专利名称：具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性酮洛芬及相关化合物的前药的制作方法
技术领域：
本发明涉及2- (3-苯甲酰苯基)丙酸(酮洛芬)及2- (3-苯氧基苯基)丙酸(菲诺洛芬) 的带有正电荷的水溶性前药及其在治疗人或动物的任何酮洛芬和菲诺洛芬可治疗状态上的应 用。具体的说，本发明是为了克服使用酮洛芬和菲诺洛芬所带来的副作用。这些前药可以口 服或透皮给药。
背景技术：
酮洛芬和菲诺洛芬是丙酸类非甾体抗炎药。1986年酮洛芬被人工合成，之后广泛用于缓 解类风湿性关节炎和骨关节炎的迹象和症状，以及治疗痛经。酮洛芬可以单独或作为辅助药 治疗急性胆绞痛、肾绞痛、口腔手术引起的疼痛、严重产后疼痛以及发烧(PDR Generics, 1996， second edition, Medical Economics, Montvale， New Jersey, pg 1812)。酮洛芬还可用 于骨头再生(Alfano， M.C.; Troullos， E.S.， US Patent No. 5， 902， 110)。菲诺洛芬可以用 于治疗急性或长期轻中度疼痛的症状，骨关节炎和类风湿性关节炎。菲诺洛芬可以单独或作 为辅助药用于治疗急性痛风、会阴切开术引起的疼痛，以及偏头痛(PDR Generics, 1996， second edition, Medical Economics, Montvale, New Jersey, pg 1290)。菲诺洛芬还可以于治疗休 克(Toth， P.D.，美国专利号4， 472， 431)。
但是，服用酮洛芬和菲诺洛芬会产生很多副作用，最主要的有肠胃不适，例如消化不良、 胃与十二指肠出血、胃渍疡和胃炎。Fishman (Fishman; Robert,美国专利号7， 052， 715) 指出伴随口服用药产生的另一问题是，为了能有效治疗远端位置产生的疼痛或炎症，药物在 血液循环中的浓度必需非常高。这些浓度往往远高于假设药物能直接靶向疼痛或受伤部位的 实际所需。Fishman等人(Van Engelen等，美国专利号6， 416， 772; Macrides等，美国专 利号6， 346， 278; Kirby等，美国专利号6， 444， 234， Pearson等，美国专利号6， 528， 040，以及Botknech等，美国专利号5， 885， 597)尝试过通过制剂的方式开发药物传递系统 用于透皮给药。然而，由于这些药物的皮肤穿透速度很慢，通过制剂的方式很难使其血浆浓 度达到有效的治疗水平。Susan Milosovich等设计并合成了 4-二甲基氨基丁酸睾酮盐酸盐 (TSBH)，其具有一个亲脂部分和一个在生理pH下以质子化形式存在的三级胺结构。他们 发现这个前药(TSBH)透过皮肤的速度是母药(TS)本身的近60倍。[Susan Milosovich, etal.， J. Pharm. Sci.， 82, 227 (1993)]。
发明内容
技术问题
酮洛芬和菲诺洛芬己经在临床上使用30多年。其被广泛用于缓解类风湿性关节炎和骨关 节炎的迹象和症状，治疗痛经，以及防止手术中瞳孔收縮。但是，服用酮洛芬和菲诺洛芬会产生很多副作用，最主要的有肠胃不适如消化不良、胃 与十二指肠出血、胃溃疡和胃炎等。酮洛芬和菲诺洛芬不溶于水和胃液。
解决方案
本发明涉及带有正电荷的新型的酮洛芬和菲诺洛芬的前药的合成及其在医药领域的应 用。这些前药具有通式(1)"结构式l"的结构。
R4
结构式l
结构式1中，Rt代表H，任何1-12个碳原子的垸基、l-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子 的烯基或1-12个碳原子的炔基，或者芳基；R2代表H，任何l-12个碳原子的烷基、1-12个 碳原子的垸氧基、1-12个碳原子的烯基或1-12个碳原子的炔基，或者芳基；R3代表H，任何 1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的垸氧基、1-12个碳原子的烯基或1-12个碳原子的炔基， 或者芳基；R4代表以下结构
O
X代表O， S或NH; A—代表Cr， B。 F， r, AcCT，柠檬酸根或其它负离子；所有R基可以 包含C， H， O， S， N原子，可以有单键，双键和三键；任何CH2基团可以被0， S或NH 取代。
药物无论是经过肠胃道消化系统还是其他途径吸收，都需要以分子的形式穿过屏障膜。 药物需首先溶解，且如果药物具有理想的生物药学特性，它会从高浓度的区域扩散到低浓度 的区域，跨过生物膜进入血液或全身循环系统。所有的生物膜都含有脂类作为主要成份。生 物膜结构中起主导作用的分子都具有含有磷酸盐的高极性的头部结构和，在大多数情况下， 两条高度疏水的碳氢尾链。生物膜具有双层结构，亲水头部结构朝向两侧的水相区域。非常 亲水的药物无法通过穿过生物膜的脂质层而非常疏水性的药物因相似相容的原因作为生物膜 的一部分停留其中，从而不能有效进入内部的细胞质。
本发明的目的是通过提高酮洛芬和菲诺洛芬在胃液中的溶解度以及提高其透过生物膜和20
皮肤屏障的速度，使其可通过透皮给药(外用)，从而避免酮洛芬和菲诺洛芬的副作用。这些 前药有两个相同的结构特点它们有一个亲脂性的部分和一个在生理pH条件下质子化形式 存在的一级，二级，或三级胺基团(亲水性部分)。这样的水溶一油溶的平衡是药物有效穿过 生物膜所必需的[Susan Milosovich， et al.， J. Pharm. Sci.， 82， 227 (1993)]。带有正电荷的 氨基大大增加了药物的溶解度。2- (3-苯甲酰苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐、2- (3-苯氧基 苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐、2- (3-苯甲酰苯基)丙酸(酮洛芬)和2- (3-苯氧基苯基) 丙酸(菲诺洛芬)在水中的溶解度分别为>450mg， >450mg， 0.1 mg，及0.1mg/ml。多数 情况下，药物的溶解是吸收过程中最慢和限制速度的步骤。酮洛芬和菲诺洛芬在胃液里的溶 解度非常小。它长时间停留在肠胃道中且可能导致胃粘膜细胞损伤。当这些新型的前药以诸 如片剂、胶囊、溶液或混悬剂的剂型口服时，它们可迅速溶解于胃液中。这些前药分子中氨 基上的正电荷会与细胞膜的磷酸盐端基的负电荷键合。因此，药物在生物膜外侧的局部浓度 很高从而有助于这些前药通过高浓度区域到低浓度的区域。当这些前药分子进入到生物膜以 后，亲水性部分会推动前药进入细胞质， 一种半液态的浓縮的水溶液或悬浮液。由于在胃肠 道中的停留时间短，前药不会对胃粘膜细胞造成损伤。2- (3-苯甲酰苯基)丙酸二乙氨基乙 酯醋酸盐、2- (3-苯氧基苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐、酮洛芬和菲诺洛芬透过人体皮肤 的速度在体外通过改进的Fmnz池进行测量，其中人体皮肤分离自大腿部位前面或后面的人 体皮肤组织(360-400/mi厚)。接受溶液由10 ml含有2%的牛血清球蛋白的生理盐水组成并 以600转/分的速度搅拌。2- (3-苯甲酰苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐、2- (3-苯氧基苯基) 丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐、酮洛芬和菲诺洛芬透过皮肤的累积总量对时间的关系是用特定的 高效液相色谱法来测定。以溶于2mlpH7.4磷酸缓冲盐溶液(0.2 M)的30% 2- (3-苯甲酰 苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐或溶于2mlpH7.4磷酸缓冲盐溶液(0.2 M)的30% 2- (3-苯氧基苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐的溶液，或溶于2mlpH7.4磷酸缓冲盐溶液(0.2 M) 的30%酮洛芬的混悬液或溶于2 ml pH 7.4磷酸缓冲盐溶液(0.2 M)的30%菲诺洛芬的混悬 液作为供体溶液，结果如图1所示。对2- (3-苯甲酰苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐、2- (3-苯氧基苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐、酮洛芬和菲诺洛芬计算得到其对人体皮肤的表观穿 透值分别为115mg、 125 mg、 0.9 mg和1 mg/cm2/h。结果说明，前药2- (3-苯甲酰苯基)丙 酸二乙氨基乙酯醋酸盐、2- (3-苯氧基苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐透过人体皮肤的速度 比酮洛芬和菲诺洛芬快了近125多倍。结果说明二乙氨基乙基上正电荷对药物透过生物膜和 皮肤屏障非常重要。通式"结构式1"中的其它前药的透皮速度与2- (3-苯甲酰苯基)丙酸 二乙氨基乙酯醋酸盐非常接近。
体内实验比较了2- (3-苯甲酰苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐、2- (3-苯氧基苯基)丙酸
二乙氨基乙酯醋酸盐、酮洛芬、菲诺洛芬透过活的无毛无伤小鼠的皮肤的速度。供体由溶于
1 ml异丙醇的10%2-(3-苯甲酰苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐溶液、溶于1 ml异丙醇的10%
2- (3-苯氧基苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐溶液、溶于lml异丙醇的10%酮洛芬溶液或溶
于1 ml异丙醇的10%菲诺洛芬溶液组成。将其涂于无毛小鼠背部1 cn—部位。血浆中2- (3-
苯甲酰苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐、2- (3-苯氧基苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐、酮
6洛芬、菲诺洛芬的浓度是用特定的高效液相色谱方法来测定。结果(图2、图3)显示，在使 用供体系统约40分钟后2- (3-苯甲酰苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐和2- (3-苯氧基苯基) 丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐达到浓度峰值。口服酮洛芬和菲诺洛芬，l-2个小时后血浆中的药物 浓度才能达到峰值。酮洛芬和菲诺洛芬的血药浓度峰值约为0.02mg/ml， 2- (3-苯甲酰苯基) 丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐和2- (3-苯氧基苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐血药浓度峰值约2 mg/ml (大约相差近100倍)。血浆中二氟尼柳约2 mg/ml的浓度比可有效镇痛和有效抗炎的 酮洛芬和菲诺洛芬血浆浓度高出了 50倍之多。这是令人振奋的结果。通过这些前药可以很容 易，快速地将有效血浆浓度的酮洛芬和菲诺洛芬给入宿主中。这些结果显示前药不仅可以口 服，而且可以通过透皮给药用于各种治疗中。通式"结构式1"中的其它前药在体内的透皮 速度与2- (3-苯氧基苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐接近。
为了检查这些药引起胃与十二指肠的出血，我们每天给大鼠(两组，每组10只大鼠)口 服100111§/1^2- (3-苯甲酰苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐、2- (3-苯氧基苯基)丙酸二乙氨 基乙酯醋酸盐、酮洛芬、菲诺洛芬，连续21天。在酮洛芬组我们发现平均每克鼠粪中有5mg 便血，菲诺洛芬组平均每克鼠粪中有4 mg便血，而在2- (3-苯甲酰苯基)丙酸二乙氨基乙 酯醋酸盐、2- (3-苯氧基苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐组中没有发现便血。
实验测定了这些前药的急性毒性。大鼠的口服LDso为2- (3-苯甲酰苯基)丙酸二乙氨 基乙酯醋酸盐为0.2g/kg， 2- (3-苯氧基苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐为1.2 g。结果说明前 药的毒性比酮洛芬(LD5(p0.1 g/kg)和菲诺洛芬(LD5Q=0.8g/kg)低。
酮洛芬、菲诺洛芬已经被证明有抗炎、镇痛、退热和抗风湿的作用。 一个好的前药在血 浆中应该很快回到母药。体外测试证明，在人的血浆中2- (3-苯甲酰苯基)丙酸二乙氨基乙 酯醋酸盐和2- (3-苯氧基苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐中的二乙胺基乙酯基团能被酶迅速 水解，超过90%的前药回到酮洛芬和菲诺洛芬。由于前药的吸收率更好，所以剂量相同时前 药的疗效比母药更强。我们对2- (3-苯甲酰苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐、2- (3-苯氧基苯 基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐的镇痛、退热和抗炎作用做了测试，并用酮洛芬、菲诺洛芬做 比较。我们也用同样的方法对通式"结构式l"中的其他化合物做了测试，测试结果与2- (3-苯甲酰苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐的结果非常接近。
镇痛作用根据D'Amour-Smith的方法(J. Pharmacol. Exp, Ther.， 72， 74 (1941)).测定 小鼠尾痛阈的延长时间。小鼠分别口服50 mg/kg的酮洛芬和菲诺洛芬，透皮给药50 mg/kg 的2- (3-苯甲酰苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐或透皮给药50mg/Kg的2- (3-苯氧基苯基) 丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐后，将小鼠的尾巴暴露在热刺激中，测定痛阈延长时间。结果如图 4所示。透皮给药50111§/1(§2- (3-苯甲酰苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐的组(C)和透皮给 药50mg/kg2- (3-苯氧基苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐的组(D)，其止痛效果要明显优于 给药50mg/kg酮洛芬的组(B)。
对小鼠腹腔给药醋酸溶液后出现的扭体次数进行计数，并基于对照组计算扭体的抑制率。30只小鼠分成5组(每组6只)。B组小鼠给药50 mg/kg酮洛芬，C组小鼠给药50 mg/kg菲 诺洛芬，D组小鼠透皮给药50 mg/kg 2- (3-苯甲酰苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，E组小 鼠透皮给药50 mg/kg 2- (3-苯氧基苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐。A为对照组。在给药醋 酸溶液30分钟前给小鼠用药。测定结果见表l。
表1.酮洛芬、菲诺洛芬及其相关化合物对扭体的抑制率
组别ABCDE
齐糧 (mg/kg)050505050
扭体次数35.018.113.214.214.0
%-48625960
结果显示2- (3-苯甲酰苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐的镇痛效果比2- (3-苯甲酰苯基)丙 酸(酮洛芬)好。通式"结构式l"中的其它化合物显示了相似的镇痛活性。
退热作用大鼠接受灭活大肠杆菌悬浮液作为致热原。30只大鼠分成6组。A组为对照 组。2个小时后，口服给药酮洛芬(50 mg/kg, B组)和菲诺洛芬(50 mg/kg， C组)，透皮 给药2- (3-苯甲酰苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(50mg^g， D组)和2- (3-苯氧基苯基) 丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(50 mg/kg， E组)。测试化合物给药前后每隔90分钟给大鼠测体 温。结果见表2。
表2.酮洛芬和相关化合物的退热作用
组别t=0 min.t=90 min.t=180 min.t=270 min.
A，空白组37.33±0.0537.26±0.0737.32±0.0537.34±0.08
B， (50mg/kg)37.25±0.0636.81±0.0536.82±0.0836.78±0.07
C， (50mg/kg)37.22±0.0736.82±0.0636.80±0.0536.77±0.08
D， (50mg/kg)37.28±0.0636.65±0.0636.58±0.0836.60±0.07
E， (50mg/kg)37.28±0.0636.65±0.0636.58±0.0836.56±0.07
结果显示501^§^§剂量的2- (3-苯甲酰苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐和2- (3-苯氧基苯基) 丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐的退热活性比酮洛芬和菲诺洛芬好。通式"结构式1"中其它化合 物显示了相似的退热活性。
抗炎作用对大鼠口服或透皮给药50 mg/kg 2- (3-苯甲酰苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐， 口服给药50mg/kg酮洛芬。60分钟后把角菜胶溶液皮下给药到大鼠爪子的肉垫下。给药角菜 胶后每l小时测量一次大鼠后爪的体积，计算后爪的体积的增长率并作为肿胀率(％)。得到 的结果如图5所示。结果显示口服和透皮给药50111§/]^2- (3-苯甲酰苯基)丙酸二乙氨基乙酯
8醋酸盐的抗炎效果比口服给药相同剂量的酮洛芬好。通式"结构式l"所示其它化合物的抗炎 效果相似。
当口服高剂量的酮洛芬时，其能通过抑制环氧化酶的活性表现出抗反应性-抗哮喘的作用。 由于这些前药透过生物膜的速度很快，因而可以通过喷入嘴或鼻腔的方式来治疗哮喘。因它 们的抗炎作用和较快的透皮速度，这些前药可以治疗痤疮。
这些前药都是水溶性的中性盐，对眼部耐受性好。它们还可用于治疗眼部炎症，治疗角 膜手术后的眼部疼痛，治疗青光眼或治疗耳部炎症和/或耳痛状态(耳炎)。
本发明涉及含有通式"结构式l"所表示的前药与常用添加剂、辅料的药物制品，例如， 用于口服的片剂、胶囊或溶液等，或用于透皮给药的溶液、乳液、软膏、乳胶或凝胶等。通 式"结构式l"的新型活性化合物可以与维生素如维生素A、 B、 C、 E、 /3-胡萝卜素等，或其 它药物，如叶酸，联合用于治疗人或动物的任何酮洛芬和菲诺洛芬可以治疗的状态。
透皮治疗应用系统，含通式"结构式l"表示的化合物或含有至少一种通式"结构式l" 表示的化合物作为活性成分的组合物，可用于治疗人或动物中的任何酮洛芬和菲诺洛芬可治 疗的状态。这些系统可以是绷带或贴片，其含有一包含活性物质的基质层和一非渗透的保护 层。最优选的系统是一活性物质储库，含有一可渗透的面向皮肤的底部。通过控制释放速度， 该系统可使酮洛芬、菲诺洛芬稳定在最佳治疗血药浓度从而提高疗效并减少酮洛芬、菲诺洛 芬的副作用。这些系统可以戴在手腕、踝关节、胳膊、腿或身体的任何部位。
上述通式(1)"结构式l"所表示的化合物可以由2- (3-苯甲酰苯基)丙酸和2- (3-苯氧 基苯基)丙酸的官能化衍生物，例如通式(2)"结构式2"所表示的酸性卤化物或混合酸酐， 与通式(3)"结构式3"中的化合物反应制得。
结构式2
结构式2中，R4代表:Y代表卤素、烷氧羰基、或取代的芳氧羰基氧基。
H
结构式3
结构式3中，R3代表H，任何1-12个碳原子的垸基、l-12个碳原子的垸氧基、1-12个碳原子 的烯基或1-12个碳原子的炔基，或者芳基；R4代表H，任何l-12个碳原子的烷基，1-12个 碳原子的垸氧基、1-12个碳原子的烯基或1-12个碳原子的炔基，或者芳基；X代表O， S或 NH; n=0， 1， 2， 3， 4， 5， 6， 7， 8, 9， 10......
上述通式(1)"结构式1"所表示的化合物可以由2- (3-苯甲酰苯基)丙酸(酮洛芬)、 2- (3-苯氧基苯基)丙酸(菲诺洛芬)，与通式(3)"结构式3"所表示的化合物通过与偶合 剂反应制备获得，如N， N，-二环己基碳酰亚胺(DCC)、 N， N'-二异丙基碳酰亚胺(DIC)、 O-苯并三氮唑-N， N， N'， N'-四甲基脲四氟硼酸酯(HBTU)、 O-苯并三氮唑-N， N， N'， N'-四甲基脲六氟磷酸酯(BOP)、苯并三氮唑-l-基-氧基-三(二甲基胺基)磷-六氟磷酸盐等。
当X代表O时，上述通式(1)"结构式l"所表示的化合物可由2- (3-苯甲酰苯基)丙 酸(酮洛芬)和2- (3-苯氧基苯基)丙酸(菲诺洛芬)的金属盐或有机碱盐与通式(4)"结 构式4"所表示的化合物反应制得。
结构式4
结构式4中，R2代表H，任何1-12个碳原子的烷基、l-12个碳原子的垸氧基、1-12个碳原子 的烯基或l-12个碳原子的炔基，或者芳基；R3代表H，任何l-12个碳原子的垸基、l-12个 碳原子的垸氧基、1-12个碳原子的烯基或1-12个碳原子的炔基，或者芳基；R4代表H，任何 1-12个碳原子的垸基，1-12个碳原子的垸氧基、1-12个碳原子的烯基或1-12个碳原子的炔基， 或者芳基；Z代表卤素，或对甲苯磺酰基；A—代表Cr， Br—， F—， I—， AcO—，柠檬酸根，或其 它负离子；n=0， 1， 2， 3， 4， 5， 6， 7， 8， 9， 10......
当X代表O时，上述通式(1)"结构式l"所表示的化合物可以由通式(5)"结构式5" 所表示的2- (3-苯甲酰苯基)丙酸(酮洛芬)和2- (3-苯氧基苯基)丙酸(菲诺洛芬)的固 定化碱盐与通式(4)"结构式4"所表示的化合物反应得到。<formula>formula see original document page 11</formula>结构式5中，R代表交联树脂；R4代表以下结构:<formula>formula see original document page 11</formula>
B代表任何碱性基团，如吡啶基、哌啶基、三乙胺基或其它碱性基团。优点
这些酮洛芬和菲诺洛芬的前药结构中有一部分为疏水性，另一部分为亲水性(生理pH值
下以质子化形式存在的胺基)。带正电的氨基有两大优点首先，它极大地提高了药物的溶解度；当这些新的前药以诸如片剂、胶囊、溶液或混悬剂被口服时，其能迅速溶解于胃液中。第二，这些前药带正电的氨基能与生物膜的磷酸盐端基的负电荷键合。因此，膜外的局部浓度会很高，从而促进这些前药从高浓度区域透至低浓度区域。当这些前药分子进入到生物膜后，亲水性部分将推动药物进入细胞质中，细胞质为浓縮的半液态水溶液或悬浮液。由于这些前药在胃液中停留的时间很短，因此不会对胃粘膜造成伤害。实验结果显示90%的前药能变回母药。这些前药有更好的吸收率，所以相同剂量下，前药的疗效比酮洛芬或菲诺洛芬更好。实验证明前药2- (3-苯甲酰苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐和2- (3-苯氧基苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐透过人类皮肤的速度比酮洛芬或菲诺洛芬快了近125倍。口服酮洛芬或菲诺洛芬l-2小时后血药浓度达到峰值，而服用2- (3-苯甲酰苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐或2- (3-苯甲酰苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐40分钟后血浆中酮洛芬或菲诺洛芬浓度就能达到峰值。最令人激动的结果是，前药不仅可以口服，而且可以以透皮给药的方式用于任何药物治疗，从而避免了酮洛芬或菲诺洛芬的大多数副作用，其中最主要的是能避免胃肠道不适如消化不良、胃与十二指肠出血、胃溃疡、以及胃炎等。透皮给药的另一大好处是用药方便，特别是对儿童给药。
11图1:通过Franz池(n=5)中分离的人体皮肤组织的2- (3-苯甲酰苯基)丙酸二乙氨基 乙酯醋酸盐(A， 30%溶液)，2- (3-苯氧基苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(B， 30%溶液)、 酮洛芬(C， 30%混悬液)，和菲诺洛芬(D， 30%混悬液)。各种条件下的载体溶液均为pH7.4 的磷酸盐缓冲溶液(0.2M)。
图2:对无毛小鼠(n=5)背部局部使用溶于l ml异丙醇的10% 2- (3-苯甲酰苯基)丙酸 二乙氨基乙酯醋酸盐溶液，(A)或2- (3-苯甲酰苯基)丙酸(酮洛芬，B)后血浆中酮洛芬的
图3:对无毛小鼠(n=5)背部局部使用溶于l ml异丙醇的10% 2- (3-苯氧基苯基)丙酸 二乙氨基乙酯醋酸盐，(A)或菲诺洛芬(B)后血浆中菲诺洛芬的总量。
图4:在口服50mg/kg酮洛芬(B)，透皮给药50111§/1^2- (3-苯甲酰苯基)丙酸二乙氨基 乙酯醋酸盐(C)，以及透皮给药2- (3-苯氧基苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(D)后，小鼠 尾部痛阈延长时间。A为对照组。
图5:注射角菜胶后的肿胀率(％)。角菜胶注射前1小时口服5011^2- (3-苯甲酰苯基)丙 酸(酮洛芬，B)， 口服(C)以及透皮给药(D) 50mg2- (3-苯甲酰苯基)丙酸二乙氨基乙 酯醋酸盐。A为对照组。
结构式1:在结构式l中，R,代表H，任何1-12个碳原子的院基、l-12个碳原子的烷氧基、 l-12个碳原子的烯基或l-12个碳原子的炔基，或者芳基；R2代表H，任何1-12个碳原子的烷基、 l-12个碳原子的垸氧基、l-12个碳原子的烯基或l-12个碳原子的炔基，或者芳基；R3代表H， 任何1-12个碳原子的垸基、l-12个碳原子的垸氧基、l-12个碳原子的烯基或l-12个碳原子的炔 基，或者芳基；R4代表以下结构
0
X代表O， S或NH; A-代表Cr， Br-， F， r， AcCT，柠檬酸根或其他负离子；n=0， 1， 2， 3， 4， 5， 6， 7， 8， 9， 10……所有的R基可以包含C、 H、 0、 S、 N原子，可以有单键、双键和 三键。任何CH2基团可以被0， S或NH取代。
最佳实施方式
2- (3-苯甲酰苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐的合成
将11.7 g (O.lmol) 二乙氨基乙醇溶解在200 ml 10%的碳酸氢钠水溶液和100 ml丙酮中。 反应混合物中加入27.3g (O.lmol) 2- (3-苯甲酰苯基)丙酰氯。反应溶液在室温搅拌3小时。
12蒸干溶剂。残留物悬于500 ml乙酸乙酯中。搅拌加入200 ml5。/。的碳酸氢钠水溶液。收集乙酸乙酯层并用水洗三次，每次500 ml。乙酸乙酯溶液用无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠。反应混合物中搅拌加入6g醋酸。蒸干有机相。干燥后得到36g易吸湿的目标产品，产率为87%。水中溶解度400mg/ml;元素分析C24H31N05;分子量413.51。理论值(％) 69.71;
H: 7,56; N: 3.39; 0: 19.35;实测值(%) C: 69.69; H: 7.59; N: 3.36; 0: 19.36。H-顧R
(400MHz，気代氯仿溶剂)S: 1.51 (d， 3H)， 3: 1.56 (t， 6H)， 2.21 (s, 3H)， 3.27 (m，4H)， 3.52 (m， 2H)， 3.78 (m， 1H)， 4.52 (t， 2H)， 7.0 (b， 1H)， 7.31 (m， 2H)， 7.36(m， 2H)， 7.45 (m， 1H)， 7.51 (m， 1H)， 7.56 (m， 1H)， 7.70 (m， 2H)。
实施方案
1.2- (3-苯氧基苯基)丙酸二甲氨基乙酯醋酸盐的合成
将26.1g (O.lmol) 2- (3-苯氧基苯基)丙酰氯溶解在100ml氯仿中。混合物冷却到(TC。反应混合物中搅拌加入15ml三乙胺和8.9g (O.lmol) 二甲氨基乙醇。混合物室温搅拌3小时。蒸干溶剂。残留物溶于300 ml甲醇。将200 ml5。/。碳酸氢钠水溶液加入反应混合物中。混合物搅拌3小时。混合物蒸干。残留物中搅拌加入300ml甲醇。过滤除去固体并用甲醇洗。将溶液蒸干，残留物溶于200ml氯仿中。反应混合物中搅拌加入6g醋酸。过滤除去固体。反应混合物中再搅拌加入另外6 g醋酸。蒸干有机相。干燥后得到32 g易吸湿的目标产品，产率为85.7%。水中溶解度500mg/ml;元素分析C21H27N05;分子量373.44。理论值(％) C:
67.54; H: 7.29; N: 3.75; 0: 21.42;实测值(％) C: 67.51; H: 7.30; N: 3.74; 0: 21.45。
^陽NMR (400MHz，氖代氯仿溶剂)3: 1.51 (d， 3H)， S: 2.21 (s， 3H)， 2.91 (s， 6H)，3.52 (m， 2H)， 3.78 (m， 1H)， 4.51 (t， 2H)， 6.70 (b， 1H)， 6.74 (m， 1H)， 6.78 (m，1H)， 6.84 (m， 1H)， 6.92 (m， 2H)， 6.98 (m， 1H)， 7.17 (m， 1H)， 7.22 (m， 2H)。
2.2- (3-苯氧基苯基)丙酸二甲氨基乙硫酯醋酸盐的合成
将10.4g (0.1 mol) N， N-二甲氨基乙硫醇溶解于200 ml 10%碳酸氢钠溶液和100 ml丙酮中。反应混合物中搅拌加入27.3 g (0.1 mol) 2- (3-苯氧基苯基)丙酰氯。混合物室温搅拌3小时。蒸干溶剂。残留物悬于500ml乙酸乙酯中。反应混合物中搅拌加入200ml5。/。碳酸氢钠水溶液。收集乙酸乙酯层并用水洗3次，每次500ml。乙酸乙酯溶液用无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠。反应混合物中搅拌加入6g醋酸。蒸干有机相。干燥后得到34g易吸湿的目标产品，产率为87.3%。水中溶解度400 mg/ml;元素分析C21H27N04S;分子量389.51。
理论值(%) C: 64.75; H: 6.99; N: 3.60; O: 16.43; S: 8,23。实测值(%) C: 64.73; H:
6.98; N: 3.61; O: 16,46; S: 8.22。力-NMR (400 MHz，氖代氯仿溶剂)S: 1.52 (d，3H)， S: 2.20 (s， 3H)， 2,91 (s， 6H)， 3.31 (t， 2H)， 3.81 (m， 1H)， 3.91 (t， 2H)， 6.70(b， 1H)， 6.74 (m， 1H)， 6.78 (m, 1H)， 6.84 (m， 1H)， 6.92 (m， 2H)， 6.98 (m， 1H)，7.17 (m， 1H)， 7.22 (m， 2H)。
3. 二甲氨基乙基2- (3-苯甲酰苯基)丙酰胺酸醋酸盐的合成将8.8 g (0.1 mol) N， N-二甲氨基乙氨溶解在200ml 10%的碳酸氢钠溶液和100 ml丙酮中， 反应混合物中搅拌加入27.3 g (0.1 mol) 2- (3-苯甲酰苯基)丙酰氯。反应溶液在室温搅拌3 小时。蒸干溶剂。残留物用悬于500ml乙酸乙酯中。反应混合物中搅拌加入200ml5。/。碳酸氢 钠水溶液。收集乙酸乙酯层并用水洗3次，每次500ml。乙酸乙酯溶液用无水硫酸钠干燥。过 滤除去硫酸钠。反应混合物中搅拌加入6g醋酸。蒸干有机溶剂。干燥后得到33g易吸湿目标 产品，产率为85.9%。水中溶解度400mg/ml;元素分析C22H28N205;分子量384.20。理
i仑值(%) C: 68.73; H: 7.34; N: 7.29; 0: 16.65。实测值(%) C: 68.70; H: 7.35; N: 7.29; 0: 16.66。丄H-丽R (400 MHz，氖代氯仿溶剂)5: 1.51 (d， 3H)， 2.21 (s， 3H)' 2.90 (s， 6H)， 3.50 (t, 2H)， 3.65 (t， 2H)， 3.89 (m， 1H)， 7.0 (b， 1H)， 7.33 (m， 2H)， 7.37 (m， 2H)， 7.47 (m， 1H)， 7,52 (m， 1H)， 7.57 (m， 1H)， 7.72 (m， 2H)， 7.80 (b， 1H)。
4. 二甲氨基乙基2- (3-苯甲酰苯酯)丙酰胺醋酸盐的合成
将25.7g (O.lmol) 2- (3-苯甲酰苯基)丙酸溶解于IOOml乙腈中。反应混合物中加入32.1 gO-苯并三氮唑-N， N， N'， N'-四甲基脲四氟硼酸酯和30ml三乙胺。反应混合物中加入11.7 g 二甲氨基乙胺。混合物室温搅拌3小时。蒸干反应溶剂。将250 ml乙酸乙酯加入反应混合 物中，混合物用水洗3次，每次100ml。有机溶液用无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠。反应 混合物中搅拌加入6 g醋酸。加入200 ml己垸。过滤收集固体产物。干燥后得到32 g易吸湿 的目标产品，产率为83.3%。水中溶解度400mg/ml;元素分析C22H28N205;分子量384.20。
理论值(％) C: 68.73; H: 7.34; N: 7.29; 0: 16.65。实测值(％) C: 68.70; H: 7.35; N: 7.29; O: 16.66。 'H-丽R (400 MHz，氖代氯仿溶剂)S: 1.51 (d， 3H)， 2.21 (s， 3H)， 2.90 (s， 6H)， 3.50 (t， 2H)， 3.65 (t， 2H)， 3.89 (m， 1H)， 7.0 (b， 1H)， 7.33 (m， 2H)， 7.37 (m， 2H)， 7.47 (m， 1H)， 7.52 (m， 1H)， 7.57 (m, 1H), 7.72 (m， 2H)， 7.80 (b， 1H)。
5.2- (3-苯甲酰苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐的合成
将60g聚合物固化的三乙胺(3mol/g， 100-200目)悬浮于180ml氯仿中。混合物中搅 拌加入25.7g (O.lmol) 2- (3-苯甲酰苯基)丙酸。混合物中加入43g (0.15 mol) 二乙氨基 乙基溴溴化氢盐，混合物室温搅拌5小时。过滤除去聚合物并用四氢呋喃洗三次，每次50 ml。 将8.2g (O.lmol)醋酸钠搅拌加入反应混合物中。混合物搅拌2小时。过滤除去固体，并用 氯仿洗3次，每次50 ml。将溶液真空浓縮至100 ml。然后在溶液中加入300 ml己烷。过滤 收集固体产物，并用己垸洗三次，每次100ml。干燥后得到36g易吸湿的目标产物，产率为 87%。水中溶解度400 mg/ml;元素分析C24H31N05;分子量413.51。理论值(％) C:
69.71; H: 7.56; N: 3.39; 0: 19.35;实测值(%) C: 69.69; H: 7.59; N: 3.36; 0: 19.36。
'H-NMR (400MHz，気代氯仿溶剂)S: 1.51 (d， 3H)， S: 1.56 (t， 6H)， 2.21 (s， 3H)， 3.27 (m， 4H)， 3.52 (m， 2H)， 3.78 (m， 1H)， 4.52 (t， 2H)， 7.0 (b， 1H)， 7.31 (m， 2H)， 7.36 (m， 2H)， 7.45 (m， 1H)， 7.51 (m， 1H)， 7.56 (m， 1H)， 7.70 (m， 2H)。工业实用性
通式(1)"结构式1"所示的前药优于酮洛芬和菲诺洛芬。它们可以用于治疗人和动物的治疗任何酮洛芬和菲诺洛芬能治疗的状态。它们能用于缓解类风湿性关节炎和骨关节炎的迹象和症状，退烧，以及治疗痛经。它们也可用于糖尿病性神经病和急性偏头痛。由于这些前药透过生物膜的速度很快，这些前药还可通过吸入宿主的方式治疗哮喘。由于它们有抗炎作用，这些前药可以用于治疗痤疮。这些前药为水溶性的中性盐，对眼部有较好的耐受性。它们可用于治疗眼部炎症病症，治疗角膜手术后的眼部疼痛，青光眼或耳部炎症和/或疼痛状态(耳炎)。
序列表文本
权利要求
1. 通式(1)“结构式1”表示的化合物结构式1结构式1中，R1代表H，任何1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烯基或1-12个碳原子的炔基，或者芳基；R2代表H，任何1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基或1-12个碳原子的炔基，或者芳基；R3代表H，任何1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基或1-12个碳原子的炔基，或者芳基；R4代表以下结构或X代表O，S或NH；A-代表Cl-，Br-，F-，I-，AcO-，柠檬酸根或其他负离子；n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10……所有的R基可以包含C、H、O、S、N原子，可以有单键、双键和三键；任何CH2基团可以被O，S或NH取代。
2. 权利要求1所述的通式(1)"结构式1"所表示的化合物的制备方法。
3. 如权利要求1所述通式"结构式1"所表示的一种化合物或一种至少含有一种通式(1) "结构式1"所表示的化合物作为活性成分的组合物，其可通过口服或透皮给药的方式用于治疗人或动物中任何可用酮洛芬和菲诺洛芬治疗的状态；酮洛芬和菲诺洛芬可治疗的状态包 括但不限于牙痛、头痛、关节炎、其他炎症性疼痛、发烧、癌症、痛经、化疗引起的呕吐、 糖尿病性神经病、偏头痛、血友病性关节炎、骨流失和晒伤。
4. 治疗人或动物的任意酮洛芬和菲诺洛芬可以治疗的状态的方法，该方法通过在身体的任 意部位以透皮给药方式给予如权利要求l所述的通式(1)"结构式l"所表示的化合物或至少 含有一种通式(1)"结构式l"所表示的化合物作为活性成分的组合物，并达到治疗有效血浆 浓度，其中透皮给药方式包括溶液、喷剂、乳液、软膏、乳胶或凝胶。
5. 外用治疗人或动物的疼痛的方法，通过在炎症区域给药治疗有效剂量的如权利要求1所述的通式(1)"结构式1"表示的化合物，或含有至少一种通式(1)"结构式1"所表示的化 合物作为活性成分的组合物，其中疼痛包括头痛、牙痛、肌肉疼痛、关节炎和其它炎症性疼痛。
6. 如权利要求1所述的通式(1)"结构式1"表示的化合物或含有至少一种通式(1)"结构 式1"表示的化合物作为活性成分的组合物，其可通过溶液、喷剂、乳液、软膏、乳胶或凝 胶等剂型透皮给药，用于治疗痤疮、晒伤或其他皮肤病。
7. 如权利要求1所述的通式(1)"结构式1"表示的化合物或含有至少一种通式(1)"结构 式1"表示的化合物作为活性成分的组合物，其可通过对嘴或鼻子或身体其他部位喷雾给药 的方式治疗哮喘。
8. 如权利要求1所述的通式(1)"结构式1"表示的化合物或含有至少一种通式(1)"结构 式1"表示的化合物作为活性成分的组合物，其可治疗人和动物的眼睛发炎的疾病，治疗角 膜手术后的眼部疼痛，治疗青光眼或耳部炎症和/或疼痛状态(耳炎)。
9. 透皮治疗应用系统，含如权利要求l所述通式(1)"结构式l"表示的化合物或含有至少 一种通式(l)"结构式l"表示的化合物作为活性成分的组合物，可用于治疗人或动物中的任 何酮洛芬、菲诺洛芬可治疗的状态；以上所述系统可以是绷带或贴片，其含有一包含活性物 质的基质层和一非渗透的保护层，最优选的系统是一活性物质储库，含有一可渗透的面向皮 肤的底部；通过控制释放速度，该系统可使酮洛芬、菲诺洛芬稳定在最佳治疗血药浓度从而 提高疗效并减少副作用。
全文摘要
通式(1)“结构式1”中新型的带有正电荷的酮洛芬和菲诺洛芬的前药已被设计并合成。通式(1)“结构式1”中的这些化合物可由酮洛芬和菲诺洛芬的官能化衍生物(如酸性卤化物或混合酸酐)与适当的醇、硫醇、或胺反应合成。前药分子上带正电荷的氨基不仅大大地提高了药物的溶解度，而且还与生物膜磷酸端基上的负电荷结合从而推动前药进入细胞质。实验结果表明前药，2-(3-苯甲酰苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐、2-(3-苯氧基苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，透过人体皮肤的速度比酮洛芬或菲诺洛芬快近125倍。口服酮洛芬或菲诺洛芬1-2小时后酮洛芬或菲诺洛芬血药浓度达到峰值，但2-(3-苯甲酰苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐、2-(3-苯氧基苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐仅需约40分钟就可达到酮洛芬或菲诺洛芬的血药浓度峰值。在血浆中，超过90％的前药在几分钟内可回到母药。这些前药可在医药上用于治疗人或动物的任何酮洛芬或菲诺洛芬能治疗的状态。在治疗中前药不仅可以通过口服，而且可以透皮给药，从而避免了酮洛芬或菲诺洛芬的大多数副作用，其中最显著的是胃肠道不适如消化不良、胃与十二指肠出血、胃溃疡和胃炎。通过前药的控释透皮给药系统可使酮洛芬或菲诺洛芬的血药浓度稳定在最佳治疗水平从而提高疗效减少酮洛芬或菲诺洛芬的副作用。这些前药透皮给药的另一大好处在于给药更加方便，特别是对儿童给药。
文档编号C07C225/00GK101500984SQ200680055468
公开日2009年8月5日 申请日期2006年7月27日 优先权日2006年7月27日
发明者于崇曦, 徐丽娜 申请人:于崇曦;上海泰飞尔生化技术有限公司