-2.27(m，1H)，2.12(s，3H)，2.05-2.00(m，4H)，1.91-1.86(m，2H)，1.26(s，1H)，1.03-1.01(d，6H).MS(ESI)437(M++Na)，415(M++H).
实施例101 3-(4-{4-[3-羟基-2-甲基-4-(3-甲基丁酰基)苯氧基]丁氧基}苯基)-丙酸甲酯按类似于实施例1中概述的方法，用1-(2，4-二羟基-3-甲基苯基)-3-甲基丁-1-酮和3-[4-(4-溴丁氧基)苯基]-丙酸甲酯作原料，得到需要的产物，为油状物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ13.03(s，1H)，7.62(d，1H)，7.13-7.11(m，2H)，6.85-6.82(m，2H)，6.44(d，1H)，4.15(t，2H)，4.05(t，2H)，3.68(s，3H)，2.91(t，2H)，2.78(t，2H)，2.62(t，2H)，2.30-2.27(m，1H)，2.12(s，3H)，2.05-1.99(m，4H)，1.03-1.01(d，6H)，MS(ESI)465(M++Na)，443(M+)实施例102 1-{2-羟基-4-[2-(6-羟基-1-苯并呋喃-3-基)乙氧基]-3-甲基苯基}-3-甲基丁-1-酮按类似于实施例1中概述的方法，用3-(2-溴乙基)-1-苯并呋喃-6-酚作原料。
1H NMR(DMSO，500MHz)，δ13.00(s，1H)，9.48(s，1H)，7.83(d，1H)，7.67(s，1H)，7.47(d，1H)，6.87(d，1H)，6.74(dd，1H)，6.67(d，1H)，4.35(t，2H)，3.10(t，2H)，2.85(d，2H).2.17-2.11(m，1H)，1.96(s，3H)，0.93(d，6H).MS(ESI)369.0(M+H)+.
实施例103 2-羟基-4-{4-[3-羟基-2-甲基-4-(3-甲基丁酰基)苯氧基]丁氧基}苯甲酸甲酯按类似于实施例1中概述的方法，用1-(2，4-二羟基-3-甲基苯基)-3-甲基丁-1-酮和4-(4-溴丁氧基)-2-羟基苯甲酸甲酯作原料，得到需要的产物，为油状物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ13.28(s，1H)，11.02(s，1H)，7.77(d，1H)，7.63(d，1H)，6.46-6.43(m，2H)，4.18-4.08(m，4H)，3.93(s，3H)，2.79(d，2H)，2.31-2.26(m，1H)，2.12(s，3H)，2.04-2.01(m，4H)，1.03-1.01(d，6H).MS(ESI)453(M++Na).
实施例104 7-{4-[3-羟基-2-甲基-4-(3-甲基丁酰基)苯氧基]丁氧基}苯并二氢吡喃-2-甲酸乙酯按类似于实施例1中概述的方法，用1-(2，4-二羟基-3-甲基苯基)-3-甲基丁-1-酮和7-(4-溴丁氧基)苯并二氢吡喃-2-甲酸乙酯作原料，得到需要的产物，为油状物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ13.07(s，1H)，7.62(d，1H)，6.93(d，1H)，6.52(m，1H)，6.48(dd，1H)，6.43(d，1H)，4.72(m，1H)，4.28(q，2H)，4.13(t，2H)，4.02(t，2H)，2.78(d，2H)，2.28(m，1H)，2.20(m，1H)，2.08-2.02(m，2H)，2.12(s，3H)，2.02-1.98(m，4H)，1.31(t，3H)，1.03-1.01(d，6H).MS(ESI)508(M++Na)，485(M+).
实施例105
1-{3-氯-2，4-二[4-(吡啶-4-基硫基)丁氧基]苯基}-3-甲基丁-1-酮按类似于实施例1中概述的方法，用4-[(4-溴丁基)硫基]吡啶和1-(2，4-二羟基-3-氯苯基)-3-甲基丁-1-酮作原料。
1H NMR(CDCl3，500MHz)，δ8.58-8.54(m，4H)，7.65(d，2H)，7.59(d，2H)，7.54(d，1H)，6.77(d，1H)，4.19-4.15(m，2H)，4.06(t，2H)，3.33-3.30(m，4H)，2.79(d，2H)，2.22-2.18(m，1H)，2.18-2.03(m，8H)，0.96(d，6H).MS(ESI)559(M+H)+.
实施例106 1-{3-溴-2-羟基-4-[4-(吡啶-4-基硫基)丁氧基]苯基}-3-甲基丁-1-酮按类似于实施例1中概述的方法，用4-巯基吡啶和-(2，4-二羟基-3-溴苯基)-3-甲基丁-1-酮作原料。
1H NMR(CDCl3，500MHz)，δ13.57(s，1H)，8.39(d，2H)，7.73(d，1H)，7.13(d，2H)，6.48(d，1H)，4.17(t，2H)，3.13(t，2H)，2.80(d，2H)，2.31-2.25(m，1H)，2.08-1.98(m，4H)，1.01(d，6H).MS(ESI)438(M+H)+.
实施例107 1-{2-羟基-3-甲基-4-[4-(吡啶-4-基硫基)丁氧基]苯基}-3，3-二甲基丁-1-酮按类似于实施例1中概述的方法，用4-巯基吡啶和1-(2，4-二羟基-3-甲基苯基)-3，3-二甲基丁-1-酮作原料。
1H NMR(CDCl3，500MHz)，δ13.23(s，1H)，8.37(d，2H)，7.61(d，1H)，7.11(d，2H)，6.39(d，1H)，4.08(t，2H)，3.07(t，2H)，2.77(s，2H)，2.08(s，3H)，2.02-1.93(m，4H)，1.06(s，9H).MS(ESI)388(M+H)+.
实施例108 1-[2-羟基-3-甲基-4-({3-[(吡啶-4-基硫基)甲基]苄基}氧基)苯基]-3-甲基丁-1-酮按类似于实施例94中概述的方法，用{3-[(吡啶-4-基硫基)甲基]苯基}甲醇作原料。
1H NMR(CDCl3，500MHz)，δ13.05(s，1H)，8.39(d，2H)，7.60(d，1H)，7.49(s，1H)，7.40-7.35(m，3H)，7.12(d，2H)，6.47(d，1H)，5.16(s，2H)，4.25(s，2H)，2.78(d，2H)，2.31-2.26(m，1H)，2.18(s，3H)，1.01(d，6H).MS(ESI)423(M+H)+.
实施例109 1-(2-羟基-3-甲基-4-{4-[(2-苯基-1H-苯并咪唑-1-基)氧基]丁氧基}苯基)-3，3-二甲基丁-1-酮按类似于实施例1中概述的方法，用1-(4-溴丁基)-2-苯基-1H-苯并咪唑和1-(2，4-二羟基-3-甲基苯基)-3，3-二甲基丁-1-酮作原料，得到需要的产物，为油状物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ13.28(s，1H)，7.85(m，1H)，7.73-7.71(m，2H)，7.60(d，1H)，7.50-7.48(m，3H)，7.45(m，1H)，7.34-7.32(m，2H)，6.30(d，1H)，4.37(t，2H)，3.93(t，2H)，2.79(s，2H)，2.10-2.03(m，2H)，2.01(s，3H)，1.80-1.73(m，2H)，1.08(s，9H).MS(ESI)494(M++Na)，473(M++2H)，472(M++H).
实施例110 1-(2-羟基-3-甲基-4-{[4-(吡啶-4-基硫基)苄基]氧基}苯基)-3-甲基丁-1-酮按类似于实施例94中概述的方法，用[4-(吡啶-4-基硫基)苯基]甲醇作原料。
1H NMR(CDCl3，500MHz)，δ13.06(s，1H)，8.38(d，2H)，7.64(d，1H)，7.60(d，2H)，7.54(d，2H)，6.98(d，2H)，6.50(d，1H)，5.23(s，2H)，2.80(d，2H)，2.32-2.26(m，1H)，2.12(s，3H)，1.00(d，6H).MS(ESI)409(M+H)+.
实施例111 1-{2-羟基-4-[4-(3-羟基苯氧基)丁氧基]-3-甲基苯基}-3-甲基丁-1-酮按类似于实施例1中概述的方法，用间苯二酚作原料，得到需要的产物，为油状物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ13.01(s，1H)，7.60(d，1H)，7.12(t，1H)，6.49-6.47(m，1H)，6.43-6.39(m，2H)，4.75(s，1H)，4.11(t，2H)，4.01(t，2H)，2.76(d，2H)，2.29-2.24(m，1H)，2.10(s，3H)，2.04-1.98(m，4H)，1.00-0.99(d，6H).MS(ESI)373(M+).
实施例112 1-{4-[4-(3，4-二氢-2H-色烯-7-基氧基)丁氧基]-2-羟基-3-甲基苯基}-3-甲基丁-1-酮在室温下，将7-羟基-2，3-二氢-4H-色烯-4-酮(200mg，1.2mmol)、10％披钯碳(20mg)和乙酸乙酯(12ml)的混合物置于1.0大气压的氢气氛下过夜。使氮气在混合物中鼓泡，然后通过硅藻土过滤。将收集的滤液浓缩，得到粗固体，经闪骤硅胶层析(0-50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到苯并二氢吡喃-7-酚，为丙酸固体(130mg)。将苯并二氢吡喃-7-酚(130mg，0.8mmol)、1，4-二溴丁烷(0.41ml，3.5mmol)、碳酸铯(700mg，2.1mmol)和丙酮(8.6ml)的混合物在40℃下搅拌过夜。将混合物冷却，过滤。将滤液浓缩，得到油状物，经闪骤硅胶层析(0-20％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到7-(4-溴丁氧基)-苯并二氢吡喃，为油状物(128mg)。将7-(4-溴丁氧基)苯并二氢吡喃(65mg，0.2mmol)、1-(2，4-二羟基-3-甲基苯基)-3-甲基丁-1-酮(47mg，0.2mmol)、碳酸钾(77mg，0.6mmol)和丙酮(2.2ml)的混合物在45℃搅拌过夜。将反应混合物冷却，过滤。将收集的滤液真空浓缩，得到粗油状物，经闪骤硅胶层析(0-20％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到需要的产物，为油状物(42mg，46％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ13.07(s，1H)，7.59(d，1H)，6.91(d，1H)，6.43-6.38(m，2H)，6.34(d，1H)，4.18(t，2H)，4.11(t，2H)，4.00(t，2H)，2.72(d，2H)，2.71(t，2H)，2.29-2.22(m，1H)，2.09(s，3H)，2.01-1.93(m，4H)，1.03-1.01(d，6H).MS(ESI)413(M+).
实施例113 1-(2-羟基-3-甲基-4-{[4-(吡啶-4-基硫基)苄基]氧基}苯基)-3，3-二甲基丁-1-酮按类似于实施例94中概述的方法，用[4-(吡啶-4-基硫基)苯基]甲醇和1-(2，4-二羟基-3-甲基苯基)-3，3-二甲基丁-1-酮作原料。
1H NMR(CDCl3，500MHz)，δ13.28(s，1H)，8.38(d，2H)，7.66(d，1H)，7.59(d，2H)，7.53(d，2H)，6.98(d，2H)，6.50(d，1H)，5.23(s，2H)，2.81(s，2H)，2.22(s，3H)，1.09(s，9H).MS(ESI)422(M+H)+.
实施例114 1-(3-溴-2-羟基-4-{[4-(吡啶-4-基硫基)苄基]氧基}苯基)-3-甲基丁-1-酮按类似于实施例94中概述的方法，用[4-(吡啶-4-基硫基)苯基]甲醇和1-(3-溴-2，4-二羟基苯基)-3-甲基丁-1-酮作原料。
1H NMR(CDCl3，500MHz)，δ13.57(s，1H)，8.35(d，2H)，7.73(d，1H)，7.60-7.56(m，4H)，6.97(d，2H)，6.54(d，1H)，5.30(s，2H)，2.80(d，2H)，2.31-2.25(m，1H)，1.01(d，6H).MS(ESI)473(M+H)+.
实施例115 1-(2-羟基-3-甲基-4-{[3-(吡啶-4-基硫基)苄基]氧基}苯基)-3，3-二甲基丁-1-酮按类似于实施例94中概述的方法，用[3-(吡啶-4-基硫基)苯基]甲醇和1-(2，4-二羟基-3-甲基苯基)-3，3-二甲基丁-1-酮作原料。
1H NMR(CDCl3，500MHz)，δ13.24(s，1H)，8.35(d，2H)，7.63-7.60(m，2H)，7.53-7.47(m，3H)，6.95(d，2H)，6.45(d，1H)，5.17(s，2H)，2.78(s，2H)，2.15(s，3H)，1.06(s，9H).MS(ESI)422(M+H)+.
实施例116 3′-{[4-(3，3-二甲基丁酰基)-3-羟基-2-甲基苯氧基]甲基}联苯-3-甲酰胺将3-溴苯甲酰胺(3g，15.1mmol)、[3-(羟基甲基)-苯基]硼酸(3g，19.6mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.46g，0.66mmol)和碳酸钾(3.6g，26.2mmol)在甲苯/MeOH(10∶1，40mL)中的混合物在80℃下搅拌18h。将得到的黑色混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，倾入EtOAc/盐水混合物中。将两液层分离，水层用EtOAc(3×)萃取。合并有机液，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发至干。残留物经闪骤硅胶层析纯化，用EtOAc/己烷的混合物洗脱，得到3′-(羟基甲基)联苯-3-甲酰胺，为固体。将该固体(0.68g，3mmol)和三苯膦(1.0g，3.9mmol)在CH2Cl2(20mL)中的混合物冷却至0℃。然后加入四溴化碳(1.3g，3.9mmol)，将得到的橙色混合物在室温下搅拌48h。将溶剂除去，残留物经闪骤硅胶层析(EtOAc/己烷)纯化，得到3′-(溴甲基)联苯-3-甲酰胺，为黄色固体。将该黄色固体(260mg，0.9mmol)、1-(2，4-二羟基-3-甲基苯基)-3，3-二甲基丁-1-酮(183mg，0.75mmol)和碳酸钾(249mg，1.8mmol)在丙酮(5mL)中的混合物在50℃下搅拌18h。将混合物冷却至室温，过滤，浓缩。粗产物经反相制备HPLC层析纯化，得到标题化合物，为无色固体。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ13.28(s，1H)，8.10(s，1H)，7.76-7.80(m，2H)，7.68(s，1H)，7.65(d，1H)，7.45-7.62(m，4H)，6.52(d，1H)，6.20-6.40(br s，2H)，5.19(s，2H)，2.79(s，2H)，2.24(s，3H)，1.08(s，9H).MS(ESI+)432.06(M++1).
实施例117 1-(3-溴-2-羟基-4-{4-[(2-苯基-1H-苯并咪唑-1-基)氧基]丁氧基}苯基)-3-甲基丁-1-酮按类似于实施例1中概述的方法，用1-(3-溴-2，4-二羟基苯基)-3-甲基丁-1-酮和1-(4-溴丁基)-2-苯基-1H-苯并咪唑作原料，得到需要的产物，为油状物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ13.53(s，1H)，7.83(m，1H)，7.72(m，2H)，7.67(d，1H)，7.48-7.44(m，4H)，7.32-7.30(m，2H)，6.33(d，1H)，4.39(t，2H)，3.96(t，2H)，2.77(d，2H)，2.33-2.24(m，1H)，2.12-2.06(m，2H)，1.80-1.74(m，2H)，1.01-0.99(d，6H).MS(ESI)523，521(M++H).
实施例118
1-[2-羟基-3-甲基-4-({4-[(吡啶-4-基硫基)甲基]苄基}氧基)苯基]-3-甲基丁-1-酮按类似于实施例94中概述的方法，用{4-[(吡啶-4-基硫基)甲基]苯基}甲醇作原料。
1H NMR(CDCl3，500MHz)，δ13.01(s，1H)，8.38(d，2H)，7.59(d，1H)，7.43-7.38(m，4H)，7.12(d，2H)，6.46(d，1H)，5.14(s，2H)，4.22(s，2H)，2.75(d，2H)，2.29-2.23(m，1H)，2.16(s，3H)，1.00(d，6H).MS(ESI)422(M+H)+.
实施例119 1-[2-羟基-4-({3-甲氧基-4-[(吡啶-4-基硫基)甲基]苄基}氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基丁-1-酮按类似于实施例94中概述的方法，用{3-甲氧基-4-[(吡啶-4-基硫基)甲基]苯基}甲醇作原料。
1H NMR(CDCl3，500MHz)，δ13.03(s，1H)，8.37(d，2H)，7.59(d，1H)，7.35(d，1H)，7.14(d，2H)，6.98-6.95(m，2H)，6.46(d，1H)，5.13(s，2H)，4.23(s，2H)，3.88(s，3H)，2.75(d，2H)，2.29-2.23(m，1H)，2.17(s，3H)，0.99(d，6H).MS(ESI)452(M+H)+.
实施例120
1-(2-羟基-3-甲基-4-{[2-(吡啶-4-基硫基)苄基]氧基}苯基)-3-甲基丁-1-酮按类似于实施例94中概述的方法，用[2-(吡啶-4-基硫基)苯基]甲醇作原料。
1H NMR(CDCl3，500MHz)，δ13.00(s，1H)，8.35(d，2H)，7.71(d，1H)，7.63(d，1H)，7.56-7.52(m，2H)，7.45-7.43(m，1H)，6.89(d，2H)，6.35(d，1H)，5.24(s，2H)，2.73(d，2H)，2.27-2.21(m，1H)，2.13(s，3H)，0.98(d，6H).MS(ESI)408(M+H)+.
实施例121 1-(2-羟基-3-甲基-4-{4-[(2-甲基吡啶-4-基)硫基]丁氧基}苯基)-3-甲基丁-1-酮按类似于实施例1中概述的方法，用4-氯-2-甲基吡啶作原料。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ13.01(s，1H)，8.29-8.28(d，1H)，8.24(s，1H)，7.61-7.60(d，1H)，7.03-7.02(d，1H)，6.42-6.40(d，1H)，4.11-4.09(t，2H)，3.08-3.06(t，2H)，2.78-2.76(d，2H)，2.25(s，3H)，2.10(s，3H)，2.02-1.906(m，5H)1.00-0.99(d，6H).
实施例122
1-(2-羟基-3-甲基-4-{[3-(吡啶-3-基氨基)苄基]氧基}苯基)-3-甲基丁-1-酮将吡啶-3-胺(198mg，1.2mmol)、1-{2-羟基-4-[(3-碘苄基)氧基]-3-甲基苯基}-3-甲基丁-1-酮(424mg，1.0mmol)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(40mg，0.043mmol)、联苯-2-基(二环己基)膦(68mg，0.194mmol)、叔丁醇钠(115mg，1.2mmol)的甲苯5ml溶液加热至70℃，保持24小时。将反应混合物直接加载在硅胶柱上，经层析纯化，用ISCO单通道系统(己烷/EtOAc＝10/0-5/5)洗脱，得到1-(2-羟基-3-甲基-4-{[3-(吡啶-3-基氨基)苄基]氧基}苯基)-3-甲基丁-1-酮，为淡色油状物。
1H NMR(MeOD，500MHz)δ8.32(s，1H)，8.12-8.11(d，1H)，8.02-7.99(m，1H)，7.77-7.74(m，2H)，7.46-7.43(m，1H)，7.35(s，1H)，7.27-7.23(m，2H)，6.66-6.65(d，1H)，5.24(s，2H)，2.82-2.81(d，2H)，2.27-2.20(m，1H)，2.12(s，3H)，1.00-0.98(d，6H).MS(ESI)391.27(M++H).
实施例123 1-[2-羟基-3-甲基-4-({3-[(吡啶-4-基硫基)甲基]苄基}氧基)苯基]-3，3-二甲基丁-1-酮按类似于实施例94中概述的方法，用{3-[(吡啶-4-基硫基)甲基]苯基}甲醇和1-(2，4-二羟基-3-甲基苯基)-3，3-二甲基丁-1-酮作原料。
1H NMR(CDCl3，500MHz)，δ13.27(s，1H)，8.39(d，2H)，7.62(d，1H)，7.49(s，1H)，7.40-7.36(m，3H)，7.12(d，2H)，6.46(d，1H)，5.16(s，2H)，4.25(s，2H)，2.80(s，2H)，2.18(s，3H)，1.04(s，9H).MS(ESI)437(M+H)+.
实施例124 1-(2-羟基-3-甲基-4-{[3-(吡啶-2-基氨基)苄基]氧基}苯基)-3-甲基丁-1-酮按类似于实施例122中概述的方法，用吡啶-2-胺游离碱作原料，用1.0当量1N HCl的THF溶液处理，得到它的盐形式。
1HNMR(MeOD，500MHz)δ8.07-8.03(m，1H)，7.88-7.86(d，1H)，7.78-7.76(d，1H)，7.61-7.49(m，3H)，7.39-7.37(d，1H)，7.22-7.20(d，1H)，7.08-7.05(m，1H)，6.68-6.66(d，1H)，5.29(s，2H)，2.82-2.81(d，2H)，2.25-2.20(m，1H)，2.11(s，3H)，1.00-0.99(d，6H).MS(ESI)391.34(M++H).
实施例125 1-(2-羟基-3-甲基-4-{[3-(吡啶-4-基氨基)苄基]氧基}苯基)-3-甲基丁-1-酮按类似于实施例122中概述的方法，用吡啶-4-胺游离碱作原料，用1.0当量1N HCl的THF溶液处理，得到它的盐形式。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ13.02(s，1H)，9.95(s，1H)，7.99-7.97(d，2H)，7.61-7.59(d，1H)，7.46-7.43(m，1H)，7.36-7.34(m，2H)，7.24-7.22(d，1H)，7.09-7.08(d，2H)，6.46-6.44(d，1H)，5.14(s，2H)，2.76-2.74(d，2H)，2.29-2.20(m，1H)，2.13(s，3H)，1.00-0.99(d，6H).MS(ESI)391.30(M++H)。
实施例126 1-{2-羟基-4-[4-(1H-吲唑-5-基氧基)丁氧基]-3-甲基苯基}-3-甲基丁-1-酮按类似于实施例1中概述的方法，用1H-吲唑-5-酚作原料。
1H NMR(DMSO，500MHz)，δ13.02(s，1H)，7.92(s，1H)，7.84(d，1H)，7.43(d，1H)，7.17(d，1H)，6.99(dd，1H)，6.65(d，1H)，4.20-4.15(m，2H)，4.09-4.03(m，2H)，2.85(d，2H)，2.18-2.12(m，1H)，1.99(s，3H)，1.96-1.91(m，4H)，0.94(d，6H).MS(ESI)397.0(M+H)+.
实施例127 1-{2-羟基-4-[4-(1H-吲唑-6-基氧基)丁氧基]-3-甲基苯基}-3-甲基丁-1-酮按类似于实施例1中概述的方法，用1H-吲唑-6-酚作原料。
1H NMR(DMSO，500MHz)，δ13.02(s，1H)，12.78(s，1H)，7.92(s，1H)，7.84(d，1H)，7.60(d，1H)，6.92(s，1H)，6.74(dd，1H)，6.65(d，1H)，4.21-4.16(m，2H)，4.12-4.07(m，2H)，2.85(d，2H)，2.19-2.11(m，1H)，2.00(s，3H)，1.97-1.91(m，4H)，0.94(d，6H).MS(ESI)397.0(M+H)+实施例128 1-{2-羟基-4-[4-(1H-吲哚-4-基氧基)丁氧基]-3-甲基苯基}-3-甲基丁-1-酮按类似于实施例1中概述的方法，用1H-吲哚-4-酚作原料。
1H NMR(DMSO，500MHz)，δ13.02(s，1H)，11.03(s，1H)，7.83(d，1H)，7.18(t，1H)，6.99-6.93(m，2H)，6.65(d，1H)，6.48(dd，1H)，6.39(t，1H)，4.22-4.18(m，2H)，4.17-4.13(m，2H)，2.85(d，2H)，2.18-2.12(m，1H)，2.00(s，3H)，2.00-1.95(m，4H)，0.94(d，6H).MS(ESI)396.0(M+H)+.
实施例129 1-{2-羟基-4-[4-(1H-吲哚-5-基氧基)丁氧基]-3-甲基苯基}-3-甲基丁-1-酮按类似于实施例1中概述的方法，用1H-吲哚-5-酚作原料。
1H NMR(DMSO，500MHz)，δ13.02(s，1H)，10.88(s，1H)，7.84(d，1H)，7.28-7.23(m，2H)，7.03(s，1H)，6.72(d，1H)，6.65(d，1H)，6.30(t，1H)，4.21-4.15(m，2H)，4.05-3.99(m，2H)，2.85(d，2H)，2.18-2.12(m，1H)，2.00(s，3H)，1.99-1.90(m，4H)，0.94(d，6H).MS(ESI)396.1(M+H)+.
实施例130 1-{2-羟基-4-[4-(1H-吲哚-6-基氧基)丁氧基]-3-甲基苯基}-3-甲基丁-1-酮按类似于实施例1中概述的方法，用1H-吲哚-6-酚作原料。
1H NMR(DMSO，500MHz)，δ13.02(s，1H)，10.83(s，1H)，7.84(d，1H)，7.38(d，1H)，7.17(s，1H)，6.89(s，1H)，6.67-6.62(m，2H)，6.32(t，1H)，4.19-4.15(m，2H)，4.07-4.02(m，2H)，2.85(d，2H)，2.18-2.12(m，1H)，2.00(s，3H)，1.99-1.90(m，4H)，0.94(d，6H).MS(ESI)396.0(M+H)+.
实施例131 5-[(3-{[3-羟基-2-甲基-4-(3-甲基丁酰基)苯氧基]甲基}苯基)氨基]-2-甲氧基苯甲酸乙酯向在0℃下的水杨酸乙酯(1.66g，10mmol)的THF 20ml溶液中分次加入NaH(60％0.4g，10mmol)，然后加入碘甲烷(1.42g，10mmol)。让溶液升温并搅拌过夜。将反应混合物用饱和NH4Cl(40mL)水溶液猝灭，用甲醚(3×25mL)萃取，用盐水洗涤。有机相经Na2SO4干燥，真空浓缩，经硅胶层析纯化，用ISCO单通道系统(己烷/EtOAc＝10/0-9/1)洗脱，得到产物2-甲氧基苯甲酸乙酯，为澄清油状物。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.79-7.77(m，1H)，7.44-7.42(m，1H)，6.98-6.95(m，2H)，4.37-4.33(q.2H)，3.88(s，3H)，1.38-1.35(t，3H).
向在0℃下的，由15ml乙酸和15ml乙酸酐的混和溶剂制备的2-甲氧基苯甲酸乙酯(1.8g，10mmol)溶液中滴加发烟硝酸(0.63g，10mmol)。将溶液搅拌1小时，使升温至室温，将温度升至50℃，搅拌过夜。将反应混合物用饱和NH4HCO3(50mL)水溶液猝灭，用EtOAc(3×25mL)萃取，用盐水洗涤。有机相经Na2SO4干燥，真空浓缩，经硅胶层析，用ISCO单通道系统(己烷/EtOAc＝9/1-1/9)洗脱，得到产物2-甲氧基-5-硝基苯甲酸乙酯，为澄清油状物。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.68-8.67(d，1H)，8.37-8.35(dd，1H)，7.08-7.07(d，1H)，4.42-4.38(q.2H)，4.03(s，3H)，1.43-1.40(t，3H).
向2-甲氧基-5-硝基苯甲酸乙酯(1.6g)的EtOAc 20ml溶液中加入100mg披钯碳，将得到的溶液用1大气压氢气处理4小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，真空浓缩，经硅胶层析纯化，用ISCO单通道系统(己烷/EtOAc＝9/1-1/9)洗脱，得到产物5-氨基-2-甲氧基苯甲酸乙酯。
1HNMR(CDCl3，500MHz)δ8.7.142-7.137(m，1H)，6.83-6.79(m，2H)，4.36-4.32(q.2H)，3.83(s，3H)，1.38-1.36(t，3H).
按类似于实施例122中概述的方法，用5-氨基-2-甲氧基苯甲酸乙酯作原料。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ13.01(s，1H)，10.61(s，1H)，7.63-7.62(d，1H)，7.59-7.58(d，1H)，7.30-7.28(dd，1H)，7.25-7.22(m，1H)，6.96-6.95(d，1H)，6.91(s，1H)，6.89-6.88(d，1H)，6.83-6.81(dd，1H)，6.47-6.45(d，1H)，5.53(s，1H)，5.08(s，2H)，4.42-4.37(q，2H)，2.77-2.75(d，2H)，2.29-2.24(m，1H)，2.14(s，3H)，1.40-1.37(t.3H)，1.00-0.97(d，6H).MS(ESI)500.13(M++Na).
实施例132 1-[2-羟基-4-({3-[(3-甲氧基苯基)氨基]苄基}氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基丁-1-酮按类似于实施例122中概述的方法，用(3-甲氧基苯基)胺作原料。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ13.02(s，1H)，7.59-7.57(d，1H)，7.28-7.25(m，1H)，7.18-7.14(m，2H)，7.03-7.02(m，1H)，6.96-6.95(d，1H)，6.66-6.63(m，2H)，6.51-6.49(dd，1H)，6.47-6.45(d，1H)，5.76(s，1H)，5.11(s，2H)，3.76(s，3H)，2.76-2.75(d，2H)，2.28-2.23(m，1H)，2.16(s，3H)，1.00-0.98(d，6H).MS(ESI)420.54(M++H).
实施例133 1-[4-({3-[(3-乙氧基苯基)氨基]苄基}氧基)-2-羟基-3-甲基苯基]-3-甲基丁-1-酮按类似于实施例122中概述的方法，用(3-乙氧基苯基)胺作原料。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ13.02(s，1H)，7.59-7.57(d，1H)，7.28-7.25(m，1H)，7.16-7.13(m，2H)，7.03-7.01(m，1H)，6.96-6.94(d，1H)，6.64-6.63(m，2H)，6.50-6.46(m，2H)，5.73(s，1H)，5.10(s，2H)，4.01-3.96(q，2H)，2.76-2.75(d，2H)，2.29-2.23(m，1H)，2.16(s，3H)，1.40-1.37(t，3H)，1.00-0.98(d，6H).MS(ESI)434.61(M++H).
实施例134
1-[2-羟基-4-({3-[(3-异丙基苯基)氨基]苄基}氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基丁-1-酮按类似于实施例122中概述的方法，用(3-异丙基苯基)胺作原料。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ13.02(s，1H)，7.59-7.57(d，1H)，7.27-7.24(m，1H)，7.20-7.17(m，1H)，7.11(s，1H)，7.00-6.98(m，1H)，6.93-6.90(m，3H)，6.84-6.82 d，1H)，6.47-6.45(d，1H)，5.74(s，1H)，5.10(s，2H)，2.86-2.81(m，1H)，2.76-2.74(d，2H)，2.28-2.23(m，1H)，2.16(s，3H)，1.23-1.22(d，6H)，1.00-0.99(d，6H).
实施例135 1-[2-羟基-3-甲基-4-({3-[甲基(吡啶-2-基)氨基]苄基}氧基)苯基]-3-甲基丁-1-酮按类似于实施例122中概述的方法，用N-甲基吡啶-2-胺作原料。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ13.05(s，1H)，8.27-8.25(m，1H)，7.64-7.62(d，1H)7.46-7.43(m，1H)，7.36-7.32(m，2H)，7.32-7.25(m，2H)，6.68-6.65(m，1H)，6.61-6.60(m，1H)，6.52-6.50(d，1H)，5.18(s，2H)，3.51(s，3H)，2.80-2.79(d，2H)，2.32-2.27(m，1H)，2.18(s，3H)，1.03-1.02(d，6H).MS(ESI)405.15(M++H).
实施例136
1-{2-(苄氧基)-3-甲基-4-[4-(吡啶-4-基硫基)丁氧基]苯基}-3-甲基丁-1-酮在45℃、搅拌下，将碳酸钾(91mg，0.66mmol)加入1-[2-(苄氧基)-4-(4-溴丁氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基丁-1-酮(95mg，0.22mmol)和4-巯基吡啶(61mg，0.55mmol)的丙酮(10mL)溶液。将反应混合物搅拌16h，然后真空除去丙酮。然后将残留物与二氯甲烷(50mL)和水(50mL)混和。将有机层分离，经MgSO4干燥，然后真空浓缩，得到残留物，经硅胶柱层析(用0-60％乙酸乙酯/己烷冼脱)纯化，得到85mg(83％)1-{2-(苄氧基)-3-甲基-4-[4-(吡啶-4-基硫基)丁氧基]苯基}-3-甲基丁-1-酮，为无色油状物。
1H NMR(CDCl3，500MHz)，δ8.41(d，2H)，7.50-7.36(m，6H)，7.13(d，2H)，6.68(d，1H)，4.83(s，2H)，4.08(t，2H)，3.09(t，2H)，2.83(d，2H)，2.20-2.16(m，4H)，2.04-1.95(m，4H)，0.90(d，6H)，MS(ESI)464(M+H)+.
虽然通过引用其某些具体实施方案对本发明进行了描述和举例说明，但本领域技术人员会意识到，在不偏离本发明的实质和范围的前提下，可对这些方法和方案进行各种改变、改进、修饰、替代、删除或增加。
权利要求
1.一种式I化合物及其药学上可接受的盐及其各非对映体 其中A选自苯基、萘基、氮杂环丁烷基、苯并唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、色烯基、二氢化茚基、二氢异喹啉基、异喹啉基、咪唑基、咪唑并吡啶基、茚满基、吲唑基、吲哚基、二唑基、嘌呤基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、四氢异喹啉基和四唑基，所述基团为未取代的或被氧代取代；X选自(1)键；(2)-O-，(3)-S-，(4)-SO2-，(5)-NH-，(6)-N(C1-3烷基)-，(7)-O-苯基-，(8)-S-苯基-，(9)-S-C1-3烷基-苯基-，(10)-苯基-，和(11)-哌嗪基-；Y选自(1)-O-，(2)-NH(CO)-，和(3)键；R1选自(1)氢，(2)未被取代或被选自以下取代基取代的C1-6烷基(a)卤素，(b)羟基，和(c)苯基，其中所述苯基未被取代或被独立选自以下的1-5个取代基取代卤素、氰基、CF3、羟基、C1-6烷基和OC1-6烷基，(3)未被取代或被卤素、羟基或苯基取代的C3-7环烷基，和(4)苯基，其中所述苯基未被取代或被独立选自以下的1-5个取代基取代卤素、羟基、氰基、CF3、C1-6烷基和OC1-6烷基，其中C1-6烷基和OC1-6烷基为直链或支链的，并任选被1-5个卤素取代；R2选自(1)卤素，(2)羟基，(3)-OC1-6烷基，和(4)未被取代或被卤素、羟基或苯基取代的C1-6烷基；R3选自(1)卤素，和(2)未被取代或被卤素、羟基或苯基取代的C1-6烷基；R4可包含多个取代基，并独立选自(1)氢，(2)卤素，(3)未被取代或被以下取代基取代的C1-6烷基卤素、-CN、-COC1-6烷基或-CO2C1-6烷基，(4)-O-C1-6烷基、(5)苯基、(6)吡啶基、(7)噻唑基、(8)-CN，和(9)羟基，或R4可在相邻碳上与苯环连接，形成二氢呋喃环；m是选自0、1、2和3的整数；n是选自0、1、2、3、4、5和6的整数。
2.权利要求1的化合物，其中A为苯基。
3.权利要求1的化合物，其中A为吡啶基。
4.权利要求1的化合物，其中X为-O-。
5.权利要求1的化合物，其中X为-S-。
6.权利要求5的化合物，其中A为吡啶基，且X为-S-。
7.权利要求1的化合物，其中X为键，且Y为-O-。
8.权利要求1的化合物，其中X为-O-苯基-。
9.权利要求1的化合物，其中X为-苯基-。
10.权利要求1的化合物，其中R1为C1-6烷基。
11.权利要求10的化合物，其中R1为CH2CH(CH3)2。
12.权利要求1的化合物，其中R2为羟基。
13.权利要求1的化合物，其中R3为甲基。
14.权利要求1的化合物，其中R4为氢。
15.权利要求1的化合物，其中m为0。
16.权利要求1的化合物，其中n为1。
17.权利要求1的化合物，其中n为2。
18.一种化合物，所述化合物选自1)7-{4-[3-羟基-2-甲基-4-(3-甲基-丁酰基)-苯氧基]-丁氧基}-色烯-2-酮；2)1-[2-羟基-3-甲基-4-(4-苯氧基-丁氧基)-苯基]-3-甲基-丁-1-酮；3)1-[3-溴-2-羟基-4-(4-苯氧基-丁氧基)-苯基]-3-甲基-丁-1-酮；4)1-{2-羟基-3-甲基-4-[4-(吡啶-3-基氧基)-丁氧基]-苯基}-3-甲基-丁-1-酮；5)1-{2-羟基-3-甲基-4-[4-(吡啶-2-基氧基)-丁氧基]-苯基}-3-甲基-丁-1-酮；6)1-{2-羟基-3-甲基-4-[4-(吡啶-4-基氧基)-丁氧基]-苯基}-3-甲基-丁-1-酮；7)1-{2-羟基-3-甲基-4-[3-(吡啶-3-基氧基)-丙氧基]-苯基}-3-甲基-丁-1-酮；8)1-{2-羟基-4-[4-(2-甲氧基-苯氧基)-丁氧基]-3-甲基-苯基}-3-甲基-丁-1-酮；9)7-{4-[2-溴-3-羟基-4-(3-甲基-丁酰基)-苯氧基]-丁氧基}-色烯-2-酮；10)1-{3-溴-2-羟基-4-[4-(吡啶-3-基氧基)-丁氧基]-苯基}-3-甲基-丁-1-酮；11)1-{2-羟基-3-甲基-4-[5-(吡啶-3-基氧基)-戊氧基]-苯基}-3-甲基-丁-1-酮；12)1-{4-[4-(5-氯-吡啶-3-基氧基)-丁氧基]-2-羟基-3-甲基-苯基}-3-甲基-丁-1-酮；13)1-{4-[4-(3-氟-苯氧基)-丁氧基]-2-羟基-3-甲基-苯基}-3-甲基-丁-1-酮；14)1-{2-羟基-3-甲基-4-[4-(3-三氟甲基-苯氧基)-丁氧基]-苯基}-3-甲基-丁-1-酮；15)1-{2-羟基-4-[4-(4-甲氧基-苯氧基)-丁氧基]-3-甲基-苯基}-3-甲基-丁-1-酮；16)1-{4-[4-(3-氯-苯氧基)-丁氧基]-2-羟基-3-甲基-苯基}-3-甲基-丁-1-酮；17)1-{2-羟基-3-甲基-4-[4-(嘧啶-2-基氧基)-丁氧基]-苯基}-3-甲基-丁-1-酮；18)1-{4-[4-(2-氟-苯氧基)-丁氧基]-2-羟基-3-甲基-苯基}-3-甲基-丁-1-酮；19)1-{4-[4-(2，3-二氟-苯氧基)-丁氧基]-2-羟基-3-甲基-苯基}-3-甲基-丁-1-酮；20)1-{2-羟基-4-[2-(异喹啉-7-基氧基)-乙氧基]-3-甲基-苯基}-3-甲基-丁-1-酮；21)1-{2-羟基-3-甲基-4-[4-(萘-2-基氧基)-丁氧基]-苯基}-3-甲基-丁-1-酮；22)1-{4-[4-(2，3-二氢-1H-茚-5-基氧基)丁氧基]-2-羟基-3-甲基苯基}-3-甲基丁-1-酮；23)6-{4-[3-羟基-2-甲基-4-(3-甲基丁酰基)苯氧基]丁氧基}茚满-1-酮；24)1-(3-溴-2-羟基-4-{[3-(吡啶-3-基氧基)苄基]氧基}苯基)-3-甲基丁-1-酮；25)1-{2-羟基-3-甲基-4-[4-(4-吡啶-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]苯基}-3-甲基丁-1-酮；26)1-{2-羟基-3-甲基-4-[4-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)丁氧基]苯基}-3-甲基丁-1-酮；27)1-{4-[4-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丁氧基]-2-羟基-3-甲基苯基}-3-甲基丁-1-酮；28)7-(3-{[2-溴-3-羟基-4-(3-甲基丁酰基)苯氧基]甲基}苯氧基)-2H-色烯-2-酮；29)1-{3-溴-4-[4-(2，3-二氟苯氧基)丁氧基]-2-羟基苯基}-3-甲基丁-1-酮；30)1-[2-羟基-3-甲基-4-(4-{甲基[(6-甲基吡啶-2-基)甲基]氨基}丁氧基)苯基]-3-甲基丁-1-酮；31)7-{4-[3-羟基-2-甲基-4-(3-甲基丁酰基)苯氧基]丁氧基}-4-甲基-2H-色烯-2-酮；32)7-{4-[3-羟基-2-甲基-4-(3-甲基丁酰基)苯氧基]丁氧基}-4-(三氟甲基)-2H-色烯-2-酮；33)1-{2-羟基-3-甲基-4-[4-(2-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-1-基)丁氧基]苯基}-3-甲基丁-1-酮；34)1-{2-羟基-4-[4-(1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)丁氧基]-3-甲基苯基}-3-甲基丁-1-酮；35)1-(4-{4-[(2-氯吡啶-3-基)氧基]丁氧基}-2-羟基-3-甲基苯基)-3-甲基丁-1-酮；36)1-(2-羟基-3-甲基-4-{4-[(2-甲基吡啶-3-基)氧基]丁氧基}苯基)-3-甲基丁-1-酮；37)1-{4-[4-({2-[(二甲基氨基)甲基]吡啶-3-基}氧基)丁氧基]-2-羟基-3-甲基苯基}-3-甲基丁-1-酮；38)6-{4-[3-羟基-2-甲基-4-(3-甲基丁酰基)苯氧基]丁氧基}-4-甲基-2H-色烯-2-酮；39)7-{4-[3-羟基-2-甲基-4-(3-甲基丁酰基)苯氧基]丁氧基}-3，4，8-三甲基-2H-色烯-2-酮；40)1-(2-羟基-3-甲基-4-{4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]丁氧基}苯基)-3-甲基丁-1-酮；41)1-(2-羟基-3-甲基-4-{4-[4-(1，3，4-二唑-2-基)苯氧基]丁氧基}苯基)-3-甲基丁-1-酮；42)2，3-二氟-4-{4-[3-羟基-2-甲基-4-(3-甲基丁酰基)苯氧基]丁氧基}苄腈；43)1-{2-羟基-3-甲基-4-[4-(五氟苯氧基)丁氧基]苯基}-3-甲基丁-1-酮；44)1-{2-羟基-3-甲基-4-[4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)丁氧基]苯基}-3-甲基丁-1-酮；45)1-(2-羟基-3-甲基-4-{4-[(5-甲基吡啶-3-基)氧基]丁氧基}苯基)-3-甲基丁-1-酮；46)1-{2-羟基-3-甲基-4-[4-(2，3，4-三氟苯氧基)丁氧基]苯基}-3-甲基丁-1-酮；47)1-{2-羟基-3-甲基-4-[4-(2，3，6-三氟苯氧基)丁氧基]苯基}-3-甲基丁-1-酮；48)1-(2-羟基-4-{4-[(2-碘吡啶-3-基)氧基]丁氧基}-3-甲基苯基)-3-甲基丁-1-酮；49)1-{2-羟基-3-甲基-4-[4-(5，6，7，8-四氢喹啉-3-基氧基)丁氧基]苯基}-3-甲基丁-1-酮；50)7-{3-[2-溴-3-羟基-4-(3-甲基丁酰基)苯氧基]丙氧基}-2H-色烯-2-酮；51)1-{3-溴-2-羟基-4-[4-(2-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-1-基)丁氧基]苯基}-3-甲基丁-1-酮；52)1-(4-{4-[(2，6-二甲基吡啶-3-基)氧基]丁氧基}-2-羟基-3-甲基苯基)-3-甲基丁-1-酮；53)1-{2-羟基-3-甲基-4-[4-(吡啶-4-基硫基)丁氧基]苯基}-3-甲基丁-1-酮；54)1-{2-羟基-3-甲基-4-[4-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)丁氧基]苯基}-3-甲基丁-1-酮；55)1-{4-[4-(2，3-二氯苯氧基)丁氧基]-2-羟基-3-甲基苯基}-3-甲基丁-1-酮；56)1-{3-溴-2-羟基-4-[4-(5，6，7，8-四氢喹啉-3-基氧基)丁氧基]苯基}-3-甲基丁-1-酮；57)1-(2-羟基-3-甲基-4-{4-[(2，3，5，6-四氟苯基)硫基]丁氧基}苯基)-3-甲基丁-1-酮；58)1-(4-{4-[(5-溴吡啶-3-基)氧基]丁氧基}-2-羟基-3-甲基苯基)-3-甲基丁-1-酮；59)1-{2-羟基-3-甲基-4-[4-(3-吡啶-2-基苯氧基)丁氧基]苯基}-3-甲基丁-1-酮；60)3-(2-羟基-4-{4-[3-羟基-2-甲基-4-(3-甲基丁酰基)苯氧基]丁氧基}-苯基)丙酸甲酯；61)1-(2-羟基-3-甲基-4-{4-[2-(1，3-噻唑-4-基)-1H-苯并咪唑-1-基]丁氧基}苯基)-3-甲基丁-1-酮；62)1-(4-{4-[(3-氟苯基)硫基]丁氧基}-2-羟基-3-甲基苯基)-3-甲基丁-1-酮；63)5-{3-[(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基)甲基]苯氧基}吡啶-2-腈；64)1-{2-羟基-3-甲基-4-[4-(4-吡啶-2-基苯氧基)丁氧基]苯基}-3-甲基丁-1-酮；65)1-{4-[4-(1H-苯并咪唑-1-基)丁氧基]-2-羟基-3-甲基苯基}-3-甲基丁-1-酮；66)(1-{4-[3-羟基-2-甲基-4-(3-甲基丁酰基)苯氧基]丁基}-1H-苯并咪唑-2-基)乙腈；67)1-(2-羟基-3-甲基-4-{4-[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]丁氧基}苯基)-3-甲基丁-1-酮；68)1-{3-[(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基)甲基]苄基}氮杂环丁烷-3-腈；69)1-{4-[4-(1，3-苯并噻唑-2-基硫基)丁氧基]-2-羟基-3-甲基苯基}-3-甲基丁-1-酮；70)1-(4-{4-[(6-氯-1，3-苯并唑-2-基)硫基]丁氧基}-2-羟基-3-甲基苯基)-3-甲基丁-1-酮；71)1-{2-羟基-3-甲基-4-[4-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)丁氧基]苯基}-3-甲基丁-1-酮；72)1-{2-羟基-3-甲基-4-[4-(2-苯基-1H-苯并咪唑-1-基)丁氧基]苯基}-3-甲基丁-1-酮；73)1-(2-羟基-3-甲基-4-{4-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫基]丁氧基}苯基)-3-甲基丁-1-酮；74)1-{2-羟基-3-甲基-4-[4-(喹啉-3-基氧基)丁氧基]苯基}-3-甲基丁-1-酮；75)1-{4-[4-(1，3-苯并唑-2-基硫基)丁氧基]-2-羟基-3-甲基苯基}-3-甲基丁-1-酮；76)1-(4-{4-[(5-氯-1，3-苯并唑-2-基)硫基]丁氧基}-2-羟基-3-甲基苯基)-3-甲基丁-1-酮；77)1-{2-羟基-4-[4-(1H-吲哚-1-基)丁氧基]-3-甲基苯基}-3-甲基丁-1-酮；78)1-{2-羟基-3-甲基-4-[4-(7H-嘌呤-6-基硫基)丁氧基]苯基}-3-甲基丁-1-酮；79)1-{2-羟基-3-甲基-4-[4-(2-苯基-1H-吲哚-1-基)丁氧基]苯基}-3-甲基丁-1-酮；80)1-{2-羟基-3-甲基-4-[4-(吡啶-4-基磺酰基)丁氧基]苯基}-3-甲基丁-1-酮；81)1-{2-羟基-3-甲基-4-[4-(吡啶-3-基硫基)丁氧基]苯基}-3-甲基丁-1-酮；82)3′-[(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基)甲基]联苯-2-腈；83)1-羟基-3-{4-[3-羟基-2-甲基-4-(3-甲基丁酰基)苯氧基]丁氧基}吡啶；84)1-{2-羟基-3-甲基-4-[4-(4-甲基-2-苯基-1H-咪唑-1-基)丁氧基]苯基}-3-甲基丁-1-酮；85)1-(2-羟基-3-甲基-4-{4-[2-(甲硫基)-1H-苯并咪唑-1-基]丁氧基}苯基)-3-甲基丁-1-酮；86)1-(3-溴-4-{4-[(6-氯-1，3-苯并唑-2-基)硫基]丁氧基}-2-羟基苯基)-3-甲基丁-1-酮；87)1-{2-羟基-3-甲基-4-[4-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)丁氧基]苯基}-3-甲基丁-1-酮；88)1-{2-羟基-3-甲基-4-[4-(吡啶-2-基硫基)丁氧基]苯基}-3-甲基丁-1-酮；89)1-(4-{4-[2-(2-氯苯基)-1H-苯并咪唑-1-基]丁氧基}-2-羟基-3-甲基苯基)-3-甲基丁-1-酮；90)1-(2-羟基-3-甲基-4-{4-[(1-氧化吡啶-2-基)硫基]丁氧基}苯基)-3-甲基丁-1-酮；91)1-(2-羟基-3-甲基-4-{[5-(2-苯基-1H-苯并咪唑-1-基)戊基]氧基}苯基)-3-甲基丁-1-酮；92)7-{4-[3-羟基-2-甲基-4-(3-甲基丁酰基)苯氧基]丁氧基}苯并二氢吡喃-2-酮；93)1-(2-羟基-3-甲基-4-{4-[4-(3-氧代丁基)苯氧基]丁氧基}苯基)-3-甲基丁-1-酮；94)1-(2-羟基-3-甲基-4-{[3-(吡啶-4-基硫基)苄基]氧基}苯基)-3-甲基丁-1-酮；95)1-[4-(4-{[2-(2-氟苯基)-1H-苯并咪唑-1-基]氧基}丁氧基)-2-羟基-3-甲基苯基]-3-甲基丁-1-酮；96)1-[4-(4-{[2-(4-氟苯基)-1H-苯并咪唑-1-基]氧基}丁氧基)-2-羟基-3-甲基苯基]-3-甲基丁-1-酮；97)1-(4-{4-[2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-基]丁氧基}-2-羟基-3-甲基苯基)-3-甲基丁-1-酮；98)1-[4-(4-{[2-(3-氯苯基)-1H-苯并咪唑-1-基]氧基}丁氧基)-2-羟基-3-甲基苯基]-3-甲基丁-1-酮；99)7-{4-[3-羟基-2-甲基-4-(3-甲基丁酰基)苯氧基]丁氧基}-2，3-二氢-4H-色烯-4-酮；100)1-(2-羟基-4-{4-[4-(3-羟基丙基)苯氧基]丁氧基}-3-甲基苯基)-3-甲基丁-1-酮；101)3-(4-{4-[3-羟基-2-甲基-4-(3-甲基丁酰基)苯氧基]丁氧基}苯基)-丙酸甲酯；102)1-{2-羟基-4-[2-(6-羟基-1-苯并呋喃-3-基)乙氧基]-3-甲基苯基}-3-甲基丁-1-酮；103)2-羟基-4-{4-[3-羟基-2-甲基-4-(3-甲基丁酰基)苯氧基]丁氧基}-苯甲酸甲酯；104)7-{4-[3-羟基-2-甲基-4-(3-甲基丁酰基)苯氧基]丁氧基}苯并二氢吡喃-2-羧酸乙酯；105)1-{3-氯-2，4-二[4-(吡啶-4-基硫基)丁氧基]苯基}-3-甲基丁-1-酮；106)1-{3-溴-2-羟基-4-[4-(吡啶-4-基硫基)丁氧基]苯基}-3-甲基丁-1-酮；107)1-{2-羟基-3-甲基-4-[4-(吡啶-4-基硫基)丁氧基]苯基}-3，3-二甲基丁-1-酮；108)1-[2-羟基-3-甲基-4-({3-[(吡啶-4-基硫基)甲基]苄基}氧基)苯基]-3-甲基丁-1-酮；109)1-(2-羟基-3-甲基-4-{4-[(2-苯基-1H-苯并咪唑-1-基)氧基]丁氧基}苯基)-3，3-二甲基丁-1-酮；110)1-(2-羟基-3-甲基-4-{[4-(吡啶-4-基硫基)苄基]氧基}苯基)-3-甲基丁-1-酮；111)1-{2-羟基-4-[4-(3-羟基苯氧基)丁氧基]-3-甲基苯基}-3-甲基丁-1-酮；112)1-{4-[4-(3，4-二氢-2H-色烯-7-基氧基)丁氧基]-2-羟基-3-甲基苯基}-3-甲基丁-1-酮；113)1-(2-羟基-3-甲基-4-{[4-(吡啶-4-基硫基)苄基]氧基}苯基)-3，3-二甲基丁-1-酮；114)1-(3-溴-2-羟基-4-{[4-(吡啶-4-基硫基)苄基]氧基}苯基)-3-甲基丁-1-酮；115)1-(2-羟基-3-甲基-4-{[3-(吡啶-4-基硫基)苄基]氧基}苯基)-3，3-二甲基丁-1-酮；116)3′-{[4-(3，3-二甲基丁酰基)-3-羟基-2-甲基苯氧基]甲基}联苯-3-甲酰胺；117)1-(3-溴-2-羟基-4-{4-[(2-苯基-1H-苯并咪唑-1-基)氧基]丁氧基}苯基)-3-甲基丁-1-酮；118)1-[2-羟基-3-甲基-4-({4-[(吡啶-4-基硫基)甲基]苄基}氧基)苯基]-3-甲基丁-1-酮；119)1-[2-羟基-4-({3-甲氧基-4-[(吡啶-4-基硫基)甲基]苄基}氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基丁-1-酮；120)1-(2-羟基-3-甲基-4-{[2-(吡啶-4-基硫基)苄基]氧基}苯基)-3-甲基丁-1-酮；121)1-(2-羟基-3-甲基-4-{4-[(2-甲基吡啶-4-基)硫基]丁氧基}苯基)-3-甲基丁-1-酮；122)1-(2-羟基-3-甲基-4-{[3-(吡啶-3-基氨基)苄基]氧基}苯基)-3-甲基丁-1-酮；123)1-[2-羟基-3-甲基-4-({3-[(吡啶-4-基硫基)甲基]苄基}氧基)苯基]-3，3-二甲基丁-1-酮；124)1-(2-羟基-3-甲基-4-{[3-(吡啶-2-基氨基)苄基]氧基}苯基)-3-甲基丁-1-酮；125)1-(2-羟基-3-甲基-4-{[3-(吡啶-4-基氨基)苄基]氧基}苯基)-3-甲基丁-1-酮；126)1-{2-羟基-4-[4-(1H-吲唑-5-基氧基)丁氧基]-3-甲基苯基}-3-甲基丁-1-酮；127)1-{2-羟基-4-[4-(1H-吲唑-6-基氧基)丁氧基]-3-甲基苯基}-3-甲基丁-1-酮；128)1-{2-羟基-4-[4-(1H-吲哚-4-基氧基)丁氧基]-3-甲基苯基}-3-甲基丁-1-酮；129)1-{2-羟基-4-[4-(1H-吲哚-5-基氧基)丁氧基]-3-甲基苯基}-3-甲基丁-1-酮；130)1-{2-羟基-4-[4-(1H-吲哚-6-基氧基)丁氧基]-3-甲基苯基}-3-甲基丁-1-酮；131)5-[(3-{[3-羟基-2-甲基-4-(3-甲基丁酰基)苯氧基]甲基}苯基)氨基]-2-甲氧基苯甲酸乙酯；132)1-[2-羟基-4-({3-[(3-甲氧基苯基)氨基]苄基}氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基丁-1-酮；133)1-[4-({3-[(3-乙氧基苯基)氨基]苄基}氧基)-2-羟基-3-甲基苯基]-3-甲基丁-1-酮；134)1-[2-羟基-4-({3-[(3-异丙基苯基)氨基]苄基}氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基丁-1-酮；135)1-[2-羟基-3-甲基-4-({3-[甲基(吡啶-2-基)氨基]苄基}氧基)苯基]-3-甲基丁-1-酮；136)1-{2-(苄氧基)-3-甲基-4-[4-(吡啶-4-基硫基)丁氧基]苯基}-3-甲基丁-1-酮；及其药学上可接受的盐。
19.一种药用组合物，所述组合物含有惰性载体和权利要求1的化合物。
20.一种增加哺乳动物中代谢型谷氨酸受体活性的方法，所述方法包括给予有效量的权利要求1的化合物。
21.一种制备用于增加哺乳动物中代谢型谷氨酸受体活性的药物的方法，所述方法包括使权利要求1的化合物和药用载体或稀释剂混和。
22.一种在有需要的哺乳动物患者中治疗、控制、缓解与谷氨酸机能障碍有关的神经和精神病症或减少患所述病症的风险的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的权利要求1的化合物。
23.一种在有需要的哺乳动物患者中治疗、控制、缓解焦虑症或减少患焦虑症的风险的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的权利要求1的化合物。
24.一种在有需要的哺乳动物患者中治疗、控制、缓解抑郁症或减少患抑郁症的风险的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的权利要求1的化合物。
25.一种在有需要的哺乳动物患者中治疗、控制、缓解偏头痛或减少患偏头痛的风险的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的权利要求1的化合物。
26.一种在有需要的哺乳动物患者中治疗、控制、缓解精神分裂症或减少患精神分裂症的风险的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的权利要求1的化合物。
27.一种在有需要的哺乳动物患者中治疗、控制、缓解癫痫或减少患癫痫的风险的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的权利要求1的化合物。
全文摘要
本发明涉及作为包括mGluR2受体在内的代谢型谷氨酸受体增效剂的化合物，此类化合物可用于治疗或预防与谷氨酸机能障碍有关的神经和精神病症，以及其中涉及代谢型谷氨酸受体的疾病。本发明还涉及包含这些化合物的药用组合物；和这些化合物和组合物在预防或治疗其中涉及代谢型谷氨酸受体的此类疾病中的用途。
文档编号C07D215/00GK1993326SQ200580025696
公开日2007年7月4日 申请日期2005年7月26日 优先权日2004年7月30日
发明者A·B·平克顿, J·-M·韦尼耶, R·V·库贝, J·H·哈钦森, D·黄, C·博纳福, S·P·戈瓦克, T·卡梅尼卡 申请人:默克公司