虾青素的晶型的制作方法

专利名称：：虾青素的晶型的制作方法虾青素的晶型本发明涉及包含虾青素的晶型以及相关的加工、组合物和方法。输送一种着色剂例如具有良好口服生物利用度的虾青素用于改善鮭鱼中等离子体的摄入和肉质的沉积，是鱼饲料生产者和鱼类养殖者特别关心的。由于在生理学环境中较差的溶解性，采用鱼祠料粒以及其它营养剂型中的奸青素晶体进行给药，不能对所述着色剂产生充分的口服吸收。为了使着色剂更具生物利用度，已经开发出了几种用于制备颗粒虾青素组合物的方法，所述颗粒坏青素组合物被分散在水中从而制备成飼料粒。所述分散组合物是通过将结晶虾青素在高压和高温下溶解在溶剂(US6,863,914和US6,406,735)或油(US5,364,563)中，紧接着将该有机溶液分散在含水的水状胶体中而制备。可替代地，将类胡萝卜素融化在含水的赋形剂基质中并在压力下不使用溶剂或油而进行乳化(US6,093,348)。所有的方法都需要进一步的处理从而由水分散体制备粉末制剂。没有一个公开物使用它们通过X-射线衍射和拉曼光谱公开的晶体结构描述奸青素结晶的类型。尽管制备虾青素组合物需要复杂的条件，但是还有一些人努力致力于使所述方法更具生产友好性。减少能量和溶剂消耗的一个途径是使用具有有利的溶解性、融化或稳定性特征的不同虾青素晶型，从而允许使用更加温和的加工条件。令人惊奇的是，公开物对虾青素的具体晶型和它们用于制备奸青素组合物的潜在效用都特别沉默。不同的晶型可以影响体内的溶解速率，并且允许油性给药媒介中更高的(过饱和的)类胡萝卜素浓度，这样可以提供更高的口服吸收和生物利用度。US6,827,941描述了奸青素的无定形集合，其是由丙酮中稀释的奸青素溶液(50毫克/升)通过用7/3(v/v)的水/丙酮进4亍20次稀释而制备的。它没有涉及具体晶型的形成。US5，654,488描述了在反应混合物中使用Wittig方法合成和结晶反式-虾青素，但是没有指出晶体的结构或者所获得的结构。本发明涉及新的以前未公开晶型的混合物以及制备所述晶型的方法，所述混合物包含这里被命名为晶型I和晶型II的虾青素。此外，本发明描述了晶型I和晶型II及其混合物，所述混合物包含指定量的全-反式-虾青素和不同量的(其它)类胡萝卜素(carotenoidal)化合物。其进一步覆盖了包含晶型I或晶型II或其混合物的给药形式，以及溶解或悬浮在油或有机溶剂中的晶型I或晶型II或其混合物的用途。该溶液或分散体可以用来制备包含亲水或亲油分散剂载体中的虾青素的固体组合物，或者可以用来制备奸青素的物理形式。在本发明中使用了如下定义"虾青素"包含全-反式-虾青素(3,3'-二羟基-P,p-胡萝卜素-4,4，-二酮)以及不超过25%重量的其它类胡萝卜素化合物(包括坏青素的顺式异构体)。"类胡萝卜素(carotenoidal)化合物"包括虾青素代谢物、合成或天然的虾青素衍生物例如醚化的或酯化的、氧化或氲化产物以及顺式异构体。该术语包括在奸青素合成和结晶期间或者在虾青素从天然来源提取加工期间获得的副产物。与类胡萝卜素化合物相关的一般虾青素是，例如9-顺式-奸青素、13-顺式-虾青素、15-顺式-虾青素、虾红素、半-虾红素和C-25醛(全-反式-3-羟基-4-氧代-12，-脱辅-(3-胡萝卜素-12'-醛，其CAS号为72523-68-3)。该术语明确地排除了全-反式-虾青素。该术语覆盖了US-FDA对奸青素的规范中的"除虾青素以外的所有类胡萝卜素"的条件，其被描述在21CFR73.35中。"摩尔％"表示晶型相对于所含类胡萝卜素总摩尔的纯度，所含类胡萝卜素的总摩尔是全-反式-虾青素和类胡萝卜素化合物的总和。与以图形方式提供的X-射线粉末衍射或拉曼光语"基本上一致"，即任意谱图都显示相同的峰和最小值顺序，显示在相同波数(拉曼)以及6和d晶格间隔位置(X-射线)处，在±5%的标准偏差范围内，所述峰和最小值的强度的相同比值与分别示于图1和图2中的虾青素晶型I的特征X-射线和拉曼光谱或者分别示于图3和图4中的晶型II的X-射线和拉曼光谱一致。"约"是指在制备晶型I或晶型II或其混合物的方案中，或者在所述晶型中，在类胡萝卜素化合物的摩尔％界限两边具有20%的标准偏差。"亲脂性分散剂"是在室温下水溶性低于或等于5毫克/毫升的固体物质，其具有将虾青素分子或胶态分散体或集合包埋入固体组合物中的特性。"亲水性分散剂"是在室温下水溶性高于或等于5毫克/毫升的固体物质，其具有充当润湿剂从而在水相中提高虾青素悬浮的特性。该定义还指油/水乳化剂、聚合物和水状胶体。"固体组合物"意思是将虾青素分配在固体基质中，所述固体基质是通过将类胡萝卜素和亲脂性或亲水性分散剂一起溶于互溶溶剂或溶剂混合物中，接着除去溶剂或溶剂混合物而制备的。"水溶性溶剂"意思是可以以任何比例与水混合而不出现相分离的溶剂，例如乙醇。"水不溶性溶剂"意思是在不发生相分离的情况下仅能部分地与水混合的溶剂。"反溶剂，，是可与溶剂混溶的结晶液体，全-反式-虾青素和类胡萝卜素化合物都可以溶解在其中，但是在导致具体晶型结晶的温度下具有较低的溶解能力或者几乎不具有溶剂特性(对于虾青素来说)。所述定义包括水。根据定义，虾青素在室温或更低温度的反溶剂中具有小于1毫克/毫升的溶解性，例如曱醇。"生命科学工业"包括食品、饲料、药物、水产养殖、化妆品、营养品、兽医工业。本发明属于包含天然或合成虾青素的"晶型"和"着色剂组合物，，领域。本发明描述了以下实施方式一种基本上由虾青素晶型组成的混合物，其包含a)晶型I,其特征在于至少如下之一i)X-射线衍射图，其包含如下以10—"米表示的晶格面间距d:8.0土O.l、6.5±0.05、6.3±0.05、6.1±0.05、5.96±0.05、5.58±0.05、5.43士0.05、4.87±0.05、4.32±0.05、4.24士0.05、4.21±0.05、4.07±0.05、4.03±0.05、3.58±0.05、3.50±0.05,ii)拉曼光谱，其包含在如下位置处的峰372±2、346±2、333±2、312±2、289±2、234±2、193±2、178±2、133士2、82±2cm—1;以及，任选地，至少如下之一iii)显示在212-222。C处发生相转变的DSC扫描；和iv)在2(TC-25。C时在二氯甲烷中的溶解度分布为35-45克/升；和b)晶型II,其特征在于至少如下之一i)X-射线衍射图，其包含如下以10"G米表示的晶格面间距d:7.2±0.1、6.6±0.05、6.5±0.05、5.48±0.05、5.34±0.05、5.27+0.05、4.49±0.05、4.38±0.05、4.12±0.05、3.89士0.05、3.61±0.05、3.56±0.05、3.34±0.05、3.32±0.05、3.22土0.05,禾口ii)拉曼光谙，其包含在如下位置处的峰376±2、337±2、314±2、304±2、289±2、206土2、180±2、137±2、107±2、93±2cm—1;以及，任选地，至少如下之一iii)显示在225-240。C处发生相转变的DSC扫描；和iv)在2(TC-25。C时在二氯甲烷中的溶解度分布为10-30克/升。优选的实施方式涉及一种混合物，其基本上由20%到80%重量的被称为晶型I的虾青素结晶形式和80%到20%重量的被称为晶型II的虾青素结晶形式所组成。优选的实施方式涉及一种混合物，其基本上由10%到90%重量的被称为晶型I的虾青素结晶形式和90%到10%重量的被称为晶型II的虾青素结晶形式所组成。优选的实施方式涉及一种混合物，其基本上由95%到5%重量的被称为晶型1的奸青素结晶形式和5%到95%重量的被称为晶型II的奸青素结晶形式所组成。优选的实施方式涉及一种混合物，其基本上由99.9%到0.1%重量的被称为晶型I的虾青素结晶形式和0.1%到99.9%重量的被称为晶型II的虾青素结晶形式所组成。进一步优选的实施方式涉及一种组合物，其包含特征在于至少如下之一的被称为晶型I的虾青素结晶形式i)X-射线衍射图，其包含如下以1(T"米表示的晶格面间距d:8.0±0.1、6.5±0.05、6.3士0.05、6.1±0.05、5.96±0.05、5.58土0.05、5.43±0.05、4.87±0.05、4.32±0.05、4.24±0.05、4.21±0.05、4.07±0.05、4.03±0.05、3.58±0.05、3.50±0.05，ii)拉曼光谱，其包含在如下位置处的峰372±2、346±2、333±2、312±2、289±2、234±2、193士2、178±2、133土2、82±2cm—1;以及，任选地，至少如下之一Hi)显示在212-222。C发生相转变的DSC扫描；和iv)在20。C-25。C时在二氯曱烷中的溶解度分布为35-45克/升。另一个优选的实施方式涉及一种组合物，其包含特征在于至少如下之一的被称为晶型11的奸青素结晶形式i)X-射线衍射图，其包含如下以10—"米表示的晶格面间距d:7.2±0.1、6.6±0.05、6.5±0.05、5.48±0.05、5.34士0.05、5.27+0.05、4.49±0.05、4.38±0.05、4.12±0.05、3.89±0.05、3.61士0.05、3.56士0.05、3.34±0.05、3.32±0.05、3.22±0.05,禾口ii)拉曼光谱，其包含在如下位置处的峰376±2、337±2、314±2、304士2、289±2、206±2、180±2、137±2、107±2、93±2cm—"以及，任选地，至少如下之一iii)显示在225-240。C处发生相转变的DSC扫描；和iv)在20。C-25。C时在二氯曱烷中的溶解度分布为10-30克/升。本发明另外的内容是一种制备上述组合物的方法，其包括将赋形剂加入到晶型I中，和一种方法，其包括将赋形剂加入到晶型II中。特别优选的实施方式涉及被称为晶型I的虾青素结晶形式，其特征在于至少如下之一i)X-射线衍射图，其包含如下以10"G米表示的晶格面间距d:8.0±0.1、6.5±0.05、6.3±0.05、6.1±0.05、5.96±0.05、5.58±0.05、5.43±0.05、4.87±0.05、4.32±0.05、4.24±0.05、4.21±0.05、4.07±0.05、4.03士0.05、3.58±0.05、3.50±0.05，ii)拉曼光谱，其包含在如下位置处的峰372±2、346±2、333±2、312±2、289±2、234士2、193±2、178±2、133士2、82±2cm—1;以及，任选地，至少如下之一iii)显示在212-222。C处发生相转变的DSC扫描；和iv)在20。C-25。C时在二氯甲烷中的溶解度分布为35-45克/升。特别优选的实施方式涉及被称为晶型I的虾青素结晶形式，其提供了与图1中给出的X-射线粉末衍射图镨基本上一致的X-射线粉末衍射图。特别优选的实施方式涉及被称为晶型I的虾青素结晶形式，其提供了与图2中给出的拉曼光谦基本上一致的拉曼光谱。进一步优选的实施方式涉及被称为晶型I的虾青素结晶形式，其特;f正在于至少如下之一i)X-射线衍射图，其包含如下以1(T化米表示的晶格面间距d:8.0±0.1、6.5±0.05、6.3±0.05、6.1±0.05、5.96±0.05、5.58士0.05、5.43±0.05、4.87土0.05、4.32±0.05、4.24±0.05、4.21±0.05、4.07±0.05、4.03士0.05、3.58士0.05、3.50±0.05,ii)拉曼光"i普，其包含如下位置的峰372±2、346±2、333±2、312±2、289士2、234土2、193±2、178±2、133±2、82±2cm-1;以及，^壬选地，至少如下之一iii)显示在212-222。C处发生相转变的DSC扫描；和iv)在20。C-25。C时在二氯曱烷中的溶解度分布为35-45克/升，并且包含全-反式-坏青素和至少约13摩尔％的至少一种类胡萝卜素化合物。进一步优选的实施方式涉及被称为晶型I的虾青素结晶形式，其特征在于至少如下之一i)X-射线衍射图，其包含如下以10"G米表示的晶格面间距d:8.0±0.1、6.5士0.05、6.3±0.05、6.1±0.05、5.96±0.05、5.58±0.05、5.43士0.05、4.87±0.05、4.32±0.05、4.24±0.05、4.21±0.05、4.07±0.05、4.03±0.05、3.58±0.05、3.50±0.05，ii)拉曼光谱，其包含在如下位置处的峰372±2、346±2、333±2、312士2、289±2、234±2、193土2、178±2、133±2、82士2cm";以及，任选地，至少如下之一iii)显示在212-222。C处发生相转变的DSC扫描；和iv)在2(TC-25。C时在二氯曱烷中的溶解度分布为35-45克/升，并且包含全-反式-虾青素和至少约13摩尔％的至少一种类胡萝卜素化合物，所述类胡萝卜素化合物选自9-顺式-虾青素、13-顺式虾青素、15-顺式-奸青素、虾红素、半-虾红素和C-25醛。另一个特别优选的实施方式涉及被称为晶型II的虾青素结晶形式，其特征在于至少如下之一i)X-射线衍射图，其包含如下以10")米表示的晶格面间距d:7.2±0.1、6.6土0.05、6.5±0.05、5.48±0.05、5.34±0.05、5.27+0.05、4.49±0.05、4.38±0.05、4.12士0.05、3.89士0.05、3.61±0.05、3.56±0.05、3.34±0.05、3.32土0.05、3.22±0.05,禾？ii)拉曼光谱，其包含在如下位置处的峰376±2、337±2、314±2、304±2、289±2、206±2、180±2、137士2、107±2、93±2cm—1;以及，任选地，至少如下之一iii)显示在225-24(TC处发生相转变的DSC扫描；和iv)在20。C-25。C时在二氯甲烷中的溶解度分布为10-30克/升。特别优选的实施方式涉及被称为晶型II的虾青素结晶形式，其提供了与图3中给出的X-射线粉末衍射图谱基本上一致的X-射线粉末衍射图。特别优选的实施方式涉及被称为晶型II的奸青素结晶形式，其提供了与图4中给出的拉曼光谱基本上一致的拉曼光谱。另一个优选的实施方式涉及被称为晶型II的奸青素结晶形式，其特征在于至少如下之一i)X-射线衍射图，其包含如下以10"G米表示的晶格面间距d:7.2±0.1、6.6士0.05、6.5±0.05、5.48±0.05、5.34±0.05、5.27+0.05、4.49±0.05、4.38±0.05、4.12±0.05、3.89±0.05、3.61±0.05、3.56±0.05、3.34±0.05、3.32±0.05、3.22±0.05,禾口ii)拉曼光谱，其包含在如下位置处的峰376土2、337±2、314±2、304±2、289±2、206±2、180±2、137±2、107±2、93±2cm—1;以及，任选地，至少如下之一iii)显示在225-24CTC处发生相转变的DSC扫描；和iv)在20。C-25。C时在二氯甲烷中的溶解度分布为10-30克/升，并且包含全-反式-虾青素和最多约7摩尔％的至少一种类胡萝卜素化合物。另一个特别优选的实施方式涉及被称为晶型II的虾青素结晶形式，其特征在于至少如下之一i)X-射线衍射图，其包含如下以10"G米表示的晶格面间距d:7.2±0.1、6.6±0.05、6.5±0.05、5.48±0.05、5.34±0.05、5.27+0.05、4.49±0.05、4.38±0.05、4.12±0.05、3.89±0.05、3.61±0.05、3.56±0.05、3.34土0.05、3.32士0.05、3.22士0.05,禾口ii)拉曼光谱，其包含在如下位置处的峰376±2、337±2、314±2、304±2、289±2、206土2、180±2、137±2、107±2、93±2cm—1;以及，任选地，至少如下之一iii)显示在225-240。C处发生相转变的DSC扫描；和iv)在20。C-25。C时在二氯甲烷中的溶解度分布为10-30克/升，并且包含全-反式-虾青素和最多约7摩尔％的至少一种类胡萝卜素化合物，所述类胡萝卜素化合物选自9-顺式-虾青素、13-顺式虾青素、15-顺式-虾青素、虾红素、半-虾红素和C-25醛中的至少一种。另一个特别优选的实施方式涉及被称为晶型II的虾青素结晶形式，其特征在于至少如下之一i)X-射线衍射图，其包含如下以10"Q米表示的晶格面间距d:7.2士O.l、6.6±0.05、6.5±0.05、5.48士0.05、5.34±0.05、5.27+0.05、4.49±0.05、4.38±0.05、4.12±0.05、3.89±0.05、3.61±0.05、3.56±0.05、3.34±0.05、3.32±0.05、3.22±0.05,禾口ii)拉曼光谱，其包含在如下位置处的峰376±2、337±2、314±2、304±2、289±2、206±2、180±2、137±2、107±2、93±2cm—1;以及，任选地，至少如下之一iii)显示在225-240。C处发生相转变的DSC扫描；和iv)在2(TC-25。C时在二氯曱烷中的溶解度分布为10-30克/升，其中所述奸青素满足表l中所示的如在US-FDA的21CFR73.35中所规定的如下规范表1<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>进一步的实施方式涉及制备被称为晶型I和晶型II的虾青素结晶形式混合物的方法，所述混合物包含至少5%w/w的晶型i或晶型n,所述方法包含如下步骤i)将包含全-反式-虾青素和约7摩尔％到约17摩尔％至少一种类胡萝卜素化合物的虾青素混合物，在直到所述溶剂沸点的温度下溶解于对虾青素的溶解度为至少1毫克/毫升的溶剂中，所述类胡萝卜素化合物选自9-顺式-虾青素、13-顺式虾青素、15-顺式-虾青素、虾红素、半-虾红素和C-25醛中的至少一种，并且进一步的步骤选自iia)加入一种反溶剂，iib)通过蒸发，任选地同时通过用反溶剂对溶剂进行交换而除去溶剂，iic)冷却有机溶剂溶液，该有机溶剂溶液任选地具有包含晶型I或II或其混合物的成核剂或晶种，和iii)收集、用反溶剂洗涤并干燥晶体。进一步的实施方式涉及制备被称为晶型I的虾青素结晶形式的方法，其包含如下步骤i)将包含全-反式-虾青素和至少约13摩尔％的至少一种类胡萝卜素化合物的奸青素混合物，在直到所述溶剂沸点的温度下溶解于对虾青素的溶解度为至少1毫克/毫升的溶剂中，所述类胡萝卜素化合物选自9-顺式-虾青素、13-顺式虾青素、15-顺式-虾青素、虾红素、半-虾红素和C-25醛中的至少一种，并且进一步的步骤选自iia)加入一种反溶剂，iib)通过蒸发，任选地同时通过用反溶剂对溶剂进行交换而除去溶剂，iic)冷却有机溶剂溶液，该有机溶剂溶液任选地具有包含晶型I的成核剂或晶种，和iii)收集、用反溶剂洗涤并干燥晶体。进一步的实施方式涉及制备被称为晶型I的虾青素结晶形式的方法，其包含如下步骤i)将包含全-反式-虾青素和至少约13摩尔％的至少一种类胡萝卜素化合物的虾青素混合物，在直到所述溶剂沸点的温度下溶解于溶剂中，所述类胡萝卜素化合物选自9-顺式-虾青素、13-顺式虾青素、15-顺式_奸青素、奸红素、半-奸红素和C-25醛中的至少一种，所述溶剂选自二氯甲烷、三氯乙烷、氯仿、二曱氧基甲烷、二乙氧基乙烷、二氧杂环戊烷、THF、NMP、N-乙基吡咯烷酮、甲苯、吡啶和二碌d匕碳，并且进一步的步骤选自im)加入一种反溶剂，其选自曱醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、^又丁醇和水，iib)通过蒸发，任选地同时通过用反溶剂对溶剂进行交换而除去溶剂，iic)冷却有才几溶剂溶液，该有机溶剂溶液任选地加入包含晶型I的成核剂或晶种，和iii)收集、用反溶剂洗涤并干燥晶体。进一步的实施方式涉及制备被称为晶型II的虾青素结晶形式的方法，其包含如下步骤i)将包含全-反式-虾青素和基本上最多约7摩尔％的至少一种类胡萝卜素化合物的奸青素混合物，在直到所述溶剂沸点的温度下溶解于对虾青素的溶解度为至少1毫克/毫升的溶剂中，所述类胡萝卜素化合物选自9-顺式-虾青素、13-顺式虾青素、15-顺式-虾青素、虾红素，半-虾红素和C-25醛中的至少一种，并且进一步的步骤选自im)加入一种反溶剂，iib)通过蒸发，任选地同时通过用反溶剂对溶剂进行交换，而除去溶剂，iic)冷却有才几溶剂溶液，该有才几溶剂溶液任选地加入包含晶型I的成核剂或晶种，和iii)收集、用反溶剂洗涤并干燥晶体。进一步的实施方式涉及制备被称为晶型II的虾青素结晶形式的方法，其包含如下步骤i)将包含全-反式-虾青素和基本上最多约7摩尔％的至少一种类胡萝卜素化合物的虾青素溶解于溶剂中，所述类胡萝卜素化合物选自9-顺式-奸青素、13-顺式虾青素、15-顺式-虾青素、虾红素、半-虾红素和C-25酪中的至少一种，所述溶剂选自二氯甲烷、三氯乙烷、氯仿、二甲氧基曱烷、二乙氧基乙烷、二氧杂环戊烷、THF、NMP、N-乙基吡咯烷酮、甲苯、吡咬和二石危化碳，并且进一步的步骤选自iia)加入一种反溶剂，iic)冷却有机溶剂溶液，该有机溶剂溶液任选地加入包含晶型II的成核剂或晶种，和iii)收集、用反溶剂洗涤并干燥晶体。进一步的实施方式涉及制备被称为晶型I或晶型I和晶型II混合物的虾青素结晶形式的方法，其包含由如下步骤组成的结晶工序，i)将包含全-反式-虾青素和最多约7摩尔％的至少一种类胡萝卜素化合物的虾青素溶解于溶剂中，所述类胡萝卜素化合物选自9-顺式-虾青素、13-顺式虾青素、15-顺式-虾青素、虾红素、半-虾红素和C-25醛中的至少一种，所述溶剂选自二氯曱烷、三氯乙烷、氯仿、二甲氧基曱烷、二乙氧基乙烷、二氧杂环戊烷、THF、NMP、N-乙基吡咯烷酮、甲苯、吡啶和二硫化碳，ii)对所述溶剂进行至少一种选自热、光、氧化剂的处理，并且进一步的步骤选自iiia)加入一种反溶剂，iiib)通过蒸发，任选地该有机溶剂溶液中加入或不加入成核剂或晶种，和1V)收集、用反溶剂洗涤并干燥晶体。本发明优选的实施方式涉及进一步包含将上述定义的晶型I和II或混合物加工成营养剂型的方法。另一个实施方式是用于生命科学工业中的给药形式，其包含虾青素、晶型I或II或其混合物。另一个实施方式是用于鱼飼料工业中的给药形式，其包含虾青素、虫下青素晶型I或II或其混合物，其中虾青素的含量低于20%重量。另一个实施方式是用于制备鱼饲料以及用于生命科学工业中的给药形式，其包含虾青素晶型i或n或其混合物的悬浮液。另一个实施方式是制备用于鱼饲料以及生命科学工业中包含虾青素的给药形式的方法，其中将奸青素晶型i或n或其混合物溶于有机溶剂或油或其混合物中，然后进一步将其加工成所述给药形式。另一个实施方式是制备用于生命科学工业中包含虾青素的给药形式的方法，其中将虾青素晶型i或n或其混合物溶于有机溶剂或油或其混合物中，然后进一步将其加工成包含亲脂性分散剂的所述给药形式。另一个实施方式是制备用于生命科学工业中包含虾青素的给药形式的方法，其中将虾青素晶型i或n或其混合物溶于有机溶剂或油或其混合物中，然后进一步将其加工成包含亲水性分散剂的所述给药形式。另一个实施方式是制备包含虾青素的油性组合物的方法，所述方法包括将晶型I或晶型II或其混合物在IO(TC到230。C之间的温度下直接溶于食用油和/或鱼油中，从而将其直接引入到鱼饲料粒以及其它应用中。附图简述图]表示虾青素晶型I的X-射线衍射图。图2表示虾青素晶型I的拉曼光谱。图3表示虾青素晶型II的X-射线衍射图。图4表示虾青素晶型II的拉曼光谱。图5表示包含虾青素晶型I和晶型II混合物的拉曼光谱，以及与其对照的根据虾青素晶型I和晶型II单独光谱计算得出的光谱。附图和实施例的详细描述类胡萝卜素是一类由八个类异戊二烯单元组成的烃(胡萝卜素)以及它们的氧化衍生物(叶黄素)。类胡萝卜素种类的化合物分为两个主要的组胡萝卜素和叶黄素。胡萝卜素是纯的多烯烃，例如卩胡萝卜素和番茄红色，而与胡萝卜素相反的是，叶黄素另外还含有官能片段例如羟基、环氧基和氧代基团。叶黄素组的典型代表是斑蝥黄(canthaxanthin)、玉米黄素和虫下青素。虾青素是3,3，-二羟基-p,P-胡萝卜素-4,4，-二酮。合成虾青素的CAS号是7542-45-2并且其是非对映异构体(3S,3'S)、(3R,3，S)和(3R,3，R)1:2:1的混合物。从天然来源分离的虾青素的CAS号是472-61-7。虾青素是一种颜料，其发现在许多甲壳纲(Crustaceae)例如通常的龙虫下(//o附an^gammarws)中,发现在鲑鱼(Sa/amos"/ar)中,发现在火烈鸟的羽毛中(例如，尸/zoewcc^en^n^Zer)。虾青素主要用作各种动物，尤其是鲑鱼、鳟鱼、虾、真鲷、观赏鱼和家禽的伺料成分。最近，天然虾青素还被用作食品、营养品或化妆品具有抗氧化特性的添加剂。虾青素可以通过发酵获得(Biotechnol.Letters10(1988)609-614)，或者从WO-A89/1997和EP329754中公开的微藻中获得。WO-A86/6082描述了由天然来源中分离虾青素的方法，其是从甲壳动物的壳中通过萃取而进行的。US2004253664描述了使用真核微生物进4亍的类胡萝卜素、叶黄素和脱辅类胡萝卜素的制备。萃取天然虾青素的替代来源是Aquasta,其是通过将专有植抹的酵母红发夫酵母发酵而制备的产品。获得虾青素的进一步方法是利用化学合成，例如US5,654,488中所述的。使用少量(通常约50pl-1000|il的虾青素有机溶剂溶液)虾青素结晶形式进行的扫描是在试管或孔板皿(wellplatecups)中进行的，通过加入反溶剂或者通过蒸发而使试管/皿中的虾青素结晶，通过测量它们的特征拉曼光谱、X-射线粉末衍射图以及其它物理参数来确定晶体的结构。使用少量基本上包含多种水平的不同类胡萝卜素化合物的虾青素进行受控制的结晶，出乎意料地产生两种分别形成或者在混合物中一起形成的不同奸青素晶型。通过将所测定的拉曼光谱与两种晶型在几个已知重量比的"最佳配比"下的平均单独光谱进行比较，从而确定晶型混合物中单独晶型的含量。两种单独晶型在混合物中的存在是在"最佳配比"的特征拉曼光谱中反映出来的，其中除了单独晶型I和晶型II的光语峰以外，没有观察到另外的特征峰。考察与工业中使用极性、非极性、质子惰性和质子性溶剂进行的溶剂除去和晶体回收相关的因素，其涉及对虾青素的毒性(例如溶剂残留)、溶解性以及稳定性。它们意外地显示虾青素晶型i或n的形成是独立于所使用的溶剂或结晶方法的，但其实质上取决于类胡萝卜素化合物的存在和浓度。出乎意料的是，虾青素可以以两种不同的晶型存在并且作为两种晶型的混合物出现，这取决于制备晶体的条件。这些内容清楚地表明两种工业应用的晶型以及两种晶型的混合物可以在控制的条件下从虾青素的溶液中制备。制备用于鱼饲料和营养品应用以及生命科学工业中其它分支的虫下青素组合物的已知技术，没有披露制备特定晶型以及特别是两种晶型混合物的可能性，所述特定晶型以及两种晶型混合物明显的特征在于X-射线粉末衍射图和拉曼光谱，以及至少一种其它物理参数例如熔点、在有机溶剂中的溶解度、DSC扫描。晶型在有机溶剂和油中具有不同的溶解度，这使得加工和配制虾青素组合物时有了更宽泛的选择。而且，在口服给药之后，晶型可以影响体内的溶解速率并且允许在油性给药媒介中更高的(过饱和的)浓度，这可以提供更高的吸收和生物利用度。虾青素晶型的X-射线衍射图是使用BrukerD8改进型记录的。D值是由在1.540610^米波长下的2e值计算得到的。Bmker使用软件，EVA10.0版消除了CuKoc2辐射。拉曼光谱是使用具有1064纳米激光激发波长的BrukerFT-分光计BrukerRFS100/S记录的。DSC测量是用DSC7型PerkmElmer差示量热器进4亍的。晶型I具有不规则形状和红色/红褐色外观的晶体惯态，并且相对于晶型II具有更低的熔点，在有机溶剂或油中具有更高的溶解度和溶解速率。晶型I的特征在于其分别在图1和2中给出的X-射线粉末衍射和拉曼光谱。表2提供了晶型I的特征X-射线粉末衍射。峰位置通过2-e。角和相应的d值给出。这些位置的标准偏差可以为±5%或更小。峰强度通过它们的Cps值和相对于最大值的相对强度而给出。当相对强度<5%时，该峰被称为"vw，，，即"非常弱"。相应地5-15%被称为"w"(弱)；15-30%被称作"m"(中等);30-70%为"s，，(强)而〉70%被称为"vs，，(非常强)。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>表3提供了晶型I的特征拉曼光谱。峰位置通过以cm"表示的波数给出。这些位置的标准偏差可以为±5%或更小。峰强度通过它们的拉曼强度值以及相对于最大值的相对强度给出。当相对强度<5%时，该峰被称为"vw",即"非常弱";相应地5-15%被称为"w"(弱);15-30%被称作"m，，(中等)；30-70%为"s"(强)而〉70%被称为"vs"(非常强)。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>晶型I在干燥形式下是稳定的。该晶体相对于晶型II可以显示出期望的特性，例如在有机溶剂和油中具有提高的溶解性。晶型II具有晶体锋/片样的惯态以及蓝/紫色外观，相对于晶型I具有更高的熔点，在油和有机溶剂中具有更低的溶解度。晶型II的特征在于其分别在图3和4中给出的X-射线粉末衍射和拉曼光谱。在表4中提供了晶型II的一般X-射线粉末衍射。峰位置通过2-e。角和相应的d值给出。这些位置的标准偏差可以为±5%或更小。峰强度通过它们的Cps值和相对于最大值的相对强度而给出。当相对强度<5%时，该峰被称为"vw，，，即"非常弱，，；相应地5陽15%被称为"w，，(弱)；15-30%被称作"m"(中等)；30-70%为"s"(强)而〉70%被称为"vs"(非常强)。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>200680029718.7说明书第17/28页<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>在表5中提供了晶型II的一般拉曼光谱。峰位置通过以cm"表示的波数给出。这些位置的标准偏差可以为±5%或更小。峰强度通过它们的拉曼强度值以及相对于最大值的相对强度给出。当相对强度<5%时，该峰被称为"vw",即"非常弱，，；相应地5-15%被称为"w，，(弱)；15-30%被称作"m"(中等);30-70%为"s"(强)而〉70%被称为"vs，，(非常强)。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>图5描绘了包含晶型I和晶型II的0.55:0.45重量比混合物的拉曼光谱。为了制备期望的晶型或两种晶型的混合物，可以将包含至少93%重量的全-反式-奸青素的虾青素溶于适当的溶剂中，并且用作起始原料。可以加入适当量的至少一种类胡萝卜素化合物。可替代地，可以通过控制条件例如温度和溶液的氧化在结晶之前和/或期间现场形成类胡萝卜素化合物。例如，可以在将虫下青素溶解在高沸点溶剂期间或之后现场形成类胡萝卜素化合物，所述高沸点溶剂例如是曱苯、食用油和烷醇。可以将包含期望晶型的晶种加入到结晶介质中以加速结晶并且增加期望晶型的产率。可替代地，期望的晶型或晶型I和晶型II的混合物可以通过控制奸青素生产、萃取或纯化步骤的方法而被制备，其中最终的结晶溶液包含足够量的至少一种类胡萝卜素化合物(复数)，其基本上是在形成本说明书所描述的晶型I、晶型II或晶型I和晶型II物理混合物的期望范围内。晶型I或晶型I和晶型II的混合物还可以在具有高纯度虾青素(即，大于95%)的溶液中制备，然后用例如热和/或光处理该溶液，以形成足够量的类胡萝卜素化合物，从而在最终的结晶之后基本上获得晶型I或晶型I和晶型II的混合物。应当理解的是，上述结晶方法可以优选在制备晶型I或晶型II之一的合成之后进行。可替代地，它们也可以在虾青素晶体的纯化或萃取步骤(作为化学合成或从天然产物中分离虾青素化合物的部分)中进行，其中使用至少一个用于制备奸青素晶体的结晶步骤，或者利用溶剂的结晶或重结晶工序。制备虾青素晶型或晶型混合物的起始溶液不需要含有精确量的类胡萝卜素化合物(在所期望的具体晶型范围内)，只要在结晶开始时具有足够的浓度，晶型I或II的晶体或其混合物就会随之出现。将虾青素溶解在沸腾的溶剂中可以导致作为副产物的类胡萝卜素化合物充分地形成。而且通过选择最适当的洗涤溶剂、温度和条件，可以除去未締合的类胡萝卜素化合物。向结晶溶液中加入包含晶型I或晶型II的晶种可以进一步加速期望晶型的形成并且提高产率。为了制备期望的奸青素晶型I或II或其混合物，可以分别或优选作为混合物加入到全-反式-奸青素中的适当类胡萝卜素化合物是合成的虾青素衍生物例如醚化的或酯化的、氧化或氢化产物、虾青素的顺式异构体。该术语包括在虾青素的合成和结晶期间或者在从天然来源萃取虾青素操作期间获得的副产物。类胡萝卜素化合物的形成可以是在次优条件下进行合成的结果，或者可以是在允许将类胡萝卜素化合物浓度控制在期望水平的条件下进行合成、萃取或结晶工序的结果。优选类胡萝卜素化合物的一种或混合物可以选自9-顺式、13-顺式虾青素以及其它顺式虾青素衍生物(例如15-顺式-虾青素)、虾红素(即卩,卩-胡萝卜素-3,3，,4,4'-四酮，CAS号为514-76-1)、半-虾红素(3-羟基-p,(3-胡萝卜素-3',4,4'-三酮)和C隱25搭(全-反式-3-羟基-4-氧代-12，-脱辅-p-胡萝卜素-12，-醛，CAS号为72523-68-3)。它们可以被单独或以任意组合使用。有几种基于类似原理的结晶方法可以考虑被用来制备晶型I、晶型II或包含晶型I和晶型II的混合物，其是从不同于类胡萝卜素化合物外观和浓度的溶液起始的。本领域技术人员可以确定适当的结晶方法，包括^f旦不限于下述方法。通常，用来制备溶液的适当溶剂是，在结晶开始的温度下溶解至少1毫克/毫升，优选直到10-50毫克/毫升虾青素的溶剂。当使用反溶剂时，适当的反溶剂是在结晶的温度下溶解度小于1毫克/毫升的溶剂，并且其与溶解虾青素的溶剂是互溶的。在控制的温度条件下由虾青素的非极性质子惰性有机溶液起始，结晶是通过从溶液中除去溶剂，任选地同时用可互溶的极性反溶剂进行交换而引起。优选的非极性质子惰性溶剂是二氯甲烷。代替的氯化非极性质子惰性溶剂是例如氯仿、三氯乙烷。适当的非氯化代替物是二曱氧基甲烷、二乙氧基乙烷和二氧杂环戊烷。优选极性反溶剂是甲醇或其它烷醇例如乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和A又丁醇。包含晶型I或晶型II的晶体还可以通过从虾青素极性质子惰性或极性质子性溶剂的奸青素溶液中蒸发除去溶剂而获得。优选的是对虾青素具有高溶解度以及低沸点的溶剂。例如THF和吡啶。引起结晶的另一个方法是冷却非极性质子惰性溶剂的(过)饱和溶液。优选的非极性质子惰性溶剂是二氯曱烷、曱苯或可替代的氯化非极性质子惰性溶剂。对虾青素具有高溶解度的极性溶剂例如四氢呋喃(THF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N-乙基吡咯烷酮(NEP)和吡啶可以被认为是优选的。期望晶型的结晶速率和产率可以通过向结晶溶液中加入纯晶型的晶种而增加。包含晶型I或II的晶体还可以通过加入可互溶的极性反溶剂，将含有期望浓度的全-反式-虾青素和类胡萝卜素化合物在非极性质子惰性、溶剂的例子是l氯甲烷、甲苯或代替的氯化溶剂。反溶剂是像曱醇一样的烷醇。适当的极性溶剂的例子是THF、NMP和吡啶。作为反溶剂、可以使用烷醇或者优选地使用水。所产生的晶体通过本领域已知的过滤、自发沉降或离心方法进行收集，任选地用适当的(反)溶剂进行洗涤，优选用冷的烷醇(优选曱醇)，并且干燥，优选在真空下。可以对所产生的晶体进行研磨从而获得进一步加工所期望的粒子大小。使用上述方法，氯化的溶剂可以用二曱氧基曱烷、二乙氧基乙烷或二氧杂环戊烷代替。随着结晶溶液中类胡萝卜素化合物的浓度从0%增加到最多约7摩尔％并且剩余的类胡萝卜素为全-反式-虾青素时，主要形成晶型II,而另一种晶型I的存在可能低于小于5%的可检测水平。在约7%摩尔类胡萝卜素化合物水平并且剩余的类胡萝卜素为全-反式-虾青素时，在大量晶型II的存在下可能形成微量的晶型I。当溶液中类胡萝卜素化合物(复数)的摩尔％从约7摩尔％增加到17摩尔％并且总类胡萝卜素的剩余组分为全-反式-奸青素时，获得了包含晶型I和晶型II的混合物，其中晶型I与晶型II的比例随着类胡萝卜素化合物的增加而增加。在约17摩尔％类胡萝卜素化合物水平并且总类胡萝卜素的剩余组分为全-反式-虾青素时，在大量晶型I的存在下可能形成微量的晶型II。超过约17摩尔％的类胡萝卜素化合物(复数)并且总类胡萝卜素的剩余组分为全-反式-虾青素时，晶型I占优势并且晶型11的存在可能低于小于5%的可检测水平。但是，晶型I和/或晶型II形成的程度取决于总的结晶条件。根据结晶溶液中类胡萝卜素化合物的水平以及结晶的条件，晶型I和11的混合物可以包含0%到100%的晶型I和100%到0%的晶型II,或者0.1%到99.9%的晶型I和99.9%到0.1%的晶型II，或者5%到95%的晶型I和95%到5%的晶型II,或者10%到卯％的晶型I和90%到10%的晶型II,或者20%到80%的晶型I和80%到20%的晶型II。在优选的实施例中，当类胡萝卜素化合物主要是顺式-虾青素时，可以形成晶型I的晶体，其包含至少约17摩尔％的顺式虾青素(优选地，9-顺式或13-顺式或其混合物)。因此，可能制备包含直到接近100%虾青素的虾青素晶型I,其具有在有机溶剂和油中有益的溶解性特征和较低的熔点。起始溶液中类胡萝卜素化合物的含量可以高于或低于所产生的晶体，这取决于所使用的结晶程序。当使用升高的温度时，溶液中类胡萝卜素化合物的浓度和晶体将会增加，而晶体的全-反式-虾青素含量会降低。当使用温和的温度条件和/或不同的结晶方法时，类胡萝卜素化合物的水平可以低于晶体。同时，晶体的全-反式-奸青素含量会增加。而且，制备期望虾青素晶型的最后阶段所使用的洗涤步骤可以从虾青素晶体中除去未締合的类胡萝卜素化合物。从包含全-反式-虾青素和超过约17摩尔％类胡萝卜素化合物(复数)的溶液中制备的晶型I，可以包含全-反式-虾青素以及优选至少约13摩尔％的至少一种类胡萝卜素化合物，所述类胡萝卜素化合物选自顺式—奸青素、半_虾红素、虾红素或C-25醛。更优选的是9-顺式或13-顺式-虾青素或者15-顺式-虾青素中的一种或其混合物。当全部晶体都是晶型I并且虾青素包含全-反式-虾青素和仅有的9-顺式或13-顺式-虾青素时，根据水产养殖中采用的纯度定义(这里参考Determinationofstabilizedastaxanthininpremixesandfishfeeds-version1.1,RocheVitaminsLtd,J.Schierle,N.Faccm,V.Riegert),虫下青素可能被认为是100%纯的。从包含全-反式-虾青素和0%到最大约7摩尔％类胡萝卜素化合物浓度的溶液中制备的晶型II,包含全-反式-虾青素以及小于约7摩尔％的至少一种优选类胡萝卜素化合物，所述类胡萝卜素化合物选自9-顺式-虾青素、13-顺式-虾青素、15-顺式-虾青素、半-虾红素、虾红素或C-25醛。更优选的是9-顺式或13-顺式-虾青素中的一种或其混合物。本发明覆盖了符合US-FDA数据库21CFR73.35中所描述要求的虾青素，其包含不超过4%的"除虾青素以外的总类胡萝卜素"，并且是晶型II形式的。为了消除疑虑，"除虾青素以外的总类胡萝卜素，，在本发明中被定义为"类胡萝卜素化合物"。优选是符合FDA要求的虾青素，其中"除虾青素以外的总类胡萝卜素"由选自顺式-虾青素、虾红素、半-虾红素和C-25醛中至少一种的类胡萝卜素化合物组成。更优选的是符合FDA要求的虾青素，其中所述"除虾青素以外的总类胡萝卜素，，由选自9-顺式-虾青素、13-顺式-虾青素和15-顺式-虾青素的类胡萝卜素化合物组成。晶型可以包含以少量的允许量存在的其它化合物例如溶剂残余物、重金属和降解产物。晶型I、晶型II以及两种晶型的混合物适合于被掺入到适于对有机体给药的固体、半固体制剂中。固体形式的例子是片剂、颗粒、丸剂、胶嚢、粉末等。半固体形式的例子是乳油、膏剂、凝胶、悬浮液和洗液。它们特别地包括晶型I或晶型II或晶型I和晶型II混合物在油性媒介中的颗粒微粉悬浮液。优选地，晶体的平均大小在l-5jim之间的范围内。使用晶型I可以制备的优选给药形式是包含虾青素的油分散组合物，其制备方法-故描述在WO03/102116中。由这里所描述的X-射线和拉曼光谱确定的晶型I或晶型II或其混合物，还可以用于制备包含虾青素的水分散组合物，其描述于US2,861,891、US5,364,563和US6,296,877中。制备包含虾青素的固体组合物和制剂的通常方法是，在适当赋形剂的存在下将晶型I、晶型II或其混合物溶于有机、水溶性或水不溶性溶剂或其混合物中，接着通过WO03/102116中描述的在水中稀释或蒸发工艺将溶剂除去。晶型I或II可以这样直接使用，以及通过施加能量而溶于虾青素的油性溶液中。用于制备溶液以及用于将虾青素晶型i或n或其混合物加工成干燥的虾青素组合物的溶剂，可以是水溶性或水不溶性的。水溶性和不溶性溶剂的例子包括上述用来结晶晶型的溶剂的例子。通过施加热/压力，在结晶期间在常压和环境温度下使用的反溶剂可以被用作虾青素的溶剂(例如异丙醇/水)。赋形剂的优选例子是分散剂、聚合物和合成天然树胶以及纤维素衍生物，其可以是亲水的或者亲脂的。固体虾青素组合物包含2.5重量％到25重量％、优选5重量％到15重量％、更优选7.5重量％到12.5重量％之间的总虾青素。用于组合物中的分散剂的量优选在50重量％到97.5重量％之间。变化量的赋形剂可以被用作填充剂以组成所要求的重量。适当的亲脂性分散剂是作为亲脂性聚合物被描述于WO03/102116中的那些，其适于制备油溶性类胡萝卜素组合物，并且作为亲脂性涂敷材料用作营养品或药物的添加剂以修饰口服固体极性的药物释放。适当的分散剂可以特别地选自乙基纤维素、合成和天然树脂、松香和树胶。适当的亲水性分散剂是作为水溶性分散剂被描述于US2861891、US5364563和US6296877中的那些，其中还描述了适于制备水分散类胡萝卜素组合物的方法。亲水性分散剂包括但不限于低和高分子量组分的保护性胶体，例如，明胶、鱼胶、淀粉、糊精、植物蛋白、果胶、阿拉伯树胶、酪蛋白、酪蛋白酸酯或这些的混合物，含蛋白的保护性胶体，特别是非胶凝低分子量蛋白质水解物和高分子量胶凝明胶是优选的。这些以及其它聚(乙烯基醇)、聚乙烯吡咯烷酮、曱基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素和藻酸盐也被可以使用。低分子量保护性胶体组分的平均分子量优选为10,000到50,000,特别是15,000到30,000,而高分子量组分具有大于60，000的优选平均分子量。低分子量的保护性胶体组分的比例为5到95%重量，优选20到80%重量，尤其是30到60%重量。为了增加最终产物的机械稳定性，便利的方法是将所述胶体与软化剂例如糖或糖醇混合，例如，描述于US6,296,877中的蔗糖、葡萄糖、乳糖、转化糖、山梨糖醇、甘露糖醇或甘油。进一步的亲水性分散剂可以选自MW为4000-6000的PEG(聚乙烯基乙二醇)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯基醇、交联的聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮-聚乙酸乙烯酯共聚物、羟丙基曱基纤维素(HMPC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯。溶剂或溶剂混合物通过例如喷雾干燥、冷冻干燥、冷冻喷雾干燥、喷雾造粒或超临界流体膨胀除去。所述晶型适于制备包含如US6,827,941所述J或H虾青素聚集体的组合物，所述聚集体是通过向过量的水中加入由虾青素晶型I、晶型II或其混合物制备的有机溶剂溶液而沉淀得到的。晶型I可以优选地被用于生产根据US6,093,348的水分散组合物，其中用适当的表面活性剂/水状胶体将类胡萝卜素分散并且在高温和高压下融化/人而形成乳4匕液。实施例以下代表性实施例(1-7)举例说明了制备虾青素晶型I或晶型II或其定义的混合物的方法，其是由不同极性的有机液体溶液起始的，包含已知量的全-反式-虾青素和至少一种指定的类胡萝卜素化合物。实施例(7-9)举例说明了晶型I和/或晶型II或其定义的混合物可以这样被引入给药形式中的方法。实施例(10-13)举例说明了晶型I或晶型II或其定义的混合物可以被溶于溶剂以制备给药及营养组合物的方法。为了制备期望的晶型，从Sigma(天然虾青素)和Dr.Ehrenstorfer(合成虾青素，分析级)处购买虾青素。通过HPLC测定化合物的纯度，并且通过X-射线衍射和拉曼光镨表征。超高纯度的虾青素还可以通过制备HPLC的方式由较低纯度的虾青素获得。实施例1将40毫克虾青素(97.2摩尔％的全-反式-虾青素和1.6摩尔％的9-顺式-虾青素和1.2摩尔％的13-顺式-虾青素)在3CTC下溶于2毫升二氯曱烷(DCM)中，通过在真空下除去溶剂而加工成晶体。如图4所示的拉曼光谱显示了晶型II的存在。X-射线衍射图被显示在图3中。HPLC分析晶体表明99.2摩尔％的全-反式-虾青素、0.4摩尔％的9-顺式-虾青素、0.4摩尔％的13-顺式-虾青素，相当于约0.8摩尔％的类胡萝卜素化合物水平。实施例2将20毫克分析级虾青素(97.2摩尔％的全-反式-虾青素和1.6摩尔%的9-顺式-虾青素和1.2摩尔％的13-顺式-虾青素)溶于1毫升吡啶中并在7(TC下加热30分钟。加入8.0毫升冷水之后，用水洗涤所产生的晶体，如在图2中的光谱所示，拉曼光谱显示了晶型I的存在。X-射线衍射图显示在图1中。HPLC测定证实全-反式-虾青素和顺式-奸青素异构体的总量为100%。所述虾青素包含78摩尔％的全-反式-奸青素、3摩尔％的9-顺式-奸青素和19摩尔％的13-顺式-虾青素。类胡萝卜素产物的水平为约22摩尔％。类似地，当将吡咬溶液在8(TC下加热40分钟时，形成了28摩尔％的13-顺式-虾青素，通过特征X-射线衍射图和拉曼光谱认定所产生的晶体为虾青素晶型I。实施例3将包含97.2摩尔％的全-反式-虾青素和2.8摩尔％的顺式-虾青素(进一步包含1.6摩尔％的9-顺式-虾青素和1.2摩尔％的13-顺式-虾青素)的20毫克虾青素在室温下溶于1.0毫升吡啶中(溶液1)。将实施例2中的20毫克奸青素在室温下溶于1.0毫升吡啶中(溶液2),所述实施例2中的虾青素包含72摩尔％的全-反式-虾青素和28摩尔％的13-顺式-虾青素。将两种溶液以几种比例混合并加入0.6毫升冷水，通过过滤收集所形成的晶体，用2毫升水洗涤，干燥以后记录拉曼光谱。结果总结在表6中。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>实施例3清楚地显示，通过使用极性质子性溶剂例如吡啶，晶型I或n或其混合物的形成主要取决于溶液中类胡萝卜素化合物的水平。图5描绘了以0.55:0.45重量比包含晶型I和晶型II混合物的拉曼光谱。代替地，在加入反溶剂水之前，类胡萝卜素化混合物的浓度可以通过例如加入足够与全-反式-奸青素晶格締合的已知量的类胡萝卜素化合物而控制，和/或通过加热吡啶溶液从而导致如实施例2中显示的所述类胡萝卜素化合物的形成而现场产生。可替代地，期望的晶型或混合物可以通过蒸发溶液、在使用或不使用晶种的情况下冷却晶型I或II的溶液而制备。实施例4将35.66毫克包含97.2摩尔％的全-反式-虫下青素、1.6摩尔％的9-顺式-虾青素和1.2摩尔％的13-顺式-虾青素的虾青素和3.61毫克包含虾红素的类胡萝卜素化合物溶于24毫升DCM中，通过蒸镏除去DCM,同时用曱醇代替。收集所产生的晶体并且用冷曱醇洗涤以及真空干燥。拉曼光谱显示存在6:4比例的包含晶型I和晶型II的晶体(将两种晶型的拉曼光谱以几个重量比例进行平均并且与所测量的光谱进行对照)。晶体的HPLC分析显示85.4%w/w的全-反式-虾青素、0.4%w/w的9-顺式_奸青素、1.0%w/w的13-顺式-虾青素、7.6。/。w/w的虾红素、1.9%w/w的半奸红素和3.6%w/w的C-25醛，相当于类胡萝卜素化合物的水平为约17摩尔％。实施例5将40.3毫克包含80%w/w的全-反式-虾青素、2.7%w/w的9-顺式-虾青素、2.7%w/w的13-顺式-虾青素、0.8%w/w的奸红素、5.5%w/w的半奸红素和8.7%w/w的C-25醛的虾青素溶于24毫升DCM中，并加热至沸腾。随着DCM通过蒸馏而一皮除去，滴加40毫升的MeOH。过滤所产生的晶体，然后用0。C的MeOH洗涤并且在室温下真空干燥过夜。拉曼光谱显示存在晶形I的晶体。晶体的HPLC分析显示87。/。w/w的全-反式-虾青素，1.3y。w/w的9-顺式-虾青素、1.5。/。w/w的13-顺式-虾青素、0.9%w/w的奸红素、6.2%w/w的半奸红素和2.8%w/w的C-25醛，相当于类胡萝卜素化合物的水平为约16摩尔％。实施例6将196.7毫克包含8(T/。w/w的全-反式-虾青素、2.7Ww/w的9-顺式-虾青素、2.7%w/w的13-顺式-虾青素、0.8%w/w的奸红素、5.5%w/w的半奸红素和8.7%w/w的C-25醛的奸青素和203.3毫克包含97.2%w/w的全-反式-虾青素、1.6%w/w的9-顺式-虾青素和1.2%w/w的13-顺式-虾青素的虾青素溶于24毫升DCM中。通过蒸馏除去DCM，同时如实施例1中所述用40毫升MeOH代替。拉曼光谱显示存在7:3比例的包含晶型I以及晶型II的晶体。晶体的HPLC分析显示91%w/w的全-反式-虫下青素和包含0.9。/。w/w的9-顺式-虫下青素、0.5。/ow/w的13-顺式-虾青素、0.4%w/w的奸红素、3.5%w/w的半虾红素和3.5%w/w的C-25醛的类胡萝卜素化合物，相当于类胡萝卜素化合物的水平为约12摩尔％。实施例7模拟在先的实施例，替换起始溶剂，可以使用如氯仿、三氯乙烷、二曱氧基曱烷、二乙氧基乙烷和二氧杂环戊烷、THF、NMP、NEP和曱苯代替吡啶。根据包含全-反式-虾青素的结晶溶液(在结晶开始时)中类胡萝卜素化合物的含量，可以从任选地加热的溶液中通过l)蒸发除去溶剂，任选地同时用可互溶的反溶剂4戈替，11)向溶液中加入可互溶的反溶剂或者111)冷却(过饱和)溶液而获得晶型I或晶型II的结晶。随着结晶溶液中类胡萝卜素化合物的浓度从0%增加到最多约7摩尔％并且总类胡萝卜素剩余组分是全-反式-虾青素时，主要形成晶型II,存在的其它晶型I可能低于小于5%的可检测水平。在约7摩尔％类胡萝卜素化合物水平并且总类胡萝卜素剩余组分是全-反式-虾青素时，在大量晶型II的存在下可能形成微量的晶型I。当存在的类胡萝卜素化合物(复数)的摩尔％从约7摩尔％增加到约17摩尔％并且总类胡萝卜素的剩余组分为全-反式-虾青素时，获得了包含晶型I和晶型II的混合物，其中晶型I与晶型II的比例增大了。在约17摩尔％类胡萝卜素化合物水平并且总类胡萝卜素的剩余组分为全-反式-虾青素时，在大量晶型I的存在下可能形成微量的晶型n。超过约17摩尔％的类胡萝卜素化合物(复数)并且总类胡萝卜素的剩余组分为全-反式-虾青素时，晶型I占优势并且晶型II的存在可能低于小于5%的可检测水平。但是，晶型I和/或晶型II形成的程度取决于总的结晶条件。实施例8将IO克虾青素晶型I或晶型II与90克大豆油混合。将晶体研磨，所产生的微粉悬浮液适于制备粉末制剂，或者可以使用包含乳化剂的过量油相或水相进行的快速加热程序接着进行冷却而直接溶解在油中。实施例9将10克虾青素晶型I或晶型II与20克淀粉混合物。将粉末进一步加工成适于4交嚢填充和压片的可流动颗粒。实施例10在可加热的接收瓶中，将4克虾青素晶型I或晶型II和1.54克花生油在30。C下悬浮在28.8克异丙醇/水(88/12,w/w)的1.23克乙氧基会溶液中。在70。C的混合温度下将该悬浮液与58.7克异丙醇/水(88/12，w/w)混合，停留时间为0.2秒。接着，使所产生的分子性分散的奸青素溶液立即进入进一步的混合室。在45。C下向胶体分散形式的沉淀虾青素中加入11.34克pH调节到9的含水明胶溶液和8.4克明胶A(100Bloom,M.W.=94,000),所述含7Jc明胶溶液包含4.2克GelitaSolP(M.W.=21,000)和9.2克蔗糖。实施例11粉末组合物是通过将1克虾青素晶型I和8克乙基纤维素N4(道氏化学公司)和i克a生育酚溶于90克二氯曱烷(Fluka)中，接着除去溶剂，并使用喷雾造粒制备颗粒而制备的。实施例12粉末组合物是通过将0.80克虾青素晶型II和8.4克乙基纤维素N4(道氏化学公司)和0.80克a生育酚溶于卯克二氯曱烷(Fluka)中，接着除去溶剂，并使用喷雾造粒制备颗粒而制备的。实施例13将620毫克虾青素(晶型n)与200毫升THF在室温下混合并过滤。在30分钟内将50毫升该THF溶液滴加到250毫升水中。主要形成了奸青素集合的胶体沉淀，其可以通过过滤而收集。权利要求1.一种基本上由虾青素的晶型组成的混合物，其包含a)晶型I，其特征在于至少如下之一i)X-射线衍射图，其包含如下以10-10米表示的晶格面间距d8.0±0.1、6.5±0.05、6.3±0.05、6.1±0.05、5.96±0.05、5.58±0.05、5.43±0.05、4.87±0.05、4.32±0.05、4.24±0.05、4.21±0.05、4.07±0.05、4.03±0.05、3.58±0.05、3.50±0.05，ii)拉曼光谱，其包含在如下位置处的峰372±2、346±2、333±2、312±2、289±2、234±2、193±2、178±2、133±2，82±2cm-1；以及，任选地，至少如下之一iii)显示在212-222℃处发生相转变的DSC扫描；和iv)在20℃-25℃时在二氯甲烷中的溶解度分布为35-45克/升；和b)晶型II，其特征在于至少如下之一i)X-射线衍射图，其包含如下以10-10米表示的晶格面间距d7.2±0.1、6.6±0.05、6.5±0.05、5.48±0.05、5.34±0.05、5.27+0.05、4.49±0.05、4.38±0.05、4.12±0.05、3.89±0.05、3.61±0.05、3.56±0.05、3.34±0.05、3.32±0.05、3.22±0.05，和ii)拉曼光谱，其包含在如下位置处的峰376±2、337±2、314±2、304±2、289±2、206±2、180±2、137±2、107±2、93±2，cm-1；以及，任选地，至少如下之一iii)显示在225-240℃处发生相转变的DSC扫描；和iv)在20℃-25℃时在二氯甲烷中的溶解度分布为10-30克/升。2.根据权利要求l的混合物，其基本上由99.9%到0.1%重量的被称为晶型I的虾青素结晶形式和0.1%到99.9%重量的被称为晶型II的虫下青素结晶形式所组成。3.根据权利要求1的混合物，其基本上由95%到5%重量的被称为晶型I的虾青素结晶形式和5%到95%重量的被称为晶型II的虾青素结晶形式所组成。4.根据权利要求1的混合物，其基本上由10%到90%重量的被称为晶型I的虾青素结晶形式和卯％到10%重量的被称为晶型II的虾青素结晶形式所组成。5.根据权利要求1的混合物，其基本上由20%到80%重量的被称为晶型I的奸青素结晶形式和80%到20%重量的被称为晶型II的虾青素结晶形式所组成。6.—种组合物，其包含特征在于至少如下之一的^^称为晶型I的虾青素结晶形式i)X-射线衍射图，其包含如下以10"G米表示的晶格面间距d:8.0±0.1、6.5士0.05、6.3±0.05、6.1±0.05、5.96±0.05、5.58±0.05、5.43±0.05、4.87±0.05、4.32±0.05、4.24±0.05、4.21±0.05、4.07土0.05、4.03±0.05、3.58±0.05、3.50±0.05,ii)拉曼光谱，其包含在如下位置处的峰372±2、346±2、333±2、312士2、289土2、234±2、193±2、178士2、133士2、82±2cm";以及，任选地，至少如下之一iii)显示在212-222。C处发生相转变的DSC扫描；和iv)在2(TC-25。C时在二氯甲烷中的溶解度分布为35-45克/升。7.—种组合物，其包含特征在于至少如下之一的^^皮称为晶型II的奸青素结晶形式i)X-射线衍射图，其包含如下以10—w米表示的晶格面间距d:7.2±0.1、6.6士0.05、6.5±0.05、5.48±0.05、5.34±0.05、5.27+0.05、4.49±0.05、4.38±0.05、4.12±0.05、3.89±0.05、3.61土0.05、3.56±0.05、3.34土0.05、3.32±0.05、3.22±0.05，牙口ii)拉曼光语，其包含在如下位置处的峰376±2、337士2、314±2、304士2、289土2、206±2、180±2、137±2、107±2、93±2cm—1;以及，任选地，至少如下之一iii)显示在225-240。C处发生相转变的DSC扫描；和iv)在20。C-25。C时在二氯曱烷中的溶解度分布为10-30克/升。8.—种被称为晶型I的虾青素结晶形式，其特征在于至少如下之一i)X-射线衍射图，其包含如下以1(r"米表示的晶格面间距d:8.0±0.1、6.5±0.05、6.3士0.05、6.1±0.05、5.96±0.05、5.58士0.05、5.43士0.05、4.87士0.05、4.32±0.05、4.24±0.05、4.21±0.05、4.07±0.05、4.03±0.05、3.58±0.05、3.50±0.05,ii)拉曼光谱，其包含在如下位置处的峰372±2、346±2、333±2、312±2、289±2、234±2、193±2、178士2、133士2、82±2cm—1;以及，《壬选i也，至少如下之一iii)显示在212-222。C处发生相转变的DSC扫描；和iv)在2(TC-25。C时在二氯甲烷中的溶解度分布为35-45克/升。9.一种被称为晶型I的虾青素结晶形式，其提供了与图1中给出的X-射线粉末衍射图谱基本上一致的X-射线粉末衍射图。10.—种被称为晶型I的奸青素结晶形式，其提供了与图2中给出的拉曼光谱基本上一致的拉曼光谱。11.根据权利要求8的被称为晶型I的虾青素结晶形式，其包含全-反式-虾青素和至少约13摩尔％的至少一种类胡萝卜素化合物。12.根据权利要求8的被称为晶型I的虾青素结晶形式，其包含全-反式-虾青素和至少13摩尔％的至少一种类胡萝卜素化合物，所述类胡萝卜素化合物选自9-顺式-虾青素、13-顺式虾青素、15-顺式-虾青素、虾红素、半-奸红素和C-25醛。13.—种被称为晶型II的虾青素结晶形式，其特征在于至少如下之i)X-射线衍射图，其包含如下以10-"米表示的晶格面间距d:7.2士O.l、6.6±0.05、6.5±0.05、5.48土0.05、5.34±0.05、5.27+0.05、4.49±0.05、4.38±0.05、4.12±0.05、3.89±0.05、3.61±0.05、3.56±0.05、3.34±0.05,、3.32±0.05、3.22±0.05,牙口ii)拉曼光谱，其包含在如下位置处的峰376±2、337±2、314±2、304±2、289士2、206±2、180±2、137±2、107±2、93±2cm";以及，4壬选地，至少如下之一iii)显示在225-240。C处发生相转变的DSC扫描；和iv)在2(TC-25。C时在二氯曱烷中的溶解度分布为10-30克/升。14.一种被称为晶型II的虫下青素结晶形式，其提供了与图3中给出的X-射线粉末衍射图语基本上一致的X-射线粉末衍射图。15.—种被称为晶型II的虾青素结晶形式，其提供了与图4中给出的拉曼光谱基本上一致的拉曼光谱。16.根据权利要求13的被称为晶型II的虾青素结晶形式，其包含全-反式-奸青素和最多7摩尔％的至少一种类胡萝卜素化合物。17.根据权利要求13的被称为晶型II的虾青素结晶形式，其包含全-反式-奸青素和最多7摩尔％的至少一种类胡萝卜素化合物，所述类胡萝卜素化合物选自9-顺式-虾青素、13-顺式虾青素、15-顺式-虾青素、虫下红素、半-奸红素和C-25醛。18.根据权利要求13的被称为晶型II的虾青素结晶形式，其中所述虾青素满足表l中所示的在US-FDA的21CFR73.35中所规定的如下规范表1<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>19.一种用于生命科学工业中的虾青素给药形式，其包含根据权利要求1所述的虾青素晶型I或II或其混合物。20.—种用于鱼祠料中的虾青素给药形式，其包含根据权利要求1所述的奸青素晶型I或II或其混合物，其中奸青素的含量低于20%重量。21.—种用于鱼饲料中的虾青素给药形式，其包含根据权利要求1所述的奸青素晶型I或II或其混合物，其中所述给药形式包含食用油。22.—种制备根据权利要求1所述的被称为晶型I和晶型II的奸青素结晶形式混合物的方法，所述混合物包含至少5%w/w的晶型I或晶型II，所述方法包含如下步骤i)将包含全-反式-奸青素和7摩尔％到17摩尔％至少一种类胡萝卜素化合物的奸青素混合物，在直到所迷溶剂沸点的温度下溶解于对奸青素的溶解度为至少1毫克/毫升的溶剂中，所述类胡萝卜素化合物选自9-顺式-虾青素、13-顺式虾青素、15-顺式-虾青素、虾红素、半-虾红素和C-25醛中的至少一种，并且进一步的步骤选自im)加入一种反溶剂，lib)通过蒸发，任选地同时通过用反溶剂对溶剂进行交换而除去溶剂，11C)冷却有机溶剂溶液，该有机溶剂溶液任选地具有包含晶型I或II或其混合物的成核剂或晶种，和lll)收集、用反溶剂洗涤并干燥晶体。23.—种制备根据权利要求8所述的被称为晶型I的虾青素结晶形式的方法，其包含如下步骤i)将包含全-反式-虾青素和至少13摩尔％的至少一种类胡萝卜素化合物的奸青素混合物，在直到所述溶剂沸点的温度下溶解于对虾青素的溶解度为至少1毫克/毫升的溶剂中，所述类胡萝卜素化合物选自9-顺式-虾青素、13-顺式虾青素、15-顺式-虾青素、虾红素、半-虾红素和C-25醛中的至少一种，并且进一步的步骤选自iia)加入一种反溶剂，iib)冷却有机溶剂溶液，该有机溶剂溶液任选地具有包含晶型I的成核剂或晶种，和iii)收集、用反溶剂洗涤并干燥晶体。24.—种制备根据权利要求8所述的被称为晶型I的虾青素结晶形式的方法，其包含如下步骤i)将包含全-反式-虾青素和至少13摩尔％的至少一种类胡萝卜素化合物的奸青素混合物，在直到所述溶剂沸点的温度下溶解于溶剂中，所述类胡萝卜素化合物选自9-顺式-虾青素、13-顺式虾青素、15-顺式-虾青素、虾红素、半-虾红素和C-25醛中的至少一种，所述溶剂选自二氯曱烷、三氯乙烷、氯仿、二甲氧基曱烷、二乙氧基乙烷、二氧杂环戊烷、THF、NMP、N-乙基吡咯烷酮、曱苯、吡咬和二硫化碳，并且进一步的步骤选自iia)加入一种反溶剂，其选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、，f又丁醇和水，iib)通过蒸发，《壬选地同时通过用反溶剂对溶剂进行交换而除去溶剂，iic)冷却有机溶剂溶液，该有机溶剂溶液中任选地加入了包含晶型I的成核剂或晶种，和iii)收集、用反溶剂洗涤并干燥晶体。25.—种制备根据权利要求13的被称为晶型II的虾青素结晶形式的方法，其包含如下步骤i)将包含全-反式-虾青素和最多7摩尔％的至少一种类胡萝卜素化合物的虾青素混合物，在直到所述溶剂沸点的温度下溶解于对虾青素的溶解度为至少1毫克/毫升的溶剂中，所述类胡萝卜素化合物选自9-顺式-虾青素、B-顺式虾青素、15-顺式-奸青素、虾红素、半-虾红素和C-25醛中的至少一种，并且进一步的步骤选自iia)加入一种反溶剂，iib)通过蒸发，任选地同时通过用反溶剂对溶剂进行交换而除去溶剂，iic)冷却有机溶剂溶液，该有枳/溶剂溶液中任选地加入了包含晶型I的成核剂或晶种，和iii)收集、用反溶剂洗涤并干燥晶体。26.—种制备根据权利要求13的被称为晶型II的虾青素结晶形式的方法，其包含如下步骤i)将包含全-反式-虾青素和最多7摩尔％的至少一种类胡萝卜素化合物的虾青素溶解于溶剂中，所述类胡萝卜素化合物选自9-顺式-虾青素、13-顺式虾青素、15-顺式-虾青素、虾红素、半-虾红素和C-25醛中的至少一种，所述溶剂选自二氯曱烷、三氯乙烷、氯仿、二甲氧基甲烷、二乙氧基乙烷、二氧杂环戊烷、THF、NMP、N-乙基吡咯烷酮、曱苯、吡啶和二硫化碳，并且进一步的步骤选自iia)加入一种反溶剂，iib)通过蒸发，任选地同时通过用反溶剂对溶剂进行交换而除去溶剂，iic)冷却有机溶剂溶液，该有机溶剂溶液中任选地加入了包含晶型II的成核剂或晶种，和m)收集、用反溶剂洗涤并干燥晶体。27.—种制备被称为晶型I或晶型I和晶型II混合物的虾青素结晶形式的方法，其包含由如下步骤组成的结晶工序，i)将包含全-反式-虾青素和最多7摩尔％的至少一种类胡萝卜素化合物的虾青素溶解于溶剂中，所述类胡萝卜素化合物选自9-顺式-虾青素、13-顺式虾青素、15-顺式_虾青素、虾红素、半-虾红素和C-25醛中的至少一种，所述溶剂选自二氯甲烷、三氯乙烷、氯仿、二曱氧基甲烷、二乙氧基乙烷、二氧杂环戊垸、THF、NMP、N-乙基吡咯烷酮、曱苯、吡啶和二硫化碳，ii)对所述溶剂进行至少一种选自热、光、氧化剂的处理，并且进一步的步骤选自iiia)加入一种反溶剂，iiib)通过蒸发，任选地同时通过用反溶剂对溶剂进行交换而除去溶剂，iiic)冷却有才几溶剂溶液，该有机溶剂溶液中加入或不加入了成核剂或晶种，和iv)收集、用反溶剂洗涤并干燥晶体。28.—种方法，其进一步包含将根据权利要求1所述的晶型I和II或其混合物加工成营养品剂型。29.—种制备权利要求6中组合物的方法，其包括向晶型I中加入赋形剂。30.—种制备权利要求7中组合物的方法，其包括向晶型II中加入赋形剂。31.—种制备用于鱼饲料以及生命科学工业中的虾青素给药形式的方法，其中将根据权利要求1所述的虾青素晶型I或II或其混合物溶于有机溶剂或油或其混合物中，然后进一步将其加工成所述给药形式。32.—种制备用于生命科学工业中的虾青素给药形式的方法，其中将根据权利要求1所述的虾青素晶型I或II或其混合物溶于有机溶剂或油或其混合物中，然后进一步将其加工成包含亲脂性分散剂的所述给药形式。33.—种制备用于生命科学工业中的虾青素给药形式的方法，其中将根据权利要求1所述的虾青素晶型I或II或其混合物溶于有机溶剂或油或其混合物中，然后进一步将其加工成包含亲水性分散剂的所述给药形式。34.—种制备包含奸青素的油性组合物的方法，所述方法包括将根据权利要求i所述的晶型i或晶型ii或其混合物在iocrc到23crc之间的温度下直接溶于食用油和/或鱼油，从而将其直接？I入鱼饲料粒以及其它应用中。全文摘要本发明描述了以前未公开的虾青素的特定晶型的混合物和被称为晶型I和II的单独晶型以及所述晶型的制备方法。还公开了制备用于生命科学工业中包含所述新虾青素晶型的营养剂型的方法。文档编号C07C49/653GK101243032SQ200680029718公开日2008年8月13日申请日期2006年8月15日优先权日2005年8月15日发明者M·L·S·莱格,P·范胡格弗斯特,S·莱格申请人:法雷斯药品研究公司