专利名称：高吉西他滨的制作方法
高吉西他滨本发明涉及高吉西他滨，其制备方法，其用于生产活性物质吉西他滨的 用途，以及其用于生产治疗增生性疾病的药物的用途。另外，本发明涉及本 发明方法所使用的新型中间体。同时，式1的活性物质吉西他滨已经成功地确定为治疗癌症疾病的抗代谢物。由于在糖部分经两次氟化制备该核苷包括相当可观的合成工作，其间许 多研究已成为已知，这些研究主要涉及最初公布的由经保护的甘油醛开始的 合成的改进。在该合成中关键步骤是氟化戊糖衍生物与活化核基胞嘧啶的核 香化。本发明的第 一主题是通式2的吉西他滨同系物，其中Rp R3和R5表示氢或合适的羟基保护基，特别表示为苯曱酰基， 如现有才支术已知的，例如，4寻自"Protective Groups in Organic Synthesis" (Greene, Wuts),第三版，John Wiley & Sons, Inc.,第17至245页；112和R4 各自表示氢或具有l-6个碳原子的烷基；116和117各自表示氢或合适的氨基 保护基，特别表示为乙酰基或者烷基部分具有l-6个碳原子的烷基硅烷基或芳基烷基硅烷基，如现有技术已知的，例如，得自"Protective Groups in Organic Synthesis" (Greene, Wuts),第三版，John Wiley & Sons, Inc.,第494至653页， 并且在各情形中波紋线表示对于母体物质而言-OR3和/或-ORs两种可能的构 型。特别当Ri至R7各自表示氢时，通式2化合物是增生性疾病治疗剂的令 人感兴趣的候选物，其中通式2的高吉西他滨用于制备治疗增生性疾病的药 物的用途构成本发明的另一主题。特别是，认为通式2化合物对于制备治疗 NSCLC(非小细胞肺癌)、乳癌、卵巢癌、胰腺癌和膀胱癌的药物是合适的， 也就是单独使用或与其它活性物质/药物联用时。确定的治疗模型通常提供不 同细胞抑制剂的组合，例如，在膀胱癌的情况中和氯氨铂组合，在卵巢癌的 情况中和卡铂组合。本发明的另一主题是制备通式2的吉西他滨同系物的方法。例如，这些 化合物可以通过通式3的适当氟化且任选经保护的己糖和通式4设置有保护 基的胞嘧啶的核苷化而制备，R30其中R!至R5如上定义，X表示氢或本身已知的活化基团，优选烷基部 分具有l-6个碳原子的烷基磺酰基，并且在各情形中波紋线表示对于母体物 质而言OX、 -0113和/或-0115两种可能的构型，其中R6和R7如上定义，其中，优选地，两个基团中的至少一个表示各自在烷基部分具有l-6个碳原子的三烷基硅烷基或三芳基烷基硅烷基，并且 R8为合适的离去基团，优选等于R6和R7，随后，任选将任何可能还存在的 保护基断开，以获得通式(2)化合物，其中Ri至R7各自表示氢。上述通式3的氟化己糖是新化合物且也是本发明的另一主题。它们进而可以通过将脱氟组分加入对映异构上-纯结构的C4-成分而制得，该C4-成分 根据糖类命名法以其手性中心之一确定为D-构像，优选将通式5的脱氟乙 酸衍生物加入通式6的经保护的L-苏糖或D-赤藓糖衍生物中，其中Y表示合适的离去基团，例如溴、氯或碘，或氢，Z为具有1-6 个碳原子的烷基，其中R,、 R2和R4如上定义，且R9和Ru)各自表示氢、具有l-3个碳原 子的烷基或苯基。然后将加成产物环化为通式3的内酯，其中R!、 R2、 R4和R5如上定义，R3表示氢，波紋线和OX—起表示酮基。对于制备高吉西他滨，使用合适的羟基保护基再次将通式3化合物游离 存在的羟基进行保护，优选以任选取代的苯曱酰基进行保护，如现有技术已 知的,例如 ， 得自"Protective Groups in Organic Synthesis" (Greene, Wuts),第 三版，John Wiley & Sons, Inc.,第17至245页。将经保护的内酯氢化，例如 通过复合氢化物氢化，由此转变为通式3的内酯，其中Rp R3和Rs表示合 适的羟基保护基，优选为任选取代的苯曱酰基，X表示氢，该内酯经活化用 于之后的核苷化反应，其中优选通过引入烷基部分具有l-6个碳原子的烷基 磺酰基进行活化。然后将活化的内酯与通式4设置有保护基的胞嘧啶反应， 其后任选将可能仍存在的任何保护基断开，以获得通式(2)化合物，其中R1至R7各自表示氢。特别地，新型的通式3化合物也非常适合作为制备吉西他滨的起始物。 最后，如已经描述的那样，通式3的化合物和通式4设置有保护基的胞嘧咬 核苷化得到通式2化合物，任选除去糖部分羟基上的保护基和胞嘧啶上的保 护基，获得通式2化合物。<formula>formula see original document page 10</formula>F (2)其中！^至R7各自表示氢，并且在各情形中波紋线表示对于母体物质而 言-0113和/或-ORs两种可能的构型，然后在该化合物上进行乙二醇裂解得到 式7的醛，NH7<formula>formula see original document page 10</formula>(7)其中对于乙二醇裂解，可以使用通式2化合物的纯P-端基异构体，其中 R!至R7各自表示氢，以及可以使用核苷化时形成的a-和(3-端基异构体的混 合物。在本文中，通过常规试剂，优选通过高碘酸盐进行乙二醇裂解，于是 醛7的醛基将被复合氬化物(优选被硼氢化钠)还原为羟基。最好在乙二醇裂 解之后在一釜反应中进行还原反应，由此直接获得式1的吉西他滨且可以通 过重结晶转变为药品质量的产品。<formula>formula see original document page 10</formula>本发明的另一主题是制备通式2化合物的方法，即用合适的氟化剂，优 选用DAST (三氯二乙氨基辟K)和HF结合来氟化通式12的己酮糖核苷。(12)通式12的己酮糖核苦也是新化合物且代表本发明的又一主题。它们可 以通过以下步骤制备在通式8化合物的l位和2位配置本身已知且适于活 化内酯基团的保护基，优选配置苯氧基乙酰基、乙酰基或苯甲酰基，从而将 由此获得的通式9化合物的内酯基团进行活化以便核苷化。<formula>formula see original document page 11</formula> (8)，其中R!、 R3和Rs表示合适的羟基保护基，特别表示苯曱酰基或乙酰基， 它们在现有技术是已知的，例如得自"Protective Groups in Organic Synthesis" (Greene, Wuts),第三版，John Wiley & Sons, Inc.,第17页至245页；尺2和 R4各自表示氩或具有1-6个碳原子的烷基，且在各情形中波紋线表示对于母 体物质而t-OR3和/或-ORs的两种可能的构型；<formula>formula see original document page 11</formula>其中R!至R5如式8中定义，X和Y各自表示本身已知且适于活化内酯 基团的保护基，优选苯氧基乙酰基、乙酰基或苯曱酰基。之后，通式9化合物与前述经保护的通式4的胞嘧咬衍生物反应，得到 通式10的化合物，<formula>formula see original document page 12</formula>其中，取代基如式10中定义。随后，进行通式12化合物的二氟化，例 如通过DAST,得到通式2化合物。其中各取代基分别如式9和式4中定义。可以类似于前面已经提到的核 香化进行反应。随后是一个重要的步骤，包括选择性断开通式10化合物2 位上的保护基和/或活化基团，这优选作为肼解作用进行，得到通式ll的化 合物，<formula>formula see original document page 12</formula>其中取代基如式io中定义。可以使用不同的已知方法进行通式11化合物的2位上羟基的氧化，例如用4各化合物氧化或通过Swern-反应，但是，优 选使用催化剂TEMPO,获得通式12的化合物，<formula>formula see original document page 12</formula>其中该取代基，任选在除去糖部分羟基上的保护基和胞嘧啶残基上的保护基之后，和式2最初所定义的一样。不用说，前述如此获得的通式2化合 物也可以转变成式1的吉西他滨，由此通过重结晶将获得医药品质的吉西他滨。现通过下面的实施例更详细地说明本发明。在附图
la、 lb和lc中显示 了化合物(XIII)的端基异构体混合物的^-NMR-光谱、通式2的高吉西他滨 (其中&至R6表示氢)的^-NMR-光谱，图2显示了化合物(XII)的端基异构 体混合物的tH-NMR-光谱，通式2化合物的'H-NMR-光谱，其中R!、 Ro和R5表示苯曱酰基，且R2和R4各自为氢。实施例1:2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4,5-二曱醇-4-苯曱酸酯(V) 在0。C将14.76g苯曱酰氯快速加入17g2，2-二曱基-l,3-二氧戊环-4,5-二 曱醇的34ml吡啶溶液中。在冷却下搅拌2小时之后，将MTBE和水加入反 应混合物中。分离各相，用MTBE萃取水相。用半饱和NaHC(V溶液洗涤 合并的有机相，干燥并蒸发。残留物通过VFC (真空-急骤层析)在硅胶上分 离，先用曱苯/EtOAc (10+1)再用曱苯/EtOAc (l+l)洗脱，得到13.7g单苯曱 酸酯和10.5g二苯曱酸酯。2,2-二曱基-1,3-二氧戊环-4，5-二曱醇-4-单苯曱酸酯:Bp: 113-117。C(0.05mm Hg)。H-NMR: (CDC13): S(ppm) = 8.05-7.38 (m, 5H， Ar-H), 4.55-4.37 (m, 2H， CH2)， 4.29-4.20 (m, 1H, H-3)， 4.08-4.00(m, 1H， H-2), 3.84-3.74 (dd， 2H， CH2OH), 2.47-2.32 (s， 1H, OH), 1.43 (s, 6H, 2 x CH3).2,2-二曱基-1,3-二氧戊环-4,5-二甲醇-4,5-二苯甲酸酯;Mp: 85-86°C; iH-丽R: (CDC13): S(ppm): 8.08-7.39 (m， 10 H， Ar-H), 4.63-4.51 (m, 4 H, 2 x CH2)， 4.38~4.28 (m, 2 H， H-2, H-3), 1.48 (s, 6 H， 2 x CH3)。实施例25-苯曱酸基甲基-2,2-二曱基-1,3-二氧戊环-4-醛〖VI〕a) 通过Swern-氧化在-70。C，将在10ml二氯甲烷中的1.76g DSMO加入1.86g草酰氯的13ml 无水二氯曱烷溶液中，使温度保持在-60。C以下。15分钟之后，在相同温度 下加入8.3g 2,2-二甲基-l,3-二氧戊环-4,5-二曱醇-4-苯曱酸酉旨(V)的25ml无水 二氯曱烷溶液，在-70。C搅拌溶液1小时。在-60。C以下的温度添加8.52ml 三乙胺/二氯曱烷(l:l)。 15分钟后，除去冷却装置并在达到室温后向反应混 合物中添加40ml H20。分离各相，用二氯曱烷萃取水相。用1N HC1、 5% NaHC(V溶液和饱和NaCl-溶液洗涤有机相，干燥并蒸发，得到2.73g (91.7%) 5-苯曱酸基曱基-2,2-二曱基-l，3-二氧戊环-4-醛，为黄色油状物。Bp.: 107-109oC (0.05mm Hg)。iH隱NMR: (CDC13): 5(ppm) = 9.83-9.82 (s， 1H, HC=0), 8.06-7.26 (m， 5H, Ar-H), 4.60-4.56 (m, 2H， CH2)， 4.47-4.34 (m, 1H, CH), 4.33 (m， 1H， CH)， 1.51-1.49 (s, 3H， CH3), 1.45-142 (s, 3H， CH3)。b) 通过铬氧化将5.6g吡啶和2.6g三氧化铬添加到1.5g 2,2-二甲基-1，3-二氧戊环-4，5-二曱醇-4-苯曱酸酯(V)的二氯曱烷溶液中。在室温搅拌3小时之后，用MTBE 稀释反应混合物，用C盐(cdite)过滤，进行蒸发并干燥。得到0.7g 5-苯曱 酸基甲基-2，2-二曱基-1,3-二氧戊环-4-醛，为淡黄色油状物。实施例3:5-苯甲酸基曱基-a,a-二氟-(3-羟基-2,2-二曱基-4-「1,31-二氧戊环-丙酸乙酯将4.2g活化锌粉加入18.9g 5-苯曱酸基曱基-2,2-二曱基-l,3-二氧戊环 -4-醛和13g溴代二氟乙酸乙酯的240ml无水THF/二乙醚(l:l)溶液中。在超 声波浴中将反应混合物加热至回流温度，持续4小时。随后，加入240ml 0.5N HC1，水相用MTBE萃取三次。收集有机相并用5% NaHC03溶液洗涤，用 Na2S04干燥，进行过滤并蒸发。得到7.85g油状产物。化画R: (CDC13): S(ppm) = 8.07-7.42 (m， 5H, Ar-H), 4.69-4.67/4.50-4.62 (m， 2H， CH2), 4.44-4.41 (m, 1H, CH), 4.40-4.23 (m， 3H, CH2， CH)， 4.09-4.05 (t， 1H， CH), 1.40-1.38 (d, 6H， 2 x CH3)， 1.37-134 (m， 3H, CH3)。实施例4:l-(4,4-二氟-四氢-3-羟基-5-氧代-2-呋喃基)-l,2-乙二醇-2-苯曱酸酯将1.5g H20和0.4g TFA添加到5.9g 5-苯曱酸基曱基-a,a-二氟-卩-羟基 -2,2-二曱基-4-[1，3]-二氧戊环-丙酸乙酯0/11)的30ml乙腈溶液中，将溶液加热 回流。蒸馏除去乙腈并加入曱苯。加热回流14h并分离出水。真空蒸馏除去 溶剂，残留物由二氯曱烷重结晶，得到2.4g无色晶体。Mp. 110。C. &-画11: (d4-MeOH): 3(ppm) = 8.08-7.48 (m， 5H， Ar-H)， 4.61-4.54 (m, 1H， H-3)， 4.50-4.42 (m， 3H, 2 x H-6, H-4)， 4.22-4.19 (m， 1H， H-5)。实施例5:K4,4-二氟-四氢-3-羟基-5-氧代-2-呋喃基)-l,2-乙二醇-l，2,3'-三苯曱酸 酯(IX)在回流温度下将在乙酸乙酯中的2.13g苯曱酰氯滴加至1.95g 1-(4,4-二氟-四氢-3-羟基-5-氧代-2-呋喃基)-l,2-乙烷-二醇-2-苯曱酸酯(Vin)、 L95g 吡啶和0.16g 二曱基氨基吡啶(DMAP)的乙酸乙酯溶液中。进一步加热回流3 小时之后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并用水萃取。用乙酸 乙酯重萃取水相，连续用1N稀HC1溶液和饱和碳酸氢钠溶液萃取合并的有 机相，干燥并蒸发，得到3g油状物。^-NMR: (CDC13): 5(ppm) = 8.04-7.39 (m, 15H， 3 x Ar-H), 5.99-5.98 (m,1H， H-5)， 5.76-5.73 (m， 1H, H-3), 5.15-5.14 (s， 1H， H-4), 4.79-4.76 (m， 2H, 2 x H-6)。实施例6:5-m,2-双(苯曱酰基氧基)l乙基卜3,3-二氟-四氢呋喃-2,4-二醇-4-苯曱酸 酯(X)在0。C将2.1g锂铝叔丁基铝氪化物(1M的THF溶液)滴加至3g 1-(4，4-二氟-四氢-3-羟基-5-氧代-2-呋喃基)-l,2-乙二醇-l,2,3'-三苯曱酸酯(IX)在 10ml THF和40ml二乙醚的溶液中。搅拌2小时之后，在冷却下以IN HC1 酸化。用MTBE稀释溶液并分离各相。再用MTBE萃取水相，用5%NaHC03-溶液中和合并的有机相，干燥并蒸发。得到2.71g淡黄色油状物。iH-NMR: (CDC13): S(ppm) = 7.61-7.26 (m， 15H， 3 x Ar陽H), 6.01-4.95/5.47-5.43 (m, 1H, H-3), 5.93-5.91/5.70-5.67 (m, 1H, H-5), 5.42/5.28 (d， 1H, H-l), 4.79-4.58 (m， 3H, H-4， 2 x H-6)。实施例7:5-m,2-双(苯曱酰基氧基)l乙基U,3-二氟-四氢呋喃-2,4-二醇-2-曱磺酸 酯-4-苯曱酸酯(XI)在0。C将0.98g三乙胺和随后的0.89g曱磺酰氯慢慢添加到3.3g5-{[l,2-双(苯曱酰基氧基)]乙基}-3,3-二氟-四氢呋喃-2，4-二醇-4-苯曱酸酯(X)的无水 二氯曱烷溶液中，首先在冷却下将溶液搅拌30分钟，然后在室温下搅拌2 小时。反应混合物用二氯曱烷稀释，并连续用1NHC1和5。/。NaHC0r溶液 萃取、干燥并蒸发有机相。得到3.44g油状产物。iH-画R: (CDC13): 5(ppm) = 8.14-7.34 (m， 15H, 3 x Ar画H), 6,19-6.18/6.08-6.06 (d, 1H, H-l), 5.99-5.79 (m， 2H， H-3, H-5)， 5.75-5.73 (q， 1H， H-l)， 5,57-5.47 (m, 1H, H-3), 4.93-4.92/4,79-4.76 (m, 1H, H画4), 4.69/4.64 (m, 2H， 2 x H-6)， 3.16/3.15 (s, 3H, CH3)。实施例8:4-氨基-1-{5-{「1,2-双(苯曱酰基氣基)1乙基}-4-(苯曱酰基氣基)-3,3-二氟-四氢-2-呋喃基l2(7^)-嘧啶酮(XII)和4-乙酰基氨基-l"5-Ul,2-双(苯曱酰基氣基)l-乙基r4-(苯曱酰基氣基V3,3-二氟-四氢-2-呋喃基r2(ai/)-嘧啶酮Oaia)a) 双(三曱基曱硅烷基)-N-乙酰基胞嘧啶将N-乙酰基胞嗜咬、六曱基二硅氮烷和疏酸铵的悬浮液加热回流5小 时。随后，蒸馏除去过多的六曱基二硅氮烷并蒸馏粗产物。得到0.7g产品， 为淡黄色油状物，Bp.: 150。C/0.16mmHg。b) 核苷化在室温搅拌0.54g双(三曱基曱硅烷基)-N-乙酰基胞嘧啶的二氯乙烷溶液 和0.41g三氟曱磺酸三曱基曱硅烷基酯1小时，然后添加0.72g5-([l,2-双(苯 曱酰基氧基)]乙基}-3,3-二氟-四氢呋喃-2,4-二醇-2-曱磺酸酉旨-4-苯曱酸酯 (XI),并将溶液加热回流16h。将反应混合物用二氯乙烷稀释，并首先用水 然后用5%-碳酸氢钠溶液萃取。干燥并蒸发有机相。在VFC上分离粗产物。 得到48mg 4-乙酰基氨基-1-{5-{[1，2-双(苯甲酰基氧基)]-乙基}-4-(苯曱酰基氧 基)-3,3-二氟-四氢-2-呋喃基}-2(7//)-嘧啶酮和287mg 4-氨基-1-{5-{[1，2-双(苯 曱酰基氧基)]乙基}-4-(苯曱酰基氧基)-3,3-二氟-四氢-2-呋喃基}-2(7//)-嘧啶 酮，为端基异构体混合物。该混合物也可以不分离的形式用于下一个反应。!H-NMR (XII的端基异构体混合物)(CDC13): 5(ppm) = 8.10-7.85 (m, 6H, 3 x苯曱酰基-H-2，6); 7,62-7,35 (m, IOH，苯曱酰基-H-3，4,5, H陽6), 6.77-6.59 (m， 1H， H画l，)， 5.94-5.92/5.89-5.86 (m, 2H， H-5， H-5，)， 5.82-5.77/5.67 (m, 1H, H-3'), 4.86 (m, 1H， H隱4')， 4.78-4.64 (m， 3H, H-4', 2 x H-6')，也可以参见图la、 lb和lc。实施例9:4-氨基-145-「〖1,2- 二羟基VI乙基1-3,3- 二氟-四氢-4-羟基-2-呋喃 基i-2(lH)-嘧啶酮QaiI)和4-乙酰基氨基-145-「n,2-二羟基)1乙基1-3,3-二氟-四氢-4-羟基-2-呋喃基l2(lH)-嘧啶酮(XIIIa)将87mg 4-氨基-1-{5-{[1，2-双(苯曱酰基氧基)]乙基}-4-(苯曱酰基氧 基)-3,3-二氟-四氢-2-呋喃基L2(777)-嘧啶S同(XII)和4-乙酰基氨基-1-{5-{[1,2-双(苯曱酰基氧基)]-乙基}_4_(苯曱酰基氧基)-3,3-二氟-四氢-2-呋喃基}-2(7//)-嘧咬酮(XIIa)的混合物与7N NH3的曱醇溶液在室温一起搅拌16小时，随后 蒸发至干燥。将残留物溶解在水中并用二乙醚萃取。真空蒸发水相。得到 49mg淡褐色油状物。iH-NMR (端基异构体混合物)(MeOD): 5(ppm) = 8.00-7.98/7.63-7.61 (m, 1H, H-6)， 6.39-6.36/6.20-6.17 (m， 1H， H國l，)， 5.96-5.卯(m， 1H, H-5)， 4.58-4.52/4.36-4.30 (m, 1H, H-3，)， 4.29-4.26/3.99-3.97 (m, 1H, H-4,), 3.86-3.83/3.76隱3.73 (m， 1H， H-5，), 3.72-3.65 (m, 2H, 2 x H-6，),也可参见图2。实施例10 吉西他滨xHCl在冰冷却的同时，将O.lg高碘酸钠的水溶液滴加到在曱醇中的4-氨基 -1-{5-[(1,2-二羟基)]乙基]-3，3-二氟-四氢-4-羟基-2-呋喃基卜2(lH)-嘧啶酮 (XIII)和4-乙酰基mino-l-(5-[(l,2-二羟基)]乙基]-3，3-二氟-四氪-4-羟基-2-呋 喃基^2(lH)-嘧啶酮(XIIIa)的0.08g混合物中，在冰冷却的同时再搅拌溶液 15分钟，然后在室温下搅拌lh。随后，在冰冷却的同时加入0.02g硼氢化钠， 15分钟之后，在室温下继续搅拌lh。过滤出固体，并用5NHCL的异丙醇 溶液中和滤液，然后蒸发至干燥，溶解于DCM/MeOH(4+l)并用硅胶过滤。 获得0.06g吉西他滨xHCl。为了进一步纯化，将其用丙酮/水重结晶。Mp: (271-76， dec.) !H-NMR: (MeOD): S(ppm) = 8.09-8.07/7.68-7.85 (m, 1H, H-6), 6.35-6.32/6.22-6.19 (m， 1H， H-l，)， 6.09-6.05 (m, 1H, H-5), 4.46-4.38/4,33-4.25 (m, 1H， H-3，)， 3.96-3.93/3.81-3.78 (m， 1H, H-4'), 3.72-3.61 (m, 1H， H-5，)。现参考实施例8，更详细地描述化合物4-氨基-1-{5-{[1,2-双(苯曱酰基氧 基)]乙基}_4_(苯曱酰基氧基)_3，3-二氟-四氢-2-呋喃基}-2(7^)-嘧啶酮(乂11)的 可替代的合成方法1,2-亚异丙基-3,5,6-三苯曱酰基-异呋喃糖(XV)将8.04g 1,2-亚异丙基-3,5,6-三苯曱酰基-异呋喃糖(XV)溶于0.25g DMAP在卯ml 二氯曱烷/吡啶2:1 v/v的溶液中。在氩气氛围下，滴加6.6ml 苯曱酰氯并在室温搅拌24小时。用20mlMeOH中止反应。用水稀释混合物。 有机相用40 ml水洗涤两次，用Na2S04干燥并进行蒸发。将残留物溶于60ml 二氯曱烷并用40ml 1N H2SCM先涤两次，用40ml饱和NaHC03洗涤两次。 用Na2S04干燥有机相并旋转蒸发除去溶剂。得到12.2g产物，为白色粉末。& NMR: (CDC13): S(ppm) = 8.01-7.77 (m， 6H, 3 x苯曱酰基-H誦2,6); 7.35-7.20 (m, 9H, 3 x苯曱酰基誦H-3,4，5); 5.82 (d, 1H, H-l); 5.72 (m, 1H, H-2);5.09 (m, 1H， H-3); 4.95 (m, 1H, H-5); 4.60-4.56 (m, 3H, 2x H-6， H-4); 1.49和 1.25 (s, 6 H， 2x亚异丙基-CH3)。3,5,6-三苯曱酰基-异呋喃糖OCVD(缩酮断裂) 在50。C将1.34g上面实施例得到的1,2-亚异丙基-3，5，6-三苯甲酰基-异呋喃糖(XV) (2.52mMol)溶于10ml 0.1N HCl/乙腈并搅拌2.5小时。蒸发除 去溶剂，残留物溶于二氯曱烷并用水洗涤两次。有4几相用Na2S04干燥，滤 出并蒸发除去溶剂。通过层析(洗脱剂DCM/EtAOAc3:l)分离得到的混合物。 得到600mg产物，为白色固体。'H NMR: (CDC13): S(ppm) = 8.01-7.91 (m， 6H, 3 x苯曱酰基-H-2,6); 7.70-7.23 (m, 9H, 3 x苯曱酰基陽H-3，4,5); 5.70-5.61 (m， 1H, H匿l); 5.56-5.45 (m， 2H, H-3， H-5); 4.71-4.38 (m， 3H， 2 x H-6, H隱2); 4.36 (t, 1H， H-4)。实施例11:4,5,6-三苯曱酰基-l,2-二(苯氣基乙酰基V异呋喃糖(XVII) 在氩气氛围下将127mg苯氧基乙酰氯滴加到184mg 3，5,6-三苯曱酰基-异呋喃糖(XVI)的4ml吡啶溶液中并搅拌1小时。用0.5ml曱醇中止反应。 添加10ml曱苯之后，真空蒸发溶液。残留物进行层析分离，用石油醚/乙酸 乙酯3:1-1:1经15g石圭胶进行洗脱。得到225mg黄色油状物。& NMR: (CDC13): 5(ppm) = 8.03-7.96 (m, 6H, 3 x苯曱酰基-H-2,6), 7.60-6.40 (m, 19H， 3 x苯曱酰基-H-3,4，5, 2 x苯氧基乙酰基-H-2，3,4,5,6), 6.77 (m, 1 H, H-r), 5.92-5.70 (3H, m， H-2', H-3', H-5'); 4.70-4.32 (m, 7H， H画4', 2 x 苯氧基乙酰基-CH2， 2 x H-6')。实施例12:l-「3,5,6-三苯曱酰基-2-苯氧基乙酰基-异呋喃糖基l-N-乙酰基-胞嘧啶 (XVIII)(核芬化)为了制备经保护的胞嘧咬衍生物，将152.5mg双三曱基曱硅烷基乙酰 胺添加至30.5mg N-乙酰基胞嘧咬在3ml无水二氯乙烷的悬浮液中，在氩气 氛围在搅拌的同时加热回流该溶液，直到完全澄清。随后，向已经冷却至50°C 的该溶液中滴加200mg 3,5,6-三苯曱酰基-1,2-二(苯氧基乙酰基)-异呋喃糖 (XVII)在3ml无水二氯乙烷中的悬浮液。滴加100mg三氟曱基曱硅烷基三氟曱磺酸酯之后，将其在80°C搅拌16h。反应混合物在二氯甲烷和饱和 NaHC03-溶液之间分配。然后，将有机相用水和NaCl-溶液洗涤几次。合并 的有机相用Na2S04干燥，过滤并真空蒸发。通过真空急骤层析(DCM-MeOH 9:1)进一步纯化反应混合物。获得185mg端基异构体混合物。产物可以用于 下一个反应而不进一步纯化。!H NMR: (CDC13): S(ppm) = 9.76 (s， 1H， NH); 8.13-7,85 (m， 6H, 3 x苯曱 酰基-H-2，6); 7,58-6,89 (m, 13H， 3 x苯曱酰基-H-3，4,5;苯氧基乙酰基-H-2,4，6: H-6); 6.86 (m, 1H, H-l'); 6.74 (m, 2H，苯氧基乙酰基-H-3，5); 6.15-5.80 (m， 4H， H-5， H-5'， H-3'， H-2'); 4.91-4.43 (m, 5H，苯氧基乙酰基-012, H-4'， 2 x H-6'); 2.42 (s， 3H, N-乙酰基-CH3)。实施例13:l-「3,5,6-三苯曱酰基-异呋喃糖基l-胞嘧啶OQX)(选择性皂化) 在氩气氛围下，将17mg —水合肼(为5%的冰醋酸吡啶溶液)加入80mg l-[3，5，6-三苯曱酰基-2-苯氧基乙酰基-异呋喃糖基]-N-乙酰基-胞嘧啶(XVin) 的1.5ml冰醋酸-吡啶混合物(l:4 v/v)溶液中。在70-75。C将溶液搅拌15小时。 随后，滴加2ml丙酮，反应混合物用二氯曱烷稀释并用水洗涤几次。将合并 的有^4目用石克酸钠干燥，过滤并蒸发。真空急骤层析(洗脱液含l-4%MeOH 的二氯曱烷)之后，得到53mg产物，为油状物。^ NMR: (CDC13): 5 (ppm) = 8.14-7.96 (m， 6H, 3 x苯曱酰基-H-2，6)， 7.64-7.26 (m, IOH， 3 x苯曱酰基-H-3,4,5, H-6); 6.91-6.77 (m, 1H, H-l'); 5.89-5.61 (m， 3H, H画5， H-3', H-5'); 4.97-4.43 (m, 4H， H画2', H-4', 2 x H陽6')。实施例14:4-氨基-1-[5"「1,2-双(苯甲酰基氧基)1乙基}-4-(苯甲酰基氣基)-四氢-3-氣 代-2-呋喃基l-2(7/T)-嘧啶酮(XX)(氧化反应)将80mg l-[3,5,6-三苯曱酰基-异呋喃糖基]-胞嘧啶(XIX)和1.2mg TEMPO (2,2，6,6-四曱基-哌啶-1-氧基)混合并溶于5ml 二氯甲烷。溶液在冰-水浴上冷却至0-5。C。将1.8mg溴化钾溶于0.25ml H20并滴加至混合物中。 用NaHC03将NaOCL调节至pH 9.5,然后在控制温度的同时緩慢滴加其 0.26ml。在冰-水浴上再搅拌10 min。通过DC-控制(DCM/MeOH 9:1)观察整个反应。蒸发有冲几相，得到70mg产物，为油状物。& NMR: (CDC13): S (ppm) = 8.02-7.82 (m, 6H, 3 x苯曱酰基-H-2,6); 7,83-7,30 (m, 10H, 3 x苯曱酰基-3,4，5, H-6, H画5); 6.90-6.59 (m, 1H， H-l'); 6.08-5.56 (m， 3H, H-5， H-5', H-3'); 4.87-4.71 (m， 3H, 2x H-6', H-4')。实施例15:4-氨基-1-{5-{「1,2-双(苯曱酰基氧基)1乙基}-4-(苯曱酰基氧基)-3,3-二氟-四氢-2-呋喃基}-2〃//>嘧啶酮(乂11)(氟化反应)将100mg 4-氨基-1-{5-{[1，2-双(苯曱酰基氧基)]乙基}-4-(苯甲酰基氧 基)-四氢-3-氧代-2-呋喃基〉-2(7/Z)-嘧啶酮(XX)溶于lml二氯曱烷中。在室温 下搅拌，随后，滴加20mgDAST(三氯二乙氨基辟u)。添加完成后，加入吡啶 -HFp々30nl)。将混合物在室温搅拌48小时，于是获得39mg产物，为油状 物。实施例15制得的化合物(XII)的^NMR (CDCl3)与实施例8制得的化合 物(XII)的'HNMR(CDCl3)相同，也可参见图2。
权利要求
1.通式2的化合物，其中R1、R3和R5表示氢或合适的羟基保护基，特别是苯甲酰基，R2和R4各自表示氢或具有1-6个碳原子的烷基，R6和R7各自表示氢或合适的氨基保护基，在各情形中波纹线表示对于母体物质而言OR3和/或-OR5两种可能的构型。
2. 权利要求1的化合物，其特征在于，Ri、 R3和Rs表示氢或苯曱酰 基，R2和R4各自表示氢，R6和R7各自表示氢，乙酰基，烷基部分具有l-6 个碳原子的烷基硅烷基或芳基烷基硅烷基。
3. 权利要求1或2的化合物，其特征在于，Ri至R7各自表示氢。
4. 制备权利要求l-3任一项的通式2化合物的方法，其特征在于，将 通式3的化合物与通式4设置有保护基的胞嘧吱反应，<formula>formula see original document page 2</formula>其中R,至Rs如权利要求l所定义，X表示氢或本身已知的活化基团， 且在各情形中波紋线表示对于母体物质而言OX、 -0113和/或-0115两种可能 的构型，<formula>formula see original document page 2</formula>其中R6和R7如权利要求1所定义，R8为合适的离去基团，其中，随后，任选将任何可能还存在的保护基断开，以获得通式(2)化 合物，其中Ri至R7各自表示氢。
5. 权利要求4的方法，其特征在于，X表示烷基部分具有1-6个碳原 子的烷基磺酰基，&和R7的至少一个表示各自在烷基部分具有1-6个碳原 子的三烷基硅烷基或三芳基烷基硅烷基。
6. 权利要求4或5的方法，其特征在于，R8等于R6和R7。
7. 通式3化合物其中Ri至R5如权利要求1所定义，X表示氢或本身已知的活化基团， 并且在各情形中波紋线表示对于母体物质而言OX、 -OR3和/或-OR5两种可 能的构型，或者该波紋线和OX —起表示酮基。
8. 权利要求7的化合物，其特征在于，Ri表示合适的羟基保护基，R2 至Rs表示氢，波紋线和OX—起表示酮基。
9. 权利要求8的化合物，其特征在于，R,表示苯曱酰基。
10. 权利要求7的化合物，其特征在于，R!、 R3和Rs表示合适的羟基 保护基，并且波紋线和OX —起表示酮基。
11. 权利要求7的化合物，其特征在于，R。 R3和Rs表示合适的羟基 保护基，并且X表示氢。
12. 权利要求ll的化合物，其特征在于，R。 R3和R5表示苯曱酰基。
13. 权利要求7的化合物，其特征在于，Ri、 R3和Rs表示合适的羟基 保护基，并且X表示活化基团。
14. 权利要求13的化合物，其特征在于，R。 R3和Rs表示苯曱酰基， 并且X表示烷基部分具有1-6个碳原子的烷基磺酰基。
15. 制备权利要求l-3任一项的通式2化合物的方法，其特征在于，将 通式12的化合物与合适的氟化剂进行氟化，(12),其中Ri至R7如权利要求1所定义，以及在各情形中波紋线表示对于母 体物质而言OX、 -0113和/或-0115两种可能的构型，其中，随后，任选将任何可能还存在的保护基断开，以获得通式(2)化合物，其中R!至R7各自表示氢。
16. 权利要求15的方法，其特征在于，所述氟化是用DAST(三氯二乙 氨基碌u)和HF进行的。
17. 权利要求15和16任一项的方法，其特征在于，R。 113和115表示 苯曱酰基，并且R2、 R4、 Re和R 各自表示氢。
18. 通式12的化合物，其中K4至R7如权利要求1所定义，并且在各情形中波紋线表示对于母 体物质而言OX、 -OR3和/或-OR5两种可能的构型。
19. 权利要求18的化合物，其特征在于，Ri、 R3和Rs表示苯甲酰基， R2、 R4、 R6和R7各自表示氢，Re和R7的至少一个表示氢、各自在烷基部分 具有1-6个碳原子的三烷基硅烷基或三芳基烷基硅烷基。
20. 权利要求19的化合物，其特征在于，R6和R7均表示氢。
21. 制备吉西他滨的方法，其特征在于，任选将权利要求l-3任一项的 化合物脱保护并进行本身已知的乙二醇裂解，得到通式7的醛<formula>formula see original document page 5</formula>(7),于是，用复合氢化物还原醛7的醛基，由此得到式l的吉西他滨: <formula>formula see original document page 5</formula>
22.权利要求21的方法，其特征在于，乙二醇裂解是用高碘酸盐进行的,
23. 权利要求21或22任一项的方法，其特征在于，还原是用硼氢化钠 进行的。
24. 权利要求21-23任一项的方法，其特征在于，在乙二醇裂解中使用 通式2化合物的纯(3-端基异构体，其中Ri至R7各自表示氢。
25. 权利要求21-23任一项的方法，其特征在于，在乙二醇裂解中，使 用通式2化合物的a-和|3-端基异构体的混合物，其中R！至117各自表示氢。
26. 权利要求21-25任一项的方法，其特征在于，所述还原在乙二醇裂 解之后在一釜反应中进行。
27. 通式2化合物用于制备治疗增生性疾病、特别是治疗NSCLC(非小 细胞肺癌)、乳癌、卵巢癌、胰腺癌和膀胱癌的药物的用途，其单独使用或 与其它活性物质/药物联用，其中R。 Rs和R5表示氢，R2和R4各自表示氢或具有l-6个碳原子的 烷基，Rfi和R7各自表示氢或乙酰基，并且在各情形中波紋线表示对于母体 物质而言-OR3和/或-OR5两种可能的构型。
28.通式2化合物用于制备治疗增生性疾病、特别是治疗NSCLC(非小 细胞肺癌)、乳癌、卵巢癌、胰腺癌和膀胱癌的药物的用途，其单独使用或 与其它活性物质/药物联用，其中R!至R7各自表示氢，且在各情形中波紋线表示对于母体物质而言 -0113和/或-0115两种可能的构型。
全文摘要
本发明涉及通式(2)的高吉西他滨，其制备方法，其制备活性剂吉西他滨的用途，以及其制备治疗增生性疾病的药物的用途，该通式(2)的取代基的含义如权利要求1所给出的。本发明还涉及本发明方法中使用的新型中间体。
文档编号C07H19/00GK101243101SQ200680030500
公开日2008年8月13日 申请日期2006年7月20日 优先权日2005年7月20日
发明者C·R·诺埃, 卡尔明·萨阿达特, 赫尔曼·克尔曼, 默罕默德·亚西奇 申请人:药品控制研究及咨询有限责任公司