用于制备稠合杂环激酶抑制剂的方法和中间体的制作方法

专利名称：用于制备稠合杂环激酶抑制剂的方法和中间体的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于制备吡咯并三嗪的中间体和用于制备该中间体的方法。已经发现，吡咯并三嗪可以通过抑制蛋白酪氨酸激酶活性而用于癌症的治疗中。包含这些化合物的药物组合物还可以用于治疗与通过生长因子和抗血管形成受体(比如c-Met)运行的信号转导途径相关的非癌症的疾病。
背景技术：
肝细胞生长因子(HGF)，由于其具有体外破坏群体形成的能力因此也称为分散因子(SF)，是一种已知可以在正常和新塑细胞中诱发多重多向性反应的间充质来源的细胞因子(Sonnenberg等人，J.Cell Biol.123223-235，1993；Matsumato等人，Crit.Rev.Oncog.327-54，1992；和Stoker等人，Nature 327239-242，1987)。熟知上述这些反应包括上皮细胞和内皮细胞增殖、上皮细胞集落分解成单个细胞、刺激上皮细胞运动性(motogenesis)、细胞存活、诱导细胞形态发生(Montesano等人，Cell 67901-908，1991)和促进侵入(Stella等人，Int.J.Biochem.Cell Biol.121357-62，1999和Stuart等人，Int.J.Exp.Path.8117-30，2000)，所有都是构成转移的关键步骤。另外，据报道，HGF可以促进血管形成(Bussolino等人，J.Cell Biol.119629-641，1992)。此外，HGF在组织再生、伤口愈合和正常胚胎进程中都起着决定性的作用，所有这些都有赖于细胞运动性和细胞增殖。
HGF通过与其相关受体(Met蛋白酪氨酸激酶受体，一种确定的原癌基因)的高亲合性结合引发这些生理学过程(Park等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 846379-83，1987和Bottaro等人，Science 251802-4，1991)。Met的成熟形式由具有大胞外域的高度糖基化外部α-亚单位以及β-亚单位、跨膜部分和胞质酪氨酸激酶域组成。配体的占据诱发Met发生二聚作用，从而导致活化受体进行自磷酸化。Met的活化促进了对募集多种效应蛋白负责的关键胞质酪氨酸残基的转磷酸作用所定义的信号转导级联(Furge等人，Oncogene 195582-9，2000)。其中包括PI3-激酶的p85亚单位、磷脂酶Cγ(Gaul等人，Oncogene 191509-18，2000)、Grb2和Shc衔接蛋白、蛋白质磷酸酶SHP2和Gab1。后述衔接蛋白呈现为响应配体占用而进行磷酸化从而形成酪氨酸的主要下游对接分子(Schaeper等人，J.Cell Biol.1491419-32，2000；Bardelli等人，Oncogene181139-46，1999和Sachs等人，J.Cell Biol.1501375-84，2000)。在HGF刺激细胞中已经报道了其它信号分子的活化，其中最显著的为Ras、MAP激酶、STATs、ERK-1、ERK-2和FAK(Tanimura等人，Oncogene1757-65，1998；Lai等人，J.Biol.Chem.2757474-80 2000和Furge等人，Oncogene 195582-9，2000)。许多上述信号分子的作用都已经在细胞增殖中得到了充分证实。
Met，还称为肝细胞生长因子受体(HGFR)，显著表达于上皮细胞中，不过在内皮细胞、成肌细胞、造血细胞和运动神经元中也得到了鉴定。在许多种不同类型的肿瘤以及转移性疾病的加重中，HGF的过量表达和Met活化都与起病和进展有关。通过鉴定激酶域错义突变，将Met与癌症联系起来的初步证据已经得到了支持，其使个体易患乳头状肾癌(PRC)和肝细胞癌(HCC)(Lubensky等人，Amer.J.Pathology，155517-26，1999)。Met的突变形式还在卵巢癌、儿童HCC、胃癌、头部和颈部鳞状细胞癌、非小细胞肺癌、结肠直肠转移中得到了鉴定(Christensen等人，Cancer Res.，637345-55，2003；Lee等人，Oncogene，194947-53，2000和Direnzo等人，Clin.Cancer Res.，1147-54，1995)。此外，其它支持Met在癌症中作用的证据基于多种肿瘤(包括甲状腺癌、卵巢癌和胰腺癌)中HGF和Met受体的过量表达。此外，还已经表明其在结肠癌的肝转移中得到了扩增(Rong等人，Cancer Res.551963-1970，1995；Rong等人，Cancer Res.535355-5360，1993；Kenworthy等人，Br.J.Cancer 66243-247，1992和Scarpino等人J.Pathology 189570-575，1999)。TPR-Met(一种与CML中BCR/Abl相似的活化形式)已经被公开并且在人类胃癌中得到了鉴定(PNAS 884892-6，1991)。在患有侵入性乳癌的患者中和非小细胞肺癌患者的近期研究中，受体或者配体的表达为降低存活的预示因素，进一步将Met与肿瘤进展联系起来(Camp等人，Cancer 862259-65 1999和Masuya等人，Br.J.Cancer，901555-62，2004)。通常，大多数间质源的人类肿瘤和肿瘤细胞系都不恰当地表达HGFR和/或HGF。
许多试验数据都支持HGF和Met在肿瘤侵入、生长、存活和进展并且最终引起转移中的作用。在潜伏期，HGF的转基因表达引起转移表型(Takayama等人，PNAS，94701-6，1997)并且扩增/过量表达的Met自发转化NIH-3T3细胞(Cooper等人，EMBO J.，52623-8，1986)。
已经表明，靶定HGF或者Met的比如核糖酶、抗体和反义RNA的生物制剂可以抑制肿瘤发生(Stabile等人，Gene Therapy，11325-35，2004；Jiang等人，Clin.Cancer Res，94274-81，2003和Genentech US6,214,344，2001)。由此，预期靶定Met的小分子激酶调节剂对于Met受体活化在原发肿瘤和继发转移的发生和进展中起着决定性作用的癌症的治疗具有治疗学可能性。此外，熟知HGF调节血管形成，血管形成在肿瘤生长和扩散中是一个至关重要的过程。因此，这类调节剂可以影响血管形成依赖疾病以及其它疾病，其中尤其可以包括糖尿病性视网膜病、黄斑变性、肥胖和炎性疾病(比如类风湿关节炎)。
发明概述本发明涉及制备用于癌症治疗的吡咯并三嗪化合物的方法。
在本发明的一种实施方案中，提供了制备式V化合物的方法 其中Ra和Rb为烷基，该方法包括以下步骤使下式化合物
其中Rc为C(O)2Re，其中Re为烷基或者取代烷基，比如甲基、乙基、丁基、叔丁基或者苄基，与烷基有机金属试剂(比如格氏试剂或者有机锂试剂)在足以产生化合物V的条件下接触一段时间。在一些优选的实施方案中，所述有机金属试剂为甲基氯化镁、甲基溴化镁、乙基氯化镁、乙基溴化镁、甲基碘化镁、乙基碘化镁、甲基锂或者乙基锂。
根据本发明的另一实施方案，提供了制备式VI化合物的方法 该方法包括使式V化合物 其中Ra和Rb为烷基，与酸(比如，有机酸、无机酸、路易斯酸或者酸性离子交换树脂)在过氧化物存在下和足以产生化合物VI的条件下接触一段时间，并且可以进一步包括通过加入还原剂猝灭反应的步骤，所述还原剂比如偏亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠或者亚硫酸氢钠。
在本发明的一些实施方案中，所述酸选自对甲苯磺酸、甲磺酸、BF3-OEt、三氟乙酸、甲酸、硫酸、硝酸、酸性沸石和酸性离子交换树脂。
在本发明的一种实施方案中，提供了制备式VII化合物的方法
其中P为保护基团，该方法包括以下步骤使式VI化合物 与酰化试剂(比如甲酸、乙酰氯、乙酸酐、新戊酰氯、新戊酸酐、苯甲酰氯、二碳酸二叔丁酯)或者烷基化试剂(比如碘代甲烷、溴代甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、氯代甲基甲基醚、3，4-二氢-2H-吡喃、苄基氯、苄基溴、4-甲氧基苄基氯或者4-甲氧基苄基溴)在足以实现酰基化或者烷基化反应以形成化合物VII的条件下接触一段时间。
根据本发明的另一实施方案，提供了制备式X化合物的方法 其中L为离去基团并且P为保护基团，该方法包括以下步骤使式VII化合物
与比如苯基膦酰二氯、亚硫酰氯、三溴氧化磷、三氟甲磺酸酐、三氯氧化磷、五氯化磷或者三氯氧化磷与五氯化磷混合物的试剂在足以形成化合物X的条件下接触一段时间。
在本发明的一种实施方案中，提供了制备式IX化合物的方法 其中R2为H、卤素、氰基、NO2、OR5、NR6R7、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、芳烷基、取代芳烷基、杂环烷基或者取代杂环烷基；并且R5、R6和R7为H、烷基、环烷基、芳基或者杂芳基，该方法包括以下步骤使式VII化合物 其中P为保护基团并且L为离去基团，与取代苯酚在足以形成化合物IX的条件下接触一段时间。
说明本发明涉及用于制备吡咯并三嗪化合物的方法和中间体。已经发现吡咯并三嗪化合物可以用于治疗癌症。参见，例如，提交于2004年9月23日的美国专利申请No.09/573829和美国专利申请No.60/612,563，它们的全部内容在此引入作为参考。
以下多种术语的定义用于描述本发明化合物。这些定义适用于单独或者作为较大基团的一部分使用的整个说明书中的术语(除非在具体情形中对它们进行另外限定)。
除非另有限定，在此单独使用或者作为其它基团一部分使用的术语“烷基”是指含有1～12个碳原子的一价烷烃(碳氢化合物)衍生的基团。优选烷基具有1～6个碳原子。所述烷基为任选取代的直链、支链或者环状饱和烃基。所述烷基可以在任何可利用的连接点上被取代。被其它烷基取代的烷基还称为“支链烷基”。例证性的烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基等等。例证性的取代基包括但不限于以下基团中的一个或多个烷基、芳基、卤素(比如F、Cl、Br、I)、卤代烷基(比如CCl3或者CF3)、烷氧基、烷硫基、羟基、羧基(-COOH)、烷氧基羰基(-C(O)R)、烷基羰基氧基(-OCOR)、氨基(-NH2)、氨基甲酰基(-NHCOOR-或者-OCONHR-)、脲(-NHCONHR-)或者硫醇(-SH)。在本发明的一些优选的实施方案中，烷基被以下取代基取代，例如，氨基、杂环烷基(比如，吗啉、哌嗪、哌啶、氮杂环丁烷)、羟基、甲氧基或者杂芳基(比如，吡咯烷)。
在此单独使用或者作为其它基团一部分使用的术语“烯基”是指含有2～10个碳原子和至少一个碳碳双键的直链、支链或者环状烃基。所述烯基也可以在任何可利用的连接点上被取代。对于烯基，例证性的取代基包括关于烷基所列举的那些取代基，并且特别包括C3～C7环烷基，比如环丙基、环戊基和环己基，这些基团还可以进一步被例如氨基、氧、羟基等等取代。
在此单独使用或者作为其它基团一部分使用的术语“炔基”是指含有2～10个碳原子和至少一个碳碳三键的直链、支链或者环状烃基。所述炔基也可以在任何可利用的连接点上被取代。对于炔基，例证性的取代基包括以上关于烷基所列举的那些取代基，比如氨基、烷基氨基等等。
符号“C”之后的下标数字的定义为具体基团可以含有的碳原子数目。例如，“C1～C6烷基”是指含有1～6个碳原子的直链或者支链饱和碳链；其实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、异戊基和正己基。取决于上下文，“C1～C6烷基”还可以指桥接两个基团的C1～C6亚烷基；其实例包括丙烷-1，3-二基、丁烷-1，4-二基、2-甲基丁烷-1，4-二基等等。“C2～C6烯基”是指含有至少一个碳碳双键和具有2～6个碳原子的直链或者支链碳链；其实例包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基和己烯基。取决于上下文，“C2～C6烯基”还可以指桥接两个基团的C2～C6亚烯基；其实例包括乙烯-1，3-二基(亚乙烯基)、2-甲基-2-丁烯-1，4-二基、2-已烯-1，6-二基等等。“C2～C6炔基”是指含有至少一个碳碳三键和2～6个碳原子的直链或者支链碳链；其实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基和己炔基。
在此单独使用或者作为其它基团一部分使用的术语“烷氧基”或者“烷硫基”分别表示通过氧连接键(-O-)或者硫连接键(-S-)键接的如上所述的烷基。
在此单独使用或者作为基团一部分使用的术语“烷氧基羰基”表示经羰基键接的烷氧基。烷氧基羰基基团由式-C(O)OR表示，其中R基团为直链或者支链C1-6烷基、环烷基、芳基或者杂芳基。
在此单独使用或者作为其它基团一部分使用的术语“烷基羰基”是指通过羰基或者-C(O)R键接的烷基。
在此单独使用或者作为基团一部分使用的术语“烷基羰基氧基”表示通过氧连接键键接的烷基羰基。
在此单独使用或者作为基团一部分使用的术语“芳烷基”表示通过如上所述的烷基(比如苄基)键接的芳环。
在此单独使用或者作为其它基团一部分使用的术语“芳基”是指单环或者二环芳环(例如苯基和取代苯基等等)以及稠合基团，例如萘基和菲基等等。由此，芳基含有至少一个具有至少6个碳原子的环，其中可以存在最多达五个所述环，含有最多达22个原子，并且在相邻的碳原子或者适宜的杂原子之间具有交替(共振)双键。所述芳基可以任选被一个或者多个基团取代，包括但不限于卤素(比如Br、F或者Cl)、烷基(比如甲基、乙基、丙基)、烷氧基(比如甲氧基或者乙氧基)、羟基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基羰基、硝基、烯氧基、三氟甲基、氨基、环烷基、芳基、杂芳基、氰基、烷基S(O)m(m＝0、1、2)或者硫醇。
在此单独使用或者作为基团一部分使用的术语“氨基”是指-NH2。“氨基”可以任选被一个或者两个可以相同或者不同的取代基取代，比如烷基、芳基、芳基烷基、烯基、炔基、杂芳基、杂芳基烷基、环杂烷基、环杂烷基烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、硫代烷基、羰基或者羧基。这些取代基可以进一步被羧酸、本文所提出的任何烷基或者芳基取代基取代。在一些实施方案中，所述氨基被羧基或者羰基取代，从而形成N-酰基或者N-氨基甲酰基衍生物。
在此单独使用或者作为其它基团一部分使用的术语“环烷基”是指完全饱和或者部分不饱和的3～9个碳原子，优选3～7个碳原子的烃环。此外，所述环烷基可以被取代。取代环烷基是指具有一个、两个或者三个取代基的上述环，所述取代基选自卤素、烷基、取代烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、氧代(＝O)、羟基、烷氧基、硫代烷基、-CO2H、-C(＝O)H、CO2、-烷基、-C(＝O)烷基、酮、＝N-OH、＝N-O-烷基、芳基、杂芳基、杂环基、五元或者六元缩酮(即1，3-二氧戊环或者1，3-二氧六环)、-NR′R″、C(＝O)NR′R″、CO2NR′R″、C(＝O)NR′R″、NR′CO2R″、NR′C(＝O)R″、SO2NR′R″和NR′SO2R″，其中每个R′和R″独立地选自氢、烷基、取代烷基和环烷基，或者R′和R″合起来形成杂环或者杂芳基环。
在此单独使用或者作为其它基团一部分使用的术语“杂芳基”是指在至少一个环中具有至少一个杂原子(O、S或者N)的取代和未取代芳香5元或者6元单环基团、9元或者10元二环基团和11元～14元三环基团。每个含有杂原子的杂芳基环可以含有1或2个氧或者硫原子和/或1～4氮原子，条件是在各个环中杂原子的总数为四或者更少并且各个环具有至少一个碳原子。构成二环或者三环基团的稠环可以仅仅含有碳原子并且可以为饱和、部分饱和或者不饱和稠环。所述氮原子和硫原子可以任选被氧化，并且氮原子任选可以被季铵化。为二环或者三环的杂芳基必须含有至少一个完全芳环，但是其它稠合环可以为芳香或者非芳香环。所述杂芳基可以连接在任何环上的任何可利用的氮原子或者碳原子上。所述杂芳基环系统可以含有零个、一个、二个或者三个选自以下的取代基卤素、烷基、取代烷基、烯基、炔基、芳基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、硫代烷基、-CO2H、C(＝O)H、-CO2-烷基、-C(＝O)烷基、苯基、苄基、苯乙基、苯氧基、苯硫基、环烷基、取代环烷基、杂环基、杂芳基、-NR’R”、-C(＝O)NR’R”、-CO2NR’R”、-C(＝O)NR’R”、-NR’CO2R”、-NR’C(＝O)R”、-SO2NR’R”和-NR’SO2R”，其中各个R’和R”独立地选自氢、烷基、取代烷基和环烷基，或者R’和R”合起来形成杂环或者杂芳基环。
例证性的单环杂芳基包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、唑基、二唑基、异唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基和三嗪基等等。
例证性的二环杂芳基包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并二基(benzodioxolyl)、苯并唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、氮茚基、苯并呋喃基、色酮基(chromonyl)、香豆素基(coumarinyl)、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氢异吲哚基和四氢喹啉基等等。
例证性的三环杂芳基包括咔唑基、benzidolyl、phenanthrollinyl、吖啶基、菲啶基和呫吨基等等。
在此单独使用或者作为其它基团一部分使用的术语“杂环烷基”是指环中一个碳原子被选自O、S或者N的杂原子取代并且其中最多达三个其它碳原子可以被所述杂原子替换的环烷基(非芳香)。在此单独使用或者作为其它基团一部分使用的术语“杂环烷基”是指含有碳原子和其它选自氮、硫和/或氧原子的原子的5～7元环的稳定、饱和或者部分不饱和单环系统。杂环可以为5、6或者7元单环并且可以含有一个、两个或者三个选自氮、氧和/或硫的杂原子。所述杂环可以任选被取代是指所述杂环可以在一个或者多个可取代的环位置上被一个或者多个独立地选自以下的基团取代烷基(优选低级烷基)、杂环烷基、杂芳基、烷氧基(优选低级烷氧基)、硝基、单烷基氨基(优选低级烷基氨基)、二烷基氨基(优选二[低级]烷基氨基)、氰基、卤素、卤代烷基(优选三氟甲基)、烷酰基、甲氨羰基、单烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基酰氨基(优选低级烷基酰氨基)、烷氧基烷基(优选低级烷氧基[低级]烷基)、烷氧基羰基(优选低级烷氧基羰基)、烷基羰基氧基(优选低级烷基羰基氧基)和芳基(优选苯基)，所述芳基任选被卤素、低级烷基和低级烷氧基取代。所述杂环烷基的实例包括哌嗪、哌啶、吗啉、高吗啉、硫代吗啉、吡咯烷和氮杂环丁烷。
杂芳基或者杂环烷基还可以为由碳原子组成并且含有一个、两个或者三个选自氮、氧和/或硫原子的杂原子的8-11元双环。一些优选的双环包括苯并二茂、喹喔啉、吲哚基和喹啉基。在此涉及“杂芳基”或者“杂环烷基”的术语“任选取代”表示所述杂环基可以在一个或者多个可取代的环位置上被一个或者多个独立地选自以下的基团取代烷基(优选低级烷基)、烷氧基(优选低级烷氧基)、硝基、单烷基氨基(优选低级烷基氨基)、二烷基氨基(优选二[低级]烷基氨基)、氰基、卤素、卤代烷基(优选三氟甲基)、烷酰基、氨羰基、单烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基酰氨基(优选低级烷基酰氨基)、烷氧基烷基(优选低级烷氧基[低级]烷基)、烷氧基羰基(优选低级烷氧基羰基)、烷基羰基氧基(优选低级烷基羰基氧基)和芳基(优选苯基)，所述芳基任选被卤素、低级烷基和低级烷氧基取代。
术语“杂原子”是指独立选择的O、S或者N。应当指出，认为任何具有不饱和化合价的杂原子具有饱和其化合价的氢原子。
术语“卤素”是指独立选择的氯、溴、氟或者碘。
在本发明优选的实施方案中，提供了制备式I和II化合物的方法和中间体 包括其药学上可接受的盐，其中R1为H、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、芳基烷基、取代芳基烷基、芳基、取代芳基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、杂芳基烷基、取代杂芳基烷基、杂环烷基或者取代杂环烷基；各个R2独立地为H、卤素、氰基、NO2、OR5、NR6R7、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、芳烷基、取代芳烷基、杂环烷基或者取代杂环烷基；B为O、NR8、S、SO、SO2、CR9R10；V为NR11或者(CR47R48)p-；W或者X独立地为C或者N；Y为O、S或者NR12；Z为-CR13R14-、-(CR13R14)mNR15-；l为0～4；m为0～2；n为0～4；p为0～4，条件是如果p为0，那么R1不是苯基；A为 R3、R5、R6、R7、R8、R11和R15各自独立地为H、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环烷基或者取代杂环烷基；R4为芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环烷基或者取代杂环烷基；R9和R10独立地为H、卤素、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环烷基或者取代杂环烷基；R12为H、烷基、取代烷基、CN、NO2或者SO2NH2；R13、R14、R15、R47和R48独立地为H、卤素、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基或者合起来形成3～8个原子的碳环或者杂环；R16、R17、R18和R60独立地为H、卤素、NO2、氰基、OR26、NR27R28、CO2R29、C(O)NR30R31、SO2R32、SO2NR33R34、NR35SO2R36、NR37C(O)R38、NR39CO2R40、-CO(CH2)1R41、-CONH(CH2)1R42、烷基氨基烷基、烷基氨基炔基、C1～C6烷基、取代C1～C6烷基、C3～C7环烷基、取代C3～C7环烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、羟烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、芳基烷基、取代芳基烷基、杂环烷基或者取代杂环烷基；R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41和R42独立地为H、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、芳基、取代芳基、芳基烷基、取代芳基烷基、杂芳基、取代杂芳基、杂环烷基或者取代杂环烷基。
某些式I和式II化合物通常可以根据以下方案进行制备。这些化合物可以利用本领域熟练技术人员熟知的合成方法轻易得到合成。式I和式II化合物的互变异构体和溶剂化物(例如，水合物)也包括在本发明范围内。溶剂化的方法是本领域内普遍已知的方法。据此，本发明化合物可以为游离形式或者水合物形式，并且可以通过以下方案例证说明的方法获得。
通常，期望的稠合杂环可以通过利用方案1～3中所示的合成路线进行制备。杂环(A，其未占用位置任选可以被取代)的离去基团(Lg)(比如卤素(或者三氟甲基磺酰基)可以用取代苯酚2进行替换，从而得到醚3(方案1)。基团A-Lg可以根据以下文献中所列出的一般方法进行制备，例如，Hunt，J.T.等人WO 00/071129；Hunt，J.T.等人J.Med.Chem.2004，47，4054 4059；Leftheris，K.等人WO 02/040486；Mastalerz H.等人WO 03/042172；Dyckman，A.等人WO 03/091229；Vite，G.D.等人WO04/054514；Salvati，M.E.等人WO 03/082208；Thibault，C.等人Org.Lett.2003，5，5023-5025；Zhang，Z.等人J.Org.Chem.2002，67，2345-2347；Itoh，T.等人J.Heterocyclic Chem.1982，19，513-517；Tedder，M.E.等人Bioorg.Med.Chem.Lett.2004，14，3165-3168；Dorn，H.等人J.Prakt.Chem.1982，324，557；Sanghvi，Y.S.等人J.Med.Chem.1989，32，945-951；Temple，C.Jr.等人J.Org.Chem.1972，37，3601-3604；Hurst，J.等人EP119774；Hurst，J.等人EP151962；Ward，R.W.等人EP152910；Luzzio，M.J.等人WO 01/094353；Marx，M.A.等人WO 03/000194；Boschelli，D.H.等人WO 04/048386；He，M.等人WO 05/021554；Barker，J.M.等人J.Chem.Res.，Synopses 1986，4，122-123，其全部内容在此引入作为参考。在催化氢化条件下，用例如锌粉和氯化铵或者Adam’s催化剂(氧化铂(IV))还原中间体3的硝基，可以得到苯胺4。分别用异氰酸酯5(X＝O)或者异硫氰酸酯5(X＝S)处理苯胺4，可以得到期望的酰基脲或者酰基硫脲6。
方案1 Lg＝离去基团，比如卤素X＝O或者SG为O、S或者NR21D为CR20或者NV＝如上所定义另外，可以用异氰酸酯5(X＝O)或者异硫氰酸酯5(X＝S)对适当取代的苯胺7进行处理，从而得到苯酚8(方案2)。使中间体8与杂环(A-Lg)1反应，从而可以得到期望的化合物6。
方案2 Lg＝离去基团，比如卤素X＝O或者SG为O、S或者NR21D为CR20或者NV＝如上所定义通常，本发明中所述酰胺衍生物可以利用方案3中所示化学过程进行制备。例如，可以用化合物10对苯胺9(源自于方案1)进行酰基化，从而得到酰胺11。用例如氢氧化钠对酯11进行水解，可以得到羧酸12。然后，利用已知的酰胺键形成条件，可以由中间体12获得期望的化合物13。另外，利用羧酸14和偶联剂(比如苯并三唑-1-基氧基三(三甲基氨基)六氟磷酸盐、1-(二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐或者溴代三吡咯烷基磷六氟酸盐)可以将苯胺9直接转换为化合物13。用酰氯15(X＝Cl)或者羧酸15(X＝OH)和偶联剂对苯胺9进行处理，可以得到类型16的酰胺。
方案3 G为O、S或者NR21D为CR20或者NV＝如上所定义取代的杂环衍生物，例如吡咯并三嗪化合物26a/b(方案5)可以利用方案4和5所示合成路线进行制备。可以使其中R可以为烷基或者芳基(比如苯基)的羧酸酯17与不超过2当量的烷基或者芳基有机金属试剂接触，比如格氏试剂、有机锂、有机锌等等，从而产生叔醇18(方案4)。该反应通常在醚溶剂(比如四氢呋喃、二丁醚或者二乙醚)或者任何其它非反应性溶剂(比如苯、甲苯或者己烷)中进行。在过氧化氢或者有机过氧化物(比如，叔丁基过氧化氢、枯烯基过氧化氢)存在下，可以用酸混合物对叔醇18进行处理，从而使其重排形成羟基吡咯并三嗪19。几乎可以将任何酸用作氧化重排的催化剂，已经用有机酸、无机酸和路易斯酸对该反应进行了证实。已经用于该类反应的一些酸包括对甲苯磺酸、甲磺酸、甲酸、硫酸、硝酸、BF3-OEt2、三氟乙酸、酸性沸石和酸性离子交换树脂。所述酸的浓度可以改变，酸的浓度和强度用来控制反应的动力学。过氧化物的浓度可以为30～50％。任何进行反应以分解过氧化氢的还原剂都可以用来猝灭该反应，包括但不限于偏亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、连二亚硫酸钠。在猝灭反应的同时可以使用多种碱以控制pH值。可以使羟基吡咯并三嗪19与多种酰化试剂反应，从而得到20(其中，例如P可以为新戊酸酯)。可以使化合物20与适当的卤化试剂(例如，氯氧化磷，POCl3)接触，从而提供化合物21(L＝Cl)。除了POCl3之外，其它可以用于实现该转化的试剂包括PCl5、PCl5/POCl3混合物、PhP(O)Cl2、SOCl2。通常使用胺来催化该反应，所述胺包括Et3N、PhNMe2、DABCO等等。另外，甲酰胺(比如，例如为N，N-二甲基甲酰胺)和烷基酰胺(比如N-甲基吡咯烷酮)也可以用来催化该反应。该反应可以在任何对卤化试剂惰性的试剂中进行，包括苯、甲苯、THF等等。
方案4 可以用任选取代的苯酚2对适当保护的亚胺酯21(方案5)进行处理，从而得到中间体22。由化合物22通过去保护(在P＝新戊酸酯的情形中使用氢氧化钠)衍生得到的苯酚23可以通过与醇发生Mitsunobu反应转化为醚24。利用与上述方案1中所述相同的条件对化合物24的硝基取代基进行还原，从而可以得到苯胺25。通过利用以上方案1和3中所述的化学过程，可以将苯胺25转化为期望的酰基脲、酰基硫脲或者酰胺26a/b。
方案5 利用方案6中所述的化学过程，胺化合物30可以得到制备。用例如二异丁基氢化铝(DIBAL-H)对酯27进行还原，从而可以得到醇28。用例如Dess-Martin过碘烷(1，1，1-三(酰氧基)-1，1-二氢-1，2-苯碘酰基-3-(1H)-酮)对化合物28进行氧化，从而可以得到醛29。在还原剂(比如，三乙酰氧基硼氢化钠)存在下，用适当取代的胺对醛29进行还原氨基化，由此可以得到期望的胺30。
方案6 利用方案7中所示化学过程，可以将多种取代基，比如任选取代的芳基、杂芳基或者乙烯基团引入到吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪环的5位上。在甲酰胺存在下，可以使氨基吡咯化合物31进行环化，从而产生5-氯吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(32)。在碱(比如Hunig’s碱)存在下，在高温下用POCl3对中间体32进行处理，可以得到4，5-二氯吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪(33)。在碱(比如碳酸钾)存在下，适当的取代苯酚2与化合物33进行偶联，可以得到中间体34。化合物34的硝基可以使用锌粉和氯化铵进行还原，从而产生苯胺35。使其与多种硼酸进行钯介导偶联反应，可以提供中间体35，该中间体可以利用如上所述的化学过程转化为期望的化合物37或者38。
方案7 吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪环5位的取代还可以通过以下方式完成，用适当的取代苯酚7偶联三乙基铵盐39，随后在碱(比如Hunig’s碱)存在下用胺(HNR′R″)进行处理，从而得到苯胺40(方案8)。可以如先前所述对苯胺40进行进一步处理，从而得到期望的化合物41或者42。
方案8 另外，在高温下，在四氯化碳中，5-甲基-4-(甲硫基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪(43)可以用例如N-溴琥珀酰亚胺(NBS)和2，2’-偶氮二异丁腈(偶氮异丁腈)进行溴化。在碱(比如Hunig’s碱)存在下，用胺(HNR’R”)对上述溴化中间体进行处理，可以得到中间体44。利用例如3-氯过苯甲酸(m-CPBA)，可以实现化合物44的硫代甲基的氧化。用由化合物7产生的酚盐和二(三甲基甲硅烷基)酰胺化钠(NaHMDS)对砜中间体进行处理，可以提供苯胺中间体45。
方案9
吡咯并[2，3-b]吡啶中间体50可以利用方案10中所示化学过程进行制备。利用方案10中所图解说明的Thibault C.及其合作者(Org.Lett.2003，5，5023-5025)所述的合成顺序，4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(49)可以由市售1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(46)制备得到。在高温下用苯酚2对中间体49进行处理，可以得到关键中间体50，该关键中间体利用方案1和3中所述的化学过程可以转化为期望化合物。
以下实施例和制备描述了制备和利用本发明的方式和方法，它们都是例证性说明，并非对本发明的限制。应当理解，还存在其它属于如附加权利要求所限定的本发明精神和范围的实施方案。
实施例所有反应都在干燥氮气或者氩气气氛下，在持续磁力搅拌下进行。所有的蒸发和浓缩都在减压下在旋转蒸发器中进行。市售试剂按照得到的纯度进行应用，没有进行进一步纯化。溶剂为市售无水等级并且在不进行进一步干燥或者纯化下进行应用。快速色谱法使用硅胶进行(EMerck Kieselgel 60，0.040-0.060mm)。
分析反相(RP)HPLC使用Phenomenex Luna C18 S5 4.6mm×50mm柱或者YMC S5 ODS 4.6×50mm柱进行。在各种情形中，4分钟的线性梯度(从100％A∶％0B至0％A∶100％B)与以下流动相系统在流速＝4mL/min下一起应用A＝90％H2O/MeOH+0.2％H3PO4；B＝90％MeOH/H2O+0.2％H3PO4，并且在220nm下进行检测。
制备反相(RP)HPLC按照以下方式进行，使用用0.1％三氟乙酸缓冲的H2O/MeOH混合物进行线性梯度洗脱，并且在220nm处在以下一种柱上进行检测Shimadzu S5 ODS-VP 20×100mm(流速＝9mL/min)，或者YMC S10 ODS 50×500mm(流速＝50mL/min)或者YMC S10 ODS30×500mm(流速＝20mL/min)。
所有的最终产品都通过1H NMR、RP HPLC、电喷射离子化(ESIMS)或者气压流离子化(API MS)质谱进行表征。1H NMR光谱得自于500MHz JEOL或者400MHz Bruker仪器。13C NMR光谱在100或者125MHz下进行记录。相对于溶剂峰的信号强度以单位d(百万分之一，ppm)表示，并且峰重叠定义如下s，单峰；d，双重峰；dd，双二重峰；dm，双多重峰；t，三重峰；q，四重峰；br s，宽单峰；m，多重峰。
对于普遍使用的试剂，应用以下缩略语Boc或者BOC氨基甲酸叔丁酯；Fmoc氨基甲酸9H-芴基甲酯；NMMN-甲基吗啉；Ms甲磺酰基；DIEA或者DIPEA二异丙基乙胺或者Hunig’s碱；NMPN-甲基吡咯烷酮；BOP试剂苯并三唑-1-基氧基三(三甲基氨基)六氟磷酸盐；DCC1，3-二环己基碳二亚胺；EDCI1-(二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；RT室温；tR保留时间；h小时；min分钟；PyBrOP溴代三吡咯烷基磷六氟磷酸盐；TBTUO-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟化碳；DMAP4-N，N-二甲基氨基吡啶；HOBt羟基苯并三唑；HATUO-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸盐；DIBAL-H二异丁基氢化铝；Na(OAc)3BH三乙酰氧基硼氢化钠；HOAc乙酸；TFA三氟乙酸；LiHMDS双(三甲基甲硅烷)氨基锂；m-CPBAm-氯3-氯过苯甲酸；AIBN2，2’-偶氮二异丁腈；DMSO二甲亚砜；MeCN乙腈；MeOH甲醇；EtOAc乙酸乙酯；DMF二甲基甲酰胺；THF四氢呋喃；DCE1，2-二氯乙烷；Et2O乙醚。
实施例1 1-(3-氟-4-(6-甲氧基-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-3-(2-苯乙酰基)硫脲 A)6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-5-甲基-3H-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮在惰性气氛下，制备1.9kg 5-甲基-4-氧代-3，4-二氢-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯(一般根据美国专利申请No.09/573829中所述方法进行制备)和17.9kg THF的混合物，并且将其冷却至-10℃。以保持反应温度＜35℃的速度向上述混合物中加入14.2kg为3M THF溶液的甲基氯化镁。将上述反应混合物保持在25～45℃，直至反应完全，然后将其冷却至0℃。制备在36.7kg水中溶有9.9kg氯化铵的溶液并且将其冷却至5℃。以保持内部温度＜15℃的速度将上述有机反应混合物加入到氯化铵溶液中。使各相稳定，将下层水相排出并且另外用9.5kg THF对其进行再萃取。向合并的有机相中加入8.6kg EtOAc，并且用7.6kg饱和氯化钠水溶液对混合物进行洗涤。将反应混合物过滤，然后在真空中(温度＜40℃)将溶剂除去至初始体积的约1/3。再将EtOAc加入其中，并且继续对其进行蒸馏，直至THF的浓度＜7％为止。将所得浆液冷却至0～5℃，然后通过过滤对固体进行收集。用冷(-10℃)EtOAc对所得湿滤饼进行洗涤，然后在40℃下在真空中对其进行干燥，从而得到1.5kg 6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-5-甲基-3H-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮，纯度为96～99％。
B)6-羟基-5-甲基-3H-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮向1升3口圆底烧瓶配备机械搅拌器和冰/丙酮冷却浴。向此烧瓶中加入20g 6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-5-甲基-3H-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮、235mL THF和47mL 50％过氧化氢水溶液。观察到其温度从-7℃上升至7.3℃并且上述混合物成为溶液。在40分钟时间内向上述混合物中加入预冷却的28.5mL水和63mL甲磺酸的溶液，保持温度在-5℃和-0.7℃之间。在-2℃下将上述溶液搅拌95分钟，直至HPLC表明反应已经完成为止；通过在15℃～25℃下，在40分钟时间内将其分份加入到28.5mL水、89g NaHSO3和128mL 28％氨水的冷却溶液中，将反应混合物猝灭，同时将其保持在-2℃。在室温下将上述混合物搅拌20分钟；其pH值为6.80并且过氧化值测定为负值。将各层分离并且用100mL THF对水层进行萃取。将两个有机层合并和浓缩，除去280mL溶剂。向上述所得浓浆中加入250mL水并且继续对其进行浓缩，直至除去88mL溶剂为止。将所得浆液过滤并且用25mL水将所得滤饼洗涤两次，然后用25mL乙腈洗涤。通过在过滤器上抽吸将其干燥至恒重，从而得到12.51g 6-羟基-5-甲基-3H-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮，产率75.9％，纯度96.5％。
C)2，2-二甲基-丙酸5-甲基-4-氧代-3，4-二氢-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基酯将2.9kg 6-羟基-5-甲基-3H-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮、4.6kg二异丙基乙胺和17.0kg THF的混合物冷却至0～10℃，然后以保持温度＜20℃的速度用2.6kg新戊酰氯对其进行处理。对上述混合物进行搅拌，直至通过HPLC测定反应进行完全为止，然后将17.8kg甲苯加入其中，随后将20.6kg 15％的磷酸二氢钾水溶液加入其中。将各相分离并且用10.2kg水洗涤有机相。将所得有机相过滤，然后在最高温度为65℃下对其进行真空蒸馏。可以将补充的甲苯加入其中并且继续对其进行蒸馏，直至THF的浓度＜8％并且总反应物体积降低至31L为止。将所得浆液冷却至20～25℃并且用20.3kg庚烷将其处理1.5小时。将所得浆液冷却至0～5℃并且将其保持1小时，然后通过过滤对固体进行收集和对其进行干燥，从而得到4.0kg 2，2-二甲基-丙酸5-甲基-4-氧代-3，4-二氢-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基酯，纯度为95～99％。
D)4-氯-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基新戊酸酯向5-甲基-4-氧代-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基新戊酸酯(300mg，1.20mmol)、三氨氧化磷(368mg mL，2.4mmol)和DIEA(0.5mL，2.80mmol)的混合物重加入乙腈(10mL)。在85～90℃下将该反应加热4小时，然后将其冷却至室温。用乙酸乙酯(10mL)和水(5mL)对所得混合物进行稀释。将有机层分离，用硫酸钠干燥、在真空中浓缩并且通过硅胶快速色谱法(用1～25％EtOAc/CH2Cl2洗脱)对其进行纯化，从而得到为白色固体的标题化合物(250mg，78％)。
E)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基新戊酸酯向4-氯-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基新戊酸酯(250mg，0.94mmol)、2-氟-4-硝基苯酚(176mg，1.12mmol，Aldrich)和K2CO3(154mg，1.12mmol)的混合物中加入DMF(5mL)。在室温下将该反应搅拌24小时。用水(5mL)和CH2Cl2(10mL)将反应猝灭。将有机层分离，用硫酸钠干燥、在真空中浓缩并且通过硅胶快速色谱法(用1～25％EtOAc/CH2Cl2洗脱)对其进行纯化，从而得到为白色固体的标题化合物(160mg，44％)。
F)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-醇向4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基新戊酸酯(80mg，0.2mmol)的THF(1mL)溶液中加入NaOH的MeOH/H2O溶液(0.2mL，1M)。上述溶液立即变为红色。5分钟之后，用EtOAc(5mL)和H2O(5mL)将反应猝灭。将有机层分离、用硫酸钠干燥并且在真空中对其进行浓缩，从而得到为黄色固体的标题化合物(52mg，85％)。
G)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-甲氧基-5-甲基吡咯并[2，1-G][1，2，4]三嗪向4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-醇(52mg，0.17mmol)的DMF(2mL)溶液中加入Cs2CO3(65mg，0.2mmol)，并且在室温下将上述所得混合物搅拌10分钟。将碘代甲烷的DMF溶液(0.2mL，0.2mmol，1M)加入其中并且在室温下将所得反应溶液搅拌2小时。用EtOAc(5mL)和H2O(5mL)将反应猝灭。将有机层分离、用硫酸钠干燥并且在真空中对其进行浓缩，从而得到为黄色固体的标题化合物(35mg，65％)。
H)3-氟-4-(6-甲氧基-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯胺向4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-甲氧基-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪(35mg，0.11mmol)的THF(1.0mL)溶液中加入MeOH(1.0mL)，随后向其中加入Zn(100mg，1.5mmol)和NH4Cl(43mg，0.80mmol)。在60℃下将上述反应加热3小时。将上述溶液滤过Celite并且在真空下对其进行浓缩。通过SCX萃取柱柱体(用氨水的甲醇溶液(2M)洗脱)对上述产品混合物进行纯化，从而得到为白色固体的标题化合物(15mg，50％)。
I)2-苯基-1-氰硫基乙酮(thiocyanatoethanone)向NaSCN(49mg，0.60mmol)的EtOAc(2mL)溶液中加入苯乙酰氯(0.066mL，0.50mmol，Aldrich)，从而得到2-苯基-1-氰硫基乙酮的0.25M溶液。10分钟之后，通过使等分的反应混合物与4-(苯氧基)苯胺反应从而形成通过LCMS(ESI+)m/z 363(M+H)+检测的相应硫氰酸酯，对反应是否完成进行测定。所得的2-苯基-1-氰硫基乙酮可以直接使用，不需要进行分离或者进一步纯化。
J)1-(3-氟-4-(6-甲氧基-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-3-(2-苯乙酰基)硫脲向3-氟-4-(6-甲氧基-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯胺(7.5mg，0.026mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液中加入2-苯基-1-氰硫基乙酮(0.133mL，0.033mmol，0.25M的乙酸乙酯溶液)溶液。在室温下将上述反应搅拌20分钟，在真空中浓缩并且通过硅胶快速色谱法(用1～25％EtOAc/CH2Cl2洗脱)对其进行纯化，从而得到为浅黄色固体的标题化合物(6.1mg，50％)。1H NMR(CDCl3)δ8.51(s，1H)，7.87(m，1H)，7.83(s，1H)，7.47(m，5H)，7.31(m，4H)，3.89(s，3H)，3.74(d，2H，J＝10.5Hz)，2.44(s，3H)；MS(ESI+)m/z 466(M+H)+.
实施例2 1-(3-氟-4-(6-甲氧基-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)硫脲 A)2-(4-氟苯基)-1-氰硫基乙酮向NaSCN(49mg，0.60mmol)的EtOAc(2mL)溶液中加入4-氟苯基乙酰氯(0.066mL，0.50mmol，Aldrich)。在室温下将上述反应搅拌1小时，从而得到浓度为0.25M的2-(4-氟苯基)-1-氰硫基乙酮的EtOAc溶液，不需要进行进一步纯化即可使用。
B)1-(3-氟-4-(6-甲氧基-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)硫脲按照与实施例1化合物H和J所述相似的方式，由3-氟-4-(6-甲氧基-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯胺和2-(4-氟苯基)-1-氰硫基乙酮对标题化合物进行制备。1H NMR(CDCl3)δ.8.49(s，1H)，7.88(m，1H)，7.83(s，1H)，7.45(s，1H)，7.28(m，5H)，7.12(m，2H)，3.89(s，3H)，3.71(s，2H)，2.44(s，3H)；MS(ESI+)m/z 484(M+H)+.
实施例3 4-(2-氟-4-(3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲基)苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基乙基氨基甲酸酯 A)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基乙基氨基甲酸酯向4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-醇(25mg，0.082mmol，实施例1的化合物F)、DIEA(0.017mL，0.1mmol)的CH2Cl2(5mL)混合物中加入异氰酸乙酯(0.078mL，0.1mL)，并且在室温下将其搅拌2小时。用水(5mL)将上述反应猝灭。将有机层分离、干燥和在真空中对其进行浓缩。通过快速色谱法(1～5％甲醇/CH2Cl2)对上述混合物进行纯化，从而得到为白色固体的标题化合物(12.5mg，32％)。
B)4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基乙基氨基甲酸酯向4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基乙基氨基甲酸酯(12.5mg，0.033mmol)的乙醇(2mL)溶液中加入Zn(20mg，0.3mmol)和NH4Cl(20mg，0.37mmol)。在室温下将上述反应搅拌1小时、滤过Celite并且在真空下对其进行浓缩，从而得到为白色固体的标题化合物(8mg，70％)。
C)2-(4-氟苯基)乙酰基异氰酸酯向4-氟苯基乙酰氨基(fluorophenylacetamide)(77mg，0.50mmol，一般参见，J.Med.Chem.2003，46，4333-4341，其全部内容在此引入作为参考)的二氯乙烷(2mL)溶液/悬浮液中加入草酰氯(0.175mL，2.00mmol)。将上述反应在80℃下加热24小时，然后在70℃下将其加热两天。此时，大部分固体已经得到了溶解并且该反应溶液成为黄色。LC/MS分析发现了与通过用甲醇猝灭异氰酸酯得到的2-(4-氟苯基)乙酰基氨基甲酸甲酯相应的分子量为211的峰。在真空中对上述反应进行浓缩，从而得到黄色浆液。将所得浆液再溶解于二氯乙烷(2mL)中并且在真空中再次对其进行浓缩。将所得残余物再溶解于二氯乙烷(2mL)中，从而得到浓度为0.25M的2-(4-氟苯基)乙酰基异氰酸酯的二氯乙烷溶液，其可以在随后的反应中直接进行应用。
D)4-(2-氟-4-(3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲基)苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基乙基氨基甲酸酯向4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基乙基氨基甲酸酯(10mg，0.029mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液中加入2-(4-氟苯基)乙酰基异氰酸酯溶液(2mL，0.25M的二氯乙烷溶液)。在室温下将该反应搅拌1小时，通过LC/MS分析显示初始氨基甲酸酯的消耗。在真空中对上述混合物进行浓缩，将所得残余物悬浮在甲醇中并且对其进行过滤，从而得到标题化合物。通过快速色谱法对滤液进行纯化，从而得到更多为浅黄色固体的标题化合物(合并产量为5.9mg，40％)。1HNMR(CDCl3)δ.10.63(s，1H)，8.42(s，1H)，7.88(s，1H)，7.82(s，1H)，7.67(dd，1H，J＝12.1，2.2Hz)，7.28(m，4H)，7.10(m，2H)，3.73(s，3H)，3.36(m，2H)，2.48(s，3H)，1.26(m，3H)；MS(ESI+)m/z 525(M+H)+.
实施例4 4-(2-氟-4-(3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)硫脲基)苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基乙基氨基甲酸酯向4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基乙基氨基甲酸酯(8mg，0.023mmol，实施例4的制备化合物B)的CH2Cl2(1mL)溶液中加入2-(4-氟苯基)-1-氰硫基乙酮(0.120mL，0.025mmol，在乙酸乙酯中为0.25M，实施例2的化合物A)。在室温下将上述反应搅拌1小时，在真空中对其进行浓缩并且通过硅胶快速色谱法(用1～25％EtOAc/CH2Cl2洗脱)对其进行纯化，从而得到为浅黄色固体的标题化合物(5.4mg，43％)。1H NMR(CDCl3)δ.12.41(s，1H)，8.58(s，1H)，7.88(m，3H)，7.28(m，5H)，7.12(m，2H)，3.72(s，2H)，3.37(m，2H)，2.46(m，3H)，1.26(m，3H)；MS(ESI+)m/z 541(M+H)+.
实施例5
4-(2-氟-4-(3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)硫脲基)苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯 A)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯向4-氯-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯(24mg，0.10mmol，制备参见美国专利No.6,670,357，特别是实施例61，其公开内容在此引入作为参考)、2-氟-4-硝基苯酚(20mg，0.125mmol)和K2CO3(28mg，0.20mmol)的混合物中加入DMF(0.5mL)。在70℃下将上述反应加热20分钟，将其冷却至室温并且将2mL水加入其中。将所得混合物过滤，用水洗涤所得固体并且对其进行干燥，从而得到为淡黄色固体的标题化合物(36mg，100％)。
B)4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基羧酸乙酯向4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯(36mg，0.1mmol)的THF(1.0mL)溶液中加入MeOH(0.7mL)，随后向其中加入Zn(130mg，2.0mmol)和NH4Cl(53mg，1.0mmol)。在70℃下将上述反应加热过夜。LC/MS分析表明主要原料。对溶液进行剧烈振荡，然后将其加热至75℃。4小时之后，LC/MS分析显示了期望产品和许多其它峰。将上述反应混合物滤过粗滤器并且对所得滤液进行浓缩，从而得到55mg褐色残余物。将所得残余物悬浮在THF中并且使其通过HPLC过滤器，从而形成澄清滤液。在真空中对所得滤液进行浓缩，从而得到54mg为粗混合物的标题化合物，其不需要进行进一步纯化即可用于下一步骤中。
C)4-(2-氟-4-(3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)硫脲基)苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯向4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯(54mg)的CH2Cl2(0.6mL)悬浮液中加入2-(4-氟苯基)-1-氰硫基乙酮溶液(0.5mL，0.12mmol，在乙酸乙酯中为0.25M，实施例2的化合物A)。在室温下将该反应搅拌15分钟，LC/MS分析显示主要原料。将上述反应升温至45℃，30分钟之后大部分悬浮液都得到了溶解，从而形成了浑浊溶液。LC/MS分析显示了主要期望产品。在室温下再将该反应另外振荡2小时、将其蒸干并且通过柱色谱对其进行纯化，用1～7％乙酸乙酯/二氯甲烷进行洗脱，从而得到为白色固体的标题化合物(9mg，3个步骤的总收率为17％)。1H NMR(CDCl3)δ12.45(s，1H)，8.66(s，1H)，8.18(s，1H)，7.92(dd，1H，J＝11.4，2.4Hz)，7.90(s，1H)，7.41(m，1H)，7.29(m，3H)，7.12(m，2H)，4.38(q，2H，J＝7.1Hz)，3.73(s，2H)，2.82(s，3H)，1.40(t，3H，J＝7.1Hz)；MS(ESI+)m/z 526(M+H)+.
实施例6 4-(4-(3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)硫脲基)苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯
A)1-(2-(4-氟苯基)乙酰基)-3-(4-羟苯基)硫脲向4-氨基苯酚(11mg，0.1mmol，Aldrich)的CH2Cl2(0.55mL)溶液中加入2-(4-氟苯基)-1-氰硫基乙酮溶液(0.5mL，0.125mmol，在乙酸乙酯中为0.25M，实施例2的化合物A)。在室温下将该反应搅拌10分钟，LC/MS分析显示标题化合物的形成。在下一反应中直接应用该粗反应混合物。
B)4-(4-(3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)硫脲基)苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯向4-氯-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯(7.2mg，0.03mmol)(关于制备，参见美国专利6,670,357，其公开内容在此引入作为参考)和DABCO(7mg，0.06mmol)的乙腈(0.5mL)室温溶液中加入1-(2-(4-氟苯基)乙酰基)-3-(4-羟苯基)硫脲(0.5mL，0.05mmol)。在室温下对该反应进行振荡。30分钟之后，LC/MS分析表明大部分是产品。将该反应在室温下搅拌过夜。将所得混合物蒸干。通过硅胶色谱法(用1％甲醇/二氯甲烷)对所得残余物进行纯化，得到含有杂质的期望产品。再次通过硅胶色谱法(1-6％乙酸乙酯/二氯甲烷)对上述产品进行第二次纯化，不能除去全部杂质。用甲醇洗涤所得固体混合物并且对其进行干燥，从而得到为黄色固体的标题化合物(6mg，39％)。1H NMR(CDCl3)δ12.32(s，1H)，8.62(s，1H)，8.16(s，1H)，7.91(s，1H)，7.76(m，2H)，7.29(m，4H)，7.12(m，2H)，4.38(q，2H，J＝7.1Hz)，3.72(s，2H)，2.82(s，3H)，1.40(t，3H，J＝7.1Hz)；MS(ESI+)m/z 508(M+H)+.
实施例7
4-(2-氟-4-(3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)硫脲基)苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基新戊酸酯向1-(3-氟-4-羟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)硫脲(60mg，0.19mmol，实施例3的化合物A)、4-氯-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基新戊酸酯(50mg，0.19mmol，实施例1的化合物D)和1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO，21.3mg，0.19mmol)的混合物中加入MeCN(5mL)。在室温下将该反应搅拌1小时并且在真空中对其进行浓缩。通过快速色谱法(用1～15％MeOH/CH2Cl2洗脱)对上述所得残余物进行纯化，从而得到为白色固体的标题化合物(91mg，86％)。1H NMR(CDCl3)δ.12.40(s，1H)，8.54(s，1H)，7.87(m，3H)，7.29(m，4H)，7.12(m，2H)，3.71(s，2H)，2.43(s，3H)，1.39(s，9H)；MS(ESI+)m/z 554(M+H)+.
实施例8 4-(2-氟-4-(3-(2-苯乙酰基)硫脲基)苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基新戊酸酯 A)1-(3-氟-4-羟苯基)-3-(2-苯乙酰基)硫脲向4-氨基-3-氟苯酚(50mg，0.3mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液中加入2-苯基-1-氰硫基乙酮溶液(2mL，0.4mmol，在乙酸乙酯中为0.2M，实施例1的化合物I)。在室温下将该反应搅拌20分钟，LC/MS分析显示标题化合物的形成。对上述混合物进行浓缩，从而得到残余物，不需要进行进一步纯化即可使用。
B)4-(2-氟-4-(3-(2-苯乙酰基)硫脲基)苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基新戊酸酯向管形瓶中加入4-氯-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基新戊酸酯(13.3mg，0.19mmol，实施例1的化合物D)、1-(3-氟-4-羟苯基)-3-(2-苯乙酰基)硫脲(16mg，0.05mmol)、碳酸铯(一刮铲尖)和DMF(2mL)，并且将其升温至100℃加热26小时。在真空下对上述混合物进行浓缩。通过快速色谱法对所得上述所得残余物进行浓缩，从而得到为白色固体的标题化合物(6.2mg，25％)。1H NMR(CDCl3)δ.12.46(s，1H)，8.50(s，1H)，7.88(m，3H)，7.40(m，4H)，7.31(m，2H)，3.75(s，3H)，2.44(s，3H)，1.40(s，9H)；MS(ESI+)m/z 536(M+H)+.
权利要求
1.式V化合物 其中Ra和Rb各自为甲基、乙基或者丙基。
2.式VI或者VII化合物 其中P为保护基团。
3.根据权利要求2的化合物，其中P为甲基醚、甲氧基甲基醚、四氢吡喃基醚、苄基醚、取代苄基醚、碳酸叔丁酯、甲酸酯、乙酸酯、新戊酸酯或者苯甲酸酯。
4.式VIII化合物 其中P为保护基团并且L为离去基团。
5.根据权利要求4的化合物，其中P为甲基醚、甲氧基甲基醚、四氢吡喃基醚、苄基醚、取代苄基醚、碳酸叔丁酯、甲酸酯、乙酸酯、新戊酸酯或者苯甲酸酯，并且L为Cl、Br或者-OSO2CF3。
6.制备式V化合物的方法 其中Ra和Rb为烷基，该方法包括以下步骤使下式化合物 其中Rc为CO2Re，其中Re为烷基或者取代烷基，与烷基有机金属试剂在足以产生化合物V的条件下反应一段时间。
7.权利要求6的方法，其中Rc为甲基、乙基、丁基、叔丁基或者苄基，并且有机金属试剂为格氏试剂或者有机锂试剂。
8.根据权利要求7的方法，其中所述有机金属试剂为甲基氯化镁、甲基溴化镁、乙基氯化镁、乙基溴化镁、甲基碘化镁、乙基碘化镁、甲基锂或者乙基锂。
9.制备式VI化合物的方法 其中包括使式V化合物 其中Ra和Rb为烷基，与酸在过氧化物存在和足以产生化合物VI的条件下接触一段时间。
10.权利要求9的方法，其中所述酸为有机酸、无机酸、路易斯酸或者酸性离子交换树脂。
11.权利要求9的方法，其中所述酸选自对甲苯磺酸、甲磺酸、BF3-OEt、三氟乙酸、甲酸、硫酸、硝酸、酸性沸石和酸性离子交换树脂。
12.权利要求9的方法，其中所述过氧化物的浓度为约30％～约90％。
13.权利要求9的方法，其中所述过氧化物的浓度为约30％～约50％。
14.权利要求9的方法，进一步包括通过加入还原剂猝灭反应的步骤。
15.权利要求14的方法，其中所述还原剂为偏亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠或者亚硫酸氢钠。
16.制备式VII化合物的方法 其中P为保护基团，该方法包括以下步骤使式VI化合物 与酰化试剂或者烷基化试剂在实现酰基化或者烷基化反应以得到化合物VII的条件下接触一段时间。
17.权利要求16的方法，其中所述酰基化试剂为甲酸、乙酰氯、乙酸酐、新戊酰氯、新戊酸酐、苯甲酰氯、二碳酸二叔丁酯，并且所述烷基化试剂选自碘代甲烷、溴代甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、氯代甲基甲基醚、3，4-二氢-2H-吡喃、苄基氯、苄基溴、4-甲氧基苄基氯或者4-甲氧基苄基溴。
18.制备下式化合物的方法 其中L为离去基团并且P为保护基团，该方法包括以下步骤使下式化合物 与一种试剂在足以提供化合物X的条件下接触一段时间。
19.权利要求18的方法，其中所述试剂为苯基膦酰二氯、亚硫酰氯、三溴氧化磷、三氟甲磺酸酐、三氯氧化磷、五氯化磷或者三氯氧化磷和五氯化磷的混合物。
20.制备式IX化合物的方法 其中R2为H、卤素、氰基、NO2、OR5、NR6R7、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、芳烷基、取代芳烷基、杂环烷基或者取代杂环烷基；并且R5、R6和R7为H、烷基、环烷基、芳基或者杂芳基，该方法包括以下步骤使式VII化合物 其中P为保护基团并且L为离去基团，与取代苯酚在足以形成化合物IX的条件下接触一段时间。
全文摘要
本发明涉及用于制备吡咯并三嗪的中间体和制备所述中间体的方法。
文档编号C07D487/00GK1993130SQ200580025519
公开日2007年7月4日 申请日期2005年6月28日 优先权日2004年6月28日
发明者G·克里斯皮诺, S·巴博萨, 范俊英, 蔡振伟 申请人:布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司