专利名称：用作治疗炎症及其它疾病的前药的新型双用途肽酶抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及通式(1)和(2)的化合物或其与有机酸和/或无机酸的酸加成盐， A-B-D-B′-A′(1)和 A-B-D-E (2)，其中 -A和A’可以相同或不同，并且为残基
其中X为S、O、CH2、CH2CH2、CH2O或CH2NH，和Y为H或CN，和★指手性碳原子； -B和B′可以相同或不同，且为包含或不包含O、N或S、未取代的或取代的、无支链的或支链的亚烷基残基、环亚烷基残基、芳亚烷基残基、杂环亚烷基残基、杂芳基亚烷基残基、芳基酰氨基亚烷基残基、杂芳基酰氨基亚烷基残基、具有一个或多个五、六或七元环的未取代的或单或多取代的亚芳基残基或杂亚芳基残基； -D为-S-S-或-Se-Se-；和 -E为基团-CH2-★CH(NH2)-R9，其中R9为包含或不包含O、N或S、未取代的或取代的、无支链的或支链烷基残基、环烷基残基、芳烷基残基、杂环烷基残基、杂芳基烷基残基、芳基酰氨基烷基、杂芳基酰氨基烷基残基、具有一个或多个五、六或七元环的未取代的或单或多取代的芳基或杂芳基残基，和★指手性碳原子。
通式(1)和(2)的化合物的优选的实施方案由从属权利要求2至10得到。
本发明还涉及根据下页给出的合成的一般方案制备通式(1)和(2)的化合物的方法，其中A、A’、B、B’、D和E具有前述详细提及的含义，其中根据下述合成方案1。
用于化合物A-B-D-B’-A’和A-B-D-E的合成方案
-通式化合物
其中(SG)为保护基，和
为B的结构元件，用以下通式的杂环化合物转化，
其中X为S、O、CH2、CH2CH2、CH2O或CH2NH，和Y为H或CN；得到的以下通式的缩合产物
用下述通式化合物转化，
其中
为B的结构元件；和脱去保护基(SG)得到反应产物，将其转化成通式A-B-D-B’-A’(1)化合物，其中A和A’可以相同或不同，和B和B’可以相同或不同，且其中A、A’、B、B’和D可具有前述含义；或 -下述通式的化合物
其中(SG)为保护基，和
为B的结构元件，用以下通式杂环化合物转化，
其中X为S、O、CH2、CH2CH2、CH2O或CH2NH，和Y为H或CN；得到的以下通式的缩合产物
用以下通式化合物转化，
其中
为B的结构元件；和形成的反应产物用以下通式化合物转化 HS-CH2-CH[-NH-(SG)]-(R9) 和脱去保护基(SG)，将其转化成通式A-B-D-E(2)的化合物，其中A、B、D和E可具有前述含义；或 -以下述通式的化合物
其中(SG)为保护基，
为B的结构元件和Z为残基，其活化用于硫醇交换的基团-S-S-，由能下通式的杂环化合物转化，
其中X为S、O、CH2、CH2CH2、CH2O或CH2NH，和Y为H或CN；得到的以下通式的缩合产物
用以下通式化合物转化， HS-CH2-CH[-NH-(SG)]-(R9) 脱去保护基(SG)得到通式A-B-D-E(2)化合物，其中A、B、D和E可具有前述含义；或 -以下通式化合物
其中SG是保护基，且
是B的结构元件，用以下通式的杂环化合物转化，
其中X为S、O、CH2、CH2CH2、CH2O或CH2NH，和Y为H或CN；得到的反应产物用以下通式化合物转化， HS-CH2-CH[-NH-(SG)]-R9 形成通式A-B-D-E(2)的化合物，其中A、B、D和E可具有前述含义；或 -以下通式化合物
其中SG为保护基，和
为B的结构元件，由具有以下通式的杂环化合物转化
其中X为S、O、CH2、CH2CH2、CH2O或CH2NH，和Y为H或CN；和得到的反应产物由脱去保护基转化成通式A-B-D-B’-A’(1)的化合物，其中A和A’可以相同或不同，B和B’可以相同或不同，和其中A、A’、B、B’和D可具有前述含义，或 -以下通式的化合物
其中(SG)为保护基，和
为B的结构元件；用以下通式的杂环化合物转化，
其中X为S、O、CH2、CH2CH2、CH2O或CH2NH，和Y为H或CN；得到的以下通式的缩合产物
用以下通式化合物转化，
其中
为B的结构元件和Z为活化用于硫醇交换的包含-S-S-基团的分子残基，(SG)为保护基；且得到的以下通式的反应产物
由具有以下通式的化合物转化， HS-CH2-CH[-NH-(SG)]-(R9) 脱去保护基(SG)形成通式A-B-D-E(2)的化合物，其中A、B、D和E可具有前述含义。
本发明还涉及前述和以下详细描述的通式(1)和(2)的化合物用作药物。
而且，本发明涉及前述和以下详细描述的通式(1)和(2)的化合物用作抑制剂前体或抑制剂前药。
优选的实施方案来形成于从属权利要求14至16。
而且，本发明涉及至少一种前述和以下更详细描述的通式(1)和(2)的化合物用于预防和治疗具有过度免疫应答和炎症发生的疾病的用途，所述疾病包括动脉硬化、神经元疾病、脑损伤、皮肤疾病、肿瘤疾病和病毒引起的疾病以及II型糖尿病。
本发明还涉及至少一种前述和以下详细描述的通式(1)和(2)的化合物在制备用于预防和治疗具有过度免疫应答和炎症发生的疾病的药物中的用途，所述疾病包括动脉硬化、神经元疾病、脑损伤、皮肤疾病、肿瘤疾病和病毒引起的疾病以及II型糖尿病。
所述用途的优选的实施方案为权利要求19至20所保护。
而且，本发明涉及由至少一种以下详细说明的通式(1)和(2)的化合物制备至少一种二肽基肽酶IV(DPIV)和具有相似的酶作用的肽酶，以及丙氨酰氨基肽酶N(APN)和具有相似的酶作用的肽酶的抑制剂的方法，其中将至少一种通式(1)和(2)的化合物根据下述详细说明暴露于如它们在细胞和组织中存在的还原条件下。
所述方法的优选的实施方案形成于权利要求22。
本发明还涉及药物或化妆品制品，其包括根据权利要求1至10和根据以下详细说明所述的至少一种通式(1)和(2)的合物，任选地与一种或多种药物或化妆品上可接受的载体、辅助化合物和/或助剂的组合。
本发明的新化合物具有通式(1) A-B-D-B’-A’(1) 或通式(2) A-B-D-E (2)。
令人惊奇地发现，所述式的化合物自身具有对如下所述酶和在定义的条件下对所述化合物反应的酶的抑制作用，所述化合物为二肽基肽酶IV(DPIV)和具有相似的酶作用的肽酶、丙氨酰氨基肽酶N(APN)和具有相似的酶作用的肽酶的抑制剂。
在下述说明书和在权利要求书中使用术语“二肽基肽酶IV”(DPIV，CD26，EC 3.4.14.5)，所述丝氨酸蛋白酶被认为催化特定地在脯氨酸和更少程度的丙氨酸之后和-受限制-在其他氨基酸如分别在丝氨酸、苏氨酸、缬氨酸和甘氨酸之后在肽的N-末端的第二位的肽键水解。
在本发明的说明书和在权利要求中使用术语“具有二肽基肽酶IV相似的酶作用的肽酶”，该肽酶被认为催化特定地在脯氨酸或丙氨酸之后在N-末端的第二位上的肽水解。对于具有二肽基肽酶IV相似的酶作用的肽酶的实例为，不限制本发明，DP 8、DP 9和FAP/Seprase[T.Chen等人，a.a.O.]和吸引素(mahagony蛋白质)[J.S.Duke-Cohan等人，a.a.O.]。
在本发明的说明书和在权利要求书中使用术语“丙氨酰氨基肽酶N”(APN，CD13，EC 3.4.11.2)，该蛋白酶被认为其操作金属-(锌-)依赖性，且催化特定在肽的N-末端氨基酸之后，优选在N-末端的丙氨酸之后的的肽键水解。
在本发明的说明书和在权利要求中使用术语“具有丙氨酰氨基肽酶NV相似的酶作用的肽键酶”，该肽酶被认为其-如APN-操作金属依赖性和催化肽键水解，所述肽键特定在肽的N-末端氨基酸之后，优选在N-末端的丙氨酸之后。具有丙氨酰氨基肽酶N相似的酶作用的肽酶的实例为，不限制本发明，细胞溶质可溶性丙氨酰氨基肽酶(EC3.4.11.14，嘌呤霉素(puromycine)-灵敏型氨基肽酶、氨基肽酶PS、脑啡肽降解型氨基肽酶)[A.J.Barret等人，a.a.O.]。
在本发明的说明书和在权利要求书中使用术语“抑制剂”，这类自然来源的、合成来源的或自然来源与合成改良的化合物被认为具有调节，特别是抑制一种酶或一组酶的作用。所述调节作用可以基于大多数不同的作用，而不受前述术语“抑制剂”的宽泛定义的限制。根据本发明，优选的抑制剂为对酶有抑制作用，更优选对几组酶有抑制作用的抑制剂，例如对二肽基肽酶IV(DPIV)和具有二肽基肽酶IV相似的酶的作用的肽酶有抑制作用的抑制剂，或分别对如上所定义的丙氨酰氨基肽酶N(APN)和具有丙氨酰氨基肽酶N相似的酶作用的肽酶有抑制作用的抑制剂。
在本发明的说明书中和权利要求书中的使用术语“前体”，这些天然存在或合成的或天然存在但合成改性的化合物被认为可以在定义的条件下从其它化合物化学衍生。因此，抑制剂前体被认为是天然或合成来源的化合物或天然但合成改性的化合物，其可转化成系统抑制剂。
在本发明说明书中和权利要求书中使用术语“前药”，这类天然存在或合成或天然存在但合成改性的化合物被认为可以在定义的条件下从其它化合物化学衍生，所述定义的条件优选生理学或病理学条件，其中这些其它化合物显示出与原料定性和/或定量上不同的药理学效果。因此，抑制剂前药被认为是天然或合成来源的化合物或天然但合成改性的化合物，其可以优选在生理学或病理学条件下，更优选在哺乳动物例如人类的生理学或病理学条件下，系统地转化成具有抑制作用的新物质。这不排除本身能在之前被转化成具有定义的药理学(例如抑制)作用、发展为药理学作用(例如抑制两种前述酶的一种)的药物的前药。在哺乳动物或人类中将前药转化成药物的条件分别可以具有，如它们通常存在于哺乳动物例如人类或哺乳动物例如人类的体内的生理学环境中的那些。可选地，这样的生理条件可仅仅存在于哺乳动物例如人类中定义的条件下，例如定义的生理条件，如存在于疾病状态中的，或者它们可以受外界影响而诱导或引起，例如(不受限制)对哺乳动物的有机体如例如人类的有机体的药物影响。
在前述通式(1)和(2)的化合物中，A和A’为残基，可以相同或不同，
其中X为S、O、CH2、CH2CH2、CH2O或CH2NH，和Y为H或CN，和★为手性碳原子。特别优选的是根据本发明或其中A和A’相同的通式(1)化合物，以及其中前述的A-表示的残基X为S、CH2或CH2CH2和/或Y为H或CN的通式(1)和(2)的化合物。
在本发明的进一步优选的实施方案中，通式(1)和(2)的化合物为特别有效的抑制剂的前药，其中用★表示的手性碳原子具有S-或L-构型。
在前述通式(1)和(2)的化合物中，B和B’可以相同或不同，为如下残基包含或不包含O、N或S的、未取代的或取代的、无支链的或支链的亚烷基-残基、环亚烷基-残基、芳亚烷基-残基、杂环亚烷基-残基、杂芳基亚烷基-残基、芳基酰氨基亚烷基-残基、杂芳基酰氨基亚烷基-残基、具有一个或多个五、六或七元环的未取代的或单或多取代的亚芳基-残基或杂芳基-残基。
在本发明的说明书中和权利要求中使用术语“烷基-残基”认为是由用单键彼此连接的碳原子与结合到所述碳原子的氢原子组成的一价直链(无支链)或支链残基。因此，本发明的烷基-残基为饱和的一价烃基残基。优选地，在通式(1)和(2)的化合物中的烷基-残基包括1至18个碳原子，因此，其选自残基甲基、乙基、正-丙基、异丙基和下述残基的大量不同的直链和支链异构体丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基和十八烷基。特别优选的为具有1至12个碳原子的直链和支链烷基-残基；具有1至6个碳原子的直链和支链烷基-残基是更优选的。最优选的是残基甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
因此，在本发明的说明书中和权利要求中，术语“链烯基-残基”和“链炔基(alkinyl)残基”被认为是具有至少2个碳原子和至多18个碳原子的一价直链(“无支链”)或支链残基，其中碳原子为通过单键和至少一个双键或三键彼此连接，所述双键或三键分别在分子中的任意但定义的位置，氢原子键合到碳原子的剩余键。这样的残基为例如，优选乙烯基残基或烯丙基残基；然而，包含碳-碳多键的残基不限于所述残基。
在本发明的说明书中和权利要求中，术语“亚烷基-残基”被认为是二价直链(“无支链”)或支链残基，其中碳原子通过单键彼此连接，氢原子键合到碳原子上。因此，本发明的亚烷基-残基为饱和的二价烃-残基。在通式(1)和(2)的化合物中的优选的亚烷基-残基包括1至18个碳原子，因此其选自残基亚甲基、亚乙基、亚正丙烯基、2，2-亚丙基、1，2-亚丙基和下述残基的大量不同的直链和支链异构体亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基、亚壬基、亚癸基、亚十一烷基、亚十二烷基、亚十三烷基、亚十四烷基、亚十五烷基、亚十六烷基、亚十七烷基和亚十八烷基。特别优选的为具有1至12个碳原子的直链和支链亚烷基-残基，具有1至6个碳原子的直链和支链亚烷基-残基是更优选的。最优选的是残基亚甲基、亚乙基、亚正丙基、2，2-亚丙基、1，2-亚丙基和大量不同的亚丁基异构体。
在本发明的通式(1)和(2)的部分中化合物中，烷基-残基和/或亚烷基-残基可以为被O-原子、N-原子或S-原子间隔的碳原子链；因此，在所述链中，可能存在一个或多个-CH2-基团、一个或多个基团-O-、-NH-和-S-，而在所述链中，通常不存在两个基团-O-、-NH-和/或-S-彼此相接。所述一个或多个基团-O-、-NH-或-S-可以插入分子中的任意位置。优选地，如果存在伊尔克(ilk)的杂基团，则伊尔克基团存在于分子中。
根据本发明，在通式(1)和(2)的化合物中的直链和支链烷基或亚烷基-残基可以是取代的，在进一步的实施方案中，具有一个或多个取代基，优选一个取代基。所述取代基可以位于由碳原子形成的主链的任意位置，并可以优选地，不限制本发明，选自卤素原子如氟、氯、溴和碘，特别优选氯和溴，各自具有1至6个C-原子的烷基，特别优选具有1至4的C-原子的烷基，在烷基残基中具有1至6个C-原子、优选在烷基-残基中具有1至3个C-原子的烷氧基，未取代的或具有彼此独立的包含1至6个C-原子、优选1至3个C-原子的一个或两个烷基-残基，取代的氨基、羰基基团和羧基基团。后者也可以以在烷基-残基中与具有1至6个碳原子的醇的盐或酯形式存在；因此，术语“羧基-基团”包括通式结构-COO-M+(M＝单价金属原子比如碱金属原子，或相应当量的多价金属原子，比如半当量的二价金属原子如碱土金属原子)或通式结构-COORx(Rx＝具有1至6个碳原子的烷基基团)。所述取代的烷基-基团选自上述详细提及的烷基基团，特别优选甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。烷氧基为其中经由O-原子键合到碳原子形成的主链上的上述定义的烷基基团。它们优选地选自残基甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。氨基基团为通式结构-NRxRy，其中残基Rx和Ry可彼此独立地指定为氢或具有1至6个碳原子、优选具有1至3个C-原子的烷基基团(根据前述定义)，其中残基Rx和Ry可以彼此相同或不同。作为特别优选的取代基的这样的氨基为-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-NH(C2H5)和-N(C2H5)2。术语“氨基基团”也包含其中存在作为季铵离子的上述定义的结构，或因为与有机酸或无机酸形成盐(例如结构RxRyRzN+Q-的残基，其中Rx、Ry和Rz可以相同或不同，优选相同，和Rx和Ry可具有上述定义的含义，且至少一个残基是与有机酸或无机酸季铵化的氢，和Q为来自有机酸或无机酸的酸的酸-残基)或者是因为与适当的季铵化试剂形成盐，所述季铵试剂为本领域技术人员已知的，比如(但不限于)烷基卤化物。
在本发明的说明书中和权利要求中，术语“环烷基”用于彼此连接形成闭合环的未取代或取代的一价残基-CH2-基团。根据本发明，所述环优选地可包含3至8个成环原子，可仅仅包含碳原子或包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自-O-、-S-和-NRx-，其中Rx为氢或者具有1至6个碳原子的烷基残基(如上定义的)。在将杂原子插入环中的情况下，所述杂原子可以是-在多于一个杂原子的情况下-相同或不同。优选地，在杂原子存在的情况下，一个杂原子被插入环中。特别优选地，在纯碳环中，残基为环戊基、环戊烯基、环戊二烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚烯基、环庚二烯基和环庚三烯基。在本发明的进一步的实施方案中，通常被称为杂环烷基-残基的包含杂原子的环烷基-残基的实例为四氢呋喃基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基。
在碳环或杂环环烷基-残基上的可能取代基可以优选地是，不限制本发明，选自前述对于直链烷基的取代基。环烷基基团的特别优选的取代基为取代基-Cl、-Br、-甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-NH(C2H5)和-N(C2H5)2、羰基和羧基。
在本发明的说明书中和权利要求中，术语“环亚烷基”用于连接形成闭合环的未取代的或取代的二价残基-CH2-基团。根据本发明，这些可以优选地在环中包含三至八个原子，其可以仅仅由碳原子组成或者包含一个或多个选自下述的杂原子-O-、-S-和-NRx-，其中Rx为氢或具有1至6个碳原子的烷基-残基(如上定义的)。特别优选的纯碳环为残基亚环戊基、亚环戊烯基、亚环戊二烯基、亚环己基、亚环己烯基、亚环己二烯基、亚环庚基、亚环庚烯基、亚环庚二烯基和亚环庚三烯基。而且，上述关于出现在通式(1)和(2)的化合物中的环烷基-残基定义的杂环基团可以以二价残基的形式作为基团“B”，特别优选的为其中一个基团-O-或-NRx-插入所述环的环状二价残基。在那些情况下，两个化合价位于环中的任意C-原子上。优选地，一个杂原子或两个杂原子插入到所述环中，在该基团特别优选的实施方案中，二价残基衍生自四氢呋喃、吡咯烷、吡唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪和吗啉。
在这些碳环或杂环亚环烷基-残基上的可能取代基可以优选地是，不限制本发明，选自前述对于直链烷基的取代基。亚环烷基基团的特别优选的取代基为取代基-Cl、-Br、-甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-NH(C2H5)和-N(C2H5)2、羰基和羧基。
在本发明的说明书中和权利要求中，使用术语“芳基残基”，其被认为是衍生自具有芳香特性(4n+2，在环轨域中离域的π-电子)的环状分子的一价烃残基，其可以是未取代的或取代的。这种芳基-残基的环结构可以是具有一个环的五、六或七元环结构，或由两个或多个(“成环的″)环彼此键合形成的结构，其中所述成环的环具有相同或不同的多个环成员，特别是C-原子。在系统由超过一个环彼此缩合组成的情况下，苯并缩合环是特别优选的，即其中至少一个环是芳香的、仅仅包含C-原子的六元环(苯环)的环状系统。芳基环的典型的但不限于此的实例为环戊二烯基-残基(C5H5-)(为五元环)、苯基-残基(为六元环)、环庚三烯基-残基(C7H7+)(为七元环)、萘基-残基(为包括两个成环的六元环的环状系统)以及衍生自蒽和菲(为三个成环的六元环)的一价残基。根据本发明，最优选的芳基残基为苯基-和萘基-残基。
碳环的芳基-残基的可能取代基可以优选地选自对于直链烷基基团提及的取代基，本发明不限于这些取代基。用于芳基基团的特别优选的取代基为取代基-Cl、-Br、-甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-NH(C2H5)和-N(C2H5)2、羰基和羧基。根据本发明，一个或多个可以彼此相同或不同的伊尔克(ilk)的取代基可以键合到一个芳基-残基上。在芳基环(-系统)上的取代位置可以任意地选择。
在芳基-残基应用于本发明的说明书和权利要求时，其具有与术语“亚芳基-残基”的定义可比较的定义在这点上，二价残基被认为其选择的基本组成及其取代基与前述芳基-残基的定义相当，不同在于其为其中插入可以在两个任意的碳原子间进行的二价残基。
在本发明的说明书中和权利要求中，术语“杂芳基-残基”被认为是其中环结构包含一个或多个杂原子而没有丧失分子芳香性的芳基-残基(根据前述提及的定义)，所述杂原子优选地选自基团O、N或S。根据本发明，杂芳基-残基可以为未取代的或取代的。这种芳基-残基的环结构可以是具有一个环的五、六或七元环结构，或由两个或多个(″成环的″)环彼此键合形成的结构，其中所述成环的环可具有相同或不同数量的环成员。所述杂原子可以存在于环系统的一个单独的环或多于一个环中。所述杂芳基-残基优选地由一个或两个环组成。在系统由超过一个环彼此缩合组成的情况下，苯并缩合环是尤其优选的，即其中至少一个环是芳香族碳环的(即，仅仅包含C-原子)六元环的环状系统。特别优选的杂芳基-残基选自呋喃基、噻吩基、吡啶基、吲哚基、苯并呋喃基(cumaronyl)、硫萘次甲基、喹啉基(苯并吡啶基)、喹唑啉基(苯并嘧啶基)或喹氧啉基(chinoxylinyl)(苯并吡嗪基)。
在这些杂芳基-残基上的可能取代基可以优选地选自前述对于直链烷基的取代基，但本发明不限于这些取代基。用于杂芳基-基团的特别优选的取代基为取代基-Cl、-Br、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-NH(C2H5)和-N(C2H5)2、羰基和羧基。根据本发明，一个或多个可以是彼此相同或不同的伊尔克(ilk)的取代基可以是键合到杂芳基-残基上。在杂芳基环(-系统)的取代位置可以任意地选择。
在杂芳基-残基应用于本发明的说明书和权利要求时，其具有与术语“杂亚芳基-残基”的定义可比较的定义在这点上，其被认为是其中一般组成和其选择及其取代基与前述“杂芳基-残基”的定义相当的二价残基，不同在于其为其中插入可以分别在两个任意的环或环系统或氮原子之间进行的二价残基。
在本发明的说明书的上下文和权利要求中，术语“芳烷基-残基”、“杂芳基烷基-残基”、“杂环烷基-残基”、“芳基酰氨基烷基-残基”和“杂芳基酰氨基烷基-残基”指其中它们的一个键根据前述的一般和具体定义被下述基团取代的烷基-残基(或更特定地为“亚烷基-残基”)芳基残基(根据前述的一般和具体定义)、杂芳基-残基(根据前述的一般和具体定义)、杂环烷基-残基(根据前述的一般和具体定义的被杂原子取代的环烷基-残基)、芳基酰氨基-残基(根据下述一般和具体的定义)或杂芳基酰氨基-残基(根据下述一般和具体的定义)。这些残基可以是未取代的或取代的。
在本发明的优选的实施方案中，芳烷基-残基为伊尔克(ilk)残基，其中芳基-残基为苯基-残基、取代的苯基-残基、萘基-残基或取代的萘基-残基，且烷(烯)基-基团为具有1至6个碳原子的直链或支链。在非常特别和有利的方式中，残基苄基、苯乙基、萘甲基和萘乙基可用作芳烷基-残基，其中苄基-残基是特别优选的。
在这些芳基基团或芳烷基-残基上的可能取代基可以优选地选自前述对于直链烷基的取代基，但本发明不限于那些取代基。芳烷基-残基的特别优选的取代基为取代基-Cl、-Br、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-NH(C2H5)和-N(C2H5)2、羰基和羧基。根据本发明，一个或多个可以彼此相同或不同的伊尔克(ilk)的取代基可以键合到的芳烷基-残基的芳基上。在芳基环(-系统)的取代位置可以任意地选择。
在本发明的优选的实施方案中，杂烷基-残基为其中根据本发明的杂芳基烷基-残基的杂芳基-残基被取代和亚烷基基团为具有1至6个碳原子的直链或支链的残基。这种杂芳基-残基的环结构可以是具有一个环的环结构，或由两个或多个(″成环的″)环彼此键合形成的结构，其中所述成环的环可具有相同或不同数量的环成员。所述杂原子可以存在于环系统的一个或多个环中。所述杂芳基烷基-残基的杂芳基-残基优选地由一个或两个环组成。在杂芳基烷基系统由超过一个环彼此缩合组成的情况下，苯并缩合环是尤其优选的，即其中至少一个环是芳香族碳环的六元环的环状系统。特别优选的杂芳基烷基-残基选自呋喃基甲基和乙基、苯硫基甲基和乙基、吡啶基甲基和乙基、吲哚基甲基和乙基、苯并呋喃基甲基和乙基、萘硫基甲基和乙基、喹啉基-(苯并吡啶基-)甲基和乙基、喹唑啉基-(苯并嘧啶基)和喹氧啉基(chinoxylinyl)-(苯并吡嗪基-)甲基和乙基。
在这些杂芳基烷基-残基的杂芳基上的可能取代基可以优选地选自前述对于直链烷基的取代基，但本发明不限于此。杂芳基-基团的特别优选的取代基为取代基-Cl、-Br、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-NH(C2H5)和-N(C2H5)2、羰基和羧基。根据本发明，一个或多个可以彼此相同或不同的伊尔克(ilk)的取代基可以键合到的杂芳基烷基-残基上。在杂芳基环(-系统)的取代位置可以任意地选择。在本发明的优选的实施方案中，杂环烷基-残基为其中包含一个或多个选自-O-、-S-和-NRx-的杂原子的根据前述的一般和具体定义的环烷基-残基，其中Rx为氢或具有1至6个碳原子的烷基残基(如上定义的)，且杂环烷基-残基的烷(烯)基基团为具有1至6个碳原子的直链的或支链烃。在多于一个杂原子插入环的情况下，这些杂原子可以相同或不同。优选地，将一个杂原子并入所述环。在本发明的进一步实施方案中，也称为杂环烷基-残基的包含杂原子的环烷基残基的优选的实例为残基四氢呋喃基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基。
在这些杂环烷基-残基上的可能取代基可以优选地选自前述对于直链烷基基团的取代基，但本发明不限于那些取代基。用于杂芳基-基团的特别优选的取代基为取代基-Cl、-Br、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-NH(C2H5)和-N(C2H5)2、羰基和羧基。根据本发明，一个或多个可以彼此相同或不同的伊尔克(ilk)的取代基可以键合到的一个杂环烷基-残基上。在杂环烷基-环(-系统)上的取代位置可以任意地选择。
在本发明的说明书中和权利要求中，使用术语“芳基酰氨基烷基-残基”和“杂芳基酰氨基烷基-残基”被认为是其在其一个键上用通式Ar-NRx-C(＝O)-或通式Ar-C(＝O)-NRx-的芳基酰氨基-残基或杂芳基酰氨基-残基取代的上述一般和具体定义的烷基残基(-更确切地为-亚烷基-残基)，其中Rx为氢或具有1至6个碳原子的烷基，Ar为根据前述的一般或具体定义的任意的芳基残基或杂芳基-残基。这些芳基-或杂芳基-残基可以是未取代的或取代的。芳基酰氨基烷基-残基的优选的实例，不限制本发明，为2-、3-或4-苯甲酸-氨基-正丁基残基或2-硝基-3-、-4-、-5-或-6-苯甲酸-酰氨基-正丁基-残基；杂芳基酰氨基烷基-残基的优选的但非限制性实例为2-、4-、5-或6-吡啶-3-碳酸-酰氨基-正丁基-残基。
在这些芳基酰氨基烷基-残基和杂芳基酰氨基烷基上的可能取代基可以优选地选自前述对于直链烷基的取代基，而本发明不限于那些取代基。芳基酰氨基烷基-残基和杂芳基酰氨基烷基-残基的芳基基团或杂芳基基团的特别优选的取代基为取代基-Cl、-Br、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-NH(C2H5)和-N(C2H5)2、羰基和羧基。根据本发明，一个或多个可以彼此相同或不同的伊尔克(ilk)的取代基可以键合到芳基酰氨基烷基-残基或杂芳基酰氨基烷基-残基上的芳基或杂芳基上。在芳香环(-系统)上的取代位置可以任意地选择。
对于在本发明的说明书的上下文和权利要求书中采用的芳烷基-残基、杂芳基烷基-残基、杂环烷基-残基、芳基酰氨基烷基-残基和杂芳基酰氨基烷基-残基而言，其具有与下述术语“芳亚烷基残基”，“杂芳基亚烷基-残基”，“杂环亚烷基-残基”，“芳基酰氨基亚烷基-残基”和“杂芳基酰氨基亚烷基-残基”可比较的定义这些理解为如下二价残基其中其一般组成和其选择及其取代基相当于前述“芳烷基-残基”、“杂芳基烷基-残基”、“杂环烷基-残基”、“芳基酰氨基烷基-残基”和“杂芳基酰氨基烷基-残基“相当的定义，不同在于其为其中插入可以分别在环或环系统的亚烷基基团的两个碳原子、或在杂环环状系统的杂芳基的氮原子上进行的二价残基。
在通式(1)和(2)中，残基D为-S-S-或-Se-Se-。这两个S-或Se-原子分别在通式(1)和(2)的化合物分子的两个部分之间形成桥，其可以在自然，特别在还原条件下脱去。因此，所述分子的两个部分释放，其对二肽基肽酶IV(DPIV)和具有相似的酶作用的肽酶以及丙氨酰氨基肽酶N(APN)和具有相似的酶作用的肽酶显示出抑制作用。
在前述通式(2)中，E为基团-CH2-C★H(NH2)-R9，其中R9为包含或不包含O、N或S的未取代的或取代的无支链的或支链烷基-残基、环烷基-残基、芳烷基-残基、杂环烷基-残基、杂芳基烷基-残基、芳基酰氨基烷基-残基、杂芳基酰氨基烷基-残基、具有一个或多个五、六或七元环的未取代的或单取代的多取代的芳基残基或杂芳基残基。对于烷基-残基、环烷基-残基、芳基烷基-残基、杂环烷基-残基、杂芳基烷基-残基、芳基酰氨基烷基-残基、杂芳基酰氨基烷基-残基具有一个或多个五、六或七元环的未取代的或单或多取代的芳基-残基或杂芳基-残基的符合本发明的可用的或优选的实例以及对于这些残基的可能的和优选的取代基，其可以参照相应残基的前述定义及其优选的实施方案；这些定义对用E表示的通式(2)的残基同样适用。
在所述式E中，被氨基取代的碳原子为手性碳原子，用★表示。在本发明的进一步优选的实施方案中，通式(2)的这些化合物为其中用★表示的手性碳原子具有S-或L-构型的特别有效的抑制剂的前药。
根据本发明，E优选地指2-氨基亚烷基残基，例如2-氨基-3-苯丙基-残基或未取代的或被杂原子比如-S-、-S(＝O)-、-N-或-O-取代的2-氨基亚烷基残基，例如2-氨基-4-甲基戊基-残基、2-氨基-4-甲基丁硫基-残基或2-氨基-4-甲基-丁硫氧基(sulfoxybutyl)-残基。
在本发明的进一步优选的实施方案中，在通式(1)和(2)中的残基B和/或B’为残基R1，其具有1至6个碳原子的直链或支链的亚烷基-残基的。特别优选的通式(1)和(2)的化合物包括以一种或多种选自下述基团的形式存在的B和/或B’-CH2-(亚甲基)、-CH2-CH2(亚乙基)或(H3C)2-C＜(2，2-亚丙基)。
在也可选择的进一步优选的实施方案中，B和/或B’为残基-(CH2)n-R2-R3-R4-，其中n为1至5的整数；如果R3为O＝C＜或-SO2-，R2为-NH-或-NH-C(＝NH)-NH-，或其中如果R3为-NH-，R2为O＝C＜；R4为包含或不包含O、N或S的未取代的或取代的无支链的或支链的亚烷基-残基、环亚烷基-残基、芳基亚烷基-残基、杂环亚烷基-残基、杂芳基亚烷基-残基、具有一个或多个五、六或七元环的未取代的或单或多取代的亚芳基残基或杂亚芳基残基。进一步优选n为1至5的整数，以致前述残基的优选的实例包含亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基和亚戊基；R2和R3组合优选地形成酰氨基-基团-C(＝O)-NH-或-NH-C(＝O)-。进一步优选的为下述具有残基B和/或B’的通式(1)和(2)的化合物其中B为前述的通式，且R4为氨基取代的亚烷基-残基，例如氨基亚乙基残基或未取代的或(例如用硝基)取代的亚苯基-残基或未取代的或取代的吡啶基-2，5-烯基(ene)-残基。
在也可选择的进一步优选的实施方案中，B和/或B’为式-R7-R8-的残基，其中R7为单或多取代的亚苄基残基，和R8为单键或包含或不包含O、N或S的、未取代的或取代的、无支链的或支链的亚烷基残基、环亚烷基残基、芳亚烷基残基、杂环亚烷基残基或杂芳基亚烷基残基，其可以优选地包含作为官能团的一个或多个氨基、羰基或羧基或具有一个或多个五、六或七元环的未取代的或单或多取代的亚芳基残基或杂亚芳基残基。对于前述残基及其可能的本发明的取代基的定义，其可以参照前述特定的残基或取代基的一般或具体的定义。
根据本发明，进一步优选的是如下通式(1)或(2)的化合物，其中B和B’可以相同或不同，其表示残基-(CH2)n-R2-R3-R4，其中如果R3为O＝C＜或-SO2-，R2为-NH-或-NH-C(＝NH)-NH-，或其中如果R3为-NH-，R2为O＝C＜和其中R4为 --CH(COOH)-R1-，其中如果R2为O＝C＜和R3为-NH-，R1具有前述含义；或
其中如果R2为O＝C＜和R3为-NH-，R1具有前述含义；或 --CH(NHR5)-R1-，如果R2为-NH-或-NH-C-(＝NH)-NH-和R3为O＝C＜，其中R5为H或酰基残基，优选苄氧基羰基残基、芴-9-基甲氧基羰基残基、叔-丁氧基羰基残基或苯甲酰基残基；或
其中R4为亚苯基和如果R3为O＝C＜或-SO2-，R2为-NH-或-NH-C(＝NH)-NH-，或其中如果R3为-NH-，R2为O＝C＜；或
其中R5为H或酰基残基，优选苄氧基羰基残基、芴-9-基甲氧基羰基残基或苯甲酰基残基和如果R3为O＝C＜或-SO2-，R2为-NH-或-NH-C(＝NH)-NH-，或其中如果R3为-NH-，R2为O＝C＜；或
其中亚烷基为具有1至6个碳原子的无支链的或支链的亚烷基残基，和如果R3为O＝C＜或-SO2-，R2为-NH-或-NH-C(＝NH)-NH-，或其中如果R3为-NH-，R2为O＝C＜；或
其中亚烷基为具有1至6个碳原子的无支链的或支链的亚烷基残基，和如果R3为O＝C＜或-SO2-，R2为-NH-或-NH-C(＝NH)-NH-，或其中如果R3为-NH-，R2为O＝C＜；或
其中如果R3为O＝C＜或-SO2-，R2为-NH-或-NH-C(＝NH)-NH-，或其中如果R3为-NH-，R2为O＝C＜；或
其中R6为H、NO2、CN、卤素或酰基残基，和如果R3为O＝C＜或-SO2-，R2为-NH-或-NH-C(＝NH)-NH-，或其中如果R3为-NH-，R2为O＝C＜；或
其中R6为H、NO2、CN、卤素或酰基残基，和如果R3为O＝C＜或-SO2-，R2为-NH-或-NH-C(＝NH)-NH-，或其中如果R3为-NH-，R2为O＝C＜；或
其中R6为H、NO2、CN、卤素或酰基残基，和如果R3为O＝C＜或-SO2-，R2为-NH-或-NH-C(＝NH)-NH-，或其中如果R3为-NH，R2为O＝C＜；或
其中如果R3为O＝C＜或-SO2-，R2为-NH-或-NH-C(＝NH)-NH-，或其中如果R3为-NH-，R2为O＝C＜。
可选地，根据本发明，通式(1)和(2)的化合物是进一步优选的，其中B和B’可以相同或不同，表示残基-R7-R8-，其中R7和R8组合为残基
(其中R7为上述基团，不含R8，和其中R6的位置取决于R8的位置)，其中R8和R6具有前述含义，即，其中R6为H、NO2、CN、卤素或酰基残基，和其中R8为单键或包含或不包含O、N或S的、未取代的或取代的、无支链的或支链的亚烷基残基、环亚烷基残基、芳亚烷基残基、杂环亚烷基残基或杂芳基亚烷基残基，所述杂环亚烷基残基或杂芳基亚烷基残基优选地包含作为官能基团的一个或多个氨基、羰基或羧基或其为具有一个或多个五、六或七元环的未取代的或单或多取代的亚芳基残基或杂亚芳基残基。
进一步优选的通式(1)和(2)的化合物为下述的其中B和B’相同或不同，彼此独立地表示残基-R7-R8-，其中R7为前述通式的单或多取代的亚苄基残基(不含R8)，且R8为 -NH-或-C1-至C6-亚烷基-NH-与下述的组合 --C(＝O)-C1-至C6-亚烷基-或 --C(＝O)-亚芳基-或 --SO2-C1-至C6-亚烷基，或 --SO2-亚芳基-或
(在2、3或4位取代)，或 --C(＝O)-CH(NHR5)-R1，其中R1和R5具有前述含义；或 -O＝C＜与下述的组合 --NH-C1-至C6-亚烷基-，或 --NH-亚芳基-或 --NH-CH(COOH)-R1-，其中R1具有前述含义；或 --O-C1-至C6-亚烷基-或 --O-亚芳基-或 --O-C1-至C6-亚烷基-NH-C(＝O)-CH(NH2)-R1-，其中R1具有前述含义，或 --O-C1-至C6-亚烷基-C(＝O)-NH-CH(COOH)-R1-，其中R1具有前述含义。
根据本发明，通式(1)和/或(2)的化合物以中性分子存在，或根据本发明作为中性分子使用。可选地，通式(1)和/或(2)的化合物也可以以其与无机酸和/或有机酸的酸加成盐形式存在。因为在分子中存在碱性中心(主要是碱性氮原子)，这种酸加成盐为通过加入一或多分子H-酸化合物(
酸)，优选一分子H-酸化合物形成，并提供分子在极性介质如例如在水中改善的溶解性。后述特征对于这类显示出药理学作用的化合物具有特别的影响。
在本发明的优选的实施方案中，酸加成盐为药学可接受的酸的盐，其有利地选自(但不限制本发明)通式(1)或(2)的化合物的盐酸化物、三氟醋酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、甲酸盐和/或柠檬酸盐。
通式(1)的特别优选的和有利可用的化合物的特征在于具有通式(1a)
其中X、Y和B具有前述含义。因此，具有特别可用的优点，本发明的目的是通式(1a)的化合物的酸加成盐，优选与药学可接受的无机酸和/或有机酸，特别是与前述的酸的酸加成盐。
通式(1a)的特别有利的化合物列在下表1中，但本发明不限于那些化合物 表1通式A-B-D-B’-A’(1)的化合物的实例
和其酸加成盐，优选与药理学可接受的无机酸和/或有机酸，优选前述药理学可接受的酸的其酸加成盐。
通式(2)的特别优选的和有利可用的化合物的特征在于具有通式(2a)。
其中X、Y、R9和B具有前述含义，和其酸加成盐，优选与药学可接受的无机和/或有机酸，优选前述提及的药学可接受的酸的其酸加成盐。
通式(2a)的特别优选下表2中的化合物及其酸加成盐，优选与药学可接受的无机和/或有机酸的酸加成盐，但本发明不限于这些化合物。
表2通式A-B-D-E(2)的化合物的实例
本发明还涉及制备下述通式的化合物的方法 A-B-D-B′-A′(1)和 A-B-D-E (2)。
在所述式(1)和(2)中，A、A’、B、B’、D和E具有前面详细描述的含义。关于制备新化合物(1)和/或(2)的方法，根据前述的合成方案1 -通式化合物
其中(SG)为保护基，和
为B的结构元件；用以下通式的杂环化合物转化，
其中X为S、O、CH2、CH2CH2、CH2O或CH2NH，和Y为H或CN；得到的以下通式的缩合产物
用下述通式化合物转化，
其中
为B的结构元件；和脱去保护基(SG)得到反应产物，将其转化成通式A-B-D-B’-A’(1)化合物，其中A和A’可以相同或不同，和B和B’可以相同或不同，且其中A、A’、B、B’和D可具有前述含义；或 -下述通式的化合物
其中(SG)为保护基，和
为B的结构元件，用以下通式杂环化合物转化，
其中X为S、O、CH2、CH2CH2、CH2O或CH2NH，和Y为H或CN；得到的以下通式的缩合产物
用以下通式化合物转化，
其中
为B的结构元件；和形成的反应产物用以下通式化合物转化 HS-CH2-CH[-NH-(SG)]-(R9) 和脱去保护基(SG)，将其转化成通式A-B-D-E(2)的化合物，其中A、B、D和E可具有前述含义；或 -以下述通式的化合物
其中(SG)为保护基，
为B的结构元件和Z为残基，其活化用于硫醇交换的基团-S-S-，由能下通式的杂环化合物转化，
其中X为S、O、CH2、CH2CH2、CH2O或CH2NH，和Y为H或CN；得到的以下通式的缩合产物
用以下通式化合物转化， HS-CH2-CH[-NH-(SG)]-(R9) 脱去保护基(SG)得到通式A-B-D-E(2)化合物，其中A、B、D和E可具有前述含义；或 -以下通式化合物
其中SG是保护基，且
是B的结构元件，用以下通式的杂环化合物转化，
其中X为S、O、CH2、CH2CH2、CH2O或CH2NH，和Y为H或CN；得到的反应产物用以下通式化合物转化， HS-CH2-CH[-NH-(SG)]-R9 形成通式A-B-D-E(2)的化合物，其中A、B、D和E可具有前述含义；或 -以下通式化合物
其中SG为保护基，和
为B的结构元件，用具有以下通式的杂环化合物转化
其中X为S、O、CH2、CH2CH2、CH2O或CH2NH，和Y为H或CN；和得到的反应产物由脱去保护基(SG)转化成通式A-B-D-B’-A’(1)的化合物，其中A和A’可以相同或不同，B和B’可以相同或不同，和其中A、A’、B、B’和D可具有前述含义，或 -以下通式的化合物
其中(SG)为保护基，和
为B的结构元件；用以下通式的杂环化合物转化，
其中X为S、O、CH2、CH2CH2、CH2O或CH2NH，和Y为H或CN；得到的以下通式的缩合产物
用以下通式化合物转化，
其中
为B的结构元件和Z为活化硫醇交换的-S-S-基团的残基，(SG)为保护基；且得到的以下通式的反应产物
由具有以下通式的化合物转化， HS-CH2-CH[-NH-(SG)]-(R9) 脱去保护基(SG)形成通式A-B-D-E(2)的化合物，其中A、B、D和E可具有前述含义。
在前述制备步骤中被插入通式(1)和(2)的化合物的合成中间体中的保护基(“SG”)可以是有机合成领域的技术人员根据其实际经验已知的任意保护基团，并且根据本发明它们不受限制。优选的保护基为用于保护氨基酸侧链的保护基，比如氨基甲酸乙酯保护基，例如苄氧基羰基-残基、芴-9-基甲氧基羰基-残基、叔-丁氧基羰基-残基等。
在前述制备步骤的上下文中已经插入通式(1)和(2)的化合物的合成中间体中的基团Z为活化包含S-S-基团用于硫醇交换的分子的残基，因此，结合S-原子的基团交换另一分子的S-原子(任选地结合取代基)。这种基团是有机合成领域的技术人员已知的，本发明不限于其活化用于硫醇交换的某些基团。优选的但非限制性实例为基团3-硝基-2-吡啶基、5-硝基-2-吡啶基、2-，3-或4-吡啶基、2-硝基苯基、甲氧基羰基或N-甲基-N-苯氨羰基。
在用于合成产生通式(1)和(2)的化合物的一般反应方案中使用的和在面和下述制备步骤说明中使用的符号
和
分别指在通式(1)和(2)的化合物中的残基B或B’的结构元件。应当理解在残基B或B’中，使用术语“结构元件”分别组成各自具有活性基团的分子部分，在有机合成中，其结合形成在两个活性基团之间的共价键，从而在新形成的分子中形成相邻的键配体。这种结构元件的特别的但非限制性实例是一个分子中羧基和第二分子中羟，其互相结合形成酯基并脱水，或一个分子中的羧基和第二分子中的氨基，其互相结合形成酰氨基并脱水。这通过在上述左面显示的两个符号的组合得到的上述右边显示的符号来表示。
具有特别的优点，可以用在下述合成方案2至17中给出的方法制备所述化合物(1)和/或(2) 以下通式的化合物 HO-C(＝O)-CH[-NH(SG)1]-(CH2)n-R2-(SG)2 其中(SG)1为氨基的保护基，(SG)2为取代基R2的保护基，和R2和n具有前述的一般和具体的含义，用下述通式的杂环化合物转化
其中X为S、O、CH2、CH2CH2、CH2O或CH2NH，和Y为H或 CN；形成的以下通式的缩合产物
在脱去保护基(SG)2后，用下述通式的化合物转化 [F1-R3-R4-S-]2 其中R3和R4可具有前述的一般和具体的含义，和F1为可以与其它官能基团的一部分反应的官能基团的一部分；和使得到的反应产物释放保护基(SG)1，转化成通式A-B-D-B’-A’(1)的化合物，其中A和A’可以相同或不同，且B和B’可以相同或不同，且其中A、A’、B、B’和D可具有前述含义；在下述反应方案2的情况下，A和A’相同，为包含所述X和Y的具有键合氮原子的羰基氨基的杂环化合物；B和B’也是相同的，是通式-(CH2)n-R2-R3-R4-的组，n、R2-R3和R4具有前述的一般和具体的含义，和D为-S-S-。
方案2 具有B＝-(CH2)n-R2-R3-R4-)的对称化合物A-B-D-B-A(1)的合成，
保护基(SG)1和(SG)2为一般的保护基，如它们是有机合成领域的技术人员已知用于有机分子中某些基团的中间体保护的基团，其优选地为氨基甲酸乙酯保护基，其用于例如作为氨基酸保护基。非限制性实例为苄氧基羰基-残基、芴-9-基甲氧基羰基-残基或叔-丁氧基羰基残基。
使用前述反应方案2的第一个反应步骤-从由式[F1-R3-R4-S-]2-的不对称化合物转化形成的二聚物开始，释放保护基(SG)3，可以获得通式A-B-D-E(2)的不对称化合物，同时用通式HS-CH2-CH(R9)-NH(SG)3化合物转化，其中R9具有前述的一般和具体的含义，和(SG)3为氨基的保护基。这显示在下述反应方案3中。
方案3 具有B＝-(CH2)n-R2-R3-R4-)的不对称化合物A-B-D-E的合成，
在获得的具有A-B-D-E(2)的不对称化合物中，A为前述提及的包含X和Y的具有键合氮的α-氨基羰基-残基；B为式-(CH2)n-R2-R3-R4-的基团，n、R2、R3和R4具有前述的一般和具体的含义，D为-S-S-，E为基团-CH2-CH(NH2)-R9，其中R9具有前述的一般和具体的含义。
在形成不对称化合物的第二个合成路线中，在随后反应步骤中组成残基B-从上述反应方案2的第一个中间体开始-，最后得到与在反应方案3的反应中相同的产物，如在下述反应方案4中所示 前述第一个中间体脱去保护基(SG)2(参见反应方案2)转化成具有在随后与通式F3-R3-R4a-(SG)4的化合物反应适当地离去基团F2的化合物；其中F2和F3指功能(离去)基的一部分。如果R3具有前述的一般和具体的含义，R4a为基团R4的一部分，(SG)4为保护基。后者脱去转化成适当的离去基团F4。在脱去两个保护基(SG)1和(SG)3后，通式F5-R4b-S-S-Z的化合物转化(其中F5为适当的功能离去基，R4b为R4的第二部分，和Z为活化用于硫醇交换和随后通式HS-CH2-CH(R9)-NH(SG)3的硫醇转化的分子的残基)形成通式A-B-D-E(2)的不对称化合物，其中A为前述包含X和Y的具有键合氮的α-氨基羰基-残基的杂环化合物；B为式-(CH2)n-R2-R3-R4-，n、R2、R3和R4具有前述的一般和具体的含义，D为-S-S-，和E为基团-CH2-CH(NH2)-R9，其中R9具有前述的一般和具体的含义。
方案4 具有B＝-(CH2)n-R2-R3-R4-的不对称化合物A-B-D-E的合成
在前述反应方案4中，(SG)1、(SG)2、(SG)3和(SG)4为一般的保护基，如它们是有机化学领域的技术人员已知用于有机分子中某些基团的中间体保护的基团，其优选地为氨基甲酸乙酯保护基，其通常用于例如作为氨基酸保护基。非限制性实例为苄氧基羰基-残基、芴-9-基甲氧基羰基-残基或叔-丁氧基羰基-残基。
残基F2、F3、F4和F5为官能基团的部分，表示离去基团比如例如-H、-OH、-Cl等，其特别适合于从分子上脱去。Z为活化包含-S-S-基团用于硫醇交换的分子从而交换另一个分子的S-原子(任选地结合取代基)的残基。这样的基团为有机合成领域技术人员熟知的，本发明不限于活化硫醇交换的某些基团。优选的但非限制性的实例为基团3-硝基-2-吡啶基、5-硝基-2-吡啶基、2-、3-或4-吡啶基、2-硝基苯基、甲氧基羰基或N-甲基-N-苯基羰基。在前述反应方案中，残基R4a和R4b组合指残基R4，其具有前述的一般和具体的含义。
将下述反应方案5的起始化合物，其中R1具有前述的一般和具体的含义，可以直接用前述的如下通式的杂环化合物直接转化
脱去保护基(SG)1，转化成通式A-B-D-B’-A’(1)的对称化合物(B＝R1)，其中X、Y和(SG)1具有前述的一般和具体的含义。
方案5 具有B＝R1的对称化合物A-B-D-B-A(1)的合成
使用前述反应路线，例如通过与以下杂环化合物进行前述反应，可以得到其中Y为CN的最终产物。
其中Y为-C(＝O)-NH2和，将对称反应产物(其中Y仍为-C(＝O)-NH2)暴露于羰基氨基转化成氰残基释放出水的条件下。该反应由下述反应方案5a组成 方案5a 具有Y＝CN的对称化合物A-B-D-B-A的合成
通式A-B-D-E的不对称化合物，其中B为R1，且R1具有前述的一般和具体的含义，可通过通式HS-CH2-CH[-NH(SG)3]-R9的硫醇化合物转化和保护基离去，由反应方案5(如上所述)的N-保护反应产物获得。这显示在反应方案6中。
方案6 具有B＝R1的不对称化合物A-B-D-E(2)的合成
如在反应方案6中具有B＝R1的相同的不对称化合物A-B-D-E(2)也可按照如在反应方案7中所示的合成路线获得，其中首先用以下杂环化合物转化起始化合物。
随后用通式HS-CH2-CH[-NH(SG)3]-R9的硫醇化合物转化和脱去保护基(SG)1和(SG)3也形成具有B＝R1的不对称化合物A-B-D-E(2)，其中R1可具有前述的一般和具体的含义。
方案7 具有B＝R1的不对称化合物A-B-D-E(2)的合成
下述合成方案8和9显示了产生合成具有B＝R7-R8-的A-B-D-B-A(1)的对称化合物的路线(方案8)，和使用类似于上述的合成路线-从反应方案8的N-保护的产物开始-合成不对称的化合物A-B-D-E-(2)。
方案8 具有B＝-R7-R8-的对称化合物A-B-D-B-A(1)的合成
方案9 具有B＝-R7-R8-的不对称化合物A-B-D-E(2)的合成
在反应方案8和9中，残基R8a和R8b为在所述路线合成的两个步骤内包含R8的这些残基。
跟反应方案9中所示的合成路线一样形成不对称的具有B＝-R7-R8的不对称化合物A-B-D-E(2)，且与已经示出的反应相当的进一步的两个合成的部分在下述合成方案10和11中出现。
方案10 具有B＝-R7-R8-的不对称化合物A-B-D-E(2)的合成
在所有提及的反应方案中，残基F2、F3、F4、F5和F6为官能基团的部分，表示离去基团比如例如H、-OH、-Cl等，其特别适合于从分子上脱去。Z为活化包含-S-S-基团用于硫醇交换的分子从而交换结合到S-原子的基团与另一个分子的S-原子(任选地结合取代基)的残基。这种基团是有机合成领域的技术人员已知的，本发明不限于其活化用于硫醇交换的某些基团。优选的但非限制性实例为基团3-硝基-2-吡啶基、5-硝基-2-吡啶基、2-，3-或4-吡啶基、2-硝基苯基、甲氧基羰基或N-甲基-N-苯氨羰基。在前述反应方案中，残基R4a和R4b指组合残基R4，残基R8a和R8b指组合残基R8，两者均具有前述的一般和具体的含义。
方案11 具有B＝-R7-R8-的不对称化合物A-B-D-E(2)的合成
根据本发明，前述的和在反应方案中描述的形成通式(1)和(2)的化合物的反应在一定条件下进行，所述条件是有机合成领域的技术人员已知的，在这方面不需要更进一步的详述。所用的典型的溶剂为极性有机溶剂或溶剂混合物。特别地，醚类是可想象得到的如THF，酯如乙酸乙酯或DMF，但本发明不限于此。适于进行转化和所用溶剂的反应温度通常在-20℃至+50℃，优选10℃至40℃。
根据前述方法，根据本发明的通式(1)和(2)的化合物在其合成期间以酸加成盐的形式存在，特别是当进行精确的表征和随后在水性环境中使用时尤其如此。制备与某些生理学(即药理学和/或化妆品)可接受的无机酸或有机酸的优选的酸加成盐用于通式(1)和(2)的化合物的表征和随后使用。在本发明的优选的实施方案中，制备如下药学可接受的酸的盐作为酸加成盐通式(1)或(2)的化合物的盐酸化物、三氟醋酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、甲酸盐和/或柠檬酸盐。
上述一般和详细提及的化合物(指通式(1)和(2))可用于多种目的，可以例如使用前述方法之一制备所述化合物，但不限于按所述方法之一制备所述化合物。本发明令人惊奇地发现所述化合物可用于医学领域。特别地，人们发现根据本发明的新化合物本身为二肽基肽酶IV或具有相似的酶作用的酶和丙氨酰氨基肽酶N或具有相似的酶作用的酶的抑制剂。
在本发明的优选的实施方案中，化合物可以成功地用作抑制剂前体或抑制剂前药。关于定义术语“抑制剂”、“前体”和“前药”，其可以参照前述的定义。
本发明进一步优选的化合物用作二肽基肽酶IV(DPIV)和具有相似的酶作用的肽酶及丙氨酰氨基肽酶N(APN)和具有相似的酶作用的肽酶的抑制剂的前药。更优选的属于用作二肽基肽酶IV(DPIV)和丙氨酰氨基肽酶N(APN)的抑制剂前药的所述化合物的化合物。即令人惊奇地发现根据本发明的化合物可以在生理学或病理学条件下起作用，特别是在还原条件下-如它们存在于细胞和组织中-成为二肽基肽酶IV(DPIV)和具有相似的酶作用的肽酶，以及丙氨酰氨基肽酶N(APN)和具有相似的酶作用的肽酶的高度有效的抑制剂这样的化合物。根据本发明，可以使用上述通式(1)或(2)的新化合物之一，根据一般和具体的说明，可以组合使用超过一种上述化合物。所述超过一种化合物的组合可以包括超过一种通式(1)的化合物，或超过一种通式(2)的化合物，或超过一种任意地选自通式(1)和(2)的化合物组合的化合物。优选地，仅仅施用一种通式(1)或(2)的化合物。
本发明还涉及根据前述的一般和详细说明的通式(1)和/或(2)的一种或多种化合物、至少一种所述化合物、特别优选仅一种所述化合物，用于预防和治疗具有过度免疫应答和/或炎症发生的疾病的用途，所述疾病包括动脉硬化、神经元疾病、脑损伤、皮肤疾病、肿瘤疾病和病毒引起的疾病以及II型糖尿病。
而且，本发明还涉及根据前述的一般和详细说明的通式(1)和/或(2)的一种或多种化合物、至少一种所述化合物、特别优选仅一种所述化合物在制备用于治疗具有过度免疫应答和/或炎症发生的疾病药物或化妆品制剂中的用途，所述疾病包括动脉硬化、神经元疾病、脑损伤、皮肤疾病、肿瘤疾病和/或病毒引起的疾病以及II型糖尿病。
在本发明的优选的实施方案中，通式(1)和/或(2)的化合物一般和优选地仅以两个前述表中的化合物使用、或组合使用、或以包括一种或多种所述化合物的药物或化妆品制剂形式使用来预防和治疗下述疾病，例如多发性硬化症、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎及其它自身免疫性疾病和炎症疾病、支气管哮喘及其它过敏疾病、皮肤-和粘膜-疾病、例如银屑病、粉刺和具有成纤维细胞过度增殖和分化的改性状况的皮肤疾病、良性纤维组织形成和致硬化的皮肤疾病和成纤维细胞过度增殖的恶性病症、急性神经元疾病比如例如在局部缺血-或出血性中风之后由局部缺血引起的脑损伤、颅脑损伤、心脏停搏、心力衰竭或由于心外科手术引起的病症、慢性神经元疾病例如阿尔茨海默病、皮克病、渐进性核上性麻痹、皮质基底节变性、额颞痴呆、帕金森病、特别是与染色体数17相关的帕金森病、亨延顿(氏)舞蹈病、朊病毒引起的疾病状态和肌萎缩性侧索硬化症、动脉硬化、动脉炎症、慢性阻塞性梗阻性肺病(COPD)的支架-再狭窄、肿瘤、转移、前列腺癌、严重急性的呼吸性综合征(SARS)和败血症及败血症样病症和II型糖尿病。
在本发明的进一步优选的实施方案中，通式(1)和/或(2)的化合物以一般和优选在仅以两个前述表中的化合物使用、或组合使用、或以包括一种或多种所述化合物的药物或化妆品制剂形式使用来预防和治疗移植组织和细胞的排异反应。作为这种用途的一个实例，可以提及使用一种或多种前述的化合物或包含一种或多种前述化合物的药物制剂用于同种异基因或异种异基因(xenogene)移植器官、组织和细胞，比如肾、心脏、肝、胰腺、皮肤或干细胞移植以及针对宿主疾病的移植物。
在本发明的进一步优选的实施方案中，通式(1)和/或(2)的化合物一般和优选地仅以两个前述表中的化合物使用、或组合使用、或以包含一种或多种所述化合物的药物或化妆品制剂形式使用来预防和治疗由于卫生器材植入有机体引起的反应相关性排异反应或炎症。这些可以是例如支架、关节植入物(膝关节植入物、髋关节植入物)、骨植入物、心脏起博器(cardio pace maker)或其它植入物。在本发明的进一步优选的实施方案中，通式(1)和/或(2)的化合物一般和优选在仅以两个前述表中的化合物使用、或组合使用、或以包含一种或多种所述化合物的药物或化妆品制剂使用，用这种方式使得所述化合物或制剂以包衣或湿润在物料(item)上使用或至少一种所述化合物或制剂与所述物料是实质上混合的。而且，在这种情况下，局部地或系统地使用一种所述化合物或制剂是可能的-如果是顺序或同时可使用。
在优选的实施方案中，按上述提及的方式-和用于比较的目的，或用于预防和治疗上述示例性的但不是全部提及的疾病和病症-通常通式(1)和(2)的化合物和两个前述表中提及的化合物以及包含所述化合物的下述药物和化妆品制剂可以单独使用或与它们中的一种以上组合使用制备用于治疗前述疾病和病症的药物。这些可以包括下述提及用量的前述化合物，任选地与本身已知的载体物质、辅助物质和/或添加剂的组合。
在优选的实施方案，前述通式(1)和/或(2)的化合物的用途包括其中所用的化合物产生至少一种二肽基肽酶IV(DPIV)和具有相似的酶作用的肽酶以及丙氨酰氨基肽酶N(APN)和具有相似的酶作用的肽酶的抑制剂的情况。根据本发明，在医学领域中，从化合物产生至少一种这样的抑制剂，优选两种或超过两种这样的抑制剂，特别优选一种或两种抑制剂产生了令人惊奇的用途特异性，特别是作为前述的一种或多种酶的抑制剂。
在进一步优选的实施方案中，如果存在还原条件，特别是如果在其中得到的化合物形成、显示出其药理学作用的位点存在还原条件，使用前述式(1)和/或(2)的一种或多种化合物或包括至少一种通式(1)和/或(2)的化合物的化妆品或药物制剂产生一种抑制剂，优选一种或两种上述提及的酶抑制剂。
在化学反应条件中使用的术语“还原条件”被认为是其中通式(1)的化合物或通式(2)的化合物或一种或多种通式(1)和(2)的化合物组合暴露于在作用部位的反应条件，所述的作用部位中电子供体提供用于通式(1)和/或(2)的化合物接受的电子。如发现，在脱去通式(1)和(2)中D表示的-S-S-或-Se-Se-桥的还原条件下，根据本发明的通式(1)和/或(2)分别转化成具有-SH-端基或-SeH-端基的两种化合物。
对于本发明，只要它们获得可靠生成了具有-SH-或-Se-端基的相应分子，通过还原生理反应条件的方式来获得不是至关重要的。根据本发明的化合物有规律地满足导致体内产生前述酶抑制剂的适当化合物的条件。
通常至少一种通式(1)和/或(2)的化合物或与两个前述表相应的前述化合物的含量在本发明用途的范围，对于每个应用单元，对于至少一种通式(1)和/或(2)的化合物，其在0.01至1000mg的范围内，优选在0.1至100mg/应用单元的范围内。
在本发明的用途的上下文中，可以按照本领域技术人员本来已知的任何方式获得至少一种通式(1)和/或(2)的所述化合物的应用。通常通式(1)和/或(2)的化合物和进一步优选的前述表中的化合物或药物或化妆品制剂(其包括一种或多种前述的化合物与本来已知的常见载体物质、辅助物质和/或添加剂的组合)的应用分别作为以下形式的局部应用形式进行，例如乳膏、软膏、糊剂、凝胶、溶液、喷雾剂、脂质体和纳米物(nanosomes)、振摇混合物、“聚乙二醇”(pegylated)可降解的制剂(例如，在生理条件下可降解的)储库基质、水状胶敷料、硬膏剂、微海绵、预聚物和相似的新载体物质、快速注射或其它包括可灌滴应用的皮肤基料/载体；以及另一方面，以合适的制剂或合适的盖仑形式，因此为片剂、糖锭、锭剂、胶囊、气雾剂、喷雾剂、溶液、乳剂和混悬剂用于作为口服、透皮的、静脉内的、皮下的、皮内的、肌内、鞘内应用的全身应用。
本发明还涉及通过使用至少一种通式(1)和/或(2)的化合物或包括至少一种根据前述详细说明的通式(1)和/或(2)的药物或者化妆品制剂以抑制酶活性必要的数量抑制丙氨酰氨基肽酶N活性或具有相似的酶作用的肽酶的活性以及二肽基肽酶IV活性或具有相似的酶作用的肽酶的活性的方法，其单独使用或组合使用丙氨酰氨基肽酶N的抑制剂或具有相似的酶作用的肽酶的抑制剂和/或DPIV的其它抑制剂或具有相似的酶作用的肽酶的抑制剂。通常至少一种通式(1)和/或(2)的化合物或两个前述表的化合物的含量分别在范围，如上所述0.01至1000mg至少一种化合物/应用单元，优选在0.1至100mg/应用单元的范围内。
进一步，本发明还涉及通过使用至少一种通式(1)和/或(2)的化合物或根据下述详细说明的药物或者化妆品制剂来局部影响丙氨酰氨基肽酶N活性或具有相似的酶作用的肽酶的活性以及二肽基肽酶IV活性或具有相似的酶作用的肽酶的活性的方法，其单独使用或组合使用丙氨酰氨基肽酶N的抑制剂或具有相似的酶作用的肽酶的抑制剂和/或DPIV的其它抑制剂或具有相似的酶作用的肽酶的抑制剂，用量为控制所述酶活性所需的量。而且，在这些情况下，通式(1)和/或(2)的化合物的含量在上述提及的范围内。
而且，本发明涉及用于从至少一种通式(1)和(2)的化合物产生至少一种二肽基肽酶IV(DPIV)和具有相似的酶作用的肽酶以及丙氨酰氨基肽酶N(APN)和具有相似的酶作用的肽酶的抑制剂的方法。根据本发明的方法包括将至少一种通式(1)和(2)的化合物暴露于前述说明书提及的还原条件下的步骤。如前所述，本领域技术人员不受用于转化至少一种通式(1)和/或(2)的化合物的还原条件的限制，所述化合物可以被较好地认为在本发明的以下抑制剂的合成中的中间体范围内二肽基肽酶IV(DPIV)的抑制剂和具有相似的酶作用的肽酶的抑制剂、以及丙氨酰氨基肽酶N(APN)的抑制剂和具有相似的酶作用的肽酶的抑制剂，所述化合物被转化成二肽基肽酶IV(DPIV)的实际抑制剂和具有相似的酶作用的肽酶的抑制剂以及丙氨酰氨基肽酶N(APN)的抑制剂和具有相似的酶作用的肽酶的抑制剂。
而且，本发明涉及用于预防和治疗多种疾病的方法，例如具有其它慢性炎症疾病的过度免疫应答的疾病(自身免疫性疾病、变态反应和移植排异反应)、神经元疾病和脑损伤、皮肤疾病(特别是粉刺和银屑病)、肿瘤疾病，特别是病毒感染(特别是SARS)以及II型糖尿病，特别是上述详细提及的疾病。其包括用预防和治疗下述疾病的方法比例如多发性硬化症、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎及其它自身免疫性疾病以及炎症疾病、哮喘支气管炎及其它过敏疾病、皮肤和粘膜疾病例如银屑病、粉刺和具有成纤维细胞过渡增殖和分化的改性状况的皮肤疾病、良性纤维组织形成和致硬化的皮肤疾病和成纤维细胞过度增殖的恶性病症、急性神经元疾病例如局部缺血或出血性中风之后局部缺血引起的脑损伤、颅脑损伤、心脏停搏、心力衰竭或由于心外科手术引起的、慢性神经元疾病例如阿尔茨阿海默病、皮克病、渐进性核上性麻痹、皮质基底节变性、额颞痴呆、帕金森病、特别是与染色体17相关的帕金森病、亨延顿(氏)舞蹈病、朊病毒引起的疾病状态和肌萎缩性侧索硬化症、动脉硬化、动脉炎症、支架内再狭窄、慢性阻塞性肺病(COPD)、肿瘤、转移瘤、前列腺癌、严重急性的呼吸性综合征(SARS)和败血症及败血症样病症。所述方法包括应用至少一种下述详细说明的化合物或药物制剂，用量为预防或治疗相应疾病所需的量。而且，在这些情况下，化合物的含量为前述0.01至1000mg的化合物/应用单元的范围内，优选在0.1至100mg/应用单元的范围内。
本发明还涉及药物制剂，其包括至少一种前述一般提及的和详细说明的通式(1)和(2)化合物，任选地与一种或多种药学可接受的载体物质、辅助物质和/或助剂的组合。
而且，本发明还涉及化妆品制剂，其包括至少一种前述一般和详细说明的通式(1)和(2)的至少一种化合物，如果合适，与化妆品可接受的载体物质、辅助物质和/或助剂组合。
对于这些制剂，药学或化妆品可接受的载体物质、辅助物质和/或助剂为药物或化妆品领域技术人员熟知的，其不需要更进一步详细描述。
提及的药物或化妆品制剂可包含至少一种通式(1)或(2)的化合物，优选一种或两种通式(1)和/或(2)的化合物，用量为药物或化妆品领域预期效果所需的量。用量不受特别地限制，取决于多个参数，例如应用途径、具体疾病模式或化妆品状态、可以是哺乳动物例如人类的接受者的体质、所用化合物的生物利用度等。在特别优选的实施方案中，药物应用单元或化妆品应用单元分别包含一定量的至少一种通式(1)和/或(2)的化合物，其在0.01至1000mg化合物/应用单元的范围内，优选在0.1至100mg/应用单元的范围内。通常，应用单元可以是伊尔克(ilk)(和包含这种浓度的至少一种通式(1)和/或(2)的化合物)，其中每天向患者例如哺乳动物，特别是人类应用一个或更少的进一步优选的两个或三个应用单元，用量为足够对至少一个化合物(1)和/或(2)的系统药物或化妆品处理所需的量。
具体实施例方式 通过下述例如特别优选的实施例来阐述本发明。下述实施方案的实施例不能认为限制本发明，而仅仅给出了示例性的说明。
实施例 实施例1 通式(1)的化合物的制备 使用下述方法制备通式(1)的化合物 (a)化合物II(方案12) 将440mg(1mmol)(Boc-Cys-OH)21溶于5ml无水THF中。在氩气下，将158μl(2mmol)噻唑烷加入该溶液中，在0℃25分钟后，逐渐加入460mg(2，4mmol)N’-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺(EDC)。在室温下，利用薄层色谱法(TLC)控制转化。6小时后，在0℃，使用460mg(2.4mmol)EDC和79μl(1mmol)噻唑烷进行进一步的活化。在20小时后，通过蒸馏除去THF，将固体残余物溶于乙酸乙酯中。用5％的KHSO4溶液洗涤乙酸乙酯相3次，用NaCl溶液洗涤一次，用饱和的NaHCO3溶液洗涤3次，和用NaCl溶液洗涤3次。将其在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。
通过从乙酸乙酯/石油醚的混合物结晶来纯化得到的粗制品。
得到468mg(80％)的相应Boc-保护的化合物。为了脱去保护基，将468mg(0.8mmol)的该化合物溶于1.2ml(16mmol)的三氟乙酸和12ml的二氯甲烷中。利用TLC控制反应，在完成转化后，向反应批料中加入无水乙醚。滤出沉淀的固体，用乙醚洗涤几次。
产率446mg(91％)II。
方案12
(b)化合物VI(方案13) (i)Boc-Lys-噻唑烷(thiazolidide)3 将1.4g(3mmol)Boc-Lys(Fmoc)-OH 2和382μl(3mmol)4-乙基吗啉溶于7ml无水THF中。将该反应批料冷却至-15℃，在该温度下，加入390μl(3mmol)的氯甲酸异丁酯。在-15℃，反应时间为15分钟后，加入284μl(3.6mmol)噻唑烷，在-15℃再搅拌该批料一小时，随后在室温下过夜。
为了完成转化，再活化一半前述量的批料，在如描述的加入附加量的4-乙基吗啉和氯甲酸异丁酯和噻唑烷后，将该批料冷却至-15℃。在室温下再次4小时的反应时间后，将其浓缩，直至完全干燥，并将残余物溶于乙酸乙酯中。
用5％的KHSO4溶液洗涤乙酸乙酯相3次，用NaCl溶液洗涤一次，用饱和的NaHCO3溶液洗涤3次，和接着用NaCl溶液洗涤至中性。
在Na2SO4上干燥后，浓缩乙酸乙酯相，并将残余物溶于30ml吗啉中以脱去Fmoc-保护基。
在室温下1.5小时的反应时间后，通过蒸馏除去吗啉。将6ml冰冷的甲醇加入该残余物中。从几乎不溶性4-芴-9-基甲基吗啉中过滤溶液，并浓缩该溶液。
产率875mg(92％)3。
(ii)VI的合成 在0℃，向181mg(0.5mmol)4在3ml DMF的溶液中逐渐加入240mg(1.25mmol)的EDC，接着加入317mg(1mmol)3。
在0℃，搅拌该反应批料1小时，接着在室温下搅拌6小时。在再加入120mg(0.63mmol)EDC和6小时的培养时间后，通过蒸馏除去DMF，并将残余物溶于乙酸乙酯中。用5％的KHSO4溶液洗涤乙酸乙酯相3次，用NaCl溶液洗涤一次，用饱和的NaHCO3溶液洗涤3次，和接着用NaCl溶液洗涤至中性。
在Na2SO4上干燥和通过蒸馏除去乙酸乙酯后，残留440mg的粗制品。
使用在硅胶上色谱纯化，用洗脱液氯仿/甲醇92/8，得到的产率为250mg(55％)8。
为了保护基团，将20mg(0.022mmol)8溶于220μl在纯乙酸中的1M HCl中。在室温下静置6小时后，将无水乙醚加入该反应批料中，过滤沉淀产物并用乙醚洗涤。
产率15mg(88％)VI。
方案13
用ESI-MS表征得到的化合物。下表3给出了本发明的通式(1)的化合物的实例。
表3通式A-B-D-B’-A’(1)的化合物的实例
实施例2 通式(2)的化合物的制备 使用下述方法制备通式(2)的化合物 (a)化合物VII(方案14) (i)6的合成 将188mg(0.5mmol)的Boc-Cys(Npys)-OH 5溶于2.5ml无水THF中。在0℃，在氩气下，加入40μl(0.5mmol)噻唑烷，并逐渐加入115mg(0.6mmol)EDC。在室温下，利用TLC跟踪反应，在4小时后终止。为了该目的，浓缩反应批料，将固体残余物溶于乙酸乙酯中，接着用5％的KHSO4溶液洗涤有机相3次，用NaCl溶液洗涤一次，用饱和的NaHCO3溶液洗涤3次和用NaCl溶液洗涤3次。在Na2SO4上干燥后，将其过滤，并浓缩乙酸乙酯相。
产率191mg(86％)6。
(ii)VII的合成 将29mg(0.065mmol)6溶于5ml ACN/磷酸盐缓冲液(1∶1)中，pH 8.0。在室温下，在氩气下，向该溶液中加入18mg(0.065mmol)β-氨基硫醇7(根据“Fournier-Zaluski，M.C.；Coric，P.；Turcaud，S.；Bruetschy，L.，Lucas，E.；Noble，F.；Roques，B.P.J.Med.Chem.1992，35，1259-1266”；“Fournier-Zaluski，M.C.；Coric，P.；Turcaud，S.；Lucas，E.；Noble，F.；Maldonado R.；Roques，B.P.J.Med.Chem.1992，35，2473-2481”从(S)-苯基丙氨醇开始分三个步骤合成)在5mlACN/磷酸盐缓冲液中的溶液。在3小时的反应时间后(HPLC控制)，通过浓缩反应批料终止反应，将在乙酸乙酯中的固体残余物溶解，并用NaCl-溶液洗涤该相3次。将其在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。在硅胶上用乙酸乙酯/石油醚色谱纯化得到的粗制品。产率为20mg(55％)的相应Boc保护的化合物。为了脱去保护基，将10mg(0.018mmol)的该化合物溶于28μl(0.36mmol)的三氟乙酸和280μl的二氯甲烷中。利用TLC跟踪反应，并通过向反应批料中加入无水乙醚终止反应。用乙醚洗涤沉淀的产物几次。
产率8mg(76％)VII。
方案14
(b)化合物X(方案15) 在室温下，将73mg(0.08mmol)8和20mg(0.075mmol)β-氨基硫醇(aminothiol)7在3ml甲醇中搅拌24小时。在通过蒸馏除去甲醇中，用洗脱液乙酸乙酯/石油醚95/5在硅胶上纯化粗制品。产率为34mg Boc-保护的二硫化物(63％)，为了脱去保护基，将其溶于750μl二氯甲烷中，并加入75μl三氟乙酸。在室温下静置6小时后，加入无水乙醚，过滤沉淀的产物并用乙醚洗涤。产率29mg(83％)X。
方案15
(c)化合物XI(方案16) (i)10的合成 将190mg(0.5mmol)3-(Fmoc-氨基甲基)-苯甲酸9和64μl(0.05mmol)4-乙基吗啉溶于1ml DMF中，并在氩气下冷却至-15℃。向该溶液中加入65μl(0.5mmol)的氯甲酸异丁酯，在-15℃搅拌该溶液20分钟，接着加入159mg(0.5mmol)Boc-Lys-噻唑烷3在1.25ml DMF中的溶液，并在-15℃搅拌该溶液1小时。
在室温下20小时后，在-15℃，再次加入32μl(0.25mmol)4-乙基-吗啉和33μl(0.25mmol)氯甲酸异丁酯用于再次活化。
在40小时后(TLC控制)，蒸馏DMF，并将其溶于乙酸乙酯中。乙酸乙酯相用5％的KHSO4溶液洗3次，用NaCl溶液洗一次，用饱和的NaHCO3溶液洗3次，用NaCl溶液洗涤一次，用饱和的NaHCO3溶液洗涤3次和用NaCl溶液洗涤3次。在Na2SO4上干燥，过滤并接着浓缩。用具有乙酸乙酯的硅胶色谱纯化得到的粗制品。
产率为174mg(52％)的相应Fmoc-保护的化合物。为了脱去保护基，将150mg(0.22mmol)的该化合物溶于2.2ml吗啉中，在2小时后，通过蒸馏除去过量的吗啉。将残余物溶于1ml冰冷的甲醇中，过滤不溶性4-芴-9-基甲基吗啉并浓缩。
产率92mg(93％)10。
(ii)11的合成 将78mg(0.21mmol)Boc-Cys(Npys)-OH 5和27μl(0.21mmol)4-乙基-吗啉溶于0.4ml的THF中，在氩气下冷却至-15℃。向该溶液中加入28μl(0.21mmol)的氯甲酸异丁酯，在-15℃搅拌20分钟，接着，加入95mg(0.21mmol)10在0.75ml THF中的溶液。在-15℃1小时和在室温下20小时后，在-15℃加入13μl 4-乙基吗啉(0.10mmol)和13μl(0.10mmol)氯甲酸异丁酯用于再次活化步骤。
在24小时(TLC控制)后，通过蒸馏除去THF，并按照化合物10的方式来处理反应批料。
接着，用具有甲醇/氯仿的硅胶色谱纯化得到的粗制品。产率100mg(60％)11。
(iii)XI的合成 将67mg(0.08mmol)11溶于8mg乙腈/磷酸盐缓冲液(1∶1)中，pH 8.0。在室温下，在氩气下，加入21mg(0.08mmol)7在8ml乙腈/磷酸盐缓冲液中的溶液。利用HPLC跟踪反应，在终止反应后浓缩反应批料。将固体残余物溶于乙酸乙酯中，并用NaCl溶液洗涤3次，将其在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。接着，用具有乙酸乙酯/石油醚的硅胶色谱纯化得到的粗制品。产率为29mg(40％)的相应Boc-保护的化合物。为了脱去保护基，将22mg(0.024mmol)的该化合物溶于55μl三氟乙酸和550μl二氯甲烷中。利用TLC检测反应，并在脱去终止后将乙醚加入该反应批料中。过滤沉淀的产物，用乙醚洗涤几次。产率16mg(70％)XI。
方案16
(d)化合物XIII(方案17) (i)13的合成 将2.5g(5mmol)Boc-p-氨基-Phe(Fmoc)-OH 12溶于25ml无水THF中。在氩气下，在0℃加入394μl(5mmol)噻唑烷，并逐渐加入1.15g(6mmol)EDC。在室温下，利用TLC检测反应。在6小时后，在0℃，加入197μl(2.5mmol)噻唑烷和954mg(5mmol)EDC用于再次活化步骤。在室温下另外2小时后，通过浓缩反应物终止反应，将反应固体残余物溶于乙酸乙酯中的中，并且有机相用5％的KHSO4溶液洗涤3次，用NaCl溶液洗涤一次，用饱和的NaHCO3溶液洗涤3次，用NaCl溶液洗涤3次。接着，将其在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。
产率为2.58g(90％)的相应Fmoc-保护的化合物，为了脱去保护基，将其溶于45ml的吗啉中。在室温下2小时后，通过蒸馏除去过量的吗啉，并将残余物溶于6ml冰冷的甲醇中。滤出不溶性4-芴-9-基甲基-吗啉，并浓缩该溶液。
产率1.23g(78％)13。
(ii)14的合成 将375mg(1mmol)5和127μl(1mmol)4-乙基吗啉溶于3ml无水的THF中，并在氩气下冷却至-15℃。向该溶液中加入131μl(1mmol)氯甲酸二异丁酯，在-15℃20分钟后，加入351mg(1mmol)13在0.5mlTHF中的溶液。在-15℃1小时和在室温下20小时后(TLC控制)，在-15℃加入64μl(0.5mmol)4-乙基吗啉和66μl(0.5mmol)氯甲酸异丁酯用于再次活化步骤。在另外2小时后，通过浓缩反应批料终止反应，溶解在乙酸乙酯中的固体残余物，并通过如在化合物13上下文中描述的处理乙酸乙酯相。
用具有乙酸乙酯的硅胶色谱纯化得到的粗制品。产率350mg(50％)14。
(iii)XIII的合成 将65mg(0.09mmol)14溶于9ml乙腈/磷酸盐缓冲液(1∶1)中，pH 8.0。在室温下，在氩气下，加入25mg(0.09mmol)7在9ml乙腈/磷酸盐缓冲液中的溶液。利用HPLC跟踪该反应，并在浓缩后约3小时后处理反应批料，将固体残余物溶于乙基酯中，接着用NaCl溶液洗涤有机相3次。将其在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。接着，用具有乙酸乙酯/石油醚(60∶40)的硅胶色谱纯化得到的粗制品。产率为35mg(47％)的相应Boc-保护的化合物。为了脱去保护基，将30mg的该化合物溶于84μl(1.1mmol)的三氟乙酸和840μl的二氯甲烷中。利用TLC控制反应。在完成后，将无水乙醚加入产物中，并用乙醚洗涤沉淀的固体几次。产率22.5mg(70％)XIII。
下表4列出了根据本发明的通式(2)的化合物的7个实例。
方案17
表4通式A-B-D-E(2)的化合物的实例
在释放通式(1)和(2)的前药抑制剂后APN和DPIV的双重抑制 八种化合物选自在前述实施例1和2中制备的化合物(通式(1)和(2)的化合物I和II和通式(1)和(2)的化合物VII、VIII、X、XI、XII和XIII)。使用下述方法用二硫苏糖醇(DTT)还原性处理提及的化合物，以释放来自前药的抑制剂。
用DTT还原的过程 在室温下，搅拌相同体积在水中或DMF中7·10-2M的抑制剂的溶液和0.35M含水DTT溶液(5当量)4小时。
随着前药的还原处理，使用下述方法估计IC50值 在还原后IC50值的确定 来自猪肾的二肽基肽酶IV(EC 3.4.14.5.)，冷冻干燥的粉末(Sigma)。
基质Ala-Pro-AMC，[S]＝3·10-5M(2Km)(在反应批料中) 缓冲液40mM Tris/HCl-缓冲液，pH 7.6，在反应批料中I＝0.125。
亮氨基酸氨基肽酶，微粒体的，来自猪肾(EC 3.4.11.2)。
在3.5M(NH4)2SO4-溶液中的悬浮液(Sigma)。
基质Leu-AMC，[S]＝1.5·10-4M(2Km)(在反应批料中)。
缓冲液40mM Tris/HCl-缓冲液，在反应批料中pH 7.2。
步骤 通过用水稀释，从还原批料中制备具有定义的抑制剂浓度的10至12的溶液。这些选自相应的浓度范围，即在完全抑制和不影响酶活性之间的范围。
在30℃，用80μl在缓冲剂中的相应稀释的酶培养60μl的这些各种抑制剂溶液或水(标准物)15分钟，然后加入60μl在水中(总体积200μl)的相应AMC基质。在30℃，使用荧光板-阅读器NOVOstar(BMGLabtechnologies)连续跟踪7-氨基-4-甲基-香豆素的释放。在测量期间，选择酶浓度使得到荧光的直线增加。
激发和发射波长分别为390和460nm。测量双份进行。绘制转化率(荧光/分钟的增加)对抑制剂浓度的图，使用计算机程序GraFit计算IC50值。
为了比较，估计确定的抑制剂抗DPIV(H-Lys[Z(NO2)]-噻唑烷)和APN(actinonine)的IC50值。
结果可参见表5。
表5在前药释放(还原)抑制剂后对APN和DPIV的双重抑制 实施例3 化合物V至XIII对健康供体的植物血球凝集素诱导的单核细胞(MNZ)增殖的抑制(表3和4) 通过密度梯度离心从健康供体的周围血液中分离MNZ，并在不含血清的介质(AIMV)中用1μg/ml植物血球凝集素(PHA)刺激。在微量试验平皿中，在37℃和5％CO2中，在不同抑制剂浓度(三次测量)存在下培养5×104MNZ 48小时。在相同的条件下，培养未刺激的细胞和PHA刺激而没有抑制剂的MNZ作为对照。通过在新合成的DNA中加入溴代脱氧尿苷测定细胞的增殖速率(Biotrak-Assay，GE Healthcare)。
在
图1中显示的曲线分别表示至少三个不同供体的增殖数据(基于在不存在抑制剂下PHA-刺激的细胞的相对值)。
实施例4 化合物VII(表4)在葡聚糖硫酸盐诱导的结肠炎小鼠模型中的治疗效果 在建立的化学诱导的结肠炎模型中测定所述物质的治疗能力。在该模型中，通过葡聚糖硫酸钠(DSS)在动物结肠中诱导炎症反应，其组织学类型类似于人类被称为溃疡性结肠炎的慢性炎症结肠病(acutepush)形式。炎症反应的程度取决于DSS的浓度。使用建立的纪录系统测定疾病的严重性，其中应当考虑粪便稠度的变化、粪便中血的检测和体重丧失的程度，并通过得分来评价。
通过在实验的整个持续期内使用炎性DSS，所述疾病持久地发展。根据得分10，不得不假定(assume)该疾病可能导致死亡的情况。最大可达到治疗成功是终止炎症反应的发展。
在试验的整个时期内，饲喂平均重为20g的雌性Balb/c小鼠(8周龄)3％(w/v)的葡聚硫酸钠和饮用水(随意地)。在2至3天后，对所有动物可检测到结肠炎样症状(出血性腹泻和体重减轻)。12只动物，在3天实验中，每天每只通过腹膜内注射接受100μg的溶于生理盐水溶液(PBS)中的物质VII，或相应量的溶剂(PBS)＝安慰剂。
在图2的曲线图中，给出了相对于安慰剂处理的动物那些用物质VII处理的小鼠的平均严重性(得分)。在试验第5天至第7天，那些用物质VII处理安慰剂小鼠的平均得分显著低于用安慰剂处理的动物的平均得分。在试验结束时，那些用物质VII处理的动物达到对照动物平均得分的约一半。
实施例5 在表3和4中给出的一些通式(1)和(2)的化合物在DSS诱导的结肠炎小鼠模型中的治疗成功 在图3中，显示了在试验第7天(试验结束时)各种示例性的物质对于DSS诱导的结肠炎小鼠模型的治疗能力。根据在实施例4中描述的方法测定结肠炎活性得分。
权利要求
1、通式(1)和(2)的化合物或其与有机酸和/或无机酸的酸加成盐
A-B-D-B′-A′ (1)和
A-B-D-E(2)，其中
-A和A’可以相同或不同，并且为残基
其中X为S、O、CH2、CH2CH2、CH2O或CH2NH，和Y为H或CN，和★指手性碳原子，优选在S-或L-构型中；
-B和B’可以相同或不同，为包含或不包含O、N或S、未取代的或取代的、无支链的或支链的亚烷基残基、环亚烷基残基、芳亚烷基残基、杂环亚烷基残基、杂芳基亚烷基残基、芳基酰氨基亚烷基残基、杂芳基酰氨基亚烷基残基、具有一个或多个五、六或七元环的未取代的或单或多取代的亚芳基残基或杂亚芳基残基；
-D为-S-S-或-Se-Se-；和
-E为基团-CH2-CH(NH2)-R9或-CH2-★CH(NH2)-R9，其中R9各自为包含或不包含O、N或S、未取代的或取代的、无支链的或支链烷基残基、环烷基残基、芳烷基残基、杂环烷基残基、杂芳基烷基残基、芳基酰氨基烷基、杂芳基酰氨基烷基残基、具有一个或多个五、六或七元环的未取代的或单或多取代的芳基或杂芳基残基，和★指手性碳原子，优选在S-或L-构型中。
2、根据权利要求1所述的通式(1)和(2)的化合物，其中B和/或B’为
(a)残基R1，其为具有1至6个碳原子的直链或支链的亚烷基残基，优选为-CH2-、-CH2-CH2-或(H3C)2-C＜；或
(b)残基-(CH2)n-R2-R3-R4-，其中n为1至5的整数；如果R3为O＝C＜或-SO2-，R2为-NH-或-(NH)-C(＝NH)-NH-，或其中如果R3为-NH-，R2为O＝C＜；R4为包含或不包含O、N或S、未取代的或取代的无支链的或支链的亚烷基-残基、环亚烷基-残基、芳亚烷基-残基、杂环亚烷基-残基、杂芳基亚烷基-残基、具有一个或多个五、六或七元环的未取代的或单取代的或多取代的亚芳基-残基或杂亚芳基-残基；或
(c)为残基-R7-R8-，其中R7为单或多取代的亚苄基残基，和R8为单键为包含或不包含O、N或S的未取代的或取代的、无支链的或支链的亚烷基残基、环亚烷基残基、亚芳基残基、杂环亚烷基残基或杂芳基亚烷基残基，其可以包含作为官能基团的优选的一个或多个氨基、羰基或羧基或具有一个或多个五、六或七元环的未取代的或单或多取代的亚芳基残基或杂亚芳基残基。
3、根据权利要求1或权利要求2所述的通式(1)或(2)的化合物，其中B为残基-(CH2)n-R2-R3-R4，其中R4为-CH(COOH)-R1-，其中如果R2为O＝C＜和R3为-NH-，R1具有前述含义；或
其中如果R2为O＝C＜和R3为-NH-，R1具有前述含义；或
--CH(NHR5)-R1-，如果R2为-NH-或-NH-C-(＝NH)-NH-和R3为O＝C＜，其中R5为H或酰基残基，优选苄氧基羰基残基、芴-9-基甲氧基羰基残基、叔-丁氧基羰基残基或苯甲酰基残基；或
其中R4为亚苯基和如果R3为O＝C＜或-SO2-，R2为-NH-或-NH-C(＝NH)-NH-，或其中如果R3为-NH-，R2为O＝C＜；或
其中R5为H或酰基残基，优选苄氧基羰基残基、芴-9-基甲氧基羰基残基或苯甲酰基残基和如果R3为O＝C＜或-SO2-，R2为-NH-或-NH-C(＝NH)-NH-，或其中如果R3为-NH-，R2为O＝C＜；或
其中亚烷基为具有1至6个碳原子的无支链的或支链的亚烷基残基，和如果R3为O＝C＜或-SO2-，R2为-NH-或-NH-C(＝NH)-NH-，或其中如果R3为-NH-，R2为O＝C＜；或
其中亚烷基为具有1至6个碳原子的无支链的或支链的亚烷基残基，和如果R3为O＝C＜或-SO2-，R2为-NH-或-NH-C(＝NH)-NH-，或其中如果R3为-NH-，R2为O＝C＜；或
其中如果R3为O＝C＜或-SO2-，R2为-NH-或-NH-C(＝NH)-NH-，或其中如果R3为-NH-，R2为O＝C＜；或
其中R6为H、NO2、CN、卤素或酰基残基，和如果R3为O＝C＜或-SO2-，R2为-NH-或-NH-C(＝NH)-NH-，或其中如果R3为-NH-，R2为O＝C＜；或
其中R6为H、NO2、CN、卤素或酰基残基，和如果R3为O＝C＜或-SO2-，R2为-NH-或-NH-C(＝NH)-NH-，或其中如果R3为-NH-，R2为O＝C＜；或
其中R6为H、NO2、CN、卤素或酰基残基，和如果R3为O＝C＜或--SO2-，R2为-NH-或-NH-C(＝NH)-NH-，或其中如果R3为-NH，R2为O＝C＜；或
其中如果R3为O＝C＜或-SO2-，R2为-NH-或-NH-C(＝NH)-NH-，或其中如果R3为-NH-，R2为O＝C＜。
4、根据权利要求1或权利要求2所述的通式(1)和(2)的化合物，其中B为残基-R7-R8-，其中R7和R8组合为残基
(R6的位置取决于R8的位置)，其中R8和R6具有前述含义。
5、根据权利要求1或权利要求2中任一项所述的通式(1)和(2)的化合物，其中B为残基-R7-R8-，其中R7为单或多取代的亚苄基残基，和R8为
-NH-或-C1-至C6-亚烷基-NH-与下述的组合
--C(＝O)-C1-至C6-亚烷基-或
--C(＝O)-亚芳基-或
--SO2-C1-至C6-亚烷基，或
--SO2-亚芳基-或
(在2、3或4位取代)或
--C(＝O)-CH(NHR5)-R1，其中R1和R5具有前述含义；或
-O＝C＜与下述的组合
--NH-C1-至C6-亚烷基-，或
--NH-亚芳基-或
--NH-CH(COOH)-R1，其中R1具有前述含义；或
--O-C1-至C6-亚烷基-，或
--O-亚芳基-或
--O-亚烷基-NH-C(＝O)-CH(NH2)-R1-，其中R1具有前述含义，或
--O-C1-至C6-亚烷基-C(＝O)-NH-CH(COOH)-R1-，其中R1具有前述含义。
6、根据权利要求1至5中任一项所述的通式(1)或(2)的化合物，其中所述酸加成盐为药学可接受的酸的盐，优选其中所述酸加成盐为盐酸化物、三氟乙酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、甲酸盐和/或柠檬酸盐。
7、根据权利要求1至6中任一项所述的通式(1)的化合物，即通式(1a)的化合物和其酸加成盐，优选其与药学可接受的无机酸和/或有机酸的酸加成盐，
其中X、Y和B具有前述含义。
8、根据权利要求7所述的通式(1a)的化合物及其酸加成盐，并优选其与药学可接受的无机和/或有机酸的酸加成盐，其中X、Y和B具有下述含义
9、根据权利要求1至6中任一项所述的通式(2)的化合物，即通式(2a)的化合物及其酸加成盐，优选其与药学可接受的无机和/或有机酸，优选前述的药学可接受的酸的酸加成盐，
其中X、Y、R9和B具有前述含义。
10、根据权利要求9所述的通式(2a)的化合物和其酸加成盐，优选其与药学可接受的无机和/或有机酸的酸加成盐，其中X、Y、R9和B具有下述含义
11、制备通式(1)和(2)的化合物的方法，
A-B-D-B′-A′(1)和
A-B-D-E (2)，其中
-A、B、D和E具有在权利要求1至10中提及的含义，其中根据合成方案1
-通式化合物
其中(SG)为保护基，和
为B的结构元件，用以下通式的杂环化合物转化，
其中X为S、O、CH2、CH2CH2、CH2O或CH2NH，和Y为H或CN；得到的以下通式的缩合产物
用下述通式化合物转化，
其中
为B的结构元件；和脱去保护基(SG)得到反应产物，将其转化成通式A-B-D-B’-A’(1)化合物，其中A和A’可以相同或不同，和B和B’可以相同或不同，且其中A、A’、B、B’和D可具有前述含义；或
-下述通式的化合物
其中(SG)为保护基，和
为B的结构元件，用以下通式杂环化合物转化，
其中X为S、O、CH2、CH2CH2、CH2O或CH2NH，和Y为H或CN；得到的以下通式缩合产物
用以下通式化合物转化，
其中
为B的结构元件；和形成的反应产物用以下通式化合物转化
HS-CH2-CH[-NH-(SG)]-(R9)
并脱去保护基(SG)，转化成通式A-B-D-E(2)的化合物，其中A、B、D和E可具有前述含义；或
-以下述通式化合物
其中(SG)为保护基，
为B的结构元件和Z为残基，其活化用于硫醇交换的基团S-S-，由能下通式的杂环化合物转化，
其中X为S、O、CH2、CH2CH2、CH2O或CH2NH，和Y为H或CN；得到的以下通式的缩合产物
用以下通式化合物转化，
HS-CH2-CH[-NH-(SG)]-(R9)
并脱去保护基(SG)转化成通式A-B-D-E(2)化合物，其中A、B、D和E可具有前述含义；或
-以下通式化合物
其中SG是保护基，且
是B的结构元件，用以下通式的杂环化合物转化，
其中X为S、O、CH2、CH2CH2、CH2O或CH2NH，和Y为H或CN；得到的反应产物用以下通式化合物转化，
HS-CH2-CH[-NH-(SG)]-R9
形成通式A-B-D-E(2)的化合物，其中A、B、D和E可具有前述含义；或
-以下通式化合物
其中SG为保护基，和
为B的结构元件，由具有以下通式的杂环化合物转化
其中X为S、O、CH2、CH2CH2、CH2O或CH2NH，和Y为H或CN；和得到的反应产物脱去保护基SG转化成通式A-B-D-B’-A’(1)的化合，其中A和A’可以相同或不同，B和B’可以相同或不同，和其中A、A’、B、B’和D可具有前述含义，或
-以下通式的化合物
其中(SG)为保护基，和
为B的结构元件，用以下通式的杂环化合物转化，
其中X为S、O、CH2、CH2CH2、CH2O或CH2NH，和Y为H或CN；得到的以下通式的缩合产物
用以下通式化合物转化，
其中
为B的结构元件和Z为活化硫醇交换的-S-S-基团的残基，(SG)为保护基；且得到的以下通式的反应产物
由具有以下通式的化合物转化，
HS-CH2-CH[-NH-(SG)]-(R9)
且脱去保护基(SG)转化成通式A-B-D-E(2)的化合物，其中A、B、D和E可具有前述含义，用于化合物A-B-D-B’-A’和A-B-D-E的合成方案1如下所述
12、根据权利要求1至10中的一项或多项所述的化合物，其在药物中使用。
13、根据权利要求12所述的化合物，其作为抑制剂前体或抑制剂前药。
14、根据权利要求12或权利要求13所述的化合物，其作为二肽基肽酶IV和具有相似的酶作用的肽酶的抑制剂，和二肽基肽酶IV和具有相似的酶作用的肽酶以及丙氨酰氨基肽酶N(APN)和具有相似的酶作用的肽酶的抑制剂前体和/或前药。
15、根据权利要求12或权利要求13所述的化合物，其被用作二肽基肽酶IV(DPIV)和具有相似的酶作用的肽酶，丙氨酰氨基肽酶N(APN)和具有相似的酶作用的肽酶的抑制剂的前体或前药。
16、根据权利要求12至15中任一项所述的化合物，其被用作二肽基肽酶IV(DPIV)和丙氨酰氨基肽酶N(APN)的抑制剂的前药。
17、根据权利要求1至10中的一项所述的至少一种通式(1)和(2)的化合物用于预防和治疗过度免疫应答和炎症发生的疾病的用途，所述疾病包括动脉硬化、神经元疾病、脑损伤、皮肤疾病、肿瘤疾病和病毒引起的疾病以及II型糖尿病。
18、根据权利要求1至10中的一项所述的至少一种通式(1)和(2)的化合物在制备用于预防和治疗具有过度免疫应答和炎症发生的疾病的药物或化妆品中的用途，所述疾病包括动脉硬化、神经元疾病、脑损伤、皮肤疾病、肿瘤疾病和病毒引起的疾病以及II型糖尿病。
19、根据权利要求17或权利要求18所述的用途，其中根据权利要求1至10中任一项所述的至少一种通式(1)和(2)的化合物产生至少一种下述酶的抑制剂二肽基肽酶IV(DPIV)和/或具有相似的酶作用的肽酶，以及丙氨酰氨基肽酶N(APN)和/或具有相似的酶作用的肽酶。
20、根据权利要求17至19中任一项所述的化合物在减少生理学或病理生理学病症中的用途，优选其中-S-S-键或-Se-Se-键被转化成-SH-基团或SeH-基团的病症。
21、根据权利要求1至10中任一项所述的由至少一种通式(1)和(2)的化合物产生下述酶的至少一种抑制剂的方法二肽基肽酶IV(DPIV)和具有相似的酶作用的肽酶以及丙氨酰氨基肽酶N(APN)和具有相似的酶作用的肽酶，其中将至少一种通式(1)和(2)的化合物暴露于还原条件下。
22、根据权利要求21所述的方法，其中将权利要求1至10中任一项所述的至少一种通式(1)和(2)的化合物暴露于体内还原生理条件下。
23、一种药物制剂，其包括权利要求1至10中任一项所述的至少一种通式(1)和(2)，任选地与一种或多种药学可接受的载体、辅助物质和/或助剂组合。
24、一种化妆品制剂，其包括权利要求1至10所述的至少一种通式(1)或(2)的化合物，任选地与一种或多种药学可接受的载体、辅助物质和/或助剂组合。
全文摘要
本发明涉及通式(1)和(2)的化合物A-B-D-B’-A’(1)和A-B-D-E(2)，其中A和A’可以相同或不同，并且为残基(I)，其中X为S、O、CH2、CH2CH2、CH2O或CH2NH，和Y为H或CN，和★指手性碳原子，优选在S-或L-构型中；B和B′可以相同或不同，为包含或不包含O、N或S的、未取代的或取代的、无支链的或支链的亚烷基残基、环亚烷基残基、芳亚烷基残基、杂环亚烷基残基、杂芳基亚烷基残基、芳基酰氨基亚烷基残基、杂芳基酰胺基亚烷基残基、未取代的或单或多取代的亚芳基残基或具有一个或多个五、六或七元环的杂亚芳基残基；D为-S-S-或-Se-Se-；和E各自为基团-CH2-CH(NH2)-R9或-CH2-★CH(NH2)-R9，其中R9为包含或不包含O、N或S的、未取代的或取代的、无支链的或支链烷基残基、环烷基残基、芳烷基残基、杂环烷基残基、杂芳基烷基残基、芳基酰氨基烷基残基、杂芳基酰氨基烷基残基、未取代的或单或多取代的芳基残基或具有一个或多个五、六或七元环的杂芳基残基，和★指手性碳原子，优选在S或L构型中；或其与有机酸和/或无机酸的酸加成盐；以及涉及通式(1)和(2)的化合物在药物中的用途。
文档编号C07D417/12GK101326171SQ200680045882
公开日2008年12月17日 申请日期2006年11月10日 优先权日2005年11月16日
发明者S·安佐格, K·诺伊贝特, U·班克, I·赖希施泰因, J·福斯特, M·塔克尔, P·富克斯, B·森斯 申请人:Imtm股份有限公司