专利名称：：从母液中回收适用于药学目的的碘普胺的方法从母液中回if^i用于药学目的的碘普胺的方袪駄领域本发明涉及通过在反应器中热处理母液或溶解的二次结晶，然后结晶，从而回收适用于药学目的的砂i普胺的方法-。碘普胺，5-甲氧基乙酰基氨基-2，4，6-三腠间苯二甲酸-[(2,3-二羟基-N-甲基丙基)-(2,3-二羟基丙基)]-二醐安(DE19641178C和EP0015867B)是包含碘的X射线造影剂，其具有如下化学结构；通过N-甲基基团的存在，体积大的碘原子在很大程度上阻止了在结构式中由1标记的在芳环和具有二羟基丙基-甲基氨錢团的醐安基之间的键的自由旋转，因此出现了两种对热非常稳定的阻转异构体。所述阻转异构体描述于M.Oki的"RecentAdvancesinAtropisomerism，，，"TopicsinStereochemistry"杂志，1983，14巻，1-81页和TetrahedronLetters38巻，45934598页，1966。在一禾中戶腿阻转异构体的情况中，取代的氮原子位于环平面之上；对于其他的异构体，其位于环平面之下。所述两种阻转异构体化合物(异构体1和异构体2)的物理性质不同，特别是它们在水和有机溶齐忡的溶解度不同。仅具有一定组成的这些阻转异构体的碘普胺可以作为X射线造影剂(40-51%的异构体1和49-60%的异构体2)。通过从乙醇中结晶获得用于药学目的的碘普胺。在此情况下，由约48%的异构体1和约52%的异构体2组成的混合物有规律地聚與accumulate)。所述母液包含约60%的异构体1和仅多至约40%的异构体2。因此，仅育g从母液中回收具有非所述的阻转异构体组成的二次结晶(包含过多的异构体1)。背景默碘普胺在碘普胺的制备中，在lt爐行由醇组成的最终结晶过程。在此斷兄下，约10%比例的碘普胺在母液中保持溶解状态，这将表现为产量的损失。由于从母液中回收的碘普胺K2不符合有关阻转异构体比例的规格，因此较早的逸验~~为通过二次结晶从聚集的母液中把其他的碘普胺结晶出来并因此提高产量~"S有成功。这种现象可归结为某些阻转异构体4在母液中聚集的事实。
发明内容由现有技术获知的碘普胺的制备方法在此显示出必须容许较高产量损失的缺点，且不存在可以从母液中回收得到符合有关阻转异构体比例的规格并由此可用于药学目的的碘普胺的工艺方法。首先通,当的二次结晶从碘普胺纯母液中回收K2，然后通过适当的热处理在连续的管道式流动反应器中按照所述规格进行异构化，可以出人意料地克月让述缺点，未出1!^述物质的显著分解。因此，本发明包括通过优选在管道式流动反应器中，在100-30(TC下，雌在200-22(TC下热处理溶液，然后快速冷却至室》显并结晶，从而从碘普胺母液或二次和随后的结晶的溶液中回收适用于药学目的的碘普胺的方法。在流动反应器中的热处理优选在水溶液中进行，流体停留时间为1至60併中。具体实施方案列于权禾腰求中。通过本发明的方法可以十分显著地增加碘普胺的总产量，因而提高经济效率。此外，含卤素废料的积累较少。具体实駄式首先，通过将乙醇母液蒸发、MI2-16倍并在提高的^it下溶于醇而从碘普胺纯母液中回收二次结晶。合适的醇的实例是烷醇，例如甲醇、乙醇、l-丙醇、2-丙醇、1-丁醇和2-丁醇。雌4顿乙醇、1-丙醇和2-丙醇，特别雌l-丙醇，这是由于从此溶剂中结晶发生得特别快且特别完全，因此是经济的。为完i^f述结晶过程，可以接种纯的碘普胺。然后根据已知方纟扮离、洗涤和刊舒腿K2结晶。鄉例K2结晶的制备通过真空蒸发将12,000克碘普胺纯母液(固体含量约6.2°/。)浓縮，形成892克粘性油。在搅拌下将877克所述残余物在适当的反应容器中在65°C的浴温下与439毫升的l-丙醇混合。在加入0.73克碘普胺之后，在65'C的浴温下再充分搅拌48小时。然后将结晶悬浮液冷却至2(TC，砂l:M^下搅拌1小时并通过吸滤器吸滤。用4份110毫升的乙醇洗涤后，在真空千燥箱中将所述二次结晶在4(TC下千燥。产量363.8克(约52°/。v.E.)从母液中获得的二次结晶具有以下阻转异构体的比例:<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>然后将回收的二次结晶加入到溶液中，即溶于水中，并在耐压的、设计合适的、连续操作的管式反应器中热异构化。在此情况下，流体停留时间设置为1至60分钟，tt^l至30分钟，特别4雄1至10分钟，^g设置在100至30(TC之间，"琉150。C至25(TC之间，优选180。C至230。C之间，特别优选20(TC至220°C之间。然后在下游的热交换器中，将经热处理的碘普胺K2溶液快速冷却至室温。实施例2碘普胺二次结晶的热异构化将获自实施例1的280克碘普胺-K2溶于520克水。然后通过配有20巴增压阀的送水管在208-209t:下以3ml/分钟的体积流量皿戶;M溶液。所使用的送水管具有1.7526mm的内径和5.5m的加热长度(参见图1)。然后将异构化的碘普胺二次结晶的溶液通过离子交换柱纯化并从乙醇中结晶。从乙醇中结晶出的碘普胺的产量约为在异构化中使用的二次结晶的80%v.E.。HPLC(标准方法)后戶;M结晶显示相对于夕卜标含量大于97.5°/。，并具有以下阻转异构体的比例<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>权利要求1、通过在管式流反应器中热处理溶于溶剂的、母液的二次或随后的结晶，然后结晶，从而回收适用于药学目的的碘普胺的方法。2、如权禾腰求1所述的方法，其中包含在所述母液或所述二次或随后的结晶中的碘普胺具有不适用于药学目的的异构体比例，并且通过在管式流反应器中热处理，随后冷却至室温并结晶获得。3、如权利要求1或2所述的方法，其中所述在管式流反应器中的热处理在100-300。C下进行。4、如权利要求1-2中至少一个所述的方法，其中所述结晶过程在醇中进行。5、如权利要求14中至少一个所述的方法，其中适用于药学目的而且符合规格的碘普胺的翻过溶于溶齐啲阻转异构体的^it处理获得。6、如权利要求1-5中至少一个所述方法，其中所述溶于溶剂的阻转异构体在所述管式流反应器中的流体停留时间是1至60射中。7、如权禾腰求6戶腿的方法，其中用水作为、凝lj。全文摘要本发明涉及通过在反应器中热处理母液或二次结晶，然后结晶，从而回收适用于药学目的的碘普胺的方法。文档编号C07C231/24GK101341120SQ200680045632公开日2009年1月7日申请日期2006年11月10日优先权日2005年12月5日发明者H·卡格雷尔,H·塞巴,I·奥特曼,M·德贝克申请人:拜耳先灵医药股份有限公司