专利名称：制备经取代芳基环烷醇衍生物的方法
技术领域：
本发明涉及制备经取代芳基环烷醇衍生物、尤其手性经取代芳基环烷醇衍生物的方法。
背景技术：
某些经取代芳基环烷醇衍生物、诸如US-Al-2005/0143579 (因此其揭示内容全部以 引用的方式并入本文中)中所揭示的那些衍生物适用于预防和治疗由单胺再摄取所改善 的病状，其中所述病状包括血管舒縮症状(VMS)、性功能障碍、胃肠和泌尿生殖病症、 慢性疲劳综合征、纤维肌痛综合征、神经系统病症和其组合，尤其那些选自由以下各病 组成的群组的病状严重抑郁症、血管舒縮症状、压力性和急迫性尿失禁、纤维肌痛、 疼痛、糖尿病神经病和其组合。这些化合物制备为外消旋混合物形式。 US-Al-2005/0143579广泛揭示最终芳基环烷醇可经拆分以提供想要的[S]-异构体。更具 体来说，US-Al-2005/0143579揭示最终烷醇或其前体酰胺或胺可通过采用高效液相色谱 或超临界流体色谱拆分。US-Al-2005/0143579中也描述使用外消旋中间体羟酸低碳烷基 酯的选择性酶催化水解制备对映异构芳基环烷醇，使得形成相应手性酸(来自对映选择 性水解酯)与手性酯(来自未水解手性中间体)的混合物，其可通过常规方式较容易地 分离。正对于以较容易的方式且以较高产率制备经取代芳基环烷醇衍生物、尤其手性经取 代芳基环烷醇衍生物的方法存在需要，其中这些衍生物适用于预防和治疗由单胺再摄取 所改善的病状，包括(例如)血管舒縮症状(VMS)、性功能障碍、胃肠和泌尿生殖病 症、慢性疲劳综合征、纤维肌痛综合征、神经系统病症和其组合。本发明针对制备用于 这些和其它重要用途的所述经取代芳基环垸醇衍生物、尤其手性经取代芳基环垸醇衍生 物的方法。 发明内容一般来说，本发明针对制备经取代芳基环垸醇衍生物的方法。13在一些实施例中，本发明针对制备经取代芳基环烷醇化合物的方法，其包含以下步 使式I苯乙酸R2-与式n酮:O,A7在存在碱的情况下在有效提供式III酸化合物的时间和条件下接触:在有效提供式111*酸化合物的时间和条件下用酸拆分手性胺拆分式III酸化合物:<formula>formula see original document page 0</formula> 使式111*化合物与式V哌嗪化合物:<formula>formula see original document page 0</formula>在存在偶合剂的情况下在有效提供式VP酰胺化合物的时间和条件下接触:<formula>formula see original document page 0</formula>使式VP酰胺化合物与酰胺还原剂在有效提供式VI"胺化合物的时间和条件下接触<formula>formula see original document page 0</formula>其中-R'为苯基、萘基、杂芳基、苄氧基、苯氧基、萘氧基、苯基乙氧基、苯氧基乙氧基、 萘基甲氧基、萘基乙氧基、苯基羰基氨基、苯基氨基羰基、三氟甲氧基、腈、烯基、炔 基、磺酰基、磺酰胺、烷酰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基或氨基；其中所述苯基、萘基、杂芳基、苄氧基、苯氧基、萘氧基、苯基乙氧基、苯氧基乙 氧基、萘基甲氧基、萘基乙氧基、苯基羰基氨基和苯基氨基羰基视情况经一个或多个关 于112定义的取代基取代；112为H或一或两个相同或不同的选自由以下各基组成的群组的取代基OH、垸基、 垸氧基、卤基、三氟甲基、烷酰氧基、亚甲二氧基、三氟甲氧基、腈、硝基、烯基、炔 基、磺酰基和磺酰胺基；RS各自独立地为H、 (C广C6)烷基或三氟甲基；R6和R7独立地为视情况经R5或OH取代的(d-C6)烷基或视情况经R5或OH取代的(C3-C6)环烷基；或R6和R7连同其所连接的碳原子一起形成视情况经R5或OH取代的4至8元环垸 基环，或116和W连同其所连接的碳原子一起形成与4至6元环烷基环稠合的4至8元环 烷基环，其中所述环垸基环中的一个或两个视情况经W或OH取代， 其中所述R6和R7的任何碳原子可视情况经N、 S或O置换；118为H、 (Cj-C6)烷基、羟基(d-C6)垸基、苄基(视情况经苄氧基或苯氧基取代)、 萘基甲基(视情况经一个或多个R1取代)、苯基(C2-C6)烷基(视情况经一个或多个R1 取代)、杂芳基甲基(视情况经R1取代)、环烷基、环烯基、环烷基甲基(其中任何碳原子可视情况经N、 S或O置换且其中所述环垸基甲基可视情况经OH、 CF3、卤基、垸 氧基、垸基、苄氧基或烷酰氧基取代)、环烯基甲基(其中任何碳原子可视情况经N、 S 或O置换且其中所述环烯基甲基可视情况经OH、 CF3、卤基、烷氧基、垸基、苄氧基 或垸酰氧基取代)；或RS和R8连同将其连接在一起的氮和碳原子一起形成4至8元杂环垸基环，更优 选5至6元、甚至更优选6元环；所述杂环垸基环视情况经RS取代。在一些实施例中，本发明针对制备式VP或VIP化合物的方法，其中式VP、 VII* 化合物和其式V前体化合物经R5取代。在其它实施例中，本发明针对制备经取代芳基环烷醇化合物的方法，其包含以下步骤使式I苯乙酸与亚硫酰氯和式V哌嗪化合物:在有效提供式VIII酰胺化合物的时间和条件下接触:<formula>formula see original document page 0</formula>使式VIII酰胺化合物与式II酮:R6在存在碱的情况下在有效提供式VI酰胺化合物的时间和条件下接触:使式VI酰胺化合物与酰胺还原剂在有效提供式VII胺化合物的时间和条件下接触:<formula>formula see original document page 19</formula>;和在有效提供式vip胺化合物的时间和条件下用胺拆分手性酸拆分式vn胺化合物:<formula>formula see original document page 19</formula>其中R1、 R2、 R5、 R6、 117和R8如本文中所定义。在一些实施例中，本发明针对制备式VP或VIPM七合物的方法，其中式VP、 VII* 化合物和其式v前体化合物经R5取代。在某些实施例中，本发明针对制备经取代芳基环垸醇化合物的方法，其包含以下步骤使式IX苯甲醛<formula>formula see original document page 0</formula>与四溴化碳和三芳基膦在有效提供式X二溴烯烃化合物的时间和条件下接触:<formula>formula see original document page 0</formula>使式X 二溴烯烃化合物与式V哌嗪化合物<formula>formula see original document page 0</formula>在有效提供式VIII酰胺化合物的时间和条件下接触:<formula>formula see original document page 0</formula>使式vm酰胺化合物与式n酮:II在存在碱的情况下在有效提供式VI酰胺化合物的时间和条件下接触:使式VI酰胺化合物与酰胺还原剂在有效提供式VII胺化合物的时间和条件下接触:在有效提供式VIP胺化合物的时间和条件下用胺拆分手性酸拆分式VII胺化合物:<formula>formula see original document page 22</formula>
其中R1、 R2、 R5、 R6、 R7和R8如本文中所定义。
在一些实施例中，本发明针对制备式VP或VIPM七合物的方法，其中式VP、 VII* 化合物和其式V前体化合物经R5取代。
在其它实施例中，本发明针对制备非外消旋经取代芳基环烷醇化合物的方法，其包 含以下步骤
用酸拆分手性胺拆分式III酸化合物<formula>formula see original document page 22</formula>
历时有效提供式111*酸化合物的时间且在有效提供式IIP酸化合物的条件下进行:<formula>formula see original document page 0</formula>其中R1、 R2、 116和117如本文中所定义。
无
具体实施例方式
本发明针对制备经取代芳基环垸醇衍生物的方法，且具有来说，针对制备适用于单 独或以组合物形式预防和治疗由单胺再摄取所改善的病状的经取代芳基环烷醇衍生物 的方法，其中所述病状包括血管舒縮症状(VMS)、性功能障碍、胃肠和泌尿生殖病症、 慢性疲劳综合征、纤维肌痛综合征、神经系统病症和其组合，尤其那些选自由以下各病
组成的群组的病状严重抑郁症、血管舒縮症状、压力性和急迫性尿失禁、纤维肌痛、 疼痛、糖尿病神经病和其组合。
提供下列定义以充分理解本说明书中所使用的术语和縮写。
除非上下文另有明确指示，否则如本文和随附权利要求书中所使用，单数形式"一" 包括多个参考物。因此，例如，提及"拮抗剂"包括多种所述拮抗剂，且提及"化合物" 是提及一种或一种以上化合物和所属领域的技术人员已知的其等价物等。
说明书中的縮写对应于如下度量单位、技术、性质或化合物"min"意指分钟，"h" 意指小时，'VL"意指微升，"mL"意指毫升，"mM"意指毫摩尔浓度，"M"意指摩尔 浓度，"mmole"意指毫摩尔，"cm"意指厘米，"SEM"意指平均值的标准误差且"IU" 意指国际单位。"A'C"和△ "ED5o值"意指产生所观察到的病状或效应的50%减轻的剂 量(50%平均最大端点)。
"去甲肾上腺素再摄取抑制剂"縮写为NRI。
"血清素再摄取抑制剂"縮写为SRI。
"去甲肾上腺素"縮写为NE。
"血清素"縮写为5-HT。术语"组分"、"化合物的组合物"、"化合物"、"药物"或"药理学活性剂"或"活 性剂"或"药物"在本文中可互换使用以指当投与个体(人类或动物)时通过局部和/ 或全身作用诱发想要的药理和/或生理效应的标的化合物或组合物。
术语"组分"、"药物"或"药理学活性剂"或"活性剂"或"药物"在本文中可互 换使用以指当投与生物体(人类或动物)时通过局部和/或全身作用诱发想要的药理和/ 或生理效应的标的化合物或组合物。
术语"调节"是指增强或抑制生物活性或过程(例如，受体结合或信号转导活性) 的功能性的能力。这种增强或抑制可能视特定事件的出现而定，诸如信号转导路径的活 化，和/或可能仅在特定细胞类型中才显现。调节剂意欲包含任何化合物，例如，抗体、 小分子、肽、寡肽、多肽或蛋白质，优选小分子或肽。
如本文所使用，术语"抑制剂"是指抑制、抑止、压制或降低诸如血清素再摄取活 性或去甲肾上腺素再摄取活性的特定活性的任何药剂。
如本文中所使用的术语"抑制剂"意欲包含任何化合物，例如，抗体、小分子、肽、 寡肽、多肽或蛋白质，优选小分子或肽，其展现对哺乳动物、优选人类去甲肾上腺素再 摄取或血清素再摄取与去甲肾上腺素再摄取两者的部分、完全、竞争性和/或抑制性效应， 从而减弱或阻滞，优选减弱部分或所有内源性去甲肾上腺素再摄取或血清素再摄取与去 甲肾上腺素再摄取两者的生物学效应。
在本发明内，式I化合物可以医药学上可接受的盐的形式制备。如本文中所使用的 术语"医药学上可接受的盐"是指由医药学上可接受的无毒酸制备的盐，包括无机盐和 有机盐。合适的非有机盐包括无机和有机酸，诸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、 柠檬酸、乙垸磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙基磺酸、乳酸、苹 果酸、马来酸、扁桃酸、甲垸磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、丁二酸、硫 酸、酒石酸、对甲苯磺酸和其类似酸。尤其优选为盐酸、氢溴酸、磷酸和硫酸，且最优 选为盐酸盐。
如本文中所使用的术语"垸基"是指具有1至约20个碳原子、优选1至IO个碳原 子、更优选1至6个碳原子且甚至更优选1至4个碳原子的脂肪烃链，且包括直链和支 链，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、 异戊基、新戊基、正己基和异己基。低碳烷基是指具有1至4个碳原子的垸基。
如本文中所使用的术语"亚垸基"是指具有1至约20个碳原子、较优选1至IO个 碳原子、更优选1至6个碳原子且甚至更优选1至4个碳原子的二价脂肪烃链且包括直 链和支链，诸如亚甲基。如本文中所使用的术语"垸氧基"是指基团R-O-，其中R为具有1至6个碳原子
的垸基。
如本文中所使用的术语"烷氧基羰基"是指基团R-O-C(-O)-，其中R为具有1至6
个碳原子的垸基。
如本文中所使用的术语"烷酰基"是指基团R-C(K))-，其中R为具有1至6个碳原 子的垸基。
如本文中所使用的术语"垸酰氧基"是指基团R-C(=0)-0-，其中R为具有1至6
个碳原子的垸基。
如本文中所使用的术语"烷基氨基羰基"是指基团R-NH-C(=0)-，其中R为具有1 至6个碳原子的垸基。
如本文中所使用的术语"垸基羰基氨基"是指基团R-C(=0)-NH，其中R为具有1 至6个碳原子的烷基。
如本文中所使用的术语"烯基"或"烯系"是指具有至少两个碳原子(例如2至20
个碳原子)的具有一个或多个双键的烷基，其中烷基如本文中所定义。烯基可视情况经 取代。
如本文中所使用的术语"炔基"是指具有至少两个碳原子(例如2至20个碳原子) 的具有一个或多个三键的烷基，其中烷基如本文中所定义。炔基可视情况经取代。
如本文中所使用的术语"芳基"是指具有约5至约50个碳原子(和其中碳原子的 范围和特定数目的所有组合和子组合)的视情况经取代的单环、双环、三环或其它多环 芳环系统，其中优选为约6至约IO个碳。非限定性实例包括(例如)苯基、萘基、蒽 基和菲基。
如本文中所使用的术语"杂芳基"是指视情况经取代的单环、双环、三环或其它多 环芳环系统，其包括至少一个且优选1至约4个选自硫、氧和氮的杂原子环成员。杂芳 基可具有(例如)约4至约50个环原子(和其中碳原子的范围和特定数目的所有组合 和子组合，例如5至20个)，其中优选为约5至约IO个环原子。杂芳基的非限制性实 例包括(例如)吡咯基、呋喃基、吡啶基、1，2,4-噻二唑基、嘧啶基、噻吩基、异噻唑 基、咪唑基、四唑基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、苯并噻吩基、异 苯并呋喃基、吡唑基、吲哚基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基和异噁唑基。
如本文中所使用的术语"杂芳基甲基"是指基团R-CH2-，其中R为如本文中所定 义的杂芳基。
如本文中所使用的术语"环垸基"是指具有3至约20个碳原子(和其中碳原子的范围和特定数目的所有组合和子组合)的在其结构中具有一个或多个环的视情况经取代 的烷基，其中优选为3至约IO个碳原子。多环结构可为桥环或稠环结构。基团包括(但 不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环辛基、2-[4-异丙基-l-甲基-7-氧杂-双环 [2.2.1]庚基]、2-[l,2，3，4-四氢-萘基]和金刚垸基。
如本文中所使用的术语"环烷基甲基"是指基团R-CH2-，其中R为如本文中所定 义的环烷基。
如本文中所使用的术语"环烯基"是指具有3至约20个碳原子(和其中碳原子的 范围和特定数目的所有组合和子组合)的在其结构中具有一个或多个环的视情况经取代 的烯基，其中优选为3至约IO个碳原子。多环结构可为桥环或稠环结构。基团包括(但 不限于)环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基和环辛烯基。
如本文中所使用的术语"环烯基甲基"是指基团R-CH2-，其中R为如本文中所定 义的环烯基。
如本文中所使用的术语"碳化二亚胺"是指式R-N二C^N-R的化合物，其中R各自 独立地为视情况经取代的环状或脂环族脂肪径或芳香烃。
如本文中所使用的术语"磺酰胺基"是指含有基团-S(0)2-NR-的部分，其中R为如 本文中所定义的H或烷基。
如本文中所使用的术语"磺酰基"是指含有基团-S(0)2-和-S(0)2-R-的部分，其中R 为如本文中所定义的亚垸基，包括烷基磺酰基。
如本文中所使用的术语"卤基"或"卤素"是指氯、溴、氟和碘。
如本文中所使用的术语"接触"是指使化合物靠在一起直到在允许分子间相互作用 和伴随这些相互作用的化学变化的距离内。术语"接触"包括两种或两种以上反应物之 间的化学反应。使化合物接触通常发生在液相中。为最优化产率，在有效提供想要产物 的时间和条件下适当地进行反应。
如本文中所使用的术语"拆分"是指在产物中从两种对映异构体的任何混合物中增 强或富集一种对映异构体优于其对映体的含量的任何方法。这些混合物包括那些其中对 映异构体等量(外消旋体)或不等量(那些混合物具有对映异构过量的一种或另一种对 映异构体)存在的混合物。
相信本文中使用的化学式和名称正确且精确地反映以下化合物。然而，本发明的性
质和涵义并不完全或部分依赖于视这些化学式的理论修正。因此，应理解本文中所使用
的化学式以及归属于相应指示的化合物的化学名称无论如何不希望限制本发明，包括将
其局限于任何特定互变异构形式或任何特定光学或几何异构体。当本文中出于诸如分子量的物理性质或诸如化学式的化学性质使用各范围时，希望 包括其中范围特定实施例的所有组合和子组合。当任何变量在任何组成部分或任何化学式中出现超过1次时，其在每次出现时的定 义与所有其它出现时的定义无关。容许取代基和/或变量的组合，只要这些组合产生稳定化合物。在碳原子可经诸如n、 s或o的杂原子置换的化合物中，这些置换基团中的每一个 可以与碳原子相同的方式取代，只要这些取代技术上可行且不违反价数或形成不稳定物 质。因此，例如，如果任何碳环原子可经-oh或rS取代，那么碳原子(如果置换)可 为nh、 nr5、 noh、 s或o，即使这些取代未明确说明。在某些实施例中，本发明针对制备经取代芳基环烷醇化合物的方法，其包含以下步骤使式i苯乙酸与式n酮:在存在碱的情况下反应以提供式iii酸化合物:<formula>formula see original document page 0</formula>用酸拆分手性胺拆分式III酸化合物以提供式IIP酸化合物:<formula>formula see original document page 0</formula>*使式111*化合物与式V哌嗪化合物<formula>formula see original document page 0</formula>在存在偶合剂的情况下反应以提供式VP酰胺化合物:<formula>formula see original document page 29</formula>使式VP酰胺化合物与酰胺还原剂反应以提供式VIP胺化合物:<formula>formula see original document page 29</formula>其中R1、 R2、 R5、 R6、 117和R8如本文中所定义。 在某些优选实施例中，所述方法进一步包含使式VIP化合物<formula>formula see original document page 0</formula>
与盐酸在有效形成式VIP化合物盐酸盐的时间和条件下接触的步骤，更优选其中所 述盐酸盐为式VIP化合物的二盐酸盐。甚至更优选所述方法进一步包含使式VIP化合物的盐酸盐的再结晶的步骤，其中使所述盐酸盐从包含醇或醇醚混合物的溶剂中再结晶， 甚至更优选其中醇醚混合物包含甲基叔丁基醚和甲醇。在某些优选实施例中，R'和W各自独立地为H或三氟甲氧基，更优选W和f中 的至少一个为三氟甲氧基，又更优选W为三氟甲氧基，甚至更优选R'为三氟甲氧基且 R2为H。在其它优选实施例中，式I化合物为经一或两个三氟甲氧基、更优选一个三氟甲氧 基取代的苯乙酸，式I化合物更优选为三氟甲氧基苯乙酸，又更优选为间-(三氟甲氧基) 苯乙酸。在一些优选实施例中，哌嗪环中的RS为H或(C,-C6)垸基。当RS为(C,-C6)垸基时， 其优选为(Q-C3)烷基，更优选为甲基。在其它优选实施例中，116和W连同其所连接的碳原子一起形成具有4至8个碳原 子、更优选5至6个碳原子、又更优选6个碳原子的环。在某些优选实施例中，式n化合物为环己酮。在一些优选实施例中，式III化合物为(l-羟基-环己-l-基)-(3-三氟甲氧基苯基)-乙酸。 在某些优选实施例中，式111*化合物为(7 )-(1-羟基-环己-1-基)-(3-三氟甲氧基苯基)-乙酸。在一些优选实施例中，RS为H。在其它优选实施例中，式V化合物为二甲基哌嗪，更优选为2,6-二甲基哌嗪，又更 优选为[2S、6R"-二甲基哌嗪。在某些优选实施例中，式VP化合物为1-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)-211-(1-羟基环己-1-基)-2-(3-三氟甲氧基苯基)乙酮，更优选为l-(3S、5R、二甲基哌嗪-l-基)-2R-(l-羟基环己 小基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酮。在一些优选实施例中，式VIP化合物为1S-[2-(3，5-二甲基哌嗪-l-基)-l-(3-三氟甲氧 基苯基)乙基]环己醇，其中更优选为lS-[2-(3S、5R、二甲基哌嗪-l-基)-l-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基]环己醇。在以上提及的方法的某些优选实施例中，碱为MH、 MNR9R9、垸基锂或芳基锂或 其任何组合，其中M为钠、钾或锂，且W各自独立地为H、烷基、Si(垸基)3。在以上提及的方法的某些优选实施例中，酸拆分手性胺为(S)-甲基苄基胺、(i )-甲基 苄基胺、D-(+)-氨基丁醇、(+)-脱氢松香胺、(-)-麻黄碱、(-)-伪麻黄碱、(-)-降麻黄碱、(-)-辛可尼丁、马钱子碱、(+)-苄基苯乙胺、(-)-苄基苯乙胺、(-)-(a-苯基丙基)胺、(+)-2-氨 基乙醇或奎尼丁或其任何组合。酸拆分手性胺更优选为(S)-甲基苄基胺、(i )-甲基苄基胺、 (+)-脱氢松香胺、(+)-苄基苯乙胺或(-)-苄基苯乙胺或其任何组合。在本发明的一些实施 例中，优先通过拆分富集(S)-异构体的含量。当(S)-异构体为想要的异构体时，优先用选 自由(S)-甲基苄基胺、(+)-脱氢松香胺或(+)-苄基苯乙胺或其任何组合组成的群组的酸拆 分手性胺进行拆分。在本发明的其它实施例中，优先通过拆分富集(/ )-异构体的含量。 当(i )-异构体为想要的异构体时，优先用选自由(i )-甲基苄基胺或(-)-苄基苯乙胺或其任 何组合组成的群组的酸拆分手性胺进行拆分。在一些实施例中，式m化合物的拆分后，式111*化合物的对映异构过量为想要的手 性异构体的至少约20%，更优选至少约40%,甚至更优选至少约60%，又更优选约80%， 甚至更优选至少约卯％，且又甚至更优选为想要的手性异构体的至少95%。举例来说， 拆分式III化合物后，式IIP(S)-异构体为至少约20%对映异构过量。在以上提及的方法的其它优选实施例中，偶合剂为六氟磷酸(苯并三哇-l-基氧基)三(二甲基氨基)鳞(BOP)、六氟磷酸(苯并三唑-l-基氧基)三吡咯垸鳞(PyBOP)或N，N-二垸基、N,N-二芳基或N-芳基-N-垸基碳化二亚胺(具有或不具有视情况可选1-羟基苯并三唑)。如以下文献所述可见其它合适的偶合剂奔驰.吉(Benz. G.)，"鹰:^^/7/^关众会激游合成"("5^W/zew、 o/^w/cfe (3"d/ e/a"c/Compow"A"),第2.3章，综合有机合成(Comprehensive Organic Synthesis),第6巻，第381-417页，曲斯特*比'莫(Trost,B. M.)编，贝加孟出版社(Pergammon Press),第1版，NY (1991)或贝利*皮*德(Bailey,P. D.)等人，"^^" ('W/mVfey")，第5.06章，"综合有机官能团转化(ComprehensiveOrganic Functional Group Transformations)",第5巻，第257-307页，卡曲兹奇 阿 瑞(Katritsky, A. R.)编，贝加孟出版社(Pergammon Press)，第1版，NY (1995)，其揭示内容全部以引用的方式并入本文中。在以上提及的方法的其它优选实施例中，酰胺还原剂为硼烷、氢化双(2-甲氧基乙氧 基)铝、铝垸(allane)、 A1H2C1或其它氢化氯铝、氢化铝锂、DIBAL或其混合物。在其它实施例中，本发明针对制备经取代芳基环烷醇化合物的方法，其包含以下步骤使式I苯乙酸<formula>formula see original document page 32</formula>与式V哌嗪化合物:<formula>formula see original document page 32</formula>在存在偶合剂的情况下反应以提供式VIII酰胺化合物:使式VIII酰胺化合物与式II酮:O,R6在存在碱的情况下反应以提供式VI酰胺化合物:VI使式VI酰胺化合物与酰胺还原剂反应以提供式VII胺化合物:<formula>formula see original document page 0</formula>VII用胺拆分手性酸拆分式VII胺化合物以提供式VIP胺化合物:其中-W为苯基、萘基、杂芳基、苄氧基、苯氧基、萘氧基、苯基乙氧基、苯氧基乙氧基、 萘基甲氧基、萘基乙氧基、苯基羰基氨基、苯基氨基羰基、三氟甲氧基、腈、烯基、炔基、磺酰基、磺酰胺基、烷酰基、垸氧基羰基、烷基氨基羰基或氨基；其中所述苯基、萘基、杂芳基、苄氧基、苯氧基、萘氧基、苯基乙氧基、苯氧基乙 氧基、萘基甲氧基、萘基乙氧基、苯基羰基氨基和苯基氨基羰基视情况经一个或多个R2取代；112为H或一个或两个选自由以下各基组成的群组的相同或不同的取代基OH、垸 基、垸氧基、卤基、三氟甲基、烷酰氧基、亚甲二氧基、三氟甲氧基、腈、硝基、烯基、 炔基、磺酰基和磺酰胺基；RS各自独立地为H、 (d-C6)垸基或三氟甲基；116和W独立地为视情况经R5或OH取代的(d-C6)垸基或视情况经R5或OH取代的(C3-C6)环烷基；或R6和R7连同其所连接的碳原子一起形成视情况经R5或OH取代的4至8元环垸 基环，或116和W连同其所连接的碳原子一起形成与4至6元环烷基环稠合的4至8元环 烷基环，其中所述环烷基环中的一个或两个视情况经RS或OH取代， 其中所述R6和R7中的任何碳原子可视情况经N、 S或O置换； 118为H、 (d-C6)烷基、羟基(d-C6)烷基、苄基(视情况经苄氧基或苯氧基取代)、 萘基甲基(视情况经一个或多个R1取代)、苯基(C2-C6)垸基(视情况经一个或多个R1 取代)、杂芳基甲基(视情况经R1取代)、环垸基、环烯基、环垸基甲基(其中任何碳 原子可视情况经N、 S或O置换且其中所述环烷基甲基可视情况经OH、 CF3、卤基、烷 氧基、烷基、节氧基或烷酰氧基取代)、环烯基甲基(其中任何碳原子可视情况经N、 S 或O置换且其中所述环烯基甲基可视情况经OH、 CF3、卤基、烷氧基、垸基、苄氧基 或垸酰氧基取代)；或115和R8连同将其连接在一起的氮和碳原子一起形成4至8元杂环垸基环，更优 选5至6元、甚至更优选6元环；所述杂环垸基环视情况经RS取代。 在某些优选实施例中，其中式I苯乙酸与式V哌嗪化合物偶合:<formula>formula see original document page 36</formula>所釆用的偶合剂可为使有机酸转化为相应酰基氯(诸如亚硫酰氯)的任何试剂。或 者，偶合剂可为单独的或为与诸如1-羟基苯并三唑的催化剂组合的N,N-二垸基、N,N-二芳基或N-垸基-N-芳基-碳化二亚胺。在其它优选实施例中，偶合剂可为六氟磷酸(苯并 三唑-l-基氧基)三(二甲基氨基)鳞(BOP)、六氟磷酸(苯并三唑-l-基氧基)三吡咯烷鳞 (PyBOP)或本说明书中所提及或所属领域的一般技术人员已知作为有效使胺与羧酸偶 合以形成相应酰胺的试剂的其它所述化合物，诸如以下文献中所揭示的化合物奔驰*吉 (Benz. G.), "^:^^〃/#关众会激游#成"("5>"//2"^ o/Jw/des a"c/i e/"&dCow; oim(^"), 第2.3章，综合有机合成(Comprehensive Organic Synthesis),第6巻，第381-417页，曲 斯特 比'莫(Trost,B. M.)编，贝加孟出版社(Pergammon Press),第1版，NY (1991) 或贝利 皮 德(Bailey, P. D.)等人，(,第5.06章，综合有机官能 团转化(Comprehensive Organic Functional Group Transformations),第5巻，第257-307 页，卡曲兹奇 阿 瑞(Katritsky, A. R.)编，贝加孟出版社(Pergammon Press),第1 版，NY (1995)，其揭示内容全部以引用的方式并入本文中。在又其它实施例中，本发明针对制备经取代芳基环垸醇化合物的方法，其包含以下 步骤使式IX苯甲醛与四溴化碳和三芳基膦反应以提供式X二溴烯烃化合物:R1X使式X 二溴烯烃化合物与式V哌嗪化合物反应:R5R5V以提供式VIII酰胺化合物R'R5-.R5R2-R1V川使式VIII酰胺化合物与式II酮在存在碱的情况下反应以提供式VI酰胺化合物:使式VI酰胺化合物与酰胺还原剂反应以提供式VII胺化合物:VII用胺拆分手性酸拆分式VII胺化合物以提供式VIP胺化合物:<formula>formula see original document page 0</formula>VII*其中R1、 R2、 R3、 R5、 R6、 117及118如本文中所定义。在其它实施例中，本发明针对制备非外消旋经取代芳基环垸醇化合物的方法，其包含以下步骤用酸拆分手性胺拆分式HI酸化合物<formula>formula see original document page 0</formula>川以提供式111*酸化合物:其中R1、 R2、 116和R"如本文中所定义， 或其医药学上可接受的盐。在以上提及的方法的某些优选实施例中，酸拆分手性胺为(S)-甲基苄基胺、(i )-甲基 苄基胺、D-(+)-氨基丁醇、(+)-脱氢松香胺、(-)-麻黄碱、(-)-伪麻黄碱、(-)-降麻黄碱、(-)-辛可尼丁、马钱子碱、(+)-苄基苯乙胺、(-)-苄基苯乙胺、(-)-(a-苯基丙基)胺、(+)-2-氨基 乙醇或奎尼丁或其任何组合。酸拆分手性胺更优选为(S)-甲基苄基胺、(i )-甲基苄基胺、 (+)-脱氢松香胺、(+)-苄基苯乙胺或(-)-苄基苯乙胺或其任何组合。在本发明的一些实施 例中，优先通过拆分富集(S)-异构体的含量。当(S)-异构体为想要的异构体时，优先用选 自由(S)-甲基苄基胺、(+)-脱氢松香胺或(+)-苄基苯乙胺或其任何组合组成的群组的酸拆 分手性胺进行拆分。在本发明的其它实施例中，优先通过拆分富集(7 )-异构体的含量。 当(i )-异构体为想要的异构体时，优先用选自由(i )-甲基苄基胺或(-)-苄基苯乙胺或其任何组合组成的群组的酸拆分手性胺进行拆分。在以上提及的方法的一些实施例中，在式m化合物的拆分后，式IIP化合物的对映 异构过量为想要的手性异构体的至少约20%，更优选至少约40%,甚至更优选至少约 60%、又更优选约80%、甚至更优选至少约卯％，且又甚至更优选为想要的手性异构体 的至少95%。在以上提及的方法的某些优选实施例中，在存在拆分溶剂、优选为惰性溶剂的情况 下进行拆分。非限制性实例包括烃和腈溶剂，诸如己烷、己烷类和乙腈和其混合物。在 一些优选实施例中，酸和胺在彼此接触之前可个别地溶解于醇或其它相容性溶剂中。非 限制性实例包括C^-C3醇，其中更优选为甲醇。在其它优选实施例中，在添加拆分溶剂 之前蒸发醇或其它相容性溶剂。虽然拆分步骤期间的温度并不关键，但作为一般指导，最初可加热混合物以增强式m化合物和所选择的酸拆分手性胺在彼此和/或溶剂中的溶解性。然后可视情况去除任何所施加的热量，且在约0'C至约25'C范围内的温度下进行拆分。在一些优选实施例中，可将拆分步骤中所形成的晶体分离且通过重复所述过程来 进一步拆分。虽然酸与酸拆分胺的比率并不关键，但出于效率的原因，胺与想要的对映异构酸的典型等价范围为约0.5:1至约1.5:1，更优选约0.75:1至约1.25，其中甚至更优 选为约1:1至约1.2:1。在任何以上所说明的方法中，可应用下列优选实施例。在某些优选实施例中，W为苯基、萘基、杂芳基、苄氧基、苯氧基、萘氧基、苯基乙氧基、苯氧基乙氧基、萘基甲氧基、萘基乙氧基、苯基羰基氨基、苯基氨基羰基、三氟甲氧基、腈、烯基、炔 基、磺酰基、磺酰胺基、烷酰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基或氨基；其中所述苯基、萘基、杂芳基、苄氧基、苯氧基、萘氧基、苯基乙氧基、苯氧基乙 氧基、萘基甲氧基、萘基乙氧基、苯基羰基氨基和苯基氨基羰基视情况经一个或多个关 于112定义的取代基取代；112为H、 OH、烷基、烷氧基、卤基、三氟甲基、垸酰氧基、亚甲二氧基、三氟甲 氧基、腈、硝基、烯基、炔基、磺酰基或磺酰胺基；RS各自独立地为H、 (d-C6)垸基或三氟甲基；W和R 连同其所连接的碳原子一起形成具有4至8个碳原子的环；且 W为H、 (C,-C6)烷基、羟基(d-C6)垸基、苄基(视情况经苄氧基或苯氧基取代)、 萘基甲基(视情况经一个或多个R1取代)、苯基(CVC6)烷基(视情况经一个或多个R1 取代)、杂芳基甲基(视情况经R1取代)、环烷基、环烯基、环垸基甲基(其中任何碳 原子可视情况经N、 S或O置换且其中所述环烷基甲基可视情况经OH、 CF3、卤基、烷 氧基、烷基、节氧基或烷酰氧基取代)、环烯基甲基(其中任何碳原子可视情况经N、 S 或O置换且其中所述环烯基甲基可视情况经OH、 CF3、卤基、垸氧基、烷基、苄氧基 或烷酰氧基取代)；RS和R8连同将其连接在一起的氮和碳原子一起形成4至8元杂环垸基环，更优选5 至6元、甚至更优选6元环；所述杂环烷基环视情况经RS取代。 在某些优选实施例中，W为苯基、萘基、杂芳基、苄氧基、苯氧基、萘氧基、苯基乙氧基、苯氧基乙氧基、 萘基甲氧基或萘基乙氧基；其中所述苯基、萘基、杂芳基、苄氧基、苯氧基、萘氧基、苯基乙氧基、苯氧基乙 氧基、萘基甲氧基和萘基乙氧基视情况经一个或多个112取代；f为H、 OH、烷基、垸氧基、卤基、三氟甲基、烷酰氧基、亚甲二氧基、三氟甲 氧基、腈、硝基、烯基、炔基、磺酰基或磺酰胺基；RS各自独立地为H、 (C广C6)烷基或三氟甲基；RS和W连同其所连接的碳原子一起形成具有4至8个碳原子的环；且 W为H、 (d-C6)烷基、羟基(C,-C6)垸基、苄基(视情况经苄氧基或苯氧基取代)、 萘基甲基(视情况经一个或多个R1取代)、苯基(C2-C6)烷基(视情况经一个或多个R1 取代)、杂芳基甲基(视情况经R1取代)、环垸基、环烯基、环烷基甲基(其中任何碳 原子可视情况经N、 S或O置换且其中所述环垸基甲基可视情况经OH、 CF3、卤基、烷氧基、烷基、节氧基或烷酰氧基取代)、环烯基甲基(其中任何碳原子可视情况经N、 S 或0置换且其中所述环烯基甲基可视情况经0H、 CF3、卤基、垸氧基、垸基、苄氧基 或烷酰氧基取代)。在某些优选实施例中，R'为三氟甲氧基、腈、烯基或炔基；W为H、 OH、烷基、垸氧基、卤基或三氟甲基；RS各自独立地为H、 (d-C6)垸基或三氟甲基；W和W连同其所连接的碳原子一起形成具有4至8个碳原子的环；且 W为H、 (d-C6)烷基、羟基(d-C6)垸基、苄基(视情况经苄氧基或苯氧基取代)、 萘基甲基(视情况经一个或多个R1取代)、苯基(C2-C6)烷基(视情况经一个或多个R1 取代)、杂芳基甲基(视情况经R1取代)、环垸基、环烯基、环垸基甲基(其中任何碳 原子可视情况经N、 S或O置换且其中所述环烷基甲基可视情况经OH、 CF3、卤基、烷 氧基、烷基、节氧基或烷酰氧基取代)、环烯基甲基(其中任何碳原子可视情况经N、 S 或O置换且其中所述环烯基甲基可视情况经OH、 CF3、卤基、垸氧基、垸基、苄氧基 或烷酰氧基取代)；115和R8连同将其连接在一起的氮和碳原子一起形成具有4至8个碳原子的环；视 情况经RS取代。在某些优选实施例中，R'为三氟甲氧基、腈、烯基或炔基；f为H、 OH、烷基、烷氧基、卤基或三氟甲基；RS各自独立地为(d-C6)垸基或三氟甲基；W和W连同其所连接的碳原子一起形成具有4至8个碳原子的环；且R8为H或(d-C6)垸基。在某些优选实施例中，W为苯基、萘基、杂芳基、苄氧基、苯氧基、萘氧基、苯基 乙氧基、苯氧基乙氧基、苯基羰基氨基、苯基氨基羰基、三氟甲氧基、腈、烯基、炔基、 磺酰基、磺酰胺基、烷酰基、垸氧基羰基、烷基氨基羰基或氨基。在某些优选实施例中，W为H、 OH、烷基(尤其甲基、乙基、丙基和丁基)、垸氧 基(尤其甲氧基和乙氧基)或卤基(尤其氯、氟、和溴)。在某些优选实施例中，哌嗪环中的RS各自独立地为H或(d-C6)烷基(尤其甲基、乙基、丙基和丁基)。在某些尤其优选的实施例中，哌嗪环中的RS各自为甲基。在某些优选实施例中，116和W独立地为(d-C6)垸基(尤其甲基、乙基、丙基和丁基)或(C3-C6)环烷基(尤其环丙基、环丁基和环己基)。在某些优选实施例中，W和W连同其所连接的碳原子一起形成具有4至8个碳原 子的环。在某些优选实施例中，W为H、 (d-C6)烷基(尤其甲基、乙基、丙基和丁基)、羟 基丁基、苄基、萘基甲基、苯基(C2-C6)垸基、杂芳基甲基、环烷基(尤其环丙基、环丁 基和环己基)、环烯基、环烷基甲基、环烯基甲基。在某些优选实施例中，W和RS连同将其连接在一起的氮和碳原子一起形成视情况 经R5取代的4至8元杂环烷基环。W和R7的实例连同其所连接的碳原子一起形成具有4至8个碳原子的环，包括4、 5或6元碳环，例如环己环。Rt的实例包括三氟甲氧基；噻吩基；苯氧基；苯基乙氧基；萘氧基；萘基甲氧基； 萘基乙氧基；具有2至6个碳原子的烯基；具有2至6个碳原子的炔基；视情况经一个、两个或三个选自卤基、亚甲二氧基、腈、硝基、具有1至6个碳原子的垸氧基、具有1 至6个碳原子的垸基、具有2至6个碳原子的烯基、具有2至6个碳原子的炔基、三氟 甲氧基和三氟甲基的取代基取代的苯基；和视情况经一或两个选自齒基、具有1至6个 碳原子的垸氧基、具有1至6个碳原子的垸基和三氟甲基取代基取代的苄氧基。 ^的实例为氢、卤基、具有1至6个碳原子的烷氧基和羟基。R8可(例如)为H、具有1至6个碳原子的垸基、羟基(d-C6)烷基、节基、苯基(C2-C6)垸基和环烷基甲基。R5 (例如)各自独立地选自H和具有1至6个碳原子的烷基，尤其甲基、乙基、正 丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。由本发明的方法制备的优选式VII或VIIM七合物包括1-{2-哌嗪-1-基-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐；1-{2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐；1-{1-[4-(节氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐；1-{2-哌嗪-1-基-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐；1-{2-哌嗪-1-基-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环丁醇二盐酸盐； 1-{1-[4-(苄氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环丁醇二盐酸盐；l-[l-[4-(苄氧基)苯基]-2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙基]环丁醇二盐酸盐； 1-{2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环丁醇二盐酸盐；1-{1-[3-(苄氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐；-[1-[3-(节氧基)苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐； [-{1-[3-(节氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环丁醇二盐酸盐； [-{1_[3-(节氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环丁醇二盐酸盐； [-[卜(3',4'-二氯-U'-联苯-3-基)-2-哌嗪-l-基乙基]环己醇二盐酸盐； [-[1-(3'，4'-二氯-1，1'-联苯-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐； [-[l-(U'-联苯-3-基)-2-哌嗪-l-基乙基]环己醇二盐酸盐； [-[l—(4'-氯-l,l'-联苯-3-基)-2-哌嗪小基乙基]环己醇二盐酸盐； l-[l-(4'-氯-U'-联苯-3-基)-2-哌嗪-l-基乙基]环己醇二盐酸盐； :-[l-(3'-氯-l,l'-联苯-3-基)-2-哌嗪-l-基乙基]环己醇二盐酸盐； ,-[l-(2'-氟-U'-联苯-3-基)-2-哌嗪-l-基乙基]环己醇马来酸盐； -[1-(3',4'-二氟-1,1'-联苯-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐； .-[1-(3',4'-二氯-1，1'-联苯-2-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐； -[1-(1,1'-联苯-2-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐； -[1-(3'-氯-1，1'-联苯-2-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐； -{1-[2-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐; -[卜(3',4'-二氯-1,1'-联苯-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环丁醇二盐酸盐； -[1-(3',4'-二氯-1,1'-联苯-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环丁醇二盐酸盐； -[1-(1,1'-联苯-4-基)-2-(4-甲基)哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐； -[1-(3-氰基苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐； -[1-(3-氰基苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐； -[2-哌嗪-1-基-1-(3-乙烯基苯基)乙基]环己醇二盐酸盐；-[2-哌嗪-1-基-1-(4-乙烯基苯基)乙基]环己醇二盐酸盐； -[2-哌嗪-1-基-1-(4-丙-1-炔基苯基)乙基]环己醇二盐酸盐；-[1-(2'-氯-1,1'-联苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐；-[1-(3'-氟-1,1'-联苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐；-[1-(3'-氯-1,1'-联苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐；-[1-(3'-氰基-1,1'-联苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐；-[1-(3'-硝基-1,1'-联苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐；-[1-(3'-甲氧基-1，1'-联苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐；-{2-哌嗪-1-基-1-[3'-(三氟甲氧基)-1,1'-联苯-4-基]乙基}环己醇二盐酸盐；-[1-(4'-氯-1,1'-联苯-4-基)-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐；l-[l-(3'，4'-二氯-U'-联苯-4-基)-2-哌嗪-l-基乙基]环己醇二盐酸盐；1-[1-(2'-氯-1,1'-联苯-4-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐；1-[1-(3'-氯-1，1'-联苯-4-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐；HM3'-氰基-l，I'-联苯-4-基)-2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙基]环己醇二盐酸盐；1_[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(3'-硝基-1,1'-联苯-4-基)乙基]环己醇二盐酸盐；1-[1-(3'-甲氧基-1,1'-联苯-4-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐；1_[1-(4'-氟-1，1'-联苯-4-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐；l-[l-(4'-甲基-l,l'-联苯-4—基)-2-(4-甲基哌嗪小基)乙基]环己醇二盐酸盐；l-[l-(3'-氯-l，l'-联苯-4-基)-2-哌嗪-l-基乙基]环丁醇二盐酸盐；1-{2-哌嗪-1-基-1-[3'-(三氟甲氧基)-1，1'-联苯-4-基]乙基}环丁醇二盐酸盐；l-[l-(3'，4'-二氯-l，l'-联苯-4-基)-2-哌嗪-l-基乙基]环丁醇二盐酸盐；l-[l-(3',5'-二氯-l,r-联苯-4-基)-2-哌嗪-l-基乙基]环丁醇二盐酸盐；l-((lS)-2-哌嗪-l-基-l-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基)环己醇二盐酸盐；l-((lR)-2-哌嗪-l-基-l-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基)环己醇二盐酸盐；l-KlS)-2-(4-甲基哌嗪-l-基)-l-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基)环己醇二盐酸盐；l-((lR)-2-(4-甲基哌嗪-l-基)-l-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基〉环己醇二盐酸盐；l-[l-(3',4'-二氯-l,l'-联苯-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙基]环己醇二盐酸盐；1-{2-哌嗪-1-基-1-[3'-(三氟甲氧基)-1,1'-联苯-3-基]乙基}环己醇二盐酸盐；1-{2-哌嗪-1-基-1-[4'-(三氟甲基)-1,1'-联苯-3-基]乙基}环己醇二盐酸盐；l-[l-(3',4'-二甲氧基-l,l'-联苯-3-基)-2-哌嗪-l-基乙基]环己醇二盐酸盐；1-{1-[6-甲氧基-3'-(三氟甲氧基)-1,1'-联苯-3-基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐;l-[l-(3',4'-二氯-6-甲氧基-l，l'-联苯-3-基)-2-哌嗪-l-基乙基]环己醇二盐酸盐；1-{1-[6-甲氧基-4'-(三氟甲基)-1,1'-联苯-3-基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐；l-[l-(6-甲氧基-U'-联苯-3-基)-2-哌嗪-l-基乙基]环己醇二盐酸盐；l-[l-(3'，4'-二氯-6-甲氧基-l，l'-联苯-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙基]环己醇二盐酸盐；l-[l-[6-甲氧基-3'-(三氟甲氧基)-l,l'-联苯-3-基]-2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙基]环己醇二 盐酸盐；l-[l-[6-甲氧基-4'-(三氟甲基)-U'-联苯-3-基]-2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙基]环己醇二盐 酸盐；1-{1-[4-(苄氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐；l-[l-[4-(苄氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙基]环己醇二盐酸盐；1- [l-[4-(苄氧基)-3-溴苯基〗-2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙基]环己醇二盐酸盐；.2- (苄氧基)-5-[1-(1-羟基环己基)-2-哌嗪-1-基乙基]苯甲腈二盐酸盐； 2-(节氧基)-5-[i-(l-羟基环己基)-2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙基]苯甲腈二盐酸盐； 1-{1_[4_(节氧基)-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐；1 — {2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐； 1-{2-[4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)哌嗪-1-基]-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基} 环己醇二盐酸盐；1_{2-[4-(环己基甲基)哌嗪-1-基]-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐；1-{2-(4-乙基哌嗪-1-基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐；1-{2-[顺-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐；l-[l-(2'-氟-l，l'-联苯-4-基)-2-哌嗪-l-基乙基]环己醇二盐酸盐；4'-[l-(l-羟基环己基)-2-哌嗪-l-基乙基]-l,l'-联苯-2-甲腈二盐酸盐；l-[l-(2',5'-二氯-l,l'-联苯-4-基)-2-哌嗪-l-基乙基]环己醇二盐酸盐；1-{1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐；l-[l-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙基]环己醇二盐酸盐；l-[l-(3'-氯-l,r-联苯-4-基)-2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙基]环丁醇二盐酸盐；1-{2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-[3'-(三氟甲氧基)-1,1'-联苯-4-基]乙基}环丁醇二盐酸盐；l-[l-(3',4'-二氯-U'-联苯-4-基)-2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙基]环丁醇二盐酸盐；l-[l-(3',5'-二氯-U'-联苯-4-基)-2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙基]环丁醇二盐酸盐；l-[l-(3-乙炔基苯基)-2-哌嗪-l-基乙基]环己醇二盐酸盐；l-[l-(3-乙炔基苯基)-2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙基]环己醇二盐酸盐；l-[2-哌嗪-l-基-l-(3-丙小炔基苯基)乙基]环己醇二盐酸盐；l-[2-(4-甲基哌嗪-l-基)-l-(3-丙-l-炔基苯基)乙基]环己醇二盐酸盐；1-{2-哌嗪-1-基-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环丁醇二盐酸盐；l-[l-(4-苯氧基苯基)-2-哌嗪-l-基乙基]环己醇二盐酸盐l-[2-(4-甲基哌嗪-l-基)-l-(4-苯氧基苯基)乙基]环己醇二盐酸盐；l-[2-[4—(环己基甲基)哌嗪小基]小(4-苯氧基苯基)乙基]环己醇二盐酸盐；l-[l-(3-苯氧基苯基)-2-哌嗪-l-基乙基]环己醇二盐酸盐； l-[2-(4-甲基哌嗪-l-基)-l-(3-苯氧基苯基)乙基]环己醇二盐酸盐；l-[2-[4-(环己基甲基)哌嗪-l-基]-l-(3-苯氧基苯基)乙基]环己醇二盐酸盐；L[2-[4-甲基小哌嗪基)-l-(4-苯基甲氧基)苯基]乙基]环己醇二盐酸盐；1-{(111)-1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐；1《1S)小[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-哌嗪-l-基乙基)环己醇二盐酸盐；1-[(1R)-1-[4-(节氧基)-3-氯苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐；l-[(lS)—l-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙基]环己醇二盐酸盐；l-((lS)-2-[4-(3-苯基丁基)哌嗪-l-基]-l-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基)环己醇；l-((lS)-2-[(3S)-3-甲基哌嗪-l-基]-l-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基)环己醇;l-((lS)-2-[(3S)-3,4-二甲基哌嗪-l-基]-l-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基)环己醇；l-((lS)-2-(3-乙基哌嗪-l-基)-l-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基》环己醇;l-KlS)-2-[(3S)-3-乙基-4-甲基哌嗪-l-基]-l-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基！环己醇;H(lS)-2-[(3R)-3-乙基-4-甲基哌嗪-l-基]-l-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基)环己醇;l-[(lS)-l-(3-苯氧基苯基)-2-哌嗪-l-基乙基]环己醇；l-[(lR)-l-(3-苯氧基苯基)-2-哌嗪-l-基乙基]环己醇；1-{2-(4-异丙基哌嗪-1-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇；l-((lS)-2-(4-[(lS)-l-苯基乙基]哌嗪-l-基)-l-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基〉环己醇;W(lS)-2-H-[(lR)-l-苯基乙基]哌嗪-l-基卜l-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基)环己醇；l-((lS)-2-[(3R，5S)-3,5-二甲基哌嗪-l-基]-l-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基)环己醇；l-((lS)-l-[3-(三氟甲氧基)苯基]-2-[(3R,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-l-基]乙基〉环己醇;l-((lS)-2-[(3R)-3-甲基哌嗪-l-基]-l-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基)环己醇；l-((lS)-2-[(3R)-3,4-二甲基哌嗪-l-基]-l-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基)环己醇；l-((lS)-2-(八氢-2H-吡啶并[l,2-a]吡嗪-2-基)-l-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基〉环己醇;1-{2-[4-(2-羟基-2-甲基丙基)哌嗪-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇；1-{2-[4-(2-羟基-1,1-二甲基乙基)哌嗪-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇;1-{1-[4-(1-萘氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇；1-{1-[4-(苄氧基)-3-溴-5-甲氧基苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇；l-[l-[4-(苄氧基)-3-溴-5-甲氧基苯基]-2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙基]环己醇；1-{1-[4-(苄氧基)-3,5-二溴苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇；l-[l-[4-(苄氧基)-3，5-二溴苯基]-2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙基]环己醇；(311)-3-甲基-1-{2-哌嗪-1-基-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}-环戊醇；(3R)-3-甲基-H2-(4-甲基哌嗪-l-基)-l-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基〉环戊醇；2，2-二甲基-1-{2-哌嗪-1-基-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环戊醇；2，2-二甲基-1-{2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环戊醇；1-{2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-[4-(1-萘氧基)苯基]乙基}环己醇；4-[1-(1-羟基环己基)-2-哌嗪-1-基乙基]-2-(三氟甲氧基)苯酚；4-[1-(1-羟基环己基)=2=(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-2-(三氟甲氧基)苯酚；1 — {1_[4-甲氧基-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇；1_[1_[4_甲氧基-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇；1-{1-[4-乙氧基-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇；1-[1-[4-乙氧基-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇；1-{1-[4-异丁氧基-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇；1-[1-[4-异丁氧基-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇；1_[1-[4-(苄氧基)-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇；Hl-[4—(2-苯基乙基)苯基]-2-哌嗪小基乙基)环己醇；1-{2-(4_甲基呢嗪-1_基)_1_[4-(2-苯基乙基)苯基]乙基}环己醇； l-[(lS)小[4-(苄氧基)苯基]—2-(4-甲基哌嗪小基)乙基]环己醇；l-[(lR)-l-[4-(苄氧基)苯基]-2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙基]环己醇；1-{1-[4-(苄氧基)-3-氟苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇；l-[l-[4-(苄氧基)-3-氟苯基]-2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙基]环己醇；1-[1-(3-氟-4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇；1-[1-(3-氟-4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇;1-(1-{3-氟-4-[(4-甲基苄基)氧基]苯基}-2-哌嗪-1-基乙基)环己醇；1-[1-{3-氟-4-[(4-甲基苄基)氧基]苯基}-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇；1-[1-(3-氯-4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇；1-[1-(3-氯-4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇;1-[1—(3-氯-4-{[2-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇；1-[1-(3-氯-4-{[2-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇;1-[1-(3-氯-4-{[3-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇；1-[1-(3-氯-4-{[3-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇;1_(1 — {4-[(4-溴-2-氟苄基)氧基]-3-氯苯基}-2-哌嗪-1-基乙基)环己醇；1_[1_{4-[(4-溴-2-氟苄基)氧基]-3-氯苯基}-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇；1-{1-[3-氯-4-(2-萘基甲氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇；1-{1-[4-(2-萘基甲氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇；卜{2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-[4-(2-萘基甲氧基)苯基]乙基}环己醇； 卜(1_{4_[(4-溴-2-氟苄基)氧基]苯基}-2-哌嗪-1-基乙基)环己醇； 1-[1_{4-[(4-溴-2-氟苄基)氧基]苯基}-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇；-[2-哌嗪-1-基小(4-{[4=(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)乙基]环己醇； 1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)乙基]环己醇；卜[2-哌嗪小基-l-(4《3-(三氟甲基)苄基]氧基)苯基)乙基]环己醇； 卜[2-(4-甲基哌嗪小基)-l-(4-『-(三氟甲基)苄基]氧基)苯基)乙基]环己醇；[-[2-哌嗪-1-基-1-(4-{[2-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)乙基]环己醇； [-[2-(4-甲基哌嗪-l-基)-l-(4^[2-(三氟甲基)苄基]氧基)苯基)乙基]环己醇；[-{1-[4-(苄氧基)-3-甲氧基苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇； l-[l-[4-(苄氧基)-3-甲氧基苯基]-2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙基]环己醇； ,-{1-[3-甲氧基-4-(2-萘基甲氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇； -[1-[3-甲氧基-4-(2-萘基甲氧基)苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇； -(1-{4-[(4-溴-2-氟苄基)氧基]-3-甲氧基苯基}-2-哌嗪-1-基乙基)环己醇； -[1-{4-[(4-溴-2-氟苄基)氧基]-3-甲氧基苯基}-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇； -[1-(3-甲氧基-4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇； -[1-(3-甲氧基-4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇; -{1-[3-氯-4-(2-苯基乙氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇； _[1_[3-氯-4-(2-苯基乙氧基)苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇； -(1-{3-氯-4-[(3-甲氧基苄基)氧基]苯基}-2-哌嗪-1-基乙基)环己醇； _[1_{3-氯-4-[(3-甲氧基苄基)氧基]苯基}-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇； -(1-{3-氯-4-[(2-甲氧基苄基)氧基]苯基}-2-哌嗪-1-基乙基)环己醇； -[1-{3-氯-4-[(2-甲氧基苄基)氧基]苯基}-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇； -{1-[4-(2-苯基乙氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇； -{2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-[4-(2-苯基乙氧基)苯基]乙基}环己醇； -(1-{4-[2-(4-氟苯基)乙氧基]苯基}-2-哌嗪-1-基乙基)环己醇； -[1-{4-[2-(4-氟苯基)乙氧基]苯基}-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇； -(1-{4-[2-(1-萘基)乙氧基]苯基}-2-哌嗪-1-基乙基)环己醇； -(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-{4-[2-(1-萘基)乙氧基]苯基}乙基)环己醇； -[1-{4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]苯基}-2-(4-甲基哌嗉-1-基)乙基]环己醇；-[1-[4-(环己基甲氧基)苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇；l-(2-(4-甲基哌嗪-l-基)-l-H-[(lR)-l-苯基乙氧基]苯基〉乙基)环己醇； l-(2-(4-甲基哌嗪-l-基)-l-(4-[(lS)-l-苯基乙氧基]苯基)乙基)环己醇； 禾口其医药学上可接受的盐。 一般程序^"程7中展示一种制备式I化合物的方法。在-3(TC下用新鲜制备的LDA溶液进行 芳基乙酸(1)与环己酮的醇醛縮合。产生酸的二价阴离子且然后与酮縮合以提供羟基 酸(2)。使诸如(-)-苄基苯乙胺的市售手性胺与(2)反应以得到相应盐。在(-)-苄基 苯乙胺的情况下，最初结晶86:14比率的R与S异构体。从乙腈再结晶后，比率提高到 98:2。在存在HOBt、乙二酰氯/DMF (催化剂)的情况下或在BOP介导的偶合条件下利 用二异丙基碳化二亚胺使从手性胺盐回收的光学活性羟基酸(2)与顺-2,6-二甲基哌嗪 反应以得到酰胺(3)。在室温下向RedA产、LA1HU或A1H2C1中添加(3)使得酰胺转化 为相应胺(4)。在添加醚性HC1之后，(S)-4的二盐酸盐缓慢沉淀出(S)-4于乙醇或甲醇 中的游离碱溶液。通过溶解于热甲醇中，添加等体积的甲基叔丁基醚和冷却到室温使盐 再结晶。<formula>formula see original document page 50</formula>式I化合物也可通过在-30'C下用新鲜制备的LDA溶液使酰胺6)与环己酮反应以 产生外消旋酰胺(3，流程2)来产生。酰胺(6)又可通过以下步骤制备(a)使(1) 与亚硫酰氯和2,6-二甲基哌嗪反应，或(b)通过以下顺序首先使间-三氟甲氧基苯甲游程J醛与CBr4和三苯基膦反应(撒拉云'杰(Salaiin, J.)有机化学杂志U Og. C/ze肌)1977， "28;沈伟(Shen, W.)和王琳(Wang, L.) 有机化学杂志(乂 Og. C&附.)1999，", 8873; c)拉米雷兹 福(Ramirez, F.)等人，美国化学会志(■/. 4亂C/iem. ) 1962， 械1745以及科里 伊 杰(Corey， E. J.)和福斯*皮'勒(Fuchs, P. L.) 四面体快报 (r"m/zet/TO" ) 1972， 3769)且然后在存在NaOH的情况下用顺-2,6-二甲基哌嗪在 THF/H20两相混合物中处理所形成的二溴化物(由间-(三氟甲氧基)苯甲醛，产率92%) (沈伟(Shen， W.)和昆泽尔 阿(Kunzer, A.) 有机快报(Org.) 2002，《1315和 胡赫 德 赫(Huh, D. H.)等人，四面体a^ra/z^/ra"J 2002， 5& 9925)。 (3)的还原 提供胺(4)。随后用手性胺拆分酸进行拆分产生想要的手性产物。 流荐2本发明进一步在下列实例中详细说明，其中除非另有说明，否则所有份数和百分率 以重量计且度数为摄氏度。应了解，这些实例虽然指示本发明的优选实施例，但其仅以 说明的方式给出。由以上讨论和这些实例，所属领域的技术人员可确定本发明的基本特 征，且在不悖离本发明的精神和范畴的情况下，可对本发明进行各种变化和修改以使其 适合各种效用和情况。实例分析中间体的NMR光谱在布鲁克(Bruker)阿凡斯(Avance) DPX 300核磁共<formula>formula see original document page 0</formula>振谱仪上记录。光谱由内标物作参比。中间体的HPLC分析和反应监测在配备苏派可 (Supelco) 4.6x50 mm发现号(Discovery) C18管柱的阿格兰特(Agilent) 1100液相色 谱仪上进行。标准方法90:10至10:90 8分钟含有0.02%TFA的水-乙腈梯度，1 mL/min 的流速。LCMS数据在具有配备有4.6x50 mm克莫利斯(Chromolith) SpeedROD管柱 的阿格兰特1100LC/MS检测器的阿格兰特(Agilent) IIOOLC系统上获得。标准方法-卯:10至10:90 8分钟含有0.02。/。TFA的水-乙腈梯度，1 mL/min的流速。(l-羟基环己基)(3-三氟甲氧基苯基)乙酸的对映异构纯度在配备有4.6x250 mm手性帕克(Chiralpak) ADH 管柱的贝格尔(Berger)-SFC-分析色谱仪上通过SFC测定。方法等度MeOH-C02 15:85， 流速2 mL/min，温度40°C 。用于最终物质分析的分析仪器和方法连同分析数据一起描 述如下。除非另有说明，否则所有起始物质都可在商业上获得。 (l-羟基环己基)(3-三氟甲氧基苯基)乙酸OCF3 OCF3rac-2用氮气冲洗12L配备有机械搅拌器、热电偶、氮气入口、 IL有刻度加料漏斗的圆 底烧瓶，用橡胶隔片封盖加料漏斗。向烧瓶中装入四氢呋喃(无水，阿尔德里奇(Aldrich)， 2.0 L)和二异丙胺(阿尔德里奇(Aldrich)， 99.5%， 229.9 g， 2.26 mol)。将烧瓶中的溶 液冷却到-12'C。经2.5小时的时间将BuLi于己烷中的溶液(2.5 M，阿尔德里奇(Aldrich)， 916mL， 2.29mol)缓慢添加到反应混合物，将烧瓶中的温度维持在-10'C以下。将烧瓶 中的溶液在-10。C至-15X:下搅拌30分钟。将3-(三氟甲氧基)苯基乙酸(200.0 g， 0.90 mol) 于300 mL无水四氢呋喃中的溶液缓慢添加到反应混合物中(添加时间74分钟)，将反 应混合物的温度维持在-l(TC以下。将反应混合物在-l(TC至-15r下搅拌45分钟，然后 冷却到-32'C。将纯环己酮(阿尔德里奇(Aldrich)， 133.7 g， 1.36 mol)缓慢添加到反 应混合物中(添加时间38分钟)，将温度范围维持在-30'C以下。将反应混合物在-3(TC 至-40'C下搅拌2小时。将冰(200 g)混合物与水(200 mL)和饱和NH4C1水溶液(400 mL)混合，且将 所得溶液快速添加到烧瓶的内含物中。将两相混合物快速搅拌2分钟，然后从冷浴中移出烧瓶。分离各层且在真空下蒸发有机层。用甲基叔丁基醚(1.4L)稀释残余物。用甲 基叔丁基醚(200 mL)萃取水层。将组合有机溶液用3 M HC1水溶液洗涤两次(600 + 400 mL)，且然后用0.5 MNaOH水溶液萃取(2x900 mL， lx200mL)。将水性萃取物组合， 用甲基叔丁基醚(250 mL)洗涤且用浓HC1水溶液(卯mL)酸化。用甲基叔丁基醚(400 mL， 2X300 mL)萃取所得白色乳液。将组合有机萃取物用水(200 mL)与盐水(30mL) 的混合物、然后仅盐水(90mL)洗涤。将所得溶液用MgS04干燥，经滤纸抽吸过滤且 在真空下蒸发，得到极稠黄色油状物重量302.0 g，检定浓度卯％。纯产物的计算产量 272 g， 95%。(l-羟基环己基)(3-三氟甲氧基苯基)乙酸向溶解于乙腈(1.9 L)中的外消旋(l-羟基环己基)(3-三氟甲氧基苯基)乙酸(301.5 g， 浓度约90%， 271.3 g纯物质，0.85 mol)中一次性添加(S)-(-)-N-苄基-a-甲基苄基胺(105.3 g， 0.5 mol)。用盐的对映异构纯样品(50mg)播种澄清溶液且在周围温度下搅拌4小 时。将微悬浮液在冰中冷却到约2-3。C且留在冰浴中搅拌15小时。那段时间里温度上升 到约15。C。将悬浮液再次冷却到2-3°C，搅拌2小时，过滤且将滤饼用冷乙腈(2xl50mL) 洗涤以得到白色固体。产量165 g (由外消旋酸的量的36.5%)，对映异构纯度92。/。ee。 将所分离的固体物质(165 g)溶解于热(70°C)乙腈(1.75 L)中。经15小时的时间 使澄清溶液冷却到周围温度。(结晶盐最初形成稠悬浮液，当沉淀老化时，其大体上变 得不太稠)。将结晶物质过滤且将滤饼用冷乙腈(2x150 mL)洗涤以得到白色固体化合 物(158.8 g，由外消旋酸35%， ee99%)。将盐(158.2 g)溶解于0.5M盐酸(800 mL， 0.40 mol)与甲基叔丁基醚(800 mL) 的混合物中。将水相分离且用甲基叔丁基醚(2x300 mL)萃取。将组合有机溶液用0.5 M 盐酸(5x200 mL)、盐水(200 ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤且真空浓縮以得到油状 物(及>2，其在静置后固化为白色固体(94g,由再结晶盐产率为99%)。(3RA，5S"-3，5-二甲基-l-((2R)-:2-(l-羟基环己-l-基)-2-(3-三氟甲氧基苯基)乙酰基J哌嗪<formula>formula see original document page 54</formula>将(R)-l-羟基环己基)(3-三氟甲氧基苯基)乙酸(93.6 g， 295.3 mmol)和HOBt水合 物(阿尔德里奇(Aldrich)， 61.2 g， 354.4 mmol， 1.20当量)放置于配备有250 mL加 料漏斗、热电偶和机械搅拌器的3L三颈圆底烧瓶中，添加甲基叔丁基醚(试剂等级， 1000 mL)且将所得溶液冷却到TC。将二异丙基碳化二亚胺(DIC)(阿尔德里奇 (Aldrich)， 41.0 g， 50.0 mL， 324.9 mmol, 1.10当量)与100 mL四氢呋喃混合且将溶 液缓慢添加到反应混合物中，将烧瓶中的温度维持在5'C以下。然后移出冰浴且继续搅 拌1.5小时(温度范围2至19°C )。将反应烧瓶内含物冷却到3r。将顺-二甲基哌嗪(TCI， 40.5 g， 354.4 mmo1， 1.20当量)于200 mL四氢呋喃和20 mL水中的溶液缓慢添加到反 应混合物中，将温度维持在5'C以下。再次移出浴液且将反应混合物在室温下搅拌2.5 小时(通过HPLC监测反应)。将水(300 mL)添加到反应混合物中且将所得澄清溶液 在真空下浓縮直到有机相与水相分离。用甲基叔丁基醚(500 mL)与庚垸(500 mL)的 混合物稀释残余物。添加lMNaOH水溶液(400 mL)。滤出沉淀且将固体用甲基叔丁 基醚-庚垸1:1混合物(300 mL)洗涤。分离滤液的各层。将水层用150 mL 1:1甲基叔 丁基醚-庚烷混合物萃取。将组合有机溶液用0.5 M NaOH水溶液(2x200 mL)、盐水(200 mL)洗涤且然后经Na2S04干燥。将干燥剂滤出且用1:1甲基叔丁基醚-庚烷混合物(450 mL)洗涤。在真空下蒸发滤液直到不再收集到馏出物。残余物(125.3 g)不经进一步 纯化即用于下一步骤中。l-((2S)-2-[(3R、5S"-3，5-二甲基哌嗪-l-基卜l-(3-三氟甲氧基苯基)乙基}环己醇(呈二 盐酸盐形式)<formula>formula see original document page 54</formula>用氮气冲洗配备有lOOOmL加料漏斗、热电偶和宽叶机械搅拌器的5L三颈圆底烧 瓶。将四氢呋喃(无水，800 mL)放置于烧瓶中。将颗粒状A1C13 (福鲁卡(Fluka)， 98.3 g， 737 mmo1)逐份添加到烧瓶中的四氢呋喃中(放热！)，将反应混合物的温度保 持在4(TC以下。将A1C13的澄清或稍混浊溶液冷却到1°C (冷却后， 一些A1C13-THF配 合物可能会从溶液中沉淀析出)。将存于四氢呋喃中的LiAlH4溶液(阿尔德里奇 (Aldrich)， 1 M， 738 mL, 738 mmol)缓慢添加到反应混合物中(轻度放热，释放气体)。 将所得澄清溶液在(TC下搅拌40分钟。将(3R*,5S*)-3,5-二甲基-l-{(2R)-2-(l-羟基环己-l-基)-2-(3- 三氟甲氧基苯基)乙酰基}哌嗪(295 mmo1)溶解于300 mL无水四氢呋喃中且 经由加料漏斗将溶液缓慢添加到烧瓶中的反应混合物中，将烧瓶中的温度保持在8'C以 下。然后继续在室温下搅拌3小时(通过HPLC监测)。将反应混合物在冰浴中冷却到0'C，将10MNaOH水溶液(50mL)以5-10 mL的 份量逐份添加到反应混合物中(放热，释放氢气！)。仅当先前部分的氢气释放减慢且反 应混合物的温度达到峰值且开始下降时才添加各下一份。反应中止期间，将温度维持在 2(TC以下。当气体释放停止时，以20mL的份量逐份添加520mL 10MNaOH溶液(放 热！)。在添加期间的某一点反应混合物急剧变稠(必须增加搅拌器的每分钟转数)，但 添加所有的NaOH溶液后，粘性半固体铝酸盐与澄清四氢呋喃溶液分离。倾析出四氢呋喃溶液，且用甲基叔丁基醚(2x500 mL)洗涤残余物。在真空下蒸发 四氢呋喃溶液。将油状残余物与甲基叔丁基醚萃取物混合。将溶液用1 MNaOH水溶液 (300 mL)、盐水(200 mL)洗涤，然后将其经Na2S04干燥。滤出干燥剂且在真空下蒸 发滤液。将残余物溶解于400mL甲醇中且在真空下蒸发溶液。将残余物溶解于400mL 甲醇中。将乙醚(100mL)添加到溶液中。在机械搅拌下，快速添加HC1于乙醚(阿尔 德里奇(Aldrich)， 295 mL)中的2M溶液(放热！)。在几分钟内结晶沉淀开始与澄清 溶液分离。将浆液在室温下搅拌过夜。通过经滤纸过滤收集沉淀，且将其用乙醚-甲醇 1:1混合物(200mL)、然后纯乙醚(100mL)洗涤且经过滤器在空气流中干燥1小时 114.9g (82%，由拆分酸而得)。将所分离的固体(173.7 g， 0.37 mol)放置于配备有溫度传感器和机械搅拌器的5 L 三颈圆底烧瓶中。将烧瓶放置于加热套中。添加甲醇(1.65 L)且将浆液加热到6(TC， 此时所有固体溶解且产生澄清溶液。关闭热量且将甲基叔丁基醚(1.65 L)添加到溶液 中(溶液温度下降到44X:，溶液仍为澄清的)。使溶液冷却到室温。结晶在10分钟内开 始(溶液温度42t:)且极缓慢地进行。虽然在30分钟内混合物变得极稠，但当沉淀老化时其稠度变得小得多。将桨液留在室温下搅拌过夜。然后将其过滤且用甲基叔丁基醚 -甲醇的2:1混合物(300 ml)洗涤。将滤饼经过滤器在空气流中干燥3小时。然后将其 转移到结晶皿中且在真空烘箱中在55。C下进一步干燥20小时。最终产量157g (91%， 由粗二盐酸盐而得)，呈白色细粒结晶固体状。分析纯度99.8% (215 nm)。方法普迪奇(Prodigy) ODS3 4.6x150 mm管柱，流 动相乙腈-水(0.02% TFA)，梯度10:90到100:0，经90 min，流速1 mL/min。对映异构纯度>99% ee (215 nm)。方法管柱OD-H，流速2 mL/min，等度IPA (10%)， C02 (卯％)， DEA添加剂。劣对映体6.1min，优对映体5.4 min。'H NMR (D20, 400 MHz)， S 7.52 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44-7.35 (m, 3H), 3.93-3.78 (m, 3H), 3.72-3.56 (m， 3H)， 3.23 (dd， J = 3.0, 10.9 Hz, 1H), 3.04 (td, J = 5.3, 12.8 Hz, 2H), 1.77 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.59-1.04 (m， 15H), 1.36 (d， J = 6.8 Hz)， 1.29 (d, J = 6.5 Hz)。13C NMR (D20, 100 MHz), 5 152.1, 142.2, 133.4, 123.3 (q, J = 256 Hz), 123.7， 76,6, 61.5, 57.3, 55.9， 53.5, 51.8, 51.7, 38.1, 36.7, 27.7, 24.2, 23.9， 17.9, 17.8。实验值C 53.48%， H7.41%， N 5.83%, CI 15.19%。理论值C 53.28%， H 7.03%, N 5.92%, CI 14.98%。HRMS, m/z M+H: 401.24190(C21H32F3N2O2的计算值为401.24104)。因此，这一文件中所引用或所述的各专利、专利申请案和公开案的揭示内容其全部 以引用的方式并入本文中。所属领域的技术人员应了解可对本发明的优选实施例进行许多变化和修改且在不 悖离本发明的精神的情况下，可进行这些变化和修改。因此，希望随附权利要求书涵盖 所有这些属于本发明的真实精神和范畴内的所有这些等价变化形式。
权利要求
1.一种制备式VII*经取代芳基环烷醇化合物的方法，其包含以下步骤a)使式I苯乙酸与式II酮在存在碱的情况下反应以提供式III酸化合物b)用酸拆分手性胺拆分所述式III酸化合物以提供式III*酸化合物c)使所述式III*化合物与式V哌嗪化合物在存在偶合剂的情况下反应以提供式VI*酰胺化合物d)使所述式VI*酰胺化合物与酰胺还原剂反应以提供式VII*胺化合物其中R1为苯基、萘基、杂芳基、苄氧基、苯氧基、萘氧基、苯基乙氧基、苯氧基乙氧基、萘基甲氧基、萘基乙氧基、苯基羰基氨基、苯基氨基羰基、三氟甲氧基、腈、烯基、炔基、磺酰基、磺酰胺基、烷酰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基或氨基；其中所述苯基、萘基、杂芳基、苄氧基、苯氧基、萘氧基、苯基乙氧基、苯氧基乙氧基、萘基甲氧基、萘基乙氧基、苯基羰基氨基和苯基氨基羰基视情况经一个或多个关于R2所定义的取代基取代；R2为H或一个或两个选自由以下各基组成的群组的相同或不同的取代基OH、烷基、烷氧基、卤基、三氟甲基、烷酰氧基、亚甲二氧基、三氟甲氧基、腈、硝基、烯基、炔基、磺酰基和磺酰胺基；R5各自独立地为H、(C1-C6)烷基或三氟甲基；R6和R7独立地为视情况经R5或OH取代的(C1-C6)烷基或视情况经R5或OH取代的(C3-C6)环烷基；或R6和R7连同其所连接的碳原子一起形成视情况经R5或OH取代的4至8元环烷基环，或R6和R7连同其所连接的碳原子一起形成与4至6元环烷基环稠合的4至8元环烷基环，其中所述环烷基环中的一个或两个视情况经R5或OH取代，其中所述R6和R7中的任何碳原子可视情况经N、S或O置换；R8为H、(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、苄基(视情况经苄氧基或苯氧基取代)、萘基甲基(视情况经一个或多个R1取代)、苯基(C2-C6)烷基(视情况经一个或多个R1取代)、杂芳基甲基(视情况经R1取代)、环烷基、环烯基、环烷基甲基(其中任何碳原子可视情况经N、S或O置换且其中所述环烷基甲基可视情况经OH、CF3、卤基、烷氧基、烷基、苄氧基或烷酰氧基取代)、环烯基甲基(其中任何碳原子可视情况经N、S或O置换且其中所述环烯基甲基可视情况经OH、CF3、卤基、烷氧基、烷基、苄氧基或烷酰氧基取代)；或R5和R8连同将其连接在一起的氮和碳原子一起形成4至8元杂环烷基环；所述杂环烷基环视情况经R5取代。
2. 根据权利要求1所述的方法，其进一步包含使所述式VIP化合物与盐酸反应以形成所述式viiM七合物的盐酸盐的步骤。
3. 根据权利要求2所述的方法，其中所述盐酸盐为所述式VIF化合物的二盐酸盐。
4. 根据权利要求2或3所述的方法，其进一步包含从包含醇或醇醚混合物的溶剂中再 结晶所述式VIP化合物的盐酸盐的步骤。
5. 根据权利要求4所述的方法，其中所述醇醚混合物包含甲基叔丁基醚和甲醇。
6. 根据权利要求1至5中任一权利要求所述的方法，其中步骤a)中的所述碱为MH、 MNR9R9、垸基锂或芳基锂或其任何组合；其中M为钠、钾或锂；且 W各自独立地为H、垸基、Si(烷基)3。
7. 根据权利要求1至6中任一权利要求所述的方法，其中步骤b)中的所述酸拆分手 性胺为(S)-甲基苄基胺、(R)-甲基苄基胺、D-(+)-氨基丁醇、(+)-脱氢松香胺、(-)-麻黄碱、(-)-伪麻黄碱、(-)-降麻黄碱、(-)-辛可尼丁、马钱子碱、(+)-苄基苯乙胺、(-)-苄基苯乙胺、(-)-(a-苯基丙基)胺、(+)-2-氨基乙醇或奎尼丁。
8. 根据权利要求1至6中任一权利要求所述的方法，其中步骤b)中的所述酸拆分手 性胺为(S)-甲基苄基胺、(R)-甲基苄基胺、(+)-脱氢松香胺、(+)-苄基苯乙胺或(-)-苄基苯乙胺。
9. 根据权利要求1至6中任一权利要求所述的方法，其中步骤b)中的所述酸拆分手 性胺为(S)-甲基苄基胺、(+)-脱氢松香胺或(-)-苄基苯乙胺。
10. 根据权利要求1至9中任一权利要求所述的方法，其中在步骤b)中，拆分所述式 III化合物后，所述式IIP的(S)-异构体为至少约20%对映异构过量。
11. 根据权利要求1至10中任一权利要求所述的方法，其中在步骤c)中，所述偶合 剂为六氟磷酸苯并三唑-l-基氧基-三(二甲基氨基)鳞(BOP)、碳化二亚胺或具有l-羟基苯并三唑的碳化二亚胺。
12. 根据权利要求1至11中任一权利要求所述的方法，其中在步骤d)中，所述酰胺 还原剂为硼烷、氢化双-(2-甲氧基乙氧基)铝、铝烷(allane)、 A1H2C1、氢化氯铝、 氢化铝锂或DIBAL或其混合物。
13. 根据权利要求1至12中任一权利要求所述的方法，其中W为三氟甲氧基且I^为 H。
14. 根据权利要求13所述的方法，其中所述式I化合物为
15. 根据权利要求1至14中任一权利要求所述的方法，其中所述哌嗪环中的W各自为(Ci陽C6)烷基。
16. 根据权利要求15所述的方法，其中所述哌嗪环中的RS各自为甲基。
17. 根据权利要求1至16中任一权利要求所述的方法，其中W和R"连同其所连接的 碳原子一起形成具有4至8个碳原子的环。
18. 根据权利要求1至16中任一权利要求所述的方法，其中116和W连同其所连接的 碳原子一起形成具有6个碳原子的环。
19. 根据权利要求1至18中任一权利要求所述的方法，其中RS为H。
20. —种制备根据权利要求1中所述的式VIP经取代芳基环烷醇化合物的方法，其包含以下步骤a)使式I苯乙酸-与偶合剂和式V哌嗪化合物反应:<formula>formula see original document page 7</formula>V以提供式VIII酰胺化合物 <formula>formula see original document page 7</formula>b)使所述式vni酰胺化合物与式n酮<formula>formula see original document page 8</formula>在存在碱的情况下反应以提供式VI酰胺化合物:<formula>formula see original document page 8</formula>C)使所述式VI酰胺化合物与酰胺还原剂反应以提供式VII胺化合物:<formula>formula see original document page 8</formula>d)用胺拆分手性酸拆分所述式VII胺化合物以提供式VIF胺化合物:
21. 根据权利要求20所述的方法，其中在步骤a)中，所述偶合剂为亚硫酰氯、碳化 二亚胺、具有1-羟基苯并三唑的碳化二亚胺、六氟磷酸(苯并三唑-卜基氧基)三(二 甲基氨基)鳞(BOP)、六氟磷酸(苯并三唑-l-基氧基)三吡咯烷鱗(PyBOP)或其混 合物。
22. —种制备根据权利要求1所述的式VIP经取代芳基环垸醇化合物的方法，其包含 以下步骤a)使式IX苯甲醛与四溴化碳和三芳基膦反应以提供式X二溴烯烃化合物:b)使所述式X二溴烯烃化合物与式V哌嗪化合物反应:<formula>formula see original document page 10</formula>以提供式vm酰胺化合物:v川c)使所述式vm酰胺化合物与式n酮<formula>formula see original document page 10</formula>在存在碱的情况下反应以提供式VI酰胺化合物:<formula>formula see original document page 11</formula>d)使所述式VI酰胺化合物与酰胺还原剂反应以提供式VII胺化合物:VI、;和e)用胺拆分手性酸拆分所述式VII胺化合物以提供式VIP胺化合物<formula>formula see original document page 11</formula><formula>formula see original document page 12</formula>
全文摘要
本发明揭示制备经取代芳基环烷醇衍生物、尤其具有如下通式的手性经取代芳基环烷醇衍生物的方法
文档编号C07D295/08GK101405279SQ200680045620
公开日2009年4月8日 申请日期2006年12月4日 优先权日2005年12月5日
发明者亚历山大·V·贡特恰罗夫, 安东尼娅·尼基坚科, 琼·施密德, 约翰·R·波托斯基 申请人:惠氏公司