专利名称：6α－溴－雄甾－4－烯－3，17－二酮的高效合成方法
技术领域：
本发明属有机化学及药物合成领域，具体涉及化合物6α-溴-雄甾-4-烯-3，17-二酮的高效合成方法。
背景技术：
芳化酶(Aromatase)是体内生物合成雌激素的重要酶。芳化酶抑制剂已成为治疗与雌激素相关癌症药物的重要研究领域。文献报道一系列溴代-4-烯-3-酮甾体化合物，如6 α及6 β-溴-雄甾-4-烯-3，17-二酮及其2，2-二甲基衍生物等6-溴化合物均有显著的芳化酶抑制活性，但二者的药理作用机制不同[1.FrancisL.Bellino，Syed S.H.Gilani，Sik S.Eng，§Yoshio Osawa，*and William L.DuaxActive-Site-Directed Inactivation of Aromatase from Human Placental Microsomesby Brominated Androgen Derivatives Biochemistry.1976，15(21)，4730-4736；2.DavidA.Marsh，Harry J.Brodie.Wesley Garrett，Chon-Hwa Tsai-Morris，and Angela M.H.Brodie；Aromatase Inhibitors.Synthesis and Biological Activity of AndrostendioneDerivtives；J.Med.Chem.1985，28，788-795；3.Mitsuteru Numazawa，WakakoHanda，and Keiko Yamada Synthesis and Biochemical Properties of6-Bromoandrostenedione Derivatives with a 2，2-Dimethyl or 2-Methyl Group asAromatase Inhibitors Biol.Pharm.Bull.2004，27(11)，1878-1882]。6α-溴-雄甾-4-烯-3，17-二酮直接作用于芳化酶转化雄甾-4-烯-3，17-二酮为雌甾化合物的活性位点上，芳化抑制活性与其浓度呈线性关系。此外，6α-溴-雄甾-4-烯-3，17-二酮与I型细胞色素P450结合行为和以胎盘微粒体作为雄烯酮与I型细胞色素P450结合行为一致。因此立体构型确定高纯度的6α-和6β-溴-雄甾-4-烯-3，17-二酮已成为进一步深入研究芳化酶活性中心结构的重要工具化合物。
关于4-AD6-溴代反应的研究，早期已有文献报道[4.By Carl Djerassi，G.RosenkRanz.J.Romo，St.Kaufmann and J.Pataki，Steroids VII.Contribution to theBrominaton of Δ4-3-ketosteroids and a new partial synthesis of the Natural Estrogens.J.Am.Chem.Soc.1950，72，4534-4539]用NBS/CCl4避光反应能够较顺利获得较纯6β-溴代产物，其他反应条件所得的6-溴代化合物，均为6β-和6α-溴代及杂有其他位置溴代的混合物；且6β-和6α-溴-雄甾-4-烯-3，17-二酮理化性质及其相近，其TLC行为也没有区别，即使用层析方法也难以有效分离。由于有效地合成和制备纯6α-溴化合物的方法，至今尚未很好地解决。因此，文献报道的6α-溴代产物的物理常数及旋光数据均为纯度不够的化合物的数据，未能正确严格地特征化6α-溴-雄甾-4-烯-3，17-二酮的物理数据[1]。1976年，Francis L.等报道在醇溶液中用微量盐酸催化将6β-溴化物转化为6β和6α-溴化合物近11的混合物，进行柱层析分离，从极少量前洗脱级分中的化合物再经重结晶得到微量6α-溴-雄甾-4-烯-3，17-二酮，并用X-衍射确证了其6α-溴构型，提供了其正确的波谱数据，但未提供旋光数据。可见即使仅用柱层析也难有效分离6β-和6-α溴代异构体，后续的洗脱级分仍然是两者含量相当，无法有效分离的混合物。嗣后至今的文献均沿用此艰难的方法，获得微量的纯6α-溴雄甾-4-烯-3，17-二酮，尚无其他简单高收率获得纯6α-溴-4-AD合成和制备方法[3]。
发明内容
本发明的目的是提供化合物6α-溴-雄甾-4-烯-3，17-二酮的高效合成方法。涉及化合物6α-溴-雄甾-4-烯-3，17-二酮的间接和直接合成方法，具体涉及构型转位法和直接合成法。
本发明方法在水介质中用强酸直接将化合物6β-溴-雄甾-4-烯-3，17-二酮进行构型转化，高收率获得构型纯的6α-溴-雄甾-4-烯-3，17-二酮；或在Br2/HOAc/THF条件下以雄甾-4-烯-3，17-二酮为原料高收率合成6α-溴-雄甾-4-烯-3，17-二酮。所述方法得到产物一致，经X-衍射确证立体构型，反应条件温和简便，试剂廉价易得，操作方便，重现性好，收率高。
本发明的提供的简便、高效、高收率地将6β-溴-雄甾-4-烯-3，17-二酮进行6-位构型转化，制备纯6α-溴异构体的方法，其特征在于用强酸为试剂水为反应介质，将6β-溴-雄甾-4-烯-3，17-二酮化合物的6-位构型进行转化，高收率获得6α-溴-雄甾-4-烯-3，17-二酮，采用下述反应方程式，
上述反应所涉及的强酸选用浓盐酸、硫酸和高氯酸或对甲苯磺酸及甲磺酸；所涉及的反应介质为水；室温搅拌反应进行6β-溴化物的构型转换合成6α-溴-雄甾-4-烯-3，17-二酮。
本发明提供的从雄甾-4-烯-3，17-二酮高收率直接合成纯6α-溴-雄甾-4-烯-3，17-二酮的方法，反应温和，试剂易得，操作方便，其特征在于Br2/HOAc/THF反应体系，采用下述反应方程式， 上述反应所涉及的溴化剂选用Br2、Dibromo Meldrum’s Acid或2，4，4，6-tetrabromocyclohexa-2，5-dienone；所涉及的溶剂为THF、二氧六环或1，2-二甲氧基乙烷；涉及的酸为醋酸、甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸或三氟磺酸三氟。
本发明的优点体现在上述构型转位法和直接合成的6α-溴-雄甾-4-烯-3，17-二酮，粗品氢核磁共振谱显示已为纯6α-构型溴化物，无需纯化即可作为构型纯的中间体在合成中使用；也可仅用简单一次重结晶即可高收率获得高纯度的精品。产物6α-溴-雄甾-4-烯-3，17-二酮质谱、氢核磁数据及X-衍射数据与6α-溴-雄甾-4-烯-3，17-二酮结构相符并与文献报道数据一致。同时本发明补充提供了纯6α-溴-雄甾-4-烯-3，17-二酮的表征旋光数据。
本发明方法可借鉴应用于其它具有4-烯-3-酮体系的甾体化合物的6α-溴代化合物的制备和合成。
图1是6α-溴-雄甾-4-烯-3，17-二酮的晶体X-衍射结构图。
具体实施例方式
实施例16α-溴-雄甾-4-烯-3，17-二酮的制备构型转位法强酸为试剂水为反应介质将6β-溴-雄甾-4-烯-3，17-二酮120mg加入浓盐酸4mL中，室温搅拌反应21小时，加入冰水20mL，过滤，虑饼清水洗涤至中性，室温干燥得到白色粉状固体6α-溴-雄甾-4-烯-3，17-二酮100mg，收率83.33％。粗品1H-NMR显示6α-溴产物构型已经纯。用乙酸乙酯重结晶得精品[α]22D＝+143°(CHCl3)，mp171-172℃。Ms(m/z，％)364(M+，6.79)，285(M+-79，100)；1HNMRδ(400HMz，CDCl3)0.92(3H，s，18-CH3)，1.25(3H，s，19-CH3)，4.91(1H，m，6-H)，6.45(1H，s，4-H)。
实施例26α-溴-雄甾-4-烯-3，17-二酮的制备直接合成法Br2/HOAc/THF为反应体系雄甾-4-烯-3，17-二酮4.0g，13.97mmol溶于THF40mL，加入HOAc 4mL，室温下滴加溴2.33g，13.97mmol，15分钟滴完，继续搅拌15分钟反应基本完成，在浴温40-45℃下减压蒸尽THF，用80mL冰水水析后过滤，并用清水洗将滤饼至中性，红外干燥得到黄色固体粗品6α-溴-雄甾-4-烯-3，17-二酮4.96g，收率97.2％mp164-165℃变黑分解，粗品测定1H-NMR显示6α-溴产物构型已纯。乙酸乙酯重结晶得精品[α]22D＝143°(CHCl3)，mp171-172℃。Ms(m/z，％)364(M+，6.79)，285(M+-79，100)；1H NMRδ(400HMz，CDCl3)0.92(3H，s，18-CH3)，1.25(3H，s，19-CH3)，4.91(1H，m，6-H)，6.45(1H，s，4-H)。乙腈重结晶培养单晶送X-衍射显示为6α-溴-雄甾-4-烯-3，17-二酮构型。
氢核磁共振谱与Francis L.已确证构型的6α-溴-雄甾-4-烯-3，17-二酮的特征波谱一致。此前文献报道的6α-溴-雄甾-4-烯-3，17-二酮的旋光值为[α]D＝+109.5°(CHCl3)(Lit.Beistein crossfile)。前已述及，由于至今有效地合成和制备纯6α-溴化合物的方法，未很好地解决。因此，文献报道的6α-溴代产物的物理常数及旋光数据均为纯度不够的化合物的数据，未能正确严格地特征化6α-溴-雄甾-4-烯-3，17-二酮的物理数据。本发明的又一突出特点是提供了构型纯净的6α-溴-雄甾-4-烯-3，17-二酮的旋光数值。
权利要求
1.6α-溴-雄甾-4-烯-3，17-二酮的高效合成方法，其特征是采用构型转位法或直接合成法高效合成方法，高效合成化合物6α-溴-雄甾-4-烯-3，17-二酮。
2.按权利要求1所述的高效合成方法，其特征是所述的构型转位法，采用强酸为试剂水为反应介质，将6β-溴-雄甾-4-烯-3，17-二酮化合物的6-位构型进行转化，获得6α-溴-雄甾-4-烯-3，17-二酮，采用下述反应方程式，
3.按权利要求1或2所述的高效合成方法，其特征是所述的构型转位法，其反应所涉及的强酸选自浓盐酸、硫酸或高氯酸或对甲苯磺酸及甲磺酸；反应温度为室温。
4.、按权利要求1所述的高效合成方法，其特征是所述的直接合成法，采用Br2/HOAc/THF反应体系，反应方程式如下述，
5.按权利要求1或4所述的高效合成方法，其特征是所述的直接合成法，其中所涉及的溴化剂选自Br2、Dibromo Meldrum’s Acid或2，4，4，6-tetrabromocyclohexa-2，5-dienone；所涉及的溶剂选自THF、二氧六环或1，2-二甲氧基乙烷；所涉及的酸选自醋酸、甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸或三氟磺酸三氟。
6.权利要求2或4的高效合成方法用于制备或合成具有4-烯-3-酮体系的甾体化合物的6α-溴代化合物。
全文摘要
本发明属有机化学和药物合成领域，涉及化合物6α－溴－雄甾－4－烯－3，17－二酮的间接和直接合成方法。本方法①在水介质中用强酸直接将化合物6β－溴－雄甾－4－烯－3，17－二酮进行构型转化，高收率获得构型纯的6α－溴－雄甾－4－烯－3，17－二酮；②在Br
文档编号C07J1/00GK1995058SQ200610147308
公开日2007年7月11日 申请日期2006年12月14日 优先权日2006年12月14日
发明者夏鹏, 陈瑛 申请人:复旦大学