专利名称：碘海醇的制备方法
技术领域：
本发明涉及碘海醇(5-[N-(2，3-二羟基丙基)-乙酰氨基]-N，N，-双(2,3-二羟 基丙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺)的制备方法。
背景技术：
碘海醇是最常用的非离子碘化的X射线造影剂之一。在碘海醇的制备 中涉及多步合成。文献中已公开了多种合成碘海醇的方法。己知在短时间内碘海醇的给 药剂量可以高至，或甚至高于100g。由于人们预期在最后的产品中总是会留下一些残留溶剂(即使处于低的水平)，因此在最后的步骤中使用低毒性的 溶剂是极为重要的。从工业观点来看，当进行方法的最后的步骤时，优选 容易获得并且低毒性的溶剂。需要有效并且工业上可行的纯化和结晶步骤， 从而不仅获得杂质含量保持在最低水平的产品，而且其中残留溶剂的水平也非常低。WO 98/08804和WO 2005/003080中分别公开了使用2-甲氧基乙 醇以及2-甲氧基乙醇/异丙醇和选自C3-C10亚垸基二醇的Cl-C5单烷基醚 的混合物作为反应溶剂，在所述溶剂中进行5-乙酰氨基-N，N，-双(2，3-二羟基 丙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺的氮原子的N-烷基化。根据现有技术中阐述的步骤，在反应完成后通过以下步骤分离粗碘海 醇除去高沸点溶剂例如2-甲氧基乙醇(通常通过过滤)；然后通过已知的方 法纯化粗产物；最后，如US-6,469，208和其中所引用的参考文献所述从合 适的醇中结晶，或从溶剂的混合物中结晶，所述溶剂的混合物包括高沸点 反应溶剂以及醇例如WO 2005/003080中所述的甲醇，或如US-6，897，339 所要求保护的单独的或与其他溶剂例如异丙醇混合的l-甲氧基-2-丙醇。工业上，除去高沸点溶剂是耗时耗能的操作。如果在此浓縮步骤的过 程中涉及高温，则产品还有增加的降解风险。此外，从环境的观点来看， 所述方法中含水液流和有机液流都必须进行处理，这显著地增加了成本。在反应步骤中优选应用更加便利的溶剂，所述溶剂容易除去并且使得 粗碘海醇可以以简单的方式分离，所述分离优选通过使用可以容易地通过 后续的处理而分离的非溶剂将反应混合物沉淀。根据本发明的步骤，通过 沉淀分离粗碘海醇。其余的工序，直至最后的结晶，基本上是含水的步骤， 这在工业上和环境上更为合意。另外的优点是降低了制备方法的总成本。意识到上述需要，我们出人意料地发现2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇满足上 述需求。发明内容因此，本发明提供了制备碘海醇的方法，所述方法包括在碱的存在下， 使用2(2-甲氧基-乙氧基)-乙醇作为溶剂将5-乙酰氨基-N，N，-双(2,3-二羟基 丙基)-2,4，6-三碘异酞酰胺烷基化，并任选地从反应混合物中分离粗碘海醇。当在分离歩骤中将2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇与较低沸点的非溶剂例如 丙酮、4-甲基戊-2-酮、2-甲基丙-l-醇、丙-2-醇或乙酸异丙酯一起使用时， 可以直接将粗碘海醇从反应混合物中沉淀出来。然后可以通过过滤然后用 所选的低沸点溶剂洗涤滤饼而有效地将2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇从固体中 除去。由于形成粘性(gummy)固体，因此现有技术中已知的溶剂例如结 构上相似的2-甲氧基乙醇不能用于此步骤中。因此将粗碘海醇过滤，用非 溶剂洗涤以从反应中除去剩余的反应溶剂和其他杂质。另外的优点是回收 的碘海醇的收率几乎是定量的。因此，将滤饼溶于水中，通过使用离子交 换树脂将反应过程中形成的盐除去。在进一步纯化后，如果需要，将水除 去，并且可以使用US-6,469，208中公开的条件将碘海醇从乙醇中结晶出来。使用2(2-甲氧基乙氧基)乙醇给所述方法带来的另外的意料之外的优点 是其作为反应溶剂对制备碘海醇具有出人意料的高效率。 一些益处在于-反应可以在高浓度下进行；反应可以在较低的温度下进行，从而减少分解 以及副产物的生成；需要较少的溶剂，从而显著地减少了废液流。对于碱 化的2-乙酰氨基-N，N，-双(2,3-二羟基丙基)-2，4,6-三碘异酞酰胺来说2-(2-甲 氧基乙氧基)乙醇是优秀的溶剂，在下述条件下搅拌1至2个小时后完成溶 解。由于本发明的方法降低了在添加烷基化试剂之前5-乙酰氨基-N，N，-双 (2，3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘异酞酰胺在高温下与碱接触的时间，从而降低了杂质形成的可能性，因此与现有技术相比具有显著的进步。通常，在现有技术中(参见WO 2005/003080中描述的实施例)，将5-乙酰氨基-N,N，-双 (2，3-二羟基丙基)-2，4,6-三碘异酞酰胺在45。C下搅拌整夜。这延长了反应的 初始阶段，意味着较长的处理时间。本发明的方法需要的时间短得多，通 常反应完成的终点(在此时终止反应)少于24小时。这减少了源自O-垸基化 反应的杂质和其他各种过程杂质。在本发明的方法中，在2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇(反应溶剂)中使5-乙酰 氨基-N，N，-双(2，3-二羟基丙基)-2，4,6-三碘异酞酰胺与烷基化试剂反应，所述 垸基化试剂优选为3-氯丙-l，2-二醇，其浓度优选为溶剂的25重量％-40重 量％，适当地，反应在25-33t下进行，优选进行18-24小时。因此，将5-乙酰氨基-N,N，-双(2,3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺悬浮于2-(2-甲氧基 乙氧基)乙醇中，加入碱促使其溶解，所述碱优选为碱金属氢氧化物的浓水 溶液，更优选为氢氧化钠，适当地在40-6(TC下，优选在50-55"C下加入。 碱例如氢氧化钠溶液的浓度优选为水的59-73重量/体积％，更优选为 65-67%。通常在于40-60'C下搅拌约1至2小时之后完成溶解。在优选地冷 却至25-35'C之后，添加烷基化试剂例如3-氯丙-l，2-二醇，适当地，使反应 在25-35'C下，优选在29-3rC下进行，直至获得期望的转化水平。在反应完成后，通常通过添加合适的酸例如盐酸或乙酸将混合物的pH 调节至7以下，优选为5-6，优选地，通过将少部分溶剂真空蒸馏或共沸蒸 馏将含水量降低至低于1重量％。优选以下述方法通过将产品作为固体沉 淀而将剩余的溶剂从碘海醇中分离在45-6(TC下，优选在52-56"C下，将 混合物添加至温热的非溶剂例如丙酮中。碘海醇沉淀使固体在混合物中良 好地分散。优选将悬浮液冷却不少于1小时，冷却至0-25。C，优选为0-5'C， 为了使收率最大化的目的通常搅拌不少于半小时。通过过滤将固体分离并 用非溶剂洗涤，其可以在洗涤前先冷却。本发明的另外的重要的优点在于由于所述非溶剂可以通过简单地蒸馏 而容易与所述较高沸点的2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇分离，因此可以将其从母液中回收并再利用于所述方法中，从而通过减少有机废物的体积而降低对 环境的影响，并且减少工业成本。因此，可以通过现有技术例如US-6,469,208中描述的方法进一步纯化本发明的方法通过下述非限定性实施例的描述而最佳地进行阐明。实施例 实施例l将5-乙酰氨基-N,N，-双(2，3-二羟基丙基)-2，4,6-三碘异酞酰胺(200g, 0.27 摩尔)添加至2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇(300 m)中，加热至44-46。C。在此温 度下，添加预先制备的氢氧化钠(15.0 g)和水(18.3 ml)的溶液，将混合物加 热至50-52'C直至溶解。将溶液冷却至29-3rC，向溶液中添加l-氯-2，3-丙 二醇(37.2§)。将温度设为29-3rC，搅拌直至完全反应(21 h)。通过添加浓 盐酸直至pH为4-5以终止反应。将部分溶剂在真空下蒸馏，直至反应混合 物中通过Karl-Fischer测定的含水量为0.04重量％。将溶液缓慢添加至预先加热至55"C的丙酮(1600 ml)中。将悬浮液冷却 至0。C-5。C，在氮气下过滤，在0。C下将固体悬浮于丙酮(800 ml)中，在氮 气下过滤，用丙酮(200ml)洗涤并在6(TC下干燥。获得236.6 g粗碘海醇， 其2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇含量为25Wppm。实施例2将5-乙酰氨基-N,N，-双(2,3-二羟基丙基)-2,4，6-三碘异酞酰胺(100 g)添 加至2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇(125ml)中，加热至44-46"C。在此温度下，添 加预先制备的氢氧化钠(7.48 g)和水(9.12 ml)的溶液，将混合物加热至 50-52。C直至溶解。使用25ml2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇洗涤用于制备氢氧化 钠溶液的设备，并将其添加至反应混合物中。在52'C下约1小时后将反应 混合物加热至6(TC，在此温度下保持20分钟，此后观察到溶解。将溶液冷 却至29-3rC，然后向反应混合物中添加l-氯-2，3-丙二醇(18.8g)。将温度设 为29-31"C，搅拌直至反应完全(21 h)。通过添加1.72ml浓盐酸终止反应。 在真空下蒸馏部分溶剂，直至反应混合物中通过Karl-Fischer测定的含水量 为0.04重量％。将溶液缓慢添加至800mi预先加热至56'C的回收的丙酮中，将悬浮液 冷却至0-5"C，在此温度下搅拌l小时，在氮气下过滤，将固体在0-C下悬浮于回收的丙酮(400ml)中，在氮气下过滤，用丙酮(100ml)洗涤并在6(TC 下干燥。获得113.4 g粗碘海醇，其2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇含量为3569 ppm。实施例3在如实施例2所述的实验条件下将100 g 5-乙酰氨基-N,N，-双(2,3-二羟 基丙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺转化为碘海醇。在完全转化后通过添加0.8 ml 冰醋酸终止反应。将一半的反应混合物加热至60-7(TC，在真空下蒸馏12ml溶剂。蒸馏 后的含水量为0.16重量％。将温热的碘海醇的2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇溶液 缓慢添加至400 ml预先加热至50-55'C的丙酮中，同时在此温度下搅拌30 分钟。将悬浮液冷却至0-5"C，在氮气下过滤，将固体悬浮于丙酮(200 ml) 中，然后在室温下将其贮存过夜。将悬浮液冷却至0-5'C，在此温度下搅拌 30分钟。通过过滤收集固体，用丙酮(124 ml)洗涤并在6(TC下干燥。获得 56.16 g粗碘海醇，其2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇含量为6215 ppm。实施例4通过共沸蒸馏将相当于25 g 5-乙酰氨基-N,N，-双(2,3-二羟基丙 基)-2，4，6-三碘异酞酰胺(预先在如实施例2所述的条件下转化为粗碘海醇， 其中使用的溶剂的比例为每克起始5-乙酰氨基-N，N，-双(2,3-二羟基丙 基)-2，4，6-三碘异酞酰胺3 ml溶剂)的粗碘海醇溶液的含水量减少至不高于 0.4%。然后，将反应混合物添加至预先加热至75°C的2-甲基丙-1-醇(200 ml) 中。将获得的悬浮液冷却至室温。通过过滤收集固体，用2-甲基丙-1-醇(75 ml)洗涤然后在60。C下干燥。获得23.45 g粗碘海醇，其2-(2-甲氧基乙氧基) 乙醇含量为2675 ppm。实施例5将包含88.26 g碘海醇的粗碘海醇水溶液(15重量％)顺序地通过一组酸 性和碱性离子交换树脂，以除去盐和其他过程杂质。通过蒸馏除去水，用 乙醇代替溶剂。通过共沸蒸馏进一步降低含水量，然后在75"C下将碘海醇从乙醇(354ml)中结晶出来，结晶混合物中的含水量低于1重量％。在75。C 下用乙醇(268ml)洗涤由此获得的碘海醇，在此温度下搅拌2小时，将悬浮 液冷却至5X:以下，过滤，用无水乙醇洗涤。在6(TC下干燥后获得62.38 g 纯度(HPLC面积)为99.2%的碘海醇，O-垸基化杂质为0.4%。在最终产品中 存在的最多的单个未知杂质的含量(HPLC)为0.03%， 2-(2-甲氧基乙氧基)乙 醇的含量为77ppm。实施例6将包含35.75 g碘海醇(预先通过用丙-2-醇沉淀从反应混合物中分离， 并在实施例2的条件下干燥)的粗碘海醇的水溶液(ll重量％)顺序地通过一 组酸性和碱性离子交换树脂，以除去盐和其他过程杂质。在如实施例5所 述的实验条件下分离碘海醇。通过蒸馏除去水，用乙醇代替溶剂。通过共 沸蒸馏进一步降低含水量，最后，在75。C下将碘海醇从乙醇(200ml)中结晶 出来，结晶混合物中的含水量低于1重量％。在75。C下用乙醇(185ml)洗涤 由此获得的碘海醇，在此温度下搅拌4小时，将悬浮液冷却至5"C以下，过 滤，用无水乙醇(50 ml)洗涤。在6(TC下干燥后获得22.37 g纯度(HPLC面 积)为99.6%的碘海醇，O-烷基化杂质为0.22%。在最终产品中存在的最多 的单个未知杂质的含量(HPLC)为0.03%， 2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇的含量为 51 ppm。
权利要求
1、制备碘海醇的方法，所述方法包括在碱的存在下用2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇作为溶剂将5-乙酰氨基-N，N’-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺烷基化，并任选地从反应混合物中分离粗碘海醇。
2、 如权利要求1所述的方法，其中所述烷基化试剂为l-氯-2,3-丙二醇。
3、 如权利要求1或2所述的方法，其中使用的溶剂的比例为每克5-乙酰氨基-N，N，-双(2,3-二羟基丙基)-2,4，6-三碘异酞酰胺1 ml至3 ml溶剂。
4、 如权利要求l、 2或3所述的方法，其中所述碱为碱金属氢氧化物， 例如氢氧化钠或氢氧化钾。
5、 如权利要求1至4之一所述的方法，其中将所述碱的水溶液添加至 5-乙酰氨基-N,N，-双(2，3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘异酞酰胺在所述溶剂中的 悬浮液中。
6、 如权利要求1至5之一所述的方法，其中所述碱的浓度以重量体积 比计为59-73%。
7、 如权利要求1至6之一所述的方法，其中添加的所述碱的量为每克 5-乙酰氨基-N，N，-双(2,3-二羟基丙基)-2，4,6-三碘异酞酰胺71 mg-78.5 mg碱。
8、 如权利要求5、 6或7所述的方法，其中将所述反应混合物的温度 设为40-6(TC，并搅拌直至溶解。
9、 如权利要求1至8之一所述的方法，其中所述烷基化反应在25'C至 35r下进行。
10、 如权利要求1至9之一所述的方法，其中用酸将反应完成后的反 应混合物的pH值调节至5-7。
11、 如权利要求10所述的方法，其中所述酸为盐酸或乙酸。
12、 如权利要求10或11所述的方法，其中通过真空蒸馏或共沸蒸馏 将含水量调节至小于1%。
13、 如权利要求1至12之一所述的方法，所述方法还包括通过用非溶 剂沉淀来分离粗碘海醇。
14、 如权利要求13所述的方法，其中所述非溶剂包括丙酮、2-甲基丙 -l-醇、或丙-2-醇。
15、 如权利要求13或14所述的方法，其中在50-75'C的温度下将所述 反应混合物添加至所述非溶剂中。
16、 如权利要求13、 14或15所述的方法，其中通过过滤并用非溶剂 洗涤将粗碘海醇从溶剂中分离。
17、 如权利要求13、 14、 15或16所述的方法，所述方法还包括通过 蒸馏回收所述非溶剂，并在所述方法中将其再利用。
全文摘要
本发明涉及制备碘海醇的方法，所述方法包括在碱的存在下用2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇作为溶剂将5-乙酰氨基-N，N’-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺烷基化，并任选地从反应混合物中分离粗碘海醇。优选地，所述烷基化试剂为1-氯-2，3丙二醇，所述碱为碱金属氢氧化物例如氢氧化钠或氢氧化钾。
文档编号C07C233/69GK101336228SQ200680051705
公开日2008年12月31日 申请日期2006年3月3日 优先权日2005年11月24日
发明者J·A·M·班达拉, J·加林德罗, S·马托, W·赫吉 申请人:霍维奥恩联合有限公司