用于治疗增殖性病变的光学纯的黄酮衍生物及其制备方法

专利名称：：用于治疗增殖性病变的光学纯的黄酮衍生物及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及如式(I)所示的由黄酮取代的吡咯烷的光学纯的(+)-反式对映异构体、其光学纯的中间体、它们各自的制备方法、它们作为药物(特别是在治疗增殖性病变例如癌症的药物)中的活性成分的应用、以及含有它们的药物组合物。
背景技术：
：普遍认为细胞周期的调控对于增殖性疾病很重要。细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependentkinases,CDKs)是在细胞周期的特定阶段变得具有活性的一族酶。大量的疾病的特征在于由细胞周期的调控机制中的一些障碍引起的不可控的细胞增殖[例如，细胞周期蛋白的过表达或者编码CKIs(CDK抑制蛋白)的基因的缺失]。细胞周期蛋白D1的过表达，使得CDK4-D1激酶的活性异常，因而导致不可控的细胞增殖。根据已知的CDKs在细胞周期调控中的作用以及发现约90%的癌形成是与CDK的极度活跃而导致Rb途径失活有关的，CDKs是开发抗癌药物最受关注的靶向目标。CDK/细胞周期蛋白激酶复合物，特别是CDK4/蛋白周期蛋白Dl激酶复合物，在诱发细胞增殖和它们在肿瘤异常中的重要作用，便于它们成为用于开发高特异性的抗增殖药剂的最终靶向目标。夫拉平度(Flav叩iridol)及其类似物是著名的高效CDK抑制剂，提供了抗增殖治疗的潜在途径。本申请人的公开的美国专利申请No.2004/0106581中描述了用于抑制CDKs的新型化合物，该化合物具有很好的选择性，并具有抗各种增殖细胞系的细胞毒性。该专利申请在此处全部引入作为参考。上述专利申请公开的新型化合物具有两个手性中心，因此可以存在四种对映异构体，即(+)-反式、(-)-反式、(+)-顺式和(-)-顺式。本领域中众所周知，虽然给定的化合物的对映异构体具有相同的化学组成，但是当置于生物体系中时可能具有截然不同的作用。经常出现的情况是，一种对映异构体具有有益的效果，但是相反的对映异构体可能是有毒性的或是隋性的。因此，通过使用化合物的单一对映异构体，可以保持外消旋混合物给药的优势，从而不具有不利的副作用。本研究特别确定的是，CDK抑制活性和抗增殖活性是基于如式(I)所示的被黄酮取代的吡咯烷的(+)-反式对映异构体，而不是基于(-)-反式对映异构体。需要得到的是，基本上不含有它的(-)-反式对映异构体的被黄酮取代的吡咯垸的(+)-反式对映异构体(式(I)化合物)，以提供一种治疗由细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)的抑制而介导的疾病或病变，和用于治疗与过度的细胞增殖相关的疾病(例如，癌症)的方法。根据这个发现，本发明的发明人开发了一种制备光学纯的如式(I)所示的被黄酮所取代的吡咯烷的(+)-反式对映异构体的新方法。
发明内容本发明涉及一种光学纯的如式(I)所示的被黄酮取代的吡咯烷的(+)-反式对映异构体(以下称为式(I)化合物)及其代谢产物、药物前体、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、或同质异像体其中，将在下文中对R,、R2、R3、R4和R9进行详细的描述。本发明还涉及一种制备光学纯的如式(I)所示的化合物或该化合物的代谢产物、药物前体、药学上可接受的盐、或药学上可接受的溶剂化物的方法。该方法以高化学和经济纯度和高产率生产该(+)-反式对映异构体。本发明还涉及一种用于制备光学纯的式(I)化合物的中间体。本发明还涉及一种对如式(VIA)所示的化合物及该化合物的衍生物进行解离的方法，所述化合物是制备光学纯的式(I)化合物的关键中间体。本发明还涉及一种用于治疗哺乳动物的由CDKs的抑制而介导的疾病或病变的药物组合物，该药物组合物包括作为活性成分的有效治疗量的光学纯的式(I)化合物的(+)-反式对映异构体或它们的盐、溶剂化物、或药物前体；以及，药学上可接受的载体。本发明还涉及一种用于治疗哺乳动物的与细胞过度增殖相关的疾病或病变的药物组合物，该药物组合物包括作为活性成分的有效治疗量的光学纯的式(I)化合物的(+)-反式对映异构体或它们的盐、溶剂化物、或药物前体；以及，药学上可接受的载体。本发明还涉及一种对需要的哺乳动物的由CDK的抑制而介导的疾病或病变进行治疗的方法，该方法包括使用有效治疗量的光学纯的式(I)化合物的(+)-反式对映异构体或其代谢产物、药物前体、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、或同质异像体对所述哺乳动物进行给药。本发明还涉及一种用于治疗哺乳动物的与细胞过度增殖相关的疾病或病变的方法，该方法包括使用有效治疗量的作为活性成分的光学纯的式(I)化合物的(+)-反式对映异构体或它们的盐、溶剂化物、或药物前体、以及药学上可接受的载体对所述哺乳动物进行给药。图1:实施例5制得的(-)-反式-[1-甲基-3-(2,4,6-三甲氧基苯基)-吡咯烷-2-基]-甲醇的手性HPLC分析(手性OD-H(250x4.6mm)柱)。图2:实施例98制得的(-)-反式-[l-甲基-3-(2,4，6-三甲氧基苯基)-妣咯垸-2-基]-甲醇的手性111^分析(手性OD-H(250x4.6mm)柱)(现有技术的方法)。图3:实施例10制得的(+)-反式-2-(2-氯苯基)-5，7-二羟基-8-(2-羟甲基-1-甲基-吡咯垸-3-基)-苯并吡喃-4-酮的盐酸盐的手性HPLC分析(手性OD-H(250x4.6mm)柱)。具体实施例方式本发明的式(I)化合物能够用于抑制CDKs，特别是CDK4/蛋白周期蛋白Dl的复合物，并发现可用于以细胞过度生长为特征的疾病的抗增殖治疗，例如，癌症、心血管畸形、炎症和关节炎、肾脏障碍、寄生物病、牛皮癣、阿尔茨海默氏病、免疫性疾病(包括白血球的不需要的增殖)、再狭窄和其它增殖性胃肌病变、病毒感染、和真菌感染。本发明特别地涉及一种光学纯的式(I)化合物，以及该化合物的代谢产物、药物前体、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、或同质异像体。如上文所述，本申请人的公开的美国专利申请No.2004/0106581中公开的化合物具有两个手性中心，因此，可以存在四种对映异构体，S卩(+)-反式、(-)-反式、(+)-顺式和(-)-顺式。特别地，本发明涉及一种光学纯的在此如式(I)所示的被黄酮取代的吡咯烷的(+)-反式对映异构体。本发明的发明人深入地研究了公开的美国专利申请No,2004/0106581中公开的外消旋化合物以及它们的解离的对映异构体的功效。研究发现只有(+)-反式的对映异构体有活性。本发明的发明人使提供光学纯的如式(I)所示的(+)-反式的对映异构体成为可能，从而能够减少需要的药量，并降低药物的副作用。下面，对描述本发明的化合物的各个术语进行定义。这些定义适用于整篇说明书中无论单独使用还是作为更大组的一部分中所使用的术语(除非在特殊情况下被限定)。不能用常规的含义来解释这些术语。这些术语不是一般的定义，而是只与本申请相关的定义。术语"黄酮，，或"苯并吡喃酮"或它们的类似物指的是可以由如下的基本结构表示的化合物此处所使用的术语"烷基"指的是饱和的脂肪族的基团，包括直链垸基和支链烷基。此外，除非有相反的说明，术语"烷基"包括未取代的烷基和由一个或几个不同取代基所取代的垸基。碳原子数为1-20的垸基的例子为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一垸基、十二垸基、十四烷基、十六烷基、十八烷基和二十烷基，所有这些基团的正异构体、异丙基、异丁基、1-甲基丁基、异戊基、新戊基、2，2-二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、异己基、2，3，4-三甲基己基、异癸基、仲丁基、或叔丁基。此处所用的术语"烷氧基"指的是连接有氧基的如上所定义的垸基。典型的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等等。术语"烯基"指的是与上述烷基长度类似并可能取代到上述烷基上的不饱和的脂肪族基团，该基团含有至少一个双键，例如含有1个、2个或3个双键，但是，所述双键不以能形成芳香体系的方式存在于一个环烷基团中。所述烯基的例子包括乙烯基、l-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基或3-甲基-2-丁烯基。此外，除非有相反的说明，术语"烯基"包括未取代的和取代的烯基。此处所用的术语"芳基"指的是具有最多可达14个成环碳原子的单环或多环烃基，其中至少存在一个具有共轭的兀电子体系的碳环。(CVC,4)-芳基的例子包括苯基、萘基、联苯基、芴基或蒽基。(CVd。)-芳基的例子包括:苯基或萘基。除非有相反的说明，无论芳基上连有式(I)化合物的定义中所表明的哪一种特定的取代基，一般地，芳基(例如，苯基、萘基或芴基)可以是未取代的芳基，或者由一个或几个(例如，l个、2个、3个、4个或5个)相同的或不同的取代基取代的芳基。除非有相反的说明，可以位于取代的芳基中的取代基可以为卤素、垸基、烯基、炔基、单氟代甲基、二氟代甲基、三氟代甲基、羟基、芳氧基、氨基、氰基、硝基、硫羟基、亚胺基、酰胺基或羰基(例如，羧基、甲酸基、脲基、酯基、酮基或醛基)、巯基、硅醚、硫代羰基(例如硫酯、硫代乙酸酯、或硫代甲酸酯)、磺酰基、氨醚或饱和的、部分饱和的或芳香的杂环。芳基可以在任何需要的位点上结合，在取代的芳基中，取代基可以位于任何需要的位点上。术语"杂环"指的是含有五个或六个成环原子的饱和的、部分饱和的或芳香的环，所述成环原子中有l个、2个或3个为选自氮、氧和硫的相同或不同的杂原子，其中，该杂原子是未取代的，或者是被1个、2个或3个相同的或不同的取代基所取代的，所述取代基选自卤素、硝基、氰基、SR7、d-C4烷基、单氟代甲基、二氟代甲基、三氟代甲基、C!-Q垸氧基、羟基、羧基、CrQ烷氧羰基、d-C4亚烃基羟基、CONH2、CONR5R6、S02NR5R6、环烷基、NR5R6。此处所用的术语"杂原子"指的是除了碳和氢之外的其它元素的原子。优选的杂原子为氮、氧、硫和磷。所述卤素为氟、氯、溴或碘，优选为氟、氯或溴。可以理解的是，"取代"或"由......取代"包括如下暗示，即该取代是符合被取代的原子的化合价要求，并且该取代产物表示一种稳定的化合物，不容易发生转化(例如，通过重排、环化、消去等等)。应该注意的是，任何具有不平衡的化合价的杂原子均被视为使氢原子的化合价平衡。术语"外消旋的"或"外消旋体"以及其它类似术语通常指的是等摩尔比例的化合物的(+)-对映异构体和(-)-对映异构体存在于一个组合物中。术语"光学纯"指的是化合物以对映异构体过量高于95%的形式存在。优选地，对映异构体过量高于97%。更优选地，对映异构体过量高于99%。术语"对映异构体过量"指的是产物混合物中存在的一种对映异构体的量与其它对映异构体的量的差异。因此，例如，对映异构体过量96%指的是产物混合物中有98%的一种对映异构体和2%的其它对映异构体。术语"基本不含有"指的是相对于式(I)化合物的(-)-反式对映异构体，(+)-反式对映异构体的量在组合物中占优势。特别地，这意味着相对于(-)-反式对映异构体，(+)-反式对映异构体的重量至少为约95%，更优选为高于97%。此处所用的术语"药物前体"指的是能够在体内转化为本发明的母体化合物的化合物形式，例如，通过在血液中水解。因此，药物前体是指在表现其药理学作用之前具有能够通过生物转化而被除去的基团的化合物。这样的基团包括在体内易于从具有它的化合物上解离的部分，在解离之后，该化合物保持或变得具有药理学活性。这样的可代谢解离的基团为本领域技术人员所公知。除非有相反的说明，此处所用的术语"药学上可接受的盐"包括本发明的能够形成盐的碱性基团或酸性基团的盐。在式(I)化合物具有一个或几个酸性基团或碱性基团的情况下，本发明还包括它们相应的药学上可接受的盐或毒理学可接受的盐。根据本发明，具有一个或几个碱性基团(即，可以被质子化的基团)的式(I)化合物，可以以它们的添加剂盐的形式与无毒的无机酸或有机酸一起使用。适用的无机酸的例子包括硼酸、高氯酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸以及本领域技术人员公知的其它无机酸。适用的有机酸的例子包括乙酸、丙酸、丁二酸、羟基乙酸、葡萄糖酸、十八烷酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、安息香酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰基水杨酸、反丁烯二酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙垸二磺酸、草酸、羟乙基磺酸、酮戊二酸、苯磺酸、甘油磷酸以及本领域技术人员公知的其它有机酸。根据本发明，可以将含有酸性基团的式(I)化合物作为碱金属盐使用，例如锂(Li)、钠(Na)和钾(K)盐。可以通过化学转化的方法使用含有碱性部分或酸性部分的主体化合物来合成本发明的药学上可接受的盐。一般地，通过在适当的溶剂或分散剂中，将游离的碱或酸与化学计算量的或过量的需要成盐的无机酸或有机酸或者无机碱或有机碱进行接触，以制备盐，或者通过与其它盐进行阴离子交换或阳离子交换来制备盐。适用的溶剂的例子为乙酸乙酯、乙醚、乙醇、丙酮、四氢呋喃(THF)、环氧二乙烷或这些溶剂的混合物。本发明还包括式(I)化合物的所有溶剂化物(solvate)，例如，水合物或与乙醇的加合物，以及含有生理耐受的、可解离的基团(例如，酯和氨基化合物)的式(I)化合物的衍生物和药物前体。可以通过在不同条件下将式(I)化合物结晶来制备构成本发明的一部分的式(I)化合物的各种同质异像体。例如，使用不同的常规溶剂或它们的混合物结晶；在不同温度下结晶；用不同的冷却方式结晶，从很快冷却到很慢冷却。也可以通过将该化合物加热或融化然后逐渐或快速冷却得到同质异像体。可以通过IR光谱、固体探针NMR谱、差示扫描量热法、粉末X射线衍射法或其它方法确定同质异像体的存在。当用立体化学描述结果时，表示的是相对的构型，而不是绝对的构型。本发明涉及一种光学纯的式(I)化合物，还涉及该化合物的代谢产物、药物前体、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、或同质异像体。其中，Ri为未取代的苯基，或者为由l、2或3个选自以下基团中的相同的或不同的取代基所取代的苯基卤素、硝基、氰基、CrC4烷基、单氟代甲基、二氟代甲基、三氟代甲基、d-C4垸氧基、羟基、羧基、d-CV烷氧羰基、CrC4亚烃基羟基、CONH2、CONR5R6、S02NR5R6、环垸基、NR5R6和SR"或者，R,为杂环，该杂环为饱和的、部分饱和的、或者芳香族的含有五个或六个环原子的环，所述五个或六个环原子中的l个、2个或3个原子为选自氮、氧和硫中的相同或不同的杂原子，其中，所述杂环为未取代的杂环，或者为由l、2或3个选自以下基团中的相同的或不同的取代基所取代的杂环卤素、硝基、氰基、CVC4烷基、单氟代甲基、二氟代甲基、三氟代甲基、CrQ垸氧基、羟基、羧基、CrC4烷氧羰基、CrC4亚烃基羟基、CONH2、CONR5R6、S02NR5R6、环烷基、NRsR6和SR7;其中，Rs和R6各自分别选自氢、C,-C4烷基、d-Q垸基羰基、芳基；或者R5和&同与它们相连的氮原子一起形成五元环或六元环，该五元环或六元环可以任选地含有其它杂原子；R7可以选自氢、CrCV烷基、芳基、SRh),其中，Ru)可以选自Q-C4垸基或芳基；R2和R3各自分别选自卤素、羟基和ORs，其中，Rs为取代的或未取代的d-C,o烷基、Q-C4烷酰基、取代的或未取代的芳酰基；R4为d-C4亚烃基羟基；和R9为氢或CrQ烷基。在式(I)化合物的选择性的优选的实施方式中，基团R,至R3和R9各自分别具有如下的含义^为未取代的苯基，或者为由l、2或3个选自以下基团中的相同的或不同的取代基所取代的苯基卤素、硝基、氰基、CrC4烷基、单氟代甲基、二氟代甲基、三氟代甲基、CrC4烷氧基、羟基、羧基、CVC4烷氧羰基、CrC4亚烃基羟基、CONH2、CONR5R6、S02NR5R6、环烷基、NRsRe和SR7;R2和R3为ORs，其中，Rs如上所定义，R2和R3的R8相同或不同；为C1-C4綜基5或者该优选实施方式中的化合物的代谢产物、药物前体、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或同质异像体。根据本发明，最优选的光学纯的式(i)化合物或它们的药学上可接受的盐或它们的药物前体选自(+)-反式-2-(2-氯苯基)-8-(2-羟甲基-1-甲基-卩比咯烷-3-基)-5,7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(2-氯苯基)-5,7-二羟基-8-(2-羟甲基-l-甲基-卩比咯垸-3-基)-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(2-氯苯基)-5,7-二羟基-8-(2-羟甲基-l-甲基-卩比咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的盐酸盐；(+)-反式-2-(2-氯-5-氟苯基)-8-(2-羟甲基-1-甲基-妣咯垸-3-基)-5,7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(2-氯-5-氟苯基)-5,7-二羟基-8-(2-羟甲基-1-甲基-卩比咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮；(+)_反式_2_(2_氯_5_氟苯基)_5，7-二羟基-8-(2-羟甲基-1-甲基-卩比咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的盐酸盐；(+)-反式-2-(2-溴-5-氟苯基)-8-(2-羟甲基-l-甲基-吡咯烷-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(2-溴-5-氟苯基)-5,7-二羟基-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(2-溴-5-氟苯基)-5，7-二羟基-8-(2-羟甲基-1-甲基-卩比咯垸-3-基)-苯并吡喃-4-酮的盐酸盐；(+)-反式-2-(2-溴-5-氟苯基)-5,7-二羟基-8-(2-羟甲基-l-甲基-卩比咯垸-3-基>苯并吡喃-4-酮的甲基磺酸盐；(+)-反式-2-(2,4-二氯-5-氟苯基)-8-(2-羟甲基-l-甲基-吡咯烷-3-基)-5,7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5，7-二羟基-8-(2-羟甲基-l-甲基-妣咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5,7-二羟基-8-(2-羟甲基-l-甲基-卩比咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的盐酸盐；(+)-反式-2-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5,7-二羟基-8-(2-羟甲基-l-甲基-吡咯垸-3-萄-苯并吡喃-4-酮的甲基磺酸盐；(+)-反式-2-(2，4-二氯-5-氟苯基)-5,7-二羟基-8-(2-羟甲基-l-甲基-P比咯垸-3-基)-苯并吡喃-4-酮的柠檬酸盐；(+)-反式-2-(2，4-二氯-5-氟苯基)-5,7-二羟基-8-(2-羟甲基-l-甲基-吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的酒石酸盐；(+)-反式-2-(2，4-二氯-5-氟苯基)-5，7-二羟基-8-(2-羟甲基-l-甲基-卩比咯垸-3-基)-苯并吡喃-4-酮的马来酸盐；(+)-反式-2-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5，7-二羟基-8-(2-羟甲基-l-甲基-吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的乙酸盐；(+)-反式-2-(2，4-二氯-5-氟苯基)-5，7-二羟基-8-(2-羟甲基-l-甲基-P比咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的硫酸盐；(+)-反式-2-(2，4-二氯-5-氟苯基)-5，7-二羟基-8-(2-羟甲基-1-甲基-吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的硝酸盐；(+)-反式-2-(2，4-二氯苯基)-8-(2-羟甲基-l-甲基-吡咯烷-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(2,4-二氯苯基)-5,7-二羟基-8-(2-羟甲基-1-甲基-吡咯垸-3-基)-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(2，4-二氯苯基)-5,7-二羟基-8-(2-羟甲基-1-甲基-吡咯垸-3-基)-苯并吡喃-4-酮的盐酸盐；(+)-反式-2-(4-溴-2-氯苯基)-8-(2-羟甲基-l-甲基-吡咯烷-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(4-溴-2-氯苯基)-5,7-二羟基-8-(2-羟甲基-1-甲基-卩比咯烷-3-基>苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(4-溴-2-氯苯基)-5,7-二羟基-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的盐酸盐；(+)-反式-2-(2-氯-4-氰基苯基)-8-(2-羟甲基-l-甲基-吡咯烷-3-基)-5,7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(2-氯-4-氰基苯基)-8-(2-羟甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-5,7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮的盐酸盐；(+)-反式-2-(2-氯-4-氰基苯基)-5，7-二羟基-8-(2-羟甲基-1-甲基-卩比咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(2-氯-4-氰基苯基)-5，7-二羟基-8-(2-羟甲基-1-甲基-吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的盐酸盐；(+)-反式-2-(2-氯-4-三氟代甲基苯基)-8-(2-羟甲基-1-甲基-吡咯烷-3-基)-5,7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(2-氯-4-三氟代甲基苯基)-5，7-二羟基-8-(2-羟甲基-1-甲基-卩比咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(2-氯-4-三氟代甲基苯基)-5，7-二羟基-8-(2-羟甲基-l-甲基-吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的盐酸盐；(+)-反式-2-(2-氯-4-硝基苯基)-8-(2-羟甲基-l-甲基-吡咯烷-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮；(+)_反式-2-(2_氯_4_硝基苯基)_8-(2-羟甲基-1-甲基-吡咯烷-3-基)-5,7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮的盐酸盐；(+)-反式-2-(2-氯-4-硝基苯基)-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯垸-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮葡萄糖酸盐；(+)-反式-2-(2-氯-4-硝基苯基)-5,7-二羟基-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(2-氯-4-硝基苯基)-5,7-二羟基-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的盐酸盐；(+)-反式-2-(4-氨基-2-氯苯基)-8-(2-羟甲基-l-甲基-吡咯垸-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(4-氨基-2-氯苯基)-5,7-二羟基-8-(2-羟甲基-1-甲基-吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(2-氯-4-甲氨基苯基)-5,7-二羟基-8-(2-羟甲基-l-甲基-吡咯垸-3-基)-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(4-氨基-2-氯苯基)-5,7-二羟基-8-(2-羟甲基-1-甲基-吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的盐酸盐；(+)-反式-2-(2-氯-4-甲氨基苯基)-5,7-二羟基-8-(2-羟甲基-l-甲基-卩比咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的盐酸盐；(+)-反式-2-(2-氯-4-吡咯-1-基-苯基)-8-(2-羟甲基-1-甲基-卩比咯垸-3-基)-5,7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(2-氯-4-吡咯-l-基-苯基)-5，7-二羟基-8-(2-羟甲基-l-甲基-卩比咯垸-3-基)-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(2-氯-4-吡咯-l-基-苯基)-5，7-二羟基-8-(2-羟甲基-l-甲基-吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的盐酸盐；(+)-反式-2-(2-氯-4-异丙氨基苯基)-8-(2-羟甲基-1-甲基-卩比咯烷-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(2-氯-4-异丙氨基苯基)-5,7-二羟基-8-(2-羟甲基-l-甲基-卩比咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(2-氯-4-异丙氨基苯基)-5，7-二羟基-8-(2-羟甲基-l-甲基-卩比咯烷-3-萄-苯并吡喃-4-酮的盐酸盐；(+)-反式-2-(2,4-二溴苯基)-8-(2-羟甲基-l-甲基-卩比咯垸-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(2，4-二溴苯基)-5，7-二羟基-8-(2-羟甲基-1-甲基-吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(2,4-二溴苯基)-5,7-二羟基-8-(2-羟甲基-1-甲基-吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的盐酸盐；(+)-反式-2-(2-溴-4-氯苯基)-8-(2-羟甲基-1-甲基-吡咯烷-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(2-溴-4-氯苯基)-5，7-二羟基-8-(2-羟甲基-1-甲基-卩比咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(2-溴-4-氯苯基)-5，7-二羟基-8-(2-羟甲基-1-甲基-吡咯垸-3-基)-苯并吡喃-4-酮的盐酸盐；(+)-反式-2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-(2-羟甲基-l-甲基-卩比咯烷-3-基)-7-甲氧基-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-(2-羟甲基-l-甲基-卩比咯烷-3-基)-7-甲氧基-苯并吡喃-4-酮的盐酸盐；(+)-反式-2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-(2-羟甲基-l-甲基-卩比咯烷-3-基)-7-甲氧基-苯并吡喃-4-酮葡萄糖酸盐；(+)-反式-2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-(2-羟甲基-l-甲基-吡咯烷-3-基)-7-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-(2-羟甲基-l-甲基-吡咯烷-3-基)-7-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-苯并吡喃-4-酮的葡萄糖酸盐；(+)-反式-2-(2-氯苯基)-8-(2-羟甲基-1-甲基-卩比咯垸-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮的盐酸盐；(+)-反式-2-(2-氯苯基)-8-(2-羟甲基-1-甲基-吡咯烷-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮的柠檬酸盐；(+)-反式-2-(2-氯苯基)-8-(2-羟甲基-1-甲基-卩比咯烷-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮的酒石酸盐；(+)-反式-2-(2-氯苯基)-8-(2-羟甲基-1-甲基-吡咯烷-3-基)-5,7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮的谷氨酸盐；(+)-反式-2-(2-氯苯基)-8-(2-羟甲基-1-甲基-卩比咯烷-3-基)-5,7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮的马来酸盐；(+)-反式-2-(2-氯苯基)-8-(2-羟甲基-1-甲基-吡咯烷-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮的硝酸盐；(+)-反式-2-(2-氯苯基)-8-(2-羟甲基-1-甲基-卩比咯垸-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮的乙酸盐；(+)-反式-2-(2-氯苯基)-8-(2-羟甲基-1-甲基-卩比咯烷-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮的葡萄糖酸盐；(+)-反式-乙酸3-[2-(2-氯苯基)-5，7-二羟基-4-氧-4H-苯并吡喃-8-基]-l-甲基-2-N-甲基-吡咯烷基甲基酯(+)-反式-乙酸3-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羟基-4-氧-4H-苯并吡喃-8-基]-l-甲基-2-N—甲基-吡咯烷基甲基酯的盐酸盐；(+)-反式-乙酸8-(2-乙酸基甲基吡咯烷-3-基)-2-(2-氯苯基)-5-羟基-4-氧-很-苯并吡喃-7-基酯；(+)-反式-安息香酸8-(2-苯甲酸基甲基吡咯烷-3-基)-2-(2-氯苯基)-5-羟基-4-氧-4H-苯并吡喃-7-基酯；(+)-反式-安息香酸8-(2-苯甲酸基甲基吡咯烷-3-基)-2-(2-氯苯基)-5-羟基—4-氧—4H-苯并吡喃-7-基酯的盐酸盐；(+)-反式-辛酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-(1-甲基-2-辛酰基羟甲基吡咯烷-3-基)-4-氧-4H-苯并吡喃-7-基酯；(+)-反式-乙酸3-[2-(2-氯苯基)-5-羟基-7-甲氧基-4-氧-很-苯并吡喃-8-萄-l-甲基-吡咯垸-2-基甲基酯；禾口(+)-反式-乙酸3-[2-(2-氯苯基)-5-羟基-7-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-4-氧-很-苯并吡喃-8-萄-1-甲基-批咯垸-2-基甲基酯。根据本发明的另一种实施方式，提供了一种用于制备光学纯的式(I)化合物的方法。本领域公知的一种途径是在反应过程结束时，通过将化合物的外消旋混合物进行分离，得到单一的对映异构体。本发明的途径是在反应过程的早期步骤中来分离对映异构体，从而提供一种高效的方法。本发明的发明人将式(VIA)表示的外消旋化合物或该化合物的药学上可接受的盐确定为待分离的目标其中，R2、R3、R4和R9如上所定义。本发明的解离方法包括在单一溶剂的存在下使式((i)-VIA)表示的外消旋化合物与手性助剂反应，以制得相应的式(VIA)化合物的(+)-和(-)-对映异构体的非对映盐的混合物，将各非对映盐进行分离，用碱对该(-)-对映异构体的非对映盐进行处理，以得到需要的由下式表示的化合物的(-)-对映异构体的游离的碱。在本发明的解离方法中，所述手性助剂选自(-)-二苯甲酰酒石酸((-)-DBTA)、(+)-二丁基酒石酸、(-)-二丁基酒石酸、(+)-酮蒎酸、(-)-酮蒎酸、(+)_樟脑-10-磺酸、(-)-樟脑-10-磺酸、(+)-樟脑酸和(-)-樟脑酸。最优选的手性助剂为(-)-二苯甲酰酒石酸((-)-DBTA)。(土)-VIAVIA(-)-对映异构体33所述解离步骤使用的单一溶剂选自甲醇、异丙醇、二异丙醚、乙酸乙酯和氯仿。最优选的溶剂为甲醇。所述碱可以选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾。最优选的碱为碳酸钠。更优选地，提供了一种用于对式(VIA)化合物的外消旋体进行解离的方法，其中，R2和R3为甲氧基，R9为甲基，R4为羟甲基，该化合物的化学名为(±)-反式-[1-甲基-3-(2，4，6-三甲氧基-苯基)-吡咯垸-2-基]甲醇(此处记作化合物A)。用于对化合物A进行解离的方法记载在本申请人的公开的美国专利申请No.2004/010658中。该方法包括多次结晶和再结晶步骤。所述解离的化合物(-)-反式-[l-甲基-3-(2，4，6-三甲氧基-苯基)-吡咯烷-2-基]甲醇(此处记作化合物B)的产率为22-30%，报道的旋光度为-17.7。(c=l.l，甲醇)。在本发明的一种优选实施方式中，提供了一种包括对式(VIA)中间体化合物(特别是化合物A)进行解离的方法，该方法包括使化合物A与作为手性助剂的(-)-DBTA((-)-二苯甲酰酒石酸)进行反应，生成(+)-和(-)-反式-[1-甲基-3-(2,4，6-三甲氧基-苯基)-吡咯烷-2-基]甲醇的结晶化的二苯甲酰的酒石酸盐；然后通过碳酸钠的处理来分离各种非对映盐，并将化合物B的(-)-二苯甲酰的酒石酸盐转化为它的游离的碱。使用手性HPLC法对由本发明的方法制得的光学纯的化合物B进行测定，并与用上述公开的美国专利申请No.2004/0106581中报道的解离方法制得的化合物B进行比较。表明由本发明的方法制得的化合物B为具有100%对映异构体过量的单一异构体。而用美国专利申请No.2004/0106581中所述的方法制得的化合物B的对映异构体过量为88.3%。因此，不但和现有技术制得的单一对映异构体相比，本发明的方法制得的单一对映异构体具有更高的对映异构体纯度；并且和现有的方法相比，本发明的方法更简便而且成本效用更高，因为本发明的方法包括通过单个反应步骤来制备非对映异构体的盐，即二苯甲酰的酒石酸盐。本发明的方法包括一个结晶步骤。使用手性助剂(-)-DBTA具有如下额外的好处它比在美国专利申请No.20040/106581中公开的方法中使用的(+)-DBTA更便宜，从而降低的生产的总体成本。可以如以下流程式l所示，来制备外消旋的式(VIA)化合物，该化合物是制备式(I)化合物的关键中间体。VVIA其中，E4为CH;iOH流程式l由式(II)化合物开始到式(V)化合物的制备步骤记载在US-A-4900727中，此处一并引入作为参考。在上面的流程式中由式(V)化合物向式(VIA)化合物的转化中，通过在氧亲核试剂(例如，三乙胺、吡啶、碳酸钾或碳酸钠)的存在下，通过适当试剂(例如，对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、三氟甲磺酸酐或五氯化磷)的处理，可以将位于哌啶环上的羟基功能团转化为离去基团(leavinggroup),例如，对甲苯磺酰基、甲磺酰基、三氟甲磺酸基或卤化物；然后在醇溶剂(例如，异丙醇、乙醇或丙醇)中在氧亲核试剂(例如，乙酸钠或乙酸钾)的存在下进行环收縮反应。如上流程所示，该步骤中包括的环收縮反应可以在黄酮形成之前进行，或者可以在使用需要的取代基来形成黄酮之后进行。根据本发明的一种实施方式，提供了一种光学纯的如上所定义的式(VIA)化合物的(-)-对映异构体，它的光学纯度如上所定义。根据本发明的另一种实施方式，提供了所述光学纯的如上所定义的式(VIA)化合物的(-)-对映异构体在制备光学纯的如上所定义的式(I)化合物中的应用。通过使用具有高光学纯度的中间体作为该方法的起始化合物，制得的如式(I)所示的被黄酮所取代的吡咯烷的(+)-反式对映异构体，具有相对较高的光学纯度。根据本发明的一种优选的实施方式，提供了一种由解离的光学纯的如式(VIA)所示的化合物中间体的(-)-反式对映异构体来制备光学纯的式(I)化合物的(+)-反式对映异构体或它的药学上可接受的盐的方法，该方法包括(a)在路易斯酸催化剂的存在下，用乙酸酐对解离的光学纯的式(VIA)化合物的(-)-反式对映异构体进行处理，以制得解离的乙酰化的式(VIIA)化合VIA<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>其中，R2、R3、R4和R9如上所定义，VHA其中，R2、R3和R9如上所定义，R4为CH2OC(0)CH3;(b)在碱和溶剂的存在下，使解离的乙酰化的式(VIIA)化合物与化学式为R,COOH的酸、或者化学式为R,C0C1的酰氯、或者化学式为(R,C0)20的酸酐、或者化学式为R;OOCH3的酯进行反应，以制得式(VIIIA)化合物，其中，A如上文所定义，VHIA其中，R!、R2、R3和R9如上文所定义，R4为CH2OC(0)CH3;(c)在适当的溶剂中，用碱对解离的式(VIIIA)化合物进行处理，以制得相应的解离的式(IXA)的P-二酮化合物；R,OOIXA37其中，R!、R2、R3和R9如上文所定义，R4为CH20C(0)CH3;(d)用酸(例如，盐酸)对式(IXA)的(3-二酮化合物进行处理，以制得相应的如式(XA)所示的环化化合物，其中，R,、R2、R3和R9如上文所定义，R4为CH20H;(e)在120-180'C下，通过将式(XA)化合物与脱烷剂一起加热，制得式(I)化合物的(+)-反式对映异构体(其中，R2和R3为羟基)，并选择性地将该化合物转化为它的药学上可接受的盐。上述步骤(a)中使用的路易斯酸催化剂可以选自BF3、Et20、氯化锌、氯化铝和氯化钛。步骤(b)中使用的5咸可以选自三乙胺、吡啶以及N,N-二环己基碳二亚胺-4-二甲胺基吡啶的组合(DCC-DMAP)。本领域技术人员可以看出，由式(vniA)化合物到相应的式(IXA)的卩-二酮化合物的重排为公知的拜耳-维利格重排(Baker-Venkataramanrearrangement)(J.Chem.Soc.,1381(1933)和Curr.Sci.,4,214(1933))。步骤(C)中使用的碱可以选自六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠、六甲基二硅基胺基钾、氢化钠和氢化钾。最优选的碱为六甲基二硅基胺基锂。在步骤(e)中用于将式(IXA)化合物脱烷基化的脱烷剂可以选自批啶盐酸盐、三溴化硼、三氟化硼醚合物和三氯化铝。最优选的脱烷剂为吡啶盐酸盐。一种选择性的用于制备式(I)化合物的方法包括以下步骤(i)在溶剂的存在下，用碱将解离的酰基化的式(VIIA)化合物水解，制得相应的解离的如式(XIA)所示的醇；XIA其中，R2、R3和R9如上文所定义；(ii)在氮气气氛中，在适当的溶剂和碱的存在下，用化学式为R,COOH的酸、或者化学式为^C0C1的酰氯、或者化学式为(R,C0)20的酸酐、或者化学式为R,COOCH3的酯，对所述解离的式(XIA)化合物进行处理，然后进行酸催化结晶，以制得式(XA)化合物，其中，R,如上文所定义；(iii)在120-18(TC下，通过将式(XA)化合物与脱垸剂一起加热，制得式(I)化合物的(+)-反式对映异构体(其中，R2和R3为羟基)，并选择性地将该化合物转化为它的药学上可接受的盐。在所述选择性方法的步骤(i)中，所述碱可以选自氢氧化钠和氢氧化钾，所述溶剂可以选自甲醇和乙醇。在所述选择性方法的步骤(ii)中，所述碱可以选自氢化钠和氢化钾，所述溶剂可以选自二甲基甲酰胺、四氢呋喃和1，4-二氧杂环己烷。本发明还涉及所有能够用于合成通式(I)化合物的(+)-反式对映异构体的关键的解离的中间体。特别地，本发明范围内的光学纯的中间体包括式(VIA)、(VIIA)、(VIIIA)、39(IXA)、(XA)和(XIA)的化合物:IXAXAXIA在式(VIA)、(VIIA)、(VIIIA)、(IXA)、(XA)和(XIA)的化合物中，取代基R,、R2、R3、R4和R9如上文所定义。在本发明的一种具体实施方式中，式(XA)化合物(其中，R,为由R,o和Rn取代的苯基，其中，Ru)和Ru各自分别为选自如下基团的基团卤素、硝基、氰基、C,-C4烷基、单氟代甲基、二氟代甲基、三氟代甲基、CrQ垸氧基、羟基、羧基、CVC4烷氧羰基、CrC4亚烃基羟基、CONH2、CONRsR^S02NR5R6、环烷基、NRsR6和SR7;R4为CH2OH)的选择性的脱甲基化作用如下流程式2所示进行。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>流程式2如以上流程式2所示，在碱的存在下，通过用适当的试剂(例如，乙酰氯或乙酸酐)对所述式(XA)化合物进行处理，用适当的保护基团(例如，乙酰基)对式(XA)化合物的羟基进行保护，以制得乙酰化的式(XIIA)化合物，所述碱选自氢化钠、氢化钾、吡啶、三乙胺和二甲氨基吡啶(DMAP)。然后，用脱甲基试剂(例如，三氟化硼醚合物)对式(XIIA)化合物进行处理，以制得式(XIIIA)化合物。本发明还包括光学纯的式(I)化合物的药物前体、和含有它的药物组合物，以及通过给药所述药物前体的治疗方法。本发明的另一方面是提供一种用于制备解离的式(I)化合物的药物前体的方法，该方法包括在碱的存在下，用酸或酸性氯化物对解离的式(I)化合物(其中，R2和R3为羟基)进行处理，以制得解离的式(I)化合物的药物前体，其中，R2为羟基，R3为羟基、OCOR或OR，R4为亚烃基-OH或亚烃基-OC(O)R;其中，R为烷基或芳基。这样的药物前体中的一种为式(XIVA)化合物。流程式3描述了制备光学纯的式(I)化合物的药物前体的一个实例。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>流程式s该方法包括在碱的存在下，使光学纯的式(I)化合物(其中，R2和R3为羟基)与酸或酸性氯化物反应，以制得光学纯的式(XIVA)药物前体的(+)-反式对映异构体，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、吡啶、三甲胺和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)，其中，R2为羟基，R3为OC(O)R，R4为亚烃基-OC(O)R;其中，R为烷基或芳基。在式(XIVA)化合物和式(I)化合物中，Ru)和Ru如上文所定义。根据本发明，通式(I)的化合物是CDKs(特别是CDK/细胞周期蛋白激酶复合物)的抑制剂，并发现可用于抗以细胞过度生长为特征的疾病的抗增殖治疗，例如，癌症、心血管畸形、炎症和关节炎、肾脏障碍、寄生物病、牛皮癣、阿尔茨海默氏病、免疫性疾病(包括白血球的不需要的增殖)、再狭窄和其它的增殖性胃肌病变、病毒感染和真菌感染。因此，本发明涉及用作药物(或药剂)的光学纯的式(I)化合物，和/或它们的药学上可接受的盐和/或它们的药物前体，还涉及所述光学纯的式(I)化合物和/或它们的药学上可接受的盐和/或它们的药物前体在制备用于抑制细胞增殖或治疗或预防上述疾病的药物中的应用，例如，在制备用于治疗和预防癌症、炎症和关节炎、牛皮癣、骨病、真菌和病毒感染、心血管畸形、阿尔茨海默氏病等等的药物中的应用，本发明还涉及包括着眼于上述治疗和预防的方法的治疗方法。本发明还涉及一种药物组合物，该药物组合物含有有效治疗量的光学纯的式(I)化合物和/或它的药学上可接受的盐和或它的药物前体中的至少一种，该药物组合物还含有常规的药学上可接受的载体并选择性地含有其它的活性抗增殖剂，本发明还涉及一种制备药物的方法，该方法包括使用药学上可接受的、生理耐受的载体，将至少一种光学纯的式(I)化合物制成适当的给药形式，如果需要，还可以含有适当的活性成分和/或添加剂。可以用本领域公知的方法制备这些组合物，例如，由Mack出版公司出版的"药物学(Remington'sPharmaceuticalSciences)"或由Williams&Wilkins(1995)出版的"制药剂量窗与药物转运系统(PharmaceuticalDosageFormandDrugDeliverySystems)，，(第六版)中所描述的方法，此处均一并引用作为参考。本发明还涉及一种用于治疗或预防与细胞过度增殖相关的疾病的药剂的制备方法，其特征在于，将至少一种光学纯的通式式(I)的化合物用作药物活性物质。该药物组合物一般含有约1-99重量％的光学纯的式(I)化合物和/或它们的药学上可接受的盐和/或它们的药物前体，优选含有约5-70重量％，更优选含有约10-30重量％。在所述药物组合物中，光学纯的式(I)化合物和/或它们的药学上可接受的盐和/或它们的药物前体的活性成分的量一般为约5-500mg。本发明的光学纯的化合物的给药剂量可以在很大的范围内变化。每天给药的剂量可以根据需要达到的效果来选择。优选地，每位患者每天给药约20-1000mg。如果需要，给药剂量可以更多或更少。可以改变本发明的药物组合物中的活性成分的实际剂量，使得对于特定的患者、组合物和给药方式，所述活性成分的量能够有效地获得需要的治疗响应，而对患者不具有毒性。要根据各种因素来选择剂量水平，包括使用的本发明的特定组合物或它的盐的活性；给药的方式；给药的时间；使用的特定组合物的排泄速度；治疗的持续时间；与使用的特定组合物共同使用的药、化合物和/或材料；接受治疗的患者的年龄、性别、体重、状态、健康状况和用药史；以及药物领域公知的类似因素。所述药剂可以口服给药，包括实质上的口服给药，例如，以药丸、药片、糖衣片、胶襄、颗粒、粉末、糖浆或酏剂的形式。但是，也可以直肠或阴道(例如，以栓剂给药)；肠道外给药(例如，包括通过注射的无菌溶液或悬浊液形式进行静脉、肌肉或皮下给药)；局部地给药(例如，以乳膏、软膏、洗液、泡沫、凝胶、乳状液、溶液、药酒、乳浆剂或透皮贴剂)；或者通过其它方式的给药，例如眼部地(ophthalmically)、眼睛地(optically)、鼻子地(nasally),或其它方式(例如，烟雾剂、吸入剂或喷鼻剂)。本发明的药物组合物可以通过本领域公知的方法制备。除了式(I)化合物和/或它的药学上可接受的盐和/或药物前体外，还可以使用药学上可接受的惰性的无机和/或有机载体和/或添加剂。为了制备药丸、药片、糖衣片和硬胶襄，例如，可以使用乳糖、玉米淀粉或它们的衍生物、阿拉伯胶、氧化镁或葡萄糖等。例如，软胶襄和栓剂的载体可以为脂肪、蜡、天然或硬化油脂等等。适合用于制备溶液(例如，注射溶液或乳状液或喷雾)的载体例如水、生理氯化钠溶液或醇(例如，乙醇、丙醇或甘油)、糖溶液(例如，葡萄糖溶液或甘露醇溶液)，或者上述各种溶液的混合溶液。例如，可以使用的添加剂为填料、抗氧化剂、分散剂、乳化剂、消泡剂、调味剂、防腐剂、增溶剂或着色剂。根据需要的给药方式，适用于配制所述组合物的常规的药学上可接受的载体和添加剂为本领域所公知，包括本申请人的已公开的美国专利申请No.2004/0106581中描述的载体和添加剂。所述药物组合物也可以包括两种或两种以上的光学纯的式(I)化合物和/或它们的药学上可接受的盐和/或它们的药物前体。此外，除了光学纯的式(I)化合物和/或它们的药学上可接受的盐和/或它们的药物前体以外，该药物组合物还可以包括一种或几种其它的治疗或预防活性成分。因此，本发明的组合物既可以单独用作治疗增殖性疾病的药物，也可以作为联合治疗的一部分。例如，本发明的光学纯的化合物可以与己知的抗癌剂、细胞增殖抑制药、和细胞毒素剂联合使用。如果配制成固定剂量，这样的组合产物中使用的本发明的化合物的剂量范围如上文所述，其它药物活性剂在其有效的剂量范围内。例如，已经发现CDK抑制剂奥罗莫星(olomoucine)与己知细胞毒素剂，在诱发细胞凋亡中具有协同作用(J.CellSci.，1995，108，2897)。当不适合使用组合药剂时，光学纯的式(I)化合物可以与已知的药物(例如，抗癌剂或细胞毒素剂)依次使用。可以添加到所述组合物中的选择性的抗增殖剂包括但不限于在此处一并引入作为参考的默克索引(MerckIndex)13版(1996)的癌症化学疗法给药方法中列出的化合物(NBYearorEditionRequiresCrrection)，例如，天门冬酰胺酶(asparaginase)、博来霉素(bleomycin)、卡波铂(carboplatin)、卡氯芥(carmustine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、顺氯氨铂(cisplatin)、天门冬胺酶(colaspase)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、阿糖胞苷(cytarabine)、氮烯唑胺(dacarbazine)、更生霉素(dactinomycin)、道诺霉素(daunorubicin)、阿霉素(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、足叶乙武(etoposide)、氟尿嘧啶(fluoro腦cil)、六甲蜜胺(hexamethylmelamine)、羟基脲(hydroxyurea)、异环磷酰胺(ifosfamide)、甲酰甲氢叶酸(leucovorin)、洛莫司汀(lomustine)、二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)、6-巯基嘌呤(6-mercaptopurine)、巯乙磺酸钠(mesna)、氨甲喋呤(methotrexate)、丝裂霉素C(mitomycinC)、米托蒽醌(mitoxantrone)、氢化泼尼松(prednisolone)、强的松(prednisone)、甲基节肼(procarbazine)、链佐星(streptozocin)、他莫西芬(tamoxifen)、硫鸟嘌呤(thioguanine)、长春碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春碱酰胺(vindesine)。45适用于本发明的组合物的其它抗增殖剂包括但不限于《古德曼和吉尔曼的治疗学的药理学基础(GoodmanandGilman'sThePharmacologicalBasisofTherapeutics)K第九版)，Molinoff等编辑，McGraw-Hill出版，第1225-1287页(1996)中公开的用于治疗肿瘤的化合物，此处一并引入作为参考，这样的化合物例如，氨鲁米特(aminoglutethimide)、左旋天冬醯胺(L-asparaginase)、硝基咪唑硫嘌呤(azathioprine)、5-氮杂胞苷(5-azacytidine)、克拉屈滨(cladribine)白消安(busulfan)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、2'，2，-二氟脱氧胞苷(2'，2'-difluorodeoxycytidine)、多烯紫衫醇(docetaxel)、赤羟基壬基腺嘌呤(erythrohydroxylnonyladenine)、炔雌醇(ethinylestradiol)、5-氟脱氧尿嘧啶(5-fluorodeoxyuridine)、5-氟脱氧尿嘧啶单磷酸盐(5-fluorodeoxyuridinemonophosphate)、磷酸氟达拉滨(fludarabinephosphate)、氟甲睾酮(fluoxymesterone)、氟他米华寺(flutamide)、羟孕酮己酸酉旨(hydroxyprogesteronecaproate)、伊达比星(idarubicin)、干扰素(interferon)、乙酸甲羟孕酮(medroxyprogesteroneacetate)、甲土也孕酮(megestrolacetate)、美、7去仑(melphalan)、米托坦(mitotane)、紫杉醇(paclitaxel)、喷司他丁(pentostatin)、N-膦酰乙酰基-L-天冬氨酸(PALA)、普卡霉素(plicamydn)、司莫司汀(semustine)、替尼泊苷(teniposide)、丙酸睾丸素(testosteronepropionate)、噻替派(thiotepa)、三甲基三聚氰胺(trimethylmelamine)、尿苷(uridine)、长春瑞宾(vinorelbine)。可以选择性地加入到所述组合物中的细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂包括但不限于Alsterpaullone、丁内酯I、CDK2抑制剂、CDK2/蛋白周期蛋白抑制肽I、CDK2/蛋白周期蛋白抑制肽I1、2-(2-羧乙基胺)-6-(3-氯苯胺基)-9-异丙基嘌呤、靛玉红(Indirubin-3'-monoxime)、Kenpaullone、奥罗莫星(olomoucine)、异奥罗莫星(iso-olomoucine)、^-异丙基-奥罗莫星(N9-isopropyl-olomoucine)、RurvalanolA、Roscovitine、Roscovitine(5")-异构体46和WHI-P180[4-(3、-羟苯基)氨基-6，7-二甲氧基羟喹唑啉](来自CalbiochemSignalTransductionCatalog禾口TechnicalResource2001)。应该理解的是，此处公开的发明包括实质上不影响本发明的实施方式的活性的改变。因此，下面的实施例的目的在于说明，而不在于限定本发明的范围。实施例此处所用的縮写如下BF3:三氟化硼Conc.:浓縮的THF:四氢呋喃EtOAc:乙酸乙酯MeOH:甲醇IPA:异丙醇DBTA:二苯甲酰酒石酸DMF:N，N-二甲基甲酰胺DCC:N，N、二环己基碳二亚胺DMAP:(N,N-二甲氨基)吡啶HC1:盐酸NaBH4:硼氢化钠NaOH:氢氧化钠Na2C03:碳酸钠实施例1:1_甲基斗(2，4,6-三甲氧基苯基)-1，2,3,6-四氢吡啶缓慢地将l-甲基-4-哌啶酮(340克，3.0摩)添加到1，3，5-三甲氧基苯(500克，2.97摩)的冰乙酸(600mL)溶液中，保持反应混合物的温度在40°C以下。在20分钟中加入浓盐酸(450mL)。将温度升至85-%°C，将反应混合物搅拌3.5小时。使它冷却至4(TC，倒入碎冰(4千克)并搅拌20分钟。将未反应的1,3,5-三甲氧基苯沉淀物过滤掉。在10。C下，使用50。/。的NaOH水溶液将滤液碱化，直至pH值为11-12。将得到的米白色的固体过滤，用水清洗并干燥，以得到化合物l-甲基-4-(2，4,6-三甲氧基-苯基)-l，2，3，6-四氢吡啶。产量580克(74%);烙点112-114°C;IR(KBr):3045，2900，2837，1600，1585cm";NMR(CDC13,300MHz):56.15(s,2H)，5.55(s，1H),3.85(s,3H)，3.75(s:6H),3.10(d,2H),2.55(t,2H),2.40(s，3H),2.35(m,2H);MS(EI):m/z263(M+)。实施例2:(士)-反式-1-甲基-4_(2，4，6-三甲氧基苯基)-哌啶-3-醇在0。C下，在氮气气氛中，缓慢地将三氟化硼乙醚配合物(300毫升，2.36摩)一边搅拌一边加入到实施例1的化合物(300克，1.14摩)和NaBH4(75克，1.97摩)的干燥的THF(2.25升)溶液中。将反应混合物的温度缓慢升至55。C并搅拌1.5小时。冷却至3(TC。缓慢地加入冰水(100毫升)，然后用浓盐酸(375毫升)酸化。在50-55t:下将反应混合物搅拌1小时。将它冷却至3(TC，并用50。/。的NaOH水溶液碱化，直至pH值为11-12。在0.5小时内加入过氧化氢(30%，225毫升)。在55-6(TC下将反应混合物搅拌1.5小时。将它冷却到30。C，加入足量的水来溶解沉淀的盐。将有机层分离出来，并用乙酸乙酯(2xl升)萃取水相的部分。将有机萃取物干燥(无水Na2S04)并浓縮。用4N盐酸(1.2升)处理得到的粗加工的粘性棕色油，并用乙酸乙酯(2x500毫升)萃取。将水相部分冷却，并用50%的氢氧化钾水溶液碱化，并用乙酸乙酯(2xl升)萃取。将有机萃取物干燥(无水Na2S04)并浓縮以得到化合物(土)-反式-l-甲基-4-(2，4，6-三甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇。产量210克(65.6%);熔点96-97。C;IR(KBr):3582，3374，3017cm";'HNMR(CDC13,300MHz):56.15(s，2H)，4.40(m，1H)，3.79(s，3H),3.74(s,6H),3.20(dd，1H)，3.00(m,1H)，2.80(m，1H)，2.40(m，1H)，2.37(s,3H),2.00(m,1H)，1.90(t，1H)，1.52(m,1H);MS(CI):m/z282(M+l)。实施例3(士)-反式-乙酸-1-甲基-3-(2，4,6-三甲氧基苯基)-吡咯垸-2-基甲基酯将甲基磺酰氯(30.27毫升，44.8克，0.4摩)滴加到冷却并搅拌的实施例2化合物(IOO克，0.35摩)和三乙胺(71.88克，0.7摩)的干燥的THF(1.0升)溶液中。在0。C，再将反应混合物搅拌45分钟。将三乙胺盐酸盐沉淀过滤，并用干燥的THF(2x100毫升)洗涤。将滤液滴加到乙酸钠(115克，1.40摩)的2-丙醇(1.0升)回流至悬浊液中。再使反应混合物回流15分钟，用EtOAc(1.0升)稀释，并将盐过滤。用EtOAc(2x100毫升)洗涤盐的混合物。将混合的滤液浓縮得到胶质。边搅拌边向该胶质中加入水(50毫升)得到固体，将该固体过滤，并干燥，制得化合物(士)-反式-乙酸-l-甲基-3-(2,4,6-三甲氧基苯基)-吡咯垸-2-基甲基酯。产量90克(81%);烙点74-77。C;'HNMR(CDCl3，300MHz):56.13(s,2H),4.00(m，2H)，3.81(m,1H),3.79(s,3H),3.76(s,6H)，3.20(m，1H)，2.75(m，1H)，2.69(m，1H),2.47(s，3H),2.00(m，2H),1.99(s,3H)。实施例4(±)-反式-[1-甲基-3-(2，4,6-三甲氧基苯基)-吡咯烷-2_蜀-甲醇将10%的NaOH水溶液(596毫升)加入到实施例3的化合物(241克，0.75摩)的甲醇(596毫升)溶液中。在50。C下将该反应混合物搅拌45分钟。将其浓縮成胶质，然后倒入冰水(2升)中。将得到的固体过滤，得到化合物(±)-反式-[1-甲基-3-(2，4,6-三甲氧基-苯基)-卩比咯烷-2-基]-甲醇。产量198克(94%);烙点82-85°C;IR(KBr):3421,3009，1607cm.1;'HNMR(CDCl3，300MHz):56.15(s，2H),3.92(m,1H)，3.80(s,9H),3.60(dd,1H)，3.45(d,1H)，3,20(m，1H)，2.78(m,1H)，2.50(m,1H),2.42(s，3H),2.00(m,1H),1.92(m，1H);MS(ES+):m/z282(M+l)。(-)-反式-[l-甲基-3-(2,4，6-三甲氧基苯萄-吡咯垸-2-基]甲醇将(-)-DBTA(321.7克，897.7毫摩)加入到实施例4的化合物(250克889.6毫摩)中，然后加入甲醇(1715毫升)。将该混合物回流10分钟，在室温下缓慢搅拌3小时，将结晶的盐过滤并干燥。产量185克(30%);熔点102-105°C;50[a]D25=-82.66。(c=0.7，甲醇)。将该盐入10%的Na2C03水溶液(765毫升)与EtOAc(200x3毫升)一起搅拌，以得到在EtOAc层中的游离的碱。将该EtOAc层浓縮以制得化合物(-)-反式-[l-甲基-3-(2，4，6-三甲氧基-苯基)-吡咯垸-2-基]甲醇。产量80克(98.3%);D25=-20.0。(c=0.7，甲醇)；画R(CDC13，300MHz):S6.13(s，2H),3.90(m，1H)，3,79(s,9H)，3.57(dd，1H)，3,38(d，1H),3,13(m,1H),2,69(m，1H)，2.47(m，1H),2.34(s，3H)，2.00(m,1H)，1.93(m,1H)。对该化合物进行手性HPLC。用手性OD-H(250x4.6mm)柱进行手性HPLC，溶剂体系为含有TFA(0.4%)的己烷乙醇(92:08)。在264nm记录结果，溶剂流速为1毫升/分钟。如图1所示，手性HPLC表明100%对映异构体过量的(-)-反式-[l-甲基-3-(2，4，6-三甲氧基-苯基)-吡咯烷-2-基]甲醇。实施例6(-)-反式-乙酸-3-(3-乙酰基-2-羟基-4，6-二甲氧基苯基)-l-甲基-R比咯垸-2-基甲基酯在0X:下，在N2气氛中，边搅拌边将BF3-醚合物(25.2克，178毫升)滴加到实施例5化合物(10克，35.58毫摩)的乙酸酐(19.48毫升，176毫摩)溶液中。在室温下将反应混合物搅拌2小时。将其倒在碎冰(l千克)上，用饱和的Na2C03水溶液碱化，并用EtOAc(3x200毫升)萃取。用盐水将有机萃取物洗涤，干燥(无水Na2S04)，浓縮，制得化合物(-)-反式-乙酸_3_(3-乙酰基-2-羟基-4，6-二甲氧基-苯基)-1-甲基-吡咯烷-2-基甲基酯。产量10克(83%);!HNMR(CDCl3,300MHz):514.20(s,1H),5,96(s,1H)，4.10(d，2H)，3.9051(s,3H),3.89(s,3H),3.85(m,1H),3.26(m,1H)，2.82(m，1H),2.74(m,1H),2.66(s,3H)，2.52(s，3H),2.21(m,2H)，2.10(s，3H)。实施例7(-)-反式-1-[2-羟基-3-(2-羟甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-4，6-二甲氧基苯基]-乙酮在室温下，边搅拌边向实施例6化合物(IO克，28.4毫摩)的甲醇(25毫升)溶液中加入10。/。的NaOH水溶液(25毫升)。将该反应混合物的温度升高到5(TC，保持45分钟。将其冷却到室温，用浓HC1酸化，浓縮以除去甲醇。用饱和的Na2C03水溶液碱化。将化合物(-)-反式-l-[2-羟基-3-(2-羟甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-4，6-二甲氧基苯基]-乙酮过滤，用水洗涤并干燥。产量7.14克(82%);IR(KBr):3400,3121,3001,1629，1590cm";^丽R(CDC13,300MHz):55.96(s,1H)，3.93(m，1H)，3.90(s3H)，3.88(s,3H),3.59(dd,1H)，3.37(d，1H)，3.13(m,1H)，2,75(m,1H)，2.61(s，3H)，2.59(m，1H)，2.37(s，3H)，2.00(m,2H);MS(ES+):m/z310(M+l)。实施例8(+)-反式-2-(2-氯苯基)-8-(2-羟甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮在0'C下，在氮气气氛中，边搅拌边将氢化钠(50%，0.54克，11.25毫摩)一部分一部分地加入到实施例7化合物(0.7克，2.2毫摩)的干燥的DMF(15毫升)溶液中。IO分钟后，加入2-氯苯甲酸甲酯(1.15克，6.75毫摩)。在25"C下将该反应混合物搅拌2小时。在20°C以下缓慢地加入甲醇。将该反应混合物倒在碎冰(300克)上，用1:1的HC1(pH2)酸化，并用EtOAc(2x100毫升)萃取。用饱和的Na2C03水溶液(pH10)将水层碱化，并用CHCl3(3x200毫升)萃取。将有机层干燥(无水Na2S04)并浓縮。向剩余物中加入浓HC1(25毫升)，在室温下搅拌2小时。将反应混合物倒在碎冰(300克)上，用饱和的Na2C03水溶液碱化。用CHCl3(3x200毫升)萃取该混合物。用水洗涤有机萃取物，干燥(无水Na2S04)并浓缩，得到化合物(+)-反式-2-(2-氯苯基)-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯垸-3-基)-5,7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮。产量0.67克(64%);熔点91-93°C;D25=+5.8°(c=0.7，甲醇)；IR(KBr):3431，1648，1598，1571cm";'HNMR(CDC13，300MHz):S7.70(dd，1H),7.52(m，IH)，7.45(m,2H),6.50(s,IH)，6.44(s,1H),4,17(m，IH)，4.00(s,3H)，3.97(s，3H)，3.64(dd,1H),3.40(d，IH)，3.15(m,1H),2.74(d,1H),2.52(m,1H),2.32(s,3H)，2.00(m,2H);MS(ES+):m/z430(M+l)。实施例9(+)_反式_2-(2-氯苯基)-5，7-二羟基-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯垸-3-基)-苯并吡喃-4-酮向实施例8的化合物(0.4克，0.9毫摩)中加入熔化的吡啶盐酸盐(4.1克，35.6毫摩)，在18(TC加热1.5小时。将该反应混合物冷却到25°C，用MeOH(IO毫升)稀释，用Na2C03碱化到pH为10。将该混合物过滤，并将有机层浓縮。将剩余物在水(5毫升)中悬浮，搅拌30分钟，过滤并干燥，得到化合物(+)-反式-2-(2-氯苯基)-5,7-二羟基-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮。产量0.25克(70%);IR(KBr):3422,3135,1664，1623，1559cm-1;'HNMR(CDC13,300MHz):57.56(d，1H),7,36(m，3H),6,36(s,1H)，6.20(s,1H)，4.02(m，1H)，3.70(m，2H),3.15(m，2H),2.88(m，1H)，2.58(s，3H)，2.35(m，1H)，1.88(m,1H);MS(ES+):m/z402(M+l);分析结果C21H20ClNO5C，62.24(62.71);H,5.07(4.97);N，3.60(3.48);Cl，9.01(8.83)。实施例10(+)-反式-2-(2-氯苯基)-5，7-二羟基-8-(2-羟甲基-l-甲基-卩比咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的盐酸盐将实施例9的化合物(0.2克，0.48毫摩)悬浮在IPA(5毫升)中，加入3.5n/。的HCl(25毫升)。将该悬浊液加热以得到澄清的溶液。将该溶液冷却，过滤固体，得到化合物(+)-反式-2-(2-氯苯基)-5，7-二羟基-8-(2-羟甲基-1-甲基-吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的盐酸盐。产量0.21克(97%);熔点188-192。C;D25=+21.3。(c=0.2，甲醇)；'HNMR(CD3OD,300MHz):S7.80(d,1H),7.60(m，3H)，6.53(s，IH)，6.37(s,1H),4.23(m,IH)，3.89(m,2H),3.63(m,1H),3.59(dd，IH)，3.38(m，IH)，2.90(s，3H)，2.45(m,1H),2.35(m，1H);MS(ES+):m/z402(M+l)(游离的碱)。对该化合物进行手性HPLC分析。用手性OD-H(250x4.6mm)柱进行手性HPLC分析，溶剂体系为含有TFA(0.4%)的己烷乙醇(92:08)。在264nm记录结果，溶剂流速为1毫升/分钟。如图3所示，手性HPLC表明100%对映异构体过量的(+)-反式-2-(2-氯苯基)-5，7-二羟基-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的盐酸盐。实施例11(+)-反式-2-(2-氯-5-氟苯基)-8-(2-羟甲基-l-甲基-卩比咯烷-3-基)-5/7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮在0"C下，在氮气气氛中，边搅拌边将氢化钠(50%，0.776克，16毫摩)一部分一部分地加入到实施例7化合物(1.0克，3.2毫摩)的干燥的DMF(25毫升)溶液中。IO分钟后，加入2-氯-5-氟苯甲酸甲酯(1.22克，6.4毫摩)。在25。C下将该反应混合物搅拌2小时。在2(TC以下缓慢地加入甲醇。将该反应混合物倒在碎冰(300克)上，用1:1的HC1(pH2)酸化，并用EtOAc(2x100毫升)萃取。用饱和的Na2C03水溶液(Ph10)将水层碱化，并用CHCl3(3x200毫升)萃取。将有机层干燥(无水Na2S04)并浓缩。向剩余物中加入浓HC1(25毫升)，在室温下搅拌2小时。将反应混合物倒在碎冰(300克)上，用饱和的Na2C03水溶液碱化。用CHCl3(3x200毫升)萃取该混合物。用水洗涤有机萃取物，干燥(无水Na2S04)并浓縮，得到化合物(+)-反式-2-(2-氯-5-氟苯基)-8-(2-羟甲基-1-甲基-吡咯烷-3-基)-5,7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮。产量0.9克(63%);&NMR(CDC13，300MHz):57.57(m，1H),7.46(m,1H)，7.16(m，IH),6.58(s，1H),6.45(s1H)，4.15(m，1H)，4.00(s,3H),3.97(s,3H),3.63(dd,1H),3.32(d，1H)，3.13(m，1H)，2.61(m,1H)，2.53(m,1H)，2.29(s，3H),2.00(m，2H);MS(CI):m/z448(M+l)。实施例12(+)-反式-2-(2-氯-5-氟苯基)-5,7-二羟基-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮向实施例11的化合物(0.8克，1.78毫摩)中加入熔化的吡啶盐酸盐(8.0克，69.5毫摩)，在18(TC加热1.5小时。将该反应混合物冷却到25°C，用MeOH(IO毫升)稀释，用Na2CCb碱化到pH为10。将该混合物过滤，并将有机层浓縮。将剩余物在水(5毫升)中悬浮，搅拌30分钟，过滤并干燥，得到化合物(+)-反式-2-(2-氯-5-氟苯基)-5,7-二羟基-8-(2-羟甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮。产量0.45克(60%);熔点253-254°C;IR(KBr):3450,1665cm";JHNMR(DMSOd6,300MHz):512.70(s,IH)，7.75(m，2H)，7.54(m,IH)，6.55(s，IH)，6.14(s，IH)，3.80(m,IH)，3.51(m,3H)，2.94(m，2H)，2.46(s,3H)，2.15(m,IH)，1.86(m,1H);MS(ES+):m/z420(M+l);分析结果C21H19C1FN05C，60.2(60.08);H，4.53(4.56);N,3.86(3.34);Cl，8.17(8.44)。实施例13(+)-反式-2-(2-氯-5-氟苯基)-5，7-二羟基-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯垸-3-基)-苯并吡喃-4-酮的盐酸盐56将实施例12的化合物(0.1克，0.244毫摩)悬浮在IPA(5毫升)中，加入3.5。/。的HCl(25毫升)。将该悬浊液加热以得到澄清的溶液。将该溶液冷却，过滤固体，得到化合物(+)-反式-2-(2-氯-5-氟苯基)-5，7-二羟基-8-(2-羟甲基-l-甲基吡咯垸-3-基)-苯并吡喃-4-酮的盐酸盐。产量0.108克(100%);D25=+18.05。(c=0.7，甲醇)；HNMR(CD3OD,300MHz):57.67(m，2H),7.37(m，1H),6,60(s,1H),6.37(s,1H)，4.25(m,1H),3,90(m，2H),3.69(m，1H)，3,60(dd，1H),3.45(m，1H)，2.98(s,3H),2.52(m,1H),2.29(m,1H);MS(ES+):m/z420(M-36.5)。实施例14(+)-反式-2-(2-溴-5-氟苯基)-8-(2-羟甲基-1-甲基-吡咯烷-3-基)-5,7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮在0。C下，在氮气气氛中，在NaH(50%，3.88克，80.8毫摩)的存在下，使实施例7化合物(6克，19.42毫摩)的干燥的DMF(60毫升)溶液与2_溴_5-氟苯甲酸甲酯(6.7克，28.75毫摩)反应。在25。C下将该反应混合物搅拌2小时。在2(TC以下缓慢地加入甲醇。将该反应混合物倒在碎冰(300克)上，用1:1的HC1(pH2)酸化，并用EtOAc(2x100毫升)萃取。用饱和的Na2C03水溶液(pH10)将水层碱化，并用CHCl3(3x200毫升)萃取。将有机层干燥(无水Na2S04)并浓縮。向剩余物中加入浓HC1(25毫升)，在室温下搅拌2小时。将反应混合物倒在碎冰(300克)上，用饱和的Na2C03水溶液碱化。用CHC13(3x200毫升)萃取该混合物。用水洗涤有机萃取物，干燥(无水Na2S04)并浓縮，得到化合物(+)-反式-2-(2-溴-5-氟苯基)-8-(2-羟甲基-l-甲基-吡咯烷-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮。57产量3.94克(41.2%);&NMR(CDC13，300MHz):57,65(m，1H)，7.45(m,1H)，7.10(m，1H),6.47(s,IH)，6.45(s，IH)，4.15(m,1H),4.00(s,3H)，3.97(s，3H)，3.64(dd，IH)，3,35(d,IH)，3.10(m,IH)，2.64(m,1H),2.45(m，1H),2.27(s，3H),2.00(m，2H);MS(ES+):m/z493(M十l)。实施例15(+)-反式-2-(2-溴-5-氟苯基)-5，7-二羟基-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯垸-3-基)-苯并吡喃-4-酮向实施例14的化合物(3.9克，7.92毫摩)中加入熔化的吡啶盐酸盐(39克，339毫摩)，在18(TC加热1.5小时。将该反应混合物冷却到25°C，用MeOH(IO毫升)稀释，用Na2C03碱化到pH为10。将该混合物过滤，并将有机层浓縮。将剩余物在水(5毫升)中悬浮，搅拌30分钟，过滤并干燥，得到化合物(+)-反式-2-(2-溴-5-氟苯基)-5，7-二羟基-8-(2-羟甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮。产量1.4克(38.14%);烙点145-147°C;IR(KBr):3650,1640cm-1;&雇R(CDC13+TFA,300MHz):S12.40(s,1H),7.55(m,1H),7.28(m,IH)，7.00(m，1H),6.31(s，1H),6.28(s，IH)，3.98(m，IH)，3.68(m,2H),3,50(m，2H),3.15(m,IH)，2.80(s，3H),2.30(m,IH)，2.08(m，1H);MS(ES+):m/z465(M+l)。实施例16(+)-反式-2-(2-溴-5-氟苯基)-5,7-二羟基-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的盐酸盐通过将实施例15的化合物(1.0克)悬浮在IPA(5毫升)禾卩3.5%的HC1(25毫升)中将其转化为盐酸盐。将悬浊液加热以得到澄清的溶液。将该溶液冷却，过滤固体，得到化合物(+)-反式-2-(2-溴-5-氟苯基)-5,7-二羟基-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的盐酸盐。产量1.0克(93%);MS(ES+):m/z465(M+l)(游离的碱)。实施例17(+)-反式-2-(2-溴-5-氟苯基)-5,7-二羟基-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的甲基磺酸盐用甲基磺酸的甲醇溶液(0.408克，4.25毫摩)处理实施例15化合物(1.97克，4.25毫摩)的甲醇(5毫升)溶液。将得到的澄清溶液浓縮，得到标题化合物(+)-反式-2-(2-溴-5-氟苯基)-5，7-二羟基-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯院-3-基)-苯并吡喃-4-酮的甲基磺酸盐。产量2.3克(96.63%);^NMR(D20，300MHz):S7.58(m，1H),7.20(m,1H)，7.11(m，1H),6.30(s，1H)，6.02(s，1H)，4.02(m,1H),3.85(m，2H)，3.45(m,2H),3.35(m,1H),2.83(s,3H)，2.70(s,3H),2.20(m，2H);分析结果C22H23BrNF08S.H20，C,46.08(45,68);H，4.61(4.35);N，2.63(2.42),Br,14.73(13.81);S，4.99(5.54);MS(ES+):m/z465(M+l)，游离的碱。实施例18(+)-反式-2-(2,4-二氯-5-氟苯基)-8-(2-羟甲基-l-甲基吡咯垸-3-基)-5,7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮在0。C下，在氮气气氛中，在NaH(50%，0.62克，12.9毫摩)的存在下，使实施例7化合物(0.8克，2.58毫摩)的干燥的DMF(IO毫升)溶液与2，4-二氯-5-氟-苯甲酰氯(0.887克，3.9毫摩)反应。在25'C下将该反应混合物搅拌2小时。在2(TC以下缓慢地加入甲醇。将该反应混合物倒在碎冰(100克)上，用1:1的HC1(pH2)酸化，并用EtOAc(2x50毫升)萃取。用饱和的Na2C03水溶液(pH10)将水层碱化，并用CHCl3(3x100毫升)萃取。将有机层干燥(无水Na2S04)并浓缩。向剩余物中加入浓HC1(10毫升)，在室温下搅拌2小时。将反应混合物倒在碎冰(100克)上，用饱和的Na2C03水溶液碱化。用CHC13(3x100毫升)萃取该混合物。用水洗涤有机萃取物，干燥(无水Na2S04)并浓縮，得到化合物(+)-反式-2-(2，4-二氯-5-氟苯基)-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-5,7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮。产量0.54克(43.4%);'H丽R(CDCl3,300MHz):57.75(d，1H)，7.57(d,1H),6.60(s，1H)，6.45(s，1H),4.20(m,1H),3.99(s，3H)，3.97(s,3H)，3.65(dd，1H)，3.36(d,1H)，3.20(m,1H)，2.65(m，2H)，2.38(s,3H),2.10(m，2H);MS(ES+):m/z482(M+l)。实施例19(+)-反式-2-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5,7-二羟基-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯垸-3-基)-苯并吡喃-4-酮向实施例18的化合物(0.53克，1.1毫摩)中加入熔化的吡啶盐酸盐(5.5克，47.6毫摩)，在180。C加热1.5小时。将该反应混合物冷却到25°C，用MeOH(IO毫升)稀释，用Na2C03碱化到pH为10。将该混合物过滤，并将有机层浓縮。将剩余物在水(5毫升)中悬浮，搅拌30分钟，过滤并干燥，得到化合物(+)-反式-2-(2，4-二氯-5-氟苯基)-5,7-二羟基-8-(2-羟甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮。产量0.29克(58%);IR(KBr):3422，1664，1618，1401cm-1;NMR(CDC13+DMSOd6，300MHz):S7.50(m，2H)，6.42(s,1H),6.19(s，1H),4.04(m，1H),3.71(m,2H),3.16(m,2H),2.88(m,1H),2.58(s，3H),2.36(m,1H),1.92(m,1H);MS(ES+):m/z454(M+l)。实施例20(+)-反式-2-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5，7-二羟基-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯烷-3-萄-苯并吡喃-4-酮的盐酸盐通过将实施例19的化合物(0.89克，1.96毫摩)悬浮在IPA(5毫升)和3.5%的HCl(25毫升)中将其转化为盐酸盐。将悬浊液加热以得到澄清的溶液。将该溶液冷却，过滤固体，得到化合物(+)-反式-2-(2，4-二氯-5-氟苯基)-5，7-二羟基-8-(2-羟甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮盐酸盐。产量0.91克(92%);'H丽R(CD3OD,300MHz):57.86(m,2H)，6.65(s,1H)，6.38(s,1H)，4.26(q，1H)，3.87(m，2H)，3.71(m,1H),3,60(dd,1H)，3,56(q,1H)，2.99(s，3H),2.55(m,1H)，2.28(m,1H);IR(KBr):3386，1657cm-1;MS(ES+):m/z454(M-36.5);分析结果C2IH19C13FN05,C，51.08(51.35);H,4.26(3.87);N，3.13(2.85)，Cl,21.99(21.70)。实施例21(+)-反式-2-(2，4-二氯-5-氟苯基)-5,7-二羟基-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯烷-3-61基)-苯并吡喃-4-酮的甲基磺酸盐将甲基磺酸(0.012克，0.125毫摩)加入到实施例19化合物(0.05克，0.11毫摩)的甲醇(2毫升)溶液中。在25t:下搅拌5分钟以得到澄清的溶液。在减压条件下除去溶剂，以得到剩余物。用干燥的乙醚(2x5毫升)将该剩余物洗涤两次，在高真空(O.lmm)条件下干燥，得到化合物(+)-反式-2-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5，7-二羟基-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯垸-3-基)-苯并吡喃-4-酮的甲基磺酸盐。产量0.054克(90%);分析结果C22H22C12FN08S.2.5H20C，44.26(44.34);H,4,42(4.53);N，2.58(2.35);Cl，12,11(11.92)。实施例22(+)-反式-2-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5，7-二羟基-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的柠檬酸盐将一水合柠檬酸(0.023克，0.11毫摩)加入到实施例19化合物(0.05克，0.11毫摩)的甲醇(2毫升)悬浊液中。在50-55'C下搅拌IO分钟。将反应混合物浓縮，并将固体干燥，得到化合物(+)-反式-2-(2，4-二氯-5-氟苯基)-5，7-二羟基-8-(2-羟甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的柠檬酸盐。产量0.065克(91,5%);分析结果C27H26C12FN012C，49.75(50.17);H,4.25(4.05);N,2.60(2.17);Cl，10.69(10.97)。实施例23(+)-反式-2-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5，7-二羟基-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的酒石酸盐62将酒石酸(0.016克，0.11毫摩)加入到实施例19化合物(0.05克，0.11毫摩)的甲醇(2毫升)悬浊液中。在50-55T:下搅拌10分钟。将反应混合物浓縮，并将固体干燥，得到化合物(+)-反式-2-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5，7-二羟基-8-(2-羟甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的酒石酸盐。产量0.06克(90.19%);分析结果C25H24Cl2FNOn.2.0H20C，47.43(46.84);H,4.13(4.37);N，2.40(2.18);Cl,10.77(11.08)。实施例24(+)-反式-2-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5，7-二羟基-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的马来酸盐将马来酸(0.0127克，0.11毫摩)加入到实施例19化合物(0.05克，0.11毫摩)的甲醇(2毫升)悬浊液中。在50-55'C下搅拌IO分钟。将反应混合物浓縮，并将固体干燥，得到化合物(+)-反式-2-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5,7-二羟基-8-(2-羟甲基-l-甲基吡咯垸-3-基)-苯并吡喃-4-酮马来酸盐。产量0.059克(90.19%);分析结果C25H22C12FNCV1.5H20C，50.54(50.23);H，4.08(4.18);N，2.31(2.34);Cl，11.83(11.88)。实施例25(+)-反式-2-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5，7-二羟基-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的乙酸盐将乙酸(0.0065毫升，0.0068克，0.11毫摩)加入到实施例19化合物(0.05克，0.11毫摩)的甲醇(2毫升)悬浊液中。在50-55"C下搅拌5分钟。将反应混合物浓縮，并将固体干燥，得到标题化合物。产量0.05克(88,33%);分析结果C23H22C12FN09C,53,67(53.71);H，4.63(4.31);N,3.08(2.72);CI,13.93(13.79)。实施例26(+)-反式-2-(2，4-二氯-5-氟苯基)-5，7-二羟基-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯烷-3-基》苯并吡喃-4-酮的硫酸盐将恥04溶液(5%的甲醇溶液，60微升，0.055毫摩)加入到实施例19化合物(0.025克，0.055毫摩)的甲醇(2毫升)悬浊液中。在50-55。C下搅拌5分钟。将反应混合物浓縮，并将固体干燥，得到化合物(+)-反式-2-(2，4-二氯-5-氟苯基)-5，7-二羟基-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的硫酸盐。产量0.025克(82.24%);MS(ES-):m/z550(M-l)。实施例27(+)-反式-2-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5，7-二羟基-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯垸-3-基)-苯并吡喃-4-酮的硝酸盐将HN03溶液(5%的甲醇溶液，70微升，0.055毫摩)加入到实施例19化合物(0.025克，0.055毫摩)的甲醇(2毫升)悬浊液中。在50-55'C下搅拌5分钟得到澄清的溶液。将反应混合物浓縮，并将固体干燥，得到化合物(+)-反式-2-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5,7-二羟基-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的硝酸盐。产量0.025克(87.81%);MS(ES-):m/z515(M-l)。实施例28(+)-反式-2,4-二氯-安息香酸2-(2-乙酰氧基甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-6-乙酰基-3,5-二甲氧基-苯基酯将实施例6化合物(3克，8.9毫摩)、2，4-二氯安息香酸(1.79克，9.3毫摩)、DCC(3.87克，18.7毫摩)和DMAP(1.148克，9.3毫摩)的混合物溶解在二氯甲烷(50毫升)中，在室温下搅拌12小时。将该反应混合物冷却到0°C。将沉淀的二环己基脲过滤，将有机层浓缩，用1%的甲醇的氯仿溶液和0.01%的氨水作为洗脱液，通过柱色谱将剩余物提纯，得到化合物(+)-反式-2，4-二氯-安息香酸2-(2-乙酰氧基甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-6-乙酰基-3,5-二甲氧基-苯基酯，该化合物不经过性质测定即被用于下一步的反应。产量4.48克(100%)。实施例29(+)-反式-2-(2,4-二氯苯基)-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯垸-3-基)-5,7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮在0。C下，在氮气气氛中，向&BuLi(1.6M的己烷溶液，10.67毫升，17毫摩)的THF(25毫升)溶液中滴加六甲基二硅氮烷(3.56毫升，17毫摩)，搅拌15分钟。向该溶液中滴加实施例28化合物(4.48克，8.5毫摩)的THF(25毫升)溶液，保持温度为0°C。加入之后，使反应在室温下进行，搅拌2.5小时。用稀盐酸将该反应混合物酸化，并用10%的碳酸氢钠溶液碱化到pH8-9。用氯仿(3x50毫升)萃取水层。用水(25毫升)、盐水(25毫升)洗涤有机层，并用无水Na2S04干燥。在减压条件下将有机层浓縮，在真空条件下干燥，得到乙酸3-{3-[3-(2，4-二氯苯基)-3-氧丙酰基]-2-羟基-4，6-二甲氧基苯基}-1-甲基吡咯烷-2-基甲基酯的棕色固体(4.6克)。将该酯溶解在浓HC1(50毫升)中，搅拌3小时以发生结晶。在3小时后，用固体Na2C03将反应混合物碱化到pH8-9。用氯仿(50x3毫升)萃取水层，并用水(25毫升)和盐水(25毫升)洗涤。用无水Na2S04干燥有机层，在减压条件下浓縮，并真空干燥。用3%的甲醇的氯仿溶液和0.01%的氨水作为洗脱液，通过柱色谱将剩余物提纯，得到化合物(+)-反式-2-(2,4-二氯苯基)-8-(2-羟甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-5,7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮的黄色固体。产量3.2克(81%);丽R(CDC13,300MHz):57.74(d，1H)，7.55(d,1H),7.42(dd,1H),6.56(s，1H),6.47(s,1H)，4.2(m，1H),4.02(s,3H)，3.99(s，3H),3.68(dd,1H),3.39(dd,1H)，3.23(m,1H)，2.75(m,1H)，2.63(m，1H)，2.40(s，3H)，2.07(m,2H);MS(ES+):m/z464(M+l)。实施例30(+)-反式-2-(2，4-二氯苯基)-5,7-二羟基-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮将由实施例29的化合物(3.2克，7.35毫摩)、吡啶盐酸盐(3.2克，6.91毫摩)和催化量的喹啉组成的混合物在180"C加热2.5小时。用甲醇(50毫升)将该反应混合物稀释，并用固体Na2C03碱化到pH10。将该反应混合物过滤，并用甲醇洗涤。将有机层浓縮，用3%的甲醇的氯仿溶液和0.01%的氨水作为洗脱液，通过柱色谱将剩余物提纯，得到化合物(+)-反式-2-(2，4-二氯苯基)-5,7-二羟基-8-(2-羟甲基-l-甲基吡咯垸-3-基)-苯并吡喃-4-酮的黄色固体。产量0.98克(30%);!HNMR(CDC13，300MHz):512.5(s，1H),7.54(m,2H)，7.40(m,1H),6.40(s，1H),6,28(s,1H)，4.08(m,1H)，3.89(m，2H),3.28(m，2H),2.84(m，1H)，662,65(s,3H),2,45(m，1H),1.95(m,1H);MS(ES+):m/z436(M+l)。实施例31(+)-反式-2-(2,4-二氯苯基)-5,7-二羟基-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯垸-3-基)-苯并吡喃-4-酮的盐酸盐将实施例30的化合物(0.4克，0.9毫摩)悬浮在甲醇(2毫升)中，用醚HC1处理，将有机溶剂蒸发，得到化合物(+)-反式-2-(2，4-二氯苯基)-5，7-二羟基-8-(2-羟甲基-l-甲基吡咯垸-3-基)-苯并吡喃-4-酮的盐酸盐。产量0.4克(92%);*H画R(CD3OD，300MHz):57.80(d,1H)，7.30(d，1H),7.54(dd,1H)，6.58(s,1H)，6.37(s，1H)，4.25(m,1H),3.90(m，2H),3,59(m,2H)，3.41(m,1H),2.98(s,3H)，2.52(m，1H),2.29(m,1H);MS(ES陽)m/z470(M-l)。实施例32(+)-反式-4-溴-2-氯安息香酸2-(2-乙酰氧基甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-6-乙酰基-3，5-二甲氧基苯基酯将实施例6化合物(1.95克，5.5毫摩)、4-溴-2-氯安息香酸(1.44克，6.1毫摩)、DCC(2.29克，ll毫摩)禾BDMAP(0.68克，5.5毫摩)的混合物溶解在二氯甲烷(50毫升)中，在室温下搅拌12小时。将该反应混合物冷却到0°C。将沉淀的二环己基脲过滤，将有机层浓縮，用1%的甲醇的氯仿溶液和0.01%的氨水作为洗脱液，通过柱色谱将剩余物提纯，得到化合物(+)-反式-4-溴-2-氯安息香酸2-(2-乙酰氧基甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-6-乙酰基-3，5-二甲氧基苯基酯。67产量2.8克(88.7%);MS(ES+):m/z569(M+l)。实施例33(+)-反式-2-(4-溴-2-氯苯基)-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮在0。C下，在氮气气氛中，向"-BuLi(15%的己烷溶液，4.23毫升，10毫摩)的THF(25毫升)溶液中滴加六甲基二硅氮烷(2.1毫升，IO毫摩)，搅拌15分钟。向该溶液中滴加实施例32化合物(2.8克，5毫摩)的THF(25毫升)溶液，保持温度为0"C。加入之后，使反应在室温下进行，搅拌2.5小时。用稀盐酸将该反应混合物酸化，并用10%的碳酸氢钠溶液碱化到pH8-9。用氯仿(3x50毫升)萃取水层。用水(25毫升)、盐水(25毫升)洗涤有机层，并用无水Na2S04干燥。在减压条件下将有机层浓縮，在真空条件下干燥，得到乙酸3-{3-[3-(4-溴-2-氯苯基)-3-氧-丙酰基]-2-羟基-4,6-二甲氧基苯基}-1-甲基吡咯烷-2-基甲基酯的棕色固体(2.65克)。将该酯溶解在浓HC1(20毫升)中，搅拌3小时以发生结晶。在3小时后，用固体Na2C03将反应混合物碱化到pH8-9。用氯仿(50x3毫升)萃取水层，并用水(25毫升)和盐水(25毫升)洗涤。用无水Na2S04干燥有机层，在减压条件下浓縮，并真空干燥。用3%的甲醇的氯仿溶液和0.01%的氨水作为洗脱液，通过柱色谱将剩余物提纯，得到化合物(+)-反式-2-(4-溴-2-氯苯基)-8-(2-羟甲基-l-甲基吡咯垸-3-基)-5,7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮的黄色固体。产量1.4克(59%);&NMR(CDC13,300MHz):57.69(d,1H)，7.66(d,1H),7.55(dd，1H)，6.55(s，1H)，6.45(s,1H)，4.19(m，1H),4.00(s,3H)，3.98(s,3H)，3.66(dd,1H),3.38(m,1H)，3.23(m，1H)，2.75(m,1H)，2.63(m,1H),2.40(s,3H),2.10(m，2H);MS(ES+):m/z509(M+l)。实施例34(+)-反式-2-(4-溴-2-氯苯基)-5,7-二羟基-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮将由实施例33的化合物(1.4克，2.75毫摩)、吡啶盐酸盐(1.4克，12毫摩)和催化量的喹啉组成的混合物在18(TC加热2.5小时。用甲醇(50毫升)将该反应混合物稀释，并用固体Na2C03碱化到pH为10。将该反应混合物过滤，并用甲醇洗涤。将有机层浓縮，用3°/。的甲醇的氯仿溶液和0.01%的氨水作为洗脱液，通过柱色谱将剩余物提纯，得到化合物(+)-反式-2-(4-溴-2-氯苯基)-5,7-二羟基-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的黄色固体。产量0.88克(60.6%);NMR(CDC13,300MHz):57,91(m，1H),7.87(m，1H),7.69(m,1H)，6.41(s，1H),6.15(s,1H),4.03(m，1H),3.77(dd,1H),3.66(dd，1H)，3.47(m,1H),3.33(m,1H),3.18(m,1H),2.76(s,3H),2,24(m，2H);MS(ES+):m/z481(M+l)。实施例35(+)-反式-2-(4-溴-2-氯苯基)-5，7-二羟基-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的盐酸盐将实施例34的化合物(0.48克，1.0毫摩)悬浮在甲醇(2毫升)中，用醚HC1处理，将有机溶剂蒸发，得到化合物(+)-反式-2-(4-溴-2-氯苯基)-5,7-二羟基-8-(2-羟甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的盐酸盐。产量0.4克(93%);69'H丽R(CD3OD，300MHz):57.87(m,1H),7.71(m,2H)，6.58(s,1H),6.38(s,1H),4.28(m，IH)，3.90(m,2H),3.73(m,1H),3.59(m，IH)，3.45(m，IH)，2.99(s,3H),2.58(m,IH)，2.28(m,1H);MS(ES-):m/z515(M-1)。实施例36(+)-反式-2-氯-4-氰基-安息香酸2-(2-乙酰氧基甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-6-乙酰基-3，5-二甲氧基苯基酯将实施例6化合物(3.84克，10毫摩)、2-氯-4-氰基-安息香酸(2.48克，13毫摩)、DCC(4.51克，21毫摩)和DMAP(1.34克，10毫摩)的混合物溶解在二氯甲烷(50毫升)中，在室温下搅拌12小时。将该反应混合物冷却到0'C。将沉淀的二环己基脲过滤，将有机层浓縮，用1%的甲醇的氯仿溶液和0.01%的氨水作为洗脱液，通过柱色谱将剩余物提纯，得到化合物(+)-反式-2-氯-4-氰基-安息香酸2-(2-乙酰氧基甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-6-乙酰基-3，5-二甲氧基苯基酯。产量3.5克(62%);&NMR(CDC13,300MHz):58.19(d,1H)，7.79(s,1H)，7,69(d,1H)，6.45(s,1H),4.10(m，1H)，3.93(s,6H),3.48(m，2H)，3.11(m，1H)，2.72(m,1H),2.48(s,3H),2.35(s，3H),2.10(m,1H),1.92(m,2H)，1.74(s,3H);MS(ES+):m/z515(M+l)。实施例37(+)-反式-2-(2-氯-4-氰基-苯基)-8-(2-羟甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-5,7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮在0。C下，在氮气气氛中，向"-BuLi(1.6M的己烷溶液，17毫升，27毫摩)的THF(50毫升)溶液中滴加六甲基二硅氮烷(5.7毫升，27毫摩)，搅拌15分钟。向该溶液中滴加实施例36化合物(5.6克，IO毫摩)的THF(50毫升)溶液，保持温度为O"C。加入之后，使反应在室温下进行，搅拌2.5小时。用稀盐酸将该反应混合物酸化，并用10%的碳酸氢钠溶液碱化到pH8-9。用氯仿(3x75毫升)萃取水层。用水(50毫升)、盐水(50毫升)洗涤有机层，并用无水Na2S04干燥。在减压条件下将有机层浓縮，在真空条件下干燥，得到乙酸3-{3-[3-(2-氯-4-氰基-苯基)-3-氧-丙酰基]-2-羟基-4，6-二甲氧基苯基}-1-甲基吡咯垸-2-基甲基酯(6.1克)。将该酯溶解在浓HCK60毫升)中，搅拌3小时以发生结晶。在3小时后，用固体Na2C03将反应混合物碱化到pH8-9。用氯仿(50x3毫升)萃取水层，并用水(25毫升)和盐水(25毫升)洗漆。用无水Na2S04干燥有机层，在减压条件下浓縮，并真空干燥。用3%的甲醇的氯仿溶液和0.01%的氨水作为洗脱液，通过柱色谱将剩余物提纯，得到化合物(+)-反式-2-(2-氯-4-氰基-苯基)-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮，黄色固体。产量0.75克(15%);IR(KBr):3431,2233，1648，1599cm-1;'H丽R(CDC13,300MHz):S8.20(d,1H)，8.04(s,1H),7.88(d，1H)，6.65(s,1H)，6.46(s，1H),4,25(m,1H),4.01(s,3H)，3.99(s,3H)，3.70(m，1H),3.35(m，2H)，2.75(m,2H),2.43(s,3H)，2.10(m,2H);MS(ES+):m/z455(M+l)。实施例38(+)-反式-2-(2-氯-4-氰基-苯基)-8-(2-羟甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-5,7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮的盐酸盐将实施例37的化合物(20毫克，0.046毫摩)悬浮在甲醇(2毫升)中，用醚HC1处理，将有机溶剂蒸发，得到化合物(+)-反式-2-(2-氯-4-氰基-苯基)-8-(2-羟甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮的盐酸盐。产量20毫克(98%);^NMR(CD3OD，300MHz):58.08(m，1H),7.97(m,1H)，7.86(m,1H)，6.78(s,1H)，6.58(s,1H)，4.32(m,1H),4.10(s，3H)，4.01(s，3H),3,84(m,2H)，3.75(m,1H)，3.57(m，1H)，3.41(m,1H)，2.98(s，3H)，2.43(m，1H),2.31(m，1H);MS(ES-):m/z489(M-l)。实施例39(+)-反式-2-(2-氯-4-氰基苯基)-5,7-二羟基-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮将由实施例37的化合物(0.25克，0.55毫摩)、吡啶盐酸盐(0.25克，2.2毫摩)和催化量的喹啉组成的混合物在180"C加热2.5小时。用甲醇(50毫升)将该反应混合物稀释，并用固体Na2C03碱化到pH10。将该反应混合物过滤，并用甲醇洗涤。将有机层浓縮，用0.01%氨和3%甲醇的氯仿溶液作为洗脱液，通过柱色谱将剩余物提纯，得到化合物(+)-反式-2-(2-氯-4-氰基-苯基)-5，7-二羟基-8-(2-羟甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮，黄色固体。产量0.11克(49.5%);IR(KBr):3396,2234，1656,1615cm-1;&NMR(CD3OD,300MHz):58.05(s，1H),7.90(m,2H),6,45(s,1H),6.11(s，IH)，4.02(m，1H),3.75(dd，2H)，3.49(m,2H)，3.21(m,1H),2.76(s,3H)，2.23(m，2H);MS(ES+):m/z427(M+l)。实施例40(+)-反式-2-(2-氯-4-氰基-苯基)-5，7-二羟基-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的盐酸盐将实施例39的化合物(0.1克，0.23毫摩)悬浮在甲醇(2毫升)中，用醚HC1处理，将有机溶剂蒸发，得到化合物(+)-反式-2-(2-氯-4-氰基-苯基)-5，7-二羟基-8-(2-羟甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的盐酸盐。产量0.1克(92.6%);MS(ES-):m/z461(M-l)。实施例41(+)-反式-2-氯-4-三氟代甲基安息香酸2-(2-乙酰氧基甲基-l-甲基吡咯烷-3-萄-6-乙酰基-3，5-二甲氧基苯基酯将实施例6化合物(1.16克，3.2毫摩)、2-氯-4三氟代甲基安息香酸(0.88克，4毫摩)、DCC(1.35克，6.5毫摩)禾t3DMAP(0.4克，3.27毫摩)的混合物溶解在二氯甲烷(50毫升)中，在室温下搅拌12小时。将该反应混合物冷却到0°C。将沉淀的二环己基脲过滤，将有机层浓縮，用1%的甲醇的氯仿溶液和0.01%的氨水作为洗脱液，通过柱色谱将剩余物提纯，得到化合物(+)-反式-2-氯-4-三氟代甲基安息香酸2-(2-乙酰氧基甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-6-乙酰基-3，5-二甲氧基苯基酯。产量1.44克(78.8%);'HNMR(CDC13，300MHz):S8.19(d,1H)，7.79(s,1H),7.69(d，1H),6.45(s，1H),4.14(m，1H)，3.93(s，6H),3.52(m，1H),3.17(m，1H),2.63(m，1H)，2.48(s，3H)，2.41(s,3H),2.15(m,1H)，2.05(m，1H),1.81(s,3H)，1.62(m,2H);MS(ES+):m/z558(M+l)。73实施例42(+)-反式-2-(2-氯-4-三氟代甲基苯基)-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯垸-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮在0。C下，在氮气气氛中，向"-BuLi(15%的己垸溶液，2.2毫升，5毫摩)的THF(IO毫升)溶液中滴加六甲基二硅氮烷(1.08毫升，5.1毫摩)，搅拌15分钟。向该溶液中滴加实施例41化合物(1.44克，2.5毫摩)的THF(IO毫升)溶液，保持温度为0'C。加入之后，使反应在室温下进行，搅拌2.5小时。用稀盐酸将该反应混合物酸化，并用10%的碳酸氢钠溶液碱化到pH8-9。用氯仿(3x25毫升)萃取水层。用水(25毫升)、盐水(25毫升)洗涤有机层，并用无水Na2S04干燥。在减压条件下将有机层浓缩，在真空条件下干燥，得到乙酸3-{3-[3-(2-氯-4-三氟代甲基-苯基)-3-氧-丙酰基]-2-羟基-4,6—二甲氧基苯基)小甲基吡咯烷-2-基甲基酯，油状(1.3克，90.2%)。将该酯溶解在浓HC1(IO毫升)中，搅拌3小时以发生结晶。在3小时后，用固体Na2C03将反应混合物碱化到pH8-9。用氯仿(25><3毫升)萃取水层，并用水(25毫升)和盐水(25毫升)洗涤。用无水Na2S04干燥有机层，在减压条件下浓缩，并真空千燥。用3%的甲醇的氯仿溶液和0.01%的氨水作为洗脱液，通过柱色谱将剩余物提纯，得到化合物(+)-反式-2-(2-氯-4-三氟代甲基-苯基)-8-(2-羟甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-5,7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮，黄色固体。产量0.56克(48.2%);&NMR(CDC13,300MHz):S7.95(d,1H)，7.78(s，1H)，7.69(d,1H)，6.61(s,1H),6.46(s，1H)，4.21(m,1H)，4.01(s,3H)，3.93(s,3H)，3.71(dd,1H)，3.41(d,1H),3.26(m,1H),2.84(m,1H),2.70(m,1H),2.44(s,3H),2.10(m，2H);MS(ES+):m/z497(M+l)。实施例43(+)-反式-2-(2-氯-4-三氟代甲基-苯基)-5,7-二羟基-8-(2-羟甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮将由实施例42的化合物(0.25克，0.5毫摩)、吡啶盐酸盐(0.25克，2.16毫摩)和催化量的喹啉组成的混合物在18(TC加热2.5小时。用甲醇(25毫升)将该反应混合物稀释，并用固体Na2C03碱化到pH10。将该反应混合物过滤，并用甲醇洗涤。将有机层浓缩，用0.01%氨和4.5%甲醇的氯仿溶液作为洗脱液，通过柱色谱将剩余物提纯，得到化合物(+)-反式-2-(2-氯-4-三氟代甲基-苯基)-5，7-二羟基-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮，黄色固体。产量0.15克(63.7%);'HNMR(CDC13,300MHz):57.99(m，2H)，7.83(d，1H),6.65(s,1H)，6.41(s,1H),4.24(m，1H)，3.90(m，2H),3.70(m,1H)，3.60(m，1H)，3.41(m,1H),2.99(s,3H),2.54(m，1H),2.28(m，1H);MS(ES+):m/z470(M+l)。实施例44(+)-反式-2-(2-氯-4-三氟代甲基苯基)-5，7-二羟基-8-(2-羟甲基-l-甲基吡咯垸-3-基)-苯并吡喃-4-酮的盐酸盐将实施例43的化合物(0.1克，0.2毫摩)悬浮在甲醇(2毫升)中，用醚HC1处理，将有机溶剂蒸发，得到化合物(+)-反式-2-(2-氯-4-三氟代甲基-苯基)-5,7-二羟基-8-(2-羟甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的盐酸盐。产量0.1克(92.8%);}HNMR(CDC13，300MHz):58.02(d，2H),7.83(d，1H),6.64(s,1H)，6.41(s，1H)，4.23(m，1H),3.73(m，2H),3.68(m,1H),3.51(m，1H)，3.39(m，1H)，2.99(s,3H),2.54(m,1H)，2.31(m，1H)。实施例45(+)-反式-2-氯-4-硝基-安息香酸2-(2-乙酰氧基甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-6-乙酰基-3,5-二甲氧基苯基酯将2-氯-4-硝基-安息香酸(13克，64毫摩)和亚硫酰氯(40毫升)一起在85"C下加热3小时。在减压条件下将过量的亚硫酰氯蒸发掉，将剩余物在真空中干燥，溶解在THF(100毫升)中。在15-20。C下，向其中滴加实施例6化合物(15克，42毫摩)和三乙胺(29.5克，213毫摩)的THF(100毫升)溶液。将反应混合物在室温下搅拌12小时。在12小时后，将反应混合物浓缩以除去THF，用稀盐酸将该反应混合物酸化，并用10%的碳酸氢钠溶液碱化到pH10,用EtOAc(3x100毫升)萃取，用水(50毫升)和盐水(50毫升)洗涤，无水Na2S04将有机层干燥。在减压条件下将有机层浓縮，得到化合物(+)-反式-2-氯-4-硝基-安息香酸2-(2-乙酰氧基甲基-l-甲基吡咯垸_3_基)_6_乙酰基_3,5_二甲氧基苯基酯，油状，该化合物不经过提纯即可用于下一步的反应。产量24.8克(71.7%);&NMR(CDC13，300MHz):S8.35(s，1H)，8.25(m，2H),6.47(s,1H),4.17(m，1H),3.94(s,6H),3.59(m，1H)，3.17(m,1H)，2.80(m,1H),2.49(s,6H)，2.46(m，2H)，2.17(m，1H)，1.95(m,1H),1.83(s，3H);MS(ES+):m/z535(M+l)。实施例46(+)-反式-2-(2-氯-4-硝基苯基)-8-(2-羟甲基-l-甲基吡咯垸-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮将实施例45化合物(20克，37.5毫摩)的二氧杂环己烷(150毫升)溶液滴加到氢化钠(分散度60%，5.68克，142毫摩)的二氧杂环己烷(50毫升)悬浊液中，将反应混合物在室温下搅拌12小时。通过滴加乙醇将反应混合物猝灭，在减压条件下将溶剂蒸发。用稀盐酸将该剩余物酸化，并用10。/。的碳酸氢钠溶液碱化到pH8-9，并用EtOAc(3x250毫升)萃取。用水(50毫升)、盐水(50毫升)将有机层洗涤，用无水Na2S04干燥，减压浓縮，制得乙酸3-{3-[3-(2-氯-4-硝基苯基)-3-氧丙酰基]-2-羟基-4，6-二甲氧基苯基}-1-甲基吡咯烷-2-基甲基酯，油状(18.2克)。将该酯溶解在浓HC1(50毫升)中，在室温下搅拌3小时。在3小时后，用固体Na2C03将反应混合物碱化到pH8-9。用氯仿(3x250毫升)萃取水层，并用水(50毫升)和盐水(50毫升)洗涤。用无水Na2S04干燥有机层，在减压条件下浓缩，并真空干燥。用3%的甲醇的氯仿溶液和0.1%的氨水作为洗脱液，通过柱色谱将剩余物提纯，得到化合物(+)-反式-2-(2-氯-4-硝基苯基)-8-(2-羟甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-5,7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮，浅黄色固体。产量9.5克(53.5%);IR(KBr):3447，1648,1600,1570cm-1;!HNMR(CDC13，300MHz):S8.37(d,IH)，8.26(dd,IH)，8.09(d,1H),6.67(s,IH)，6.46(s,IH)，4.18(m,IH)，4.01(s,3H),3.98(s,3H)，3.67(m，IH)，3.32(m，1H),3.19(m，IH)，2.62(m，2H)，2.36(s，3H)，2.04(m,2H);MS(ES+):m/z475(M+l)。实施例47(+)-反式-2-(2-氯-4-硝基苯基)-8-(2-羟甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮的盐酸盐将实施例46的化合物(0.05克，0.105毫摩)悬浮在甲醇(2毫升)中，用醚HC1处理，将有机溶剂蒸发，得到化合物(+)-反式-2-(2-氯-4-硝基苯基)-8-(2-羟甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮的盐酸盐。产量0.05克(53.7%);'HNMR(CD3OD,300MHz):58.50(d，1H),8.27(dd,1H),8.09(d，1H)，6.79(s，1H)，6.62(s，1H),4.28(m，1H),4.11(s，3H),4.02(s，3H)，3.88(m,2H)，3.72(m，1H)，3.50(m，2H),2.99(s,3H)，2.49(m,1H),2.26(m,1H);MS(ES+):m/z511(M+l)。实施例48(+)-反式-2-(2-氯-4-硝基苯基)-8-(2-羟甲基-1-甲基-吡咯烷-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮的葡萄糖酸盐将实施例46的化合物(6.4克，13.4毫摩)悬浮在甲醇(300毫升)中，用葡萄糖酸(2.63克，13.4毫摩)处理，将有机溶剂蒸发，得到化合物(+)-反式-2-(2-氯-4-硝基苯基)-8-(2-羟甲基-l-甲基吡咯垸-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮的葡萄糖酸盐。产量8.5克(93.9%);熔点137-140°C;IR(KBr):3404,1648,腿，1524cm";!HNMR(CD3OD,300MHz):58,50(d，1H),8.33(dd,IH)，8.09(d，IH)，6.78(s，1H),6.61(s，IH)，4.31(m，1H),4.15(s，3H),4.01(s，3H),3.72(m，IIH)，2.95(s,3H),2.4(m，IH)，2.30(m,1H);D25:+11.76°(c=0.76，MeOH);MS(ES+):m/z475(M+l)，游离的碱。实施例49(+)-反式-2-(2-氯-4-硝基苯基)-5，7-二羟基-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮将由实施例46的化合物(4.2克，8.8毫摩)、吡啶盐酸盐(4.2克，36毫摩)和催化量的喹啉组成的混合物在180"C加热2小时。将反应混合物冷却，用甲醇(50毫升)将其稀释，并用固体Na2C03碱化到pH10。将该反应混合物过滤，并用甲醇洗涤。将有机层浓縮，用0.1%氨和3%甲醇的氯仿溶液作为洗脱液，通过柱色谱将剩余物提纯，得到化合物(+)-反式-2-(2-氯-4-硝基苯基)-5，7-二羟基-8-(2-羟甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮，黄色固体。产量2.8克(70.88%);'HNMR(CDC13，300MHz):58.48(d,1H),8.34(dd,1H),8.02(d，1H)，6.48(s，1H),6.12(s,1H)，4.03(m,1H)，3.74(m，2H),3.64(m，1H)，3.60(m,1H):3.22(m，1H)，2,77(s，3H),2.22(m,2H);MS(ES+):m/z447(M+l)。实施例50(+)-反式-2-(2-氯-4-硝基苯基)-5,7-二羟基-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的盐酸盐将实施例49的化合物(2.8克，6.2毫摩)悬浮在甲醇(IO毫升)中，用醚HC1处理，将有机溶剂蒸发，得到化合物(+)-反式-2-(2-氯-4-硝基苯基)-5,7-二羟基-8-(2-羟甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的盐酸盐。产量2.7克(92.5%);NMR(CD3OD,300MHz):58.51(d,1H),8.36(dd,1H)，8.09(d，1H)，6.69(s，1H),6.41(s，1H)，4.25(m，1H),3.91(m，2H),3.73(m,1H)，3.70(m,1H)3.63(m，1H),3.00(s，3H)，2.55(m,1H),2.32(m,1H);MS(ES+):m/z483(M+l);[a]D25:+13.0。(c=0.2，甲醇)。实施例51(+)-反式-2-(4-氨基-2-氯苯基)-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-5,7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮在室温下，将实施例46化合物(1.0克，2.1毫摩)、氯化锡(1.9克，8.4毫摩)和EtOAc(5毫升)一起搅拌12小时。在12小时后，用10%的NaOH溶液将反应混合物碱化到pHlO，并用EtOAc(3xlO毫升)萃取。将有机层合并，用水(IO毫升)、盐水(IO毫升)洗涤，用无水Na2S04干燥有机层，在减压条件下浓缩，制得化合物(+)-反式-2-(4-氨基-2-氯苯基)-8-(2-羟甲基-1-甲基卩比咯烷-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮，固体。产量0.74克(79%);MS(ES+):445(M+l)。实施例52(+)-反式-2-(4-氨基-2-氯苯基)-5，7-二羟基-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮(化合物-l)(+)-反式-2-(2-氯-4-甲氨基苯基)-5，7-二羟基-8-(2-羟甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮(化合物-2)将由实施例51的化合物(0.7克，1.57毫摩)、吡啶盐酸盐(0.7克，6毫摩)和催化量的喹啉组成的混合物在18(TC加热2.5小时。将反应混合物冷却，用甲醇(25毫升)将其稀释，并用固体Na2C03碱化到pH10。将该反应混合物过滤，并用甲醇洗涤。将有机层浓縮，用0.1%氨和3%甲醇的氯仿溶液作为洗脱液，通过柱色谱将剩余物提纯，得到(+)-反式-2-(4-氨基-2-氯苯基)-5,7-二羟基-8-(2-羟甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮(化合物-1)和(+)-反式-2-(2-氯-4-甲氨基苯基)-5，7-二羟基-8-(2-羟甲基-l-甲基吡咯烷-3-萄-苯并吡喃-4-酮(化合物-2)，黄色固体。化合物-1产量0.25克(38%);MS(ES+):417(M+l)化合物-2产量0.13克(19%);MS(ES+):431(M+l)。实施例53(+)-反式-2-(4-氨基-2-氯苯基)-5,7-二羟基-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的盐酸盐将化合物(+)-反式-2-(4-氨基-2-氯苯基)-5,7-二羟基-8-(2-羟甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮(0.25克，0.6毫摩)悬浮在甲醇(2毫升)中，用醚HC1处理，将有机溶剂蒸发，得到化合物(+)-反式-2-(4-氨基-2-氯苯基)-5,7-二羟基-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的盐酸盐。产量0.26克(96%);'HNMR(CD3OD，300MHz):57.78(d，1H),7.26(d,1H),7.13(dd,1H),6.56(s，1H),6.36(s，1H)，4.30(m,1H),3.91(m,2H)，3.80(m,1H)，3.60(dd，1H),3.46(m,1H)，3.00(s,3H),2.52(m,1H)，2.29(m,1H);MS(ES+):417(M+l)，游离的碱；MS(ES-):451(M-l)。实施例54(+)_反式_2_(2-氯-4-甲氨基苯基)-5，7-二羟基-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的盐酸盐将化合物(+)-反式-2-(2-氯-4-甲氨基苯基)-5,7-二羟基-8-(2-羟甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮(0.13克，0.3毫摩)悬浮在甲醇(2毫升)中，用醚HC1处理，将有机溶剂蒸发，得到盐(+)-反式-2-(2-氯-4-甲氨基苯基)-5,7-二羟基-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的盐酸盐。产量0.13克(96%);&NMR(CD3OD，300MHz):57.67(d，1H),6.86(d,IH)，6.80(dd,1H),6.54(s，1H),6.34(s，IH)，4.32(m,IH)，3.94(m,2H),3.64(m,1H),3.58(dd,1H),3.44(m，IH)，3.00(s,3H)，2.86(s，3H)，2.53(m,IH)，2.33(m，1H);MS(ES+):431(M+1)，游离的碱；MS(ES-):465(M-l)。实施例55(+)-反式-2-氯-4-吡咯烷-l-基-安息香酸2-(2-乙酰氧基甲基-l-甲基吡咯烷-3-萄-6-乙酰基-3,5-二甲氧基苯基酯在室温下，将2-氯-4-吡咯烷-l-基-安息香酸(l.O克，4.4毫摩)、亚硫酰氯(0.35毫升，4.8毫摩)、N-甲基吡咯垸-2-酮(0.1毫升)和二氯甲烷(20毫升)一起搅拌12小时。向该溶液中加入实施例6化合物(0.86克，2.4毫摩)，并将混合物冷却到0-5°C。冷却之后，加入三乙胺(1.7毫升，12.7毫摩)，将反应混合物恢复到室温，搅拌4小时。用氯仿(25毫升)将混合物稀释，用10%的碳酸氢钠溶液(IO毫升)、水(IO毫升)、盐水(IO毫升)洗涤，并用无水Na2S04将有机层干燥。在减压条件下将有机层浓縮，得到化合物(+)-反式-2-氯-4-吡咯烷-l-基-安息香酸2-(2-乙酰氧基甲基-l-甲基吡咯烷_3—基)_6_乙酰基_3，5-二甲氧基苯基酯，固体，该化合物不经过提纯即可用于下一步的反应。产量1.37克(100%);MS(ES+》559(M+l)。实施例56(+)-反式-2-(2-氯-4-吡咯烷-1-基-苯基)-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-5,7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮在O匸下，在氮气气氛中，向n-BuLi(1.6M的己烷溶液，3毫升，4.8毫摩)的THF(IO毫升)溶液中滴加六甲基二硅氮垸(l毫升，4.75毫摩)，搅拌15分钟。向该溶液中滴加实施例55化合物(1.37克，2.45毫摩)的THF(5毫升)溶液，保持温度为0°C。加入之后，使反应在室温下进行，搅拌2.5小时。用稀盐酸将该反应混合物酸化，并用10%的碳酸氢钠溶液碱化到pH8-9。用氯仿(3x50毫升)萃取水层。用水(25毫升)、盐水(25毫升)洗涤有机层，并用无水Na2S04千燥。在减压条件下将有机层浓縮，在真空条件下干燥，得到乙酸3-{3-[3-(2-氯-4-吡咯烷-1-基-苯基)-3-氧-丙酰基]-2_羟基-4，6-二甲氧基苯基}-1-甲基吡咯垸-2-基甲基酯，棕色固体(0.97克，70.8%)。将该酯溶解在5毫升浓HC1中，搅拌3小时以发生结晶。在3小时后，用固体Na2C03将反应混合物碱化到pH10。用氯仿(3x25毫升)萃取水层，并用水(IO毫升)和盐水(IO毫升)洗涤。用无水Na2S04干燥有机层，在减压条件下浓縮，并真空千燥。用3%的甲醇的氯仿溶液和0.01%的氨水作为洗脱液，通过柱色谱将剩余物提纯，得到化合物(+)-反式-2-(2-氯—4-吡咯烷-l-基—苯基)-8-(2-羟甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-5,7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮，棕色固体。产量0.4克(46.5%);NMR(CDC13,300MHz):S7.62(d,1H),6.58(m，2H)，6.50(m,1H)，6.42(s，1H),4.24(m，1H),3.99(s,3H)，3.96(s,3H)，3.68(m，1H)，3.48(m，1H)，3.32(m，5H)，2.88(m,1H),2.77(m,1H),2.53(s，3H),2.05(m，6H);MS(ES+):499(M+l)。实施例57(+)-反式-2-(2-氯-4-吡咯垸-l-基-苯基)-5,7-二羟基-8-(2-羟甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮将由实施例56的化合物(0.4克，0.8毫摩)、吡啶盐酸盐(0.4克，3.46毫摩)和催化量的喹啉组成的混合物在18(TC加热2.5小时。用甲醇(50毫升)将该反应混合物稀释，并用固体Na2C03碱化到pH10。将该反应混合物过滤，并用甲醇洗涤。将有机层浓縮，用0.1%氨和3%甲醇的氯仿溶液作为洗脱液，通过柱色谱将剩余物提纯，得到化合物(+)-反式-2-(2-氯-4-吡咯烷-1-基-苯基)-5,7-二羟基-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮，黄色固体。产量23毫克(6.6%);'HNMR(CDC13，300MHz):512.82(s，1H)，7.47(d，1H),6.62(d，1H)，6.52(dd，1H),6.45(s，1H),6.30(s，1H),4.2(m,1H)，3.88(m，2H)，3.34(m，5H)，2.96(m,1H),2.68(s,3H),2.40(m,1H)，2.09(m，6H);MS(ES+):471(M+l)。实施例58(+)-反式-2-(2-氯-4-吡咯垸-l-基-苯基)-5,7-二羟基-8-(2-羟甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的盐酸盐将实施例57的化合物(23毫克，0.049毫摩)悬浮在甲醇(2毫升)中，用醚HC1处理，将有机溶剂蒸发，得到盐，(+)-反式-2-(2-氯-4-吡咯烷-1-基-苯基)-5，7-二羟基-8-(2-羟甲基-l-甲基吡咯垸-3-基)-苯并吡喃-4-酮的盐酸盐。产量23毫克(92.8%);NMR(CD3OD，300MHz):57.66(d，1H)，6,69(d，1H)，6.62(dd,1H)，6,54(s，1H),6.36(s，1H)，4.32(m，1H)，3.90(m,2H)，3.71(m，1H),3.57(m,1H):3.61(m，1H)，3.37(m,4H),3.06(s，3H)，2.54(m,1H),2.29(m，1H))，2.06(m，4H);MS(ES-):505(M-l)。实施例59(+)-反式-2-氯-4-异丙基氨基安息香酸2-(2-乙酰氧基甲基-i-甲基吡咯烷-3-萄-6-乙酰基-3，5-二甲氧基苯基酯在室温下，将2-氯-4-异丙基氨基安息香酸(1.0克，4.6毫摩)、亚硫酰氯(0.38毫升，5.1毫摩)、N-甲基吡咯垸-2-酮(0.1毫升)和二氯甲烷(20毫升)一起搅拌12小时。向该溶液中加入实施例6化合物(0.91克，2.5毫摩)，并将混合物冷却到0-5。C。冷却之后，加入三乙胺(1.7毫升，12毫摩)，将反应混合物恢复到室温，搅拌4小时。将该反应混合物过滤以除去沉淀的三乙胺盐酸盐，在减压条件下将有机层浓縮，得到标题化合物，固体，该化合物不经过提纯即被用于下一步的反应。产量0.95克(67%);MS(ES+):547(M+l)。实施例60(+)-反式-2-(2-氯-4-异丙基氨基苯基)-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮在Or下，在氮气气氛中，向w-BuLi(1.6M的己烷溶液，2.22毫升，3.56毫摩)的THF(IO毫升)溶液中滴加六甲基二硅氮烷(0.74毫升，3.56毫摩)，搅拌15分钟。向该溶液中滴加实施例59化合物(0.95克，1.78毫摩)的THF(5毫升)溶液，保持温度为0'C。加入之后，使反应在室温下进行，搅拌2.5小时。用稀盐酸将该反应混合物酸化，并用10%的碳酸氢钠溶液碱化到pH8-9。用氯仿(3x50毫升)萃取水层。用水(25毫升)、盐水(25毫升)洗涤有机层，并用无水Na2S04干燥。在减压条件下将有机层浓縮，在真空条件下干燥，得到乙酸3-{3-[3-(2-氯-4-异丙基氨基苯基)-3-氧-丙酰萄-2-羟基-4，6-二甲氧基苯基}-1-甲基吡咯烷-2-基甲基酯，棕色固体(0.95克)。将该酯溶解在浓HC1(5毫升)中，搅拌3小时以发生结晶。在3小时后，用固体Na2HC03将反应混合物碱化到pH8-9。用氯仿(3x25毫升)萃取水层，并用水(IO毫升)和盐水(IO毫升)洗涤。用无水Na2S04干燥有机层，在减压条件下浓縮，并真空干燥，得到化合物(+)-反式-2-(2-氯-4-异丙基氨基苯基)-8-(2-羟甲基-l-甲基吡咯垸-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮，棕色固体，该化合物不再经过提纯即可继续用于反应。产量0.7克(92.5%)。实施例61(+)-反式-2-(2-氯-4-异丙基氨基苯基)-5，7-二羟基-8-(2-羟甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮将由实施例60的化合物(0.7克，1.4毫摩)、吡啶盐酸盐(0.7克，6毫摩)和催化量的喹啉组成的混合物在18(TC加热2.5小时。用甲醇(25毫升)将该反应混合物稀释，并用固体Na2C03碱化到pH10。将该反应混合物过滤，并用甲醇洗涤。将有机层浓縮，用0.1%氨和3%甲醇的氯仿溶液作为洗脱液，通过柱色谱将剩余物提纯，得到化合物(+)-反式-2-(2-氯-4-异丙基氨基-苯基)-5，7-二羟基-8-(2-羟甲基-l-甲基吡咯垸-3-基)-苯并吡喃-4-酮，黄色固体。产量20毫克(3%);'HNMR(CDC13，300MHz):S7.38(d,1H)，6,63(d，1H),6.51(dd,1H)，6.39(s,1H)，6.27(s,1H),4.15(m，1H)，3.94(m，2H),3.67(m，1H)，3.27(m，1H),2.9(m，2H),2.65(s，3H)，2,43(m,2H),1.25(d,6H);MS(ES+):459(M+l)。实施例62(+)-反式-2-(2-氯-4-异丙基氨基苯基)-5，7-二羟基-8-(2-羟甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃冬酮的盐酸盐将实施例61的化合物(20毫克，0.043毫摩)悬浮在甲醇(2毫升)中，用醚HC1处理，将有机溶剂蒸发，得到盐，(+)-反式-2-(2-氯-4-异丙基氨基苯基)-5,7-二羟基-8-(2-羟甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的盐酸盐。产量20毫克(95%);NMR(CD3OD,300MHz):S7.72(d，1H)，7.04(d，1H)，6.92(dd,1H)，6.58(s，1H)，6.37(s，1H),4.35(m，1H)，3.95(m，1H)，3.8(m，1H),3.75(m，2H),3.65(dd，1H),3.40(m，1H),3.0(s，3H)，2,53(m，1H),2,32(m,1H)，1.29(d,6H);MS(ES-):493(M-l)。实施例63(+)-反式-2,4-二溴安息香酸2-(2-乙酰氧基甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-6-乙酰基-3,5-二甲氧基苯基酯将实施例6化合物(0.84克，2.3毫摩)、2,4-二溴安息香酸(0.8克，2.8毫摩)、DCC(0.98克，4.7毫摩)禾HDMAP(0,3克，2.3毫摩)的混合物溶解在二氯甲垸(25毫升)中，在室温下搅拌12小时。将该反应混合物冷却到0°C，将沉淀的二环己基脲过滤，将有机层浓縮，用1%的甲醇的氯仿溶液和0.1%的氨水作为洗脱液，通过柱色谱将剩余物提纯，得到化合物(+)-反式_2，4_二溴安息香酸2_(2-乙酰氧基甲基小甲基吡咯烷-3-基)-6-乙酰基-3,5-二甲氧基苯基酯。产量1.14克(78%);&丽R(CDCl3，300MHz):S8.19(s，1H),7.55(m，2H),6.44(s，1H)，4.2(m,2H)，3.91(s，6H)，3.60(m,1H),3,18(m,1H)，2.84(m,1H),2.60(s，3H)，2.48(s，3H)，2.13(m，1H),1.94(m,2H)，1.80(s,3H);MS(ES+):614(M+1)。实施例64(+)-反式-2-(2，4-二溴苯基)-8-(2-羟甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮在(TC下，在氮气气氛中，向"-BuLi(15%的己烷溶液，2.38毫升，5.6毫摩)的THF(IO毫升)溶液中滴加六甲基二硅氮烷(1.67毫升，8毫摩)，搅拌15分钟。向该溶液中滴加实施例63化合物(1.14克，1.8毫摩)的THF(IO毫升)溶液，保持温度为O"C。加入之后，使反应在室温下进行，搅拌2.5小时。用稀盐酸将该反应混合物酸化，并用10%的碳酸氢钠溶液碱化到pH8-9。用氯仿(3x25毫升)萃取水层。用水(25毫升)、盐水(25毫升)洗涤有机层，并用无水Na2S04干燥。在减压条件下将有机层浓缩，在真空条件下干燥，得到乙酸3-{3-[3-(2，4-二溴苯基)-3-氧-丙酰基]-2-羟基-4，6-二甲氧基苯基}-1-甲基批咯垸-2-基甲基酯的棕色固体(1.2克)。将该酯溶解在浓HC1(IO毫升)中，搅拌3小时以发生结晶。在3小时后，用固体Na2HC03将反应混合物碱化到pH10。用氯仿(25x3毫升)萃取水层，并用水(25毫升)和盐水(25毫升)洗涤。用无水Na2S04干燥有机层，在减压条件下浓縮，并真空干燥。用3%的甲醇的氯仿溶液和0.1%的氨水作为洗脱液，通过柱色谱将剩余物提纯，得到化合物(+)-反式-2-(2，4-二溴苯基)-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-5,7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮，黄色固体。产量0.6克(58%);'HNMR(CDC13,300MHz):57.81(s,1H)，7.59(d,1H),7.51(dd，1H),6,48(s,1H)，6.44(s，1H)，4.21(m,1H)，4.03(s，3H)，4.01(s，3H)，3.73(m，1H)，3.50(m，1H),3.33(m，1H),2.99(m,1H)，2.66(m，1H),2.50(s,3H)，2.15(m，2H);MS(ES+):554(M+l)。实施例65(+)-反式-2-(2，4-二溴苯基)-5,7-二羟基-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮将由实施例64的化合物(0.6克，1.08毫摩)、吡啶盐酸盐(0.6克，5.19毫摩)和催化量的喹啉组成的混合物在180"C加热2.5小时。用甲醇(50毫升)将该反应混合物稀释，并用固体Na2C03碱化到pH10。将该反应混合物过滤，并用甲醇洗涤。将有机层浓縮，用1%的甲醇的氯仿溶液和0.1%的氨水作为洗脱液，通过柱色谱将剩余物提纯，得到标题化合物，黄色固体。产量0.2克(22%);MS(ES+):526(M+l)。实施例66(+)-反式-2-(2，4-二溴苯基)-5，7-二羟基-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的盐酸盐将实施例65的化合物(25毫克，0.047毫摩)悬浮在甲醇(2毫升)中，用醚HC1处理，将有机溶剂蒸发，得到盐，(+)-反式-2-(2,4-二溴苯基)-5，7-二羟基-8-(2-羟甲基-l-甲基吡咯垸-3-基)-苯并吡喃-4-酮的盐酸盐。产量25毫克(93.5%);JHNMR(CD3OD，300MHz):57.95(m，1H)，7.73(m,2H)，6.52(s，1H)，6.38(s，1H),3.90(m，1H)，3.85(m，2H)，3.60(m，2H),3,4(m，1H)，2.97(s,3H)，2.53(m,1H),2.28(m,1H);MS(ES-):560(M-l)+。实施例67(+)-反式-2-溴-4-氯安息香酸2-(2-乙酰氧基甲基-1-甲基吡咯垸-3-基)-6-乙酰基-3,5-二甲氧基苯基酯将实施例6化合物(1.12克，3.2毫摩)、2-溴-4-氯安息香酸(0.9克，3.8毫摩)、DCC(1.32克，6.4毫摩)禾卩DMAP(0.4克，3.2毫摩)的混合物溶解在二氯甲烷(25毫升)中，在室温下搅拌12小时。将该反应混合物冷却到0°C。将沉淀的二环己基脲过滤，将有机层浓縮，用1%的甲醇的氯仿溶液和0.1%的氨水作为洗脱液，通过柱色谱将剩余物提纯，得到化合物(+)-反式_2-溴-4-氯安息香酸2-(2-乙酰氧基甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-6-乙酰基-3,5-二甲氧基苯基酯。产量0.6克(33%);MS(ES+):569(M+l)。实施例68(+)-反式-2-(2-溴-4-氯苯基)-8-(2-羟甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-5,7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮在0。C下，在氮气气氛中，向n-BuLi(15%的己烷溶液，0.9毫升，2毫摩)的THF(IO毫升)溶液中滴加六甲基二硅氮烷(0.44毫升，2毫摩)，搅拌15分钟。向该溶液中滴加实施例67化合物(0.6克，1毫摩)的THF(IO毫升)溶液，保持温度为0。C。加入之后，使反应在室温下进行，搅拌2.5小时。用稀盐酸将该反应混合物酸化，并用10%的碳酸氢钠溶液碱化到pH8-9。用氯仿(3x25毫升)萃取水层。用水(25毫升)、盐水(25毫升)洗涤有机层，并用无水Na2S04干燥。在减压条件下将有机层浓缩，在真空条件下干燥，得到乙酸3-{3-[3-(2-溴-4-氯苯基)-3-氧丙酰萄-2-羟基-4，6-二甲氧基苯基}-1-甲基吡咯烷-2-基甲基酯(1.2克)。将该酯溶解在浓HC1(IO毫升)中，搅拌3小时以发生结晶。在3小时后，用固体Na2HCCM每反应混合物碱化到pH8-9。用氯仿(25x3毫升)萃取水层，并用水(25毫升)和盐水(25毫升)洗涤。用无水Na2S04干燥有机层，在减压条件下浓縮，并真空干燥。用3%的甲醇的氯仿溶液和0.1%的氨水作为洗脱液，通过柱色谱将剩余物提纯，得到化合物(+)-反式-2-(2-溴-4-氯苯基)-8-(2-羟甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮，黄色固体。产量0.3克(53.6%);MS(ES+):509(M+l)。实施例69(+)-反式-2-(2-溴-4-氯苯基)-5,7-二羟基-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮将由实施例68的化合物(0.3克，0.59毫摩)、吡啶盐酸盐(0.3克，2.6毫摩)和催化量的喹啉组成的混合物在180"C加热2.5小时。用甲醇(25毫升)将该反应混合物稀释，并用固体Na2C03碱化到pH10。将该反应混合物过滤，并用甲醇洗漆。将有机层浓縮，用0.1%氨和3%甲醇的氯仿溶液作为洗脱液，通过柱色谱将剩余物提纯，得到化合物(+)-反式-2-(2-溴-4-氯苯基)_5,7_二羟基_8_(2-羟甲基-1-甲基吡咯垸-3-基)-苯并吡喃-4-酮，黄色固体。产量0,04克(14%);MS(ES+):481(M+l)。实施例70(+)-反式-2-(2-溴-4-氯苯基)-5，7-二羟基-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的盐酸盐将实施例69的化合物(34毫克，0.07毫摩)悬浮在甲醇(2毫升)中，用醚HC1处理，将有机溶剂蒸发，得到碱，(+)-反式-2-(2-溴-4-氯苯基)-5，7-二羟基-8-(2-羟甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的盐酸盐。产量34毫克(93%);!丽MR(CD3OD，300MHz):57.98(m，1H)，7.8(m，2H)，6.5(s，1H),6.37(s,1H)，4.17(m，1H)，3.88(m，2H)，3.59(m，2H),3,43(m，1H)，3.00(s，3H),2.49(m，1H)，2.28(m,1H);MS(ES-):515(M-1)。实施例71(±)-反式-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-5，7-二甲氧基-2-(2-甲氧苯基)-苯并吡喃-4-酮向保持在氮气气氛中，冷却到o。c的5oy。的氢化钠的矿物油n.39克，29.1毫摩)的N,N-二甲基甲酰胺(60毫升)悬浮液中一部分一部分地加入(士)-反式-l-[2-羟基-3-(2-羟甲基-l-甲基吡咯垸-3-基)-4，6-二甲氧基苯基]-乙酮(3克，9.7毫摩)，搅拌15分钟。15分钟后，滴加2-甲氧基苯甲酸甲酯(4.8克，29毫摩)，将反应物在Ot:下搅拌1小时。通过慢慢加入甲醇除去过量的氢化钠。用稀盐酸将该反应混合物酸化，并用10%的碳酸氢钠溶液碱化到pH9。在减压条件下将反应混合物浓縮，并真空干燥，制得1-[2-羟基-3-(2-羟甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-4，6-二甲氧基苯基]-3-(2-甲氧基苯基)-丙烷-1，3二酮，油状(1.4克)。将该(3-二元酮溶解在浓HC1(50毫升)中，搅拌3小时以发生结晶。在3小时后，用固体Na2HC03将反应混合物碱化到pH10。用氯仿(50x3毫升)萃取水层，并用水(25毫升)和盐水(25毫升)洗涤。用无水Na2S04干燥有机层，在减压条件下浓縮，并真空干燥。用3%的甲醇的氯仿溶液和0.1%的氨水作为洗脱液，通过柱色谱将剩余物提纯，得到化合物(±)-反式-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-5,7-二甲氧基-2-(2-甲氧苯基)-苯并吡喃-4-酮。产量1.4克(34%);NMR(CDC13,300MHz):S7.97(d,1H)，7.44(t,1H)，7.09(t,1H),7.01(d，1H)，6.91(s，1H),6.43(s，1H),4.27(m,1H)，4.00(s,3H),3.96(s,3H)，3.90(s，3H)，3.70(dd,1H)，3.42(d，1H),3.23(m，1H)，2.72(m,2H)，2.41(s，3H),2.08(m，2H);MS(ES+):426(M+l)。实施例72(士)-反式-5,7-二羟基-8-(2-羟甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-2-(2-羟基苯基)-苯并吡喃-4-酮(化合物-l)(±)-反式-5,7-二羟基-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯垸-3-基)-2-(2-甲氧基苯基)-苯并吡喃-4-酮(化合物-2)(±)-反式-5-羟基-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-7-甲氧基-2-(2-甲氧基苯基)-苯并吡喃-4-酮(化合物-3)将实施例71的化合物(70毫克，0.165毫摩)、吡啶盐酸盐(700毫克，6.09毫摩)的混合物在180。C加热2.5小时。用甲醇(50毫升)将反应混合物稀释，并用固体Na2C03碱化到pH10。将该反应混合物过滤，并用甲醇洗涤。将有机层浓縮，用0.1%氨和3%甲醇的氯仿溶液作为洗脱液，通过柱色谱将剩余物提纯，得到(±)-反式-5，7-二羟基-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-2-(2-羟基苯基)-苯并吡喃-4-酮(化合物-l)、(±)-反式-5,7-二羟基-8-(2-羟甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-2-(2-甲氧基苯基)-苯并吡喃-4-酮(化合物-2)和(士)-反式-5-羟基-8-(2-羟甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-7-甲氧基-2-(2-甲氧基苯基)-苯并吡喃-4-酮(化合物-3)。(化合物-l):产量17毫克(27%);NMR(CDC13，300MHz):57"0(dd,1H),7,36(m,1H),7.00(s,1H),6.96(m,2H),6.18(s,1H),4.20(m，1H)，3.79(dd,1H),3.65(dd，lh),3.55(m,lh),3.45(m，2H)，2.81(s，3H)，2.34(m，2H);MS(ES+):384(M+l)。(化合物-2):产量20毫克(30%);HNMR(CDC13，300MHz):512.77(s，1H),7.82(dd,1H),7.44(m,1H)，7.05(m，2H)，6.88(s，1H)，6.27(s,1H),4.20(m,1H),3,95(m,1H),3.91(s，3H)，3.80(m，1H)，3.30(m，2H),2,84(m，1H),2.67(s，3H),2.50(m，1H),2.12(m，1H);MS(ES+):398(M+l)。(化合物-3):产量12毫克(18%);NMR(CDC13，300MHz):S13.12(s,1H)，8.03(m，1H)，7.48(m,1H)，7.11(m，1H)，7.02(m,1H),6.99(s,1H)，6.42(s,1H)，4.21(m,1H)，3.93(s，3H),3.91(s,3H)，3.58(m,2H)，3.11(m,1H)，2.70(m,2H)，2.39(s，3H)，2.05(m,2H);MS(ES+):412(M+l)。实施例73(±)-反式-5,7-二羟基-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-2-(2-羟苯基)-苯并吡喃-4-酮的盐酸盐将实施例72的化合物-l(15毫克，0.039毫摩)悬浮在甲醇(2毫升)中，用醚HC1处理，将有机溶剂蒸发，得到盐，(±)-反式-5,7-二羟基-8-(2-羟甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-2-(2-羟苯基)-苯并吡喃-4-酮的盐酸盐。产量14毫克(85%);恵R(CD3OD,300MHz):57,97(dd,1H),7.38(m，1H)，7.11(s，1H),7.00(m,2H)，6.34(s，1H)，4.42(m,1H),3.90(m,2H)，3.79(m，1H),3,63(dd,1H),3.49(m,1H),3.01(s,3H),2.58(m,1H)，2.36(m,1H);MS(ES+):420(M+l)十。实施例74(+)乙酸3-[2-(2-氯苯基)-5，7-二羟基-4-氧-4H-苯并吡喃-8-基]-l-甲基吡咯烷-2-基甲基酯在25。C下，将实施例9化合物(2克，5毫摩)与乙酸酐(2.50毫升，26.4毫摩)和催化量的二甲氨基吡啶一起在干燥的二氯甲烷(40毫升)中搅拌。一小时后，向反应混合物中加入饱和的碳酸钠溶液(30毫升)，搅拌15分钟。分离有机层，用CHC13(3x50毫升)萃取水层。将合并的有机层浓縮，用硅胶柱和3%甲醇的CHC13以及1%的NH3溶液作为洗脱液将得到的产物提纯，制得化合物(+)乙酸3-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羟基-4-氧-训-苯并吡喃-8-基]-l-甲基吡咯烷-2-基甲基酯。产量1.3克(60%);IR(KBr):3421,3069,2953，1742,1659cm-1;JH丽R(CDC13，300MHz):512.60(s，1H),7.54(m，2H),7.45(m，2H),6.44(s，1H),6.31(s，1H),4.30(m,1H),4.20(m,1H),4.02(m,1H)，3.42(t,1H)，3.32(t,1H),2.77(m，1H)，2.62(s，3H),2.43(m，1H)，2.00(m，1H)，1.90(s,3H)。实施例75(+)-乙酸3-[2-(2-氯苯基)-5，7-二羟基-4-氧-4H-苯并吡喃-8-基]-l-甲基吡咯烷-2-基甲基酯的盐酸盐使实施例74的化合物(0.2克，0.38毫摩)在IPA(5毫升)中悬浮，加入3.5%的盐酸(25毫升)。将该悬浊液加热以得到澄清的溶液。将该溶液冷却，将固体过滤，得到标题化合物，(+)乙酸3-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羟基-4-氧-4H-苯并吡喃-8-萄-l-甲基吡咯烷-t基甲基酯的盐酸盐。产量1,00克(93%);MS(ES+):m/z444(M+l)，游离的碱。实施例76(+)-反式-乙酸8-(2-乙酰氧基甲基吡咯垸-3-基)-2-(2-氯苯基)-5-羟基-4-氧-41"1-苯并吡喃-7-基酯将实施例10化合物(10克，22毫摩)的吡啶(100毫升)溶液冷却到(TC。滴加乙酰氯(5.7毫升，80毫摩)，使反应混合物恢复到室温，然后回流加热12小时。将混合物减压浓縮，用5%的甲醇的氯仿溶液作为洗脱液，通过柱色谱将剩余物提纯，得到标题化合物(+)-反式-乙酸8-(2-乙酰氧基甲基吡咯垸-3-基)-2-(2-氯苯基)-5-羟基-4-氧-4H-苯并吡喃-7-基酯。产量5克(45%);JHNMR(CDC13,300MHz):S7.54(d,1H)，7,44(m，3H)，6.53(s,1H)，6.44(s，1H),4.35(m，1H)，4.17(m,2H)，3.48(m，1H)，3.35(m,1H)，2.79(m，1H),2.62(s,3H)，2.44(m,1H),2.42(s，3H),1.92(m,1H)，2.0(s，3H);MS(ES+):m/z486(M+l)。实施例77(+)-反式-安息香酸8-(2-乙酰氧基甲基吡咯垸-3-基)-2-(2-氯苯基)-5-羟基—4-氧-4H-苯并吡喃-7-基酯将实施例10化合物(0.5克，1.1毫摩)的吡啶(3毫升)溶液冷却到0。C。滴加苯甲酰氯(l毫升，8.62毫摩)，使反应混合物恢复到室温，然后回流加热12小时。将混合物减压浓縮，用5%的甲醇的氯仿溶液作为洗脱液，通过柱色谱将剩余物提纯，得到化合物(+)-反式-安息香酸8-(2-乙酰氧基甲基吡咯烷-3-基)-2-(2-氯苯基)-5-羟基-4-氧-很-苯并吡喃-7-基酯。产量0.2克(28%);NMR(CDC13，300MHz):58.25(m，1H)，8.09(m,1H),7.91(m,1H),7.50(m，11H),6,68(s，1H),6.34(s，1H),4.55(m，2H)，4.32(dd,1H),3.69(m，1H),3.40(m，1H)，2.90(m,1H)，2.72(s,3H),2.58(m,1H),2.12(m,1H);MS(ES+):m/z610(M+l)。实施例78(+)-反式-安息香酸8-(2-乙酰氧基甲基吡咯烷-3-基)-2-(2-氯苯基)-5-羟基—4-氧-4H-苯并吡喃-7-基酯的盐酸盐使实施例77的化合物(0.2克，0.328毫摩)在甲醇(2毫升)中悬浮，用醚HC1处理，将有机溶剂蒸发，得到盐，(+)-反式-安息香酸8-(2-乙酰氧基甲基吡咯烷-3-基)-2-(2-氯苯基)-5-羟基-4-氧-4H-苯并吡喃-7-基酯的盐酸;t卜产量0.2克(94.5%);NMR(CD3OD，300MHz):58.2(m,1H),8.02(m，1H),7.81(m,1H)，7.49(m，IIH)，6.85(s，1H)，6.29(s,1H)，4.69(m，1H),4.5(m，3H),3.89(m，1H)，3.62(m，1H),3.12(s,3H),2.74(m，1H),2.48(m,1H);MS(ES+):m/z610(M+l)，游离的碱。实施例79(+)-反式-辛酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-(1-甲基-2-辛酰基氧甲基吡咯烷-3-基)-4-氧—4H-苯并吡喃-7-基酯将实施例10化合物(0.5克，1.2毫摩)的吡啶(3毫升)溶液冷却到0°C。通过将辛酸(0.41毫升，3.12毫摩)在亚硫酰氯(l毫升)中回流30分钟，然后蒸发干燥，制备辛酰氯。滴加制得的辛酰氯，使反应混合物恢复到室温，然后回流加热12小时。将混合物减压浓縮，用5%的甲醇的氯仿溶液作为洗脱液，通过柱色谱将剩余物提纯，得到标题化合物。产量0.2克(30.5%);丄HNMR(CDC13，300MHz):512.60(s，1H)，7.55(m，4H)，6.44(s，1H),6.31(s，1H)，4.31(m,1H)，4.18(m，1H)，4.03(m，1H)，3.42(m，1H)，3.32(m,1H),2.76(m,1H),2.62(s，3H)，2.45(m，1H),2.34(t,2H),2.17(m，2H)，1.95(m1H)，1.63(m,2H),1.48(m,2H),1.27(m,16H),0.86(m，6H)。实施例80(+)-反式-乙酸3-[2-(2-氯苯基)-5-羟基-7-甲氧基-4-氧4H-苯并吡喃-8-蜀-1-甲基吡咯垸-2-基甲基酯向实施例8化合物(2.0克，4.65毫摩)和二甲氨基吡啶(IO毫克)的二氯甲垸(20毫升)溶液中滴加乙酸酐(0.48毫升，5.07毫摩)，将该反应混合物搅拌15分钟。15分钟后，用氯仿(20毫升)将反应混合物稀释，用10%的NaHC03、水(10毫升)和盐水(10毫升)洗涤有机层。用无水Na2S04干燥有机层，在减压条件下浓缩。将剩余物溶解在二氯甲垸(20毫升)中，然后加入三氟化硼乙醚配合物(1.72毫升，13.9毫摩)和二甲硫醚(1.1毫升，14毫摩)，并在室温下搅拌l小时。将反应混合物倒入冰中，用10%的Na2C03碱化，并用氯仿(2x50毫升)萃取。将有机层合并，用水(IO毫升)和盐水(IO毫升)洗涤。用无水Na2S04干燥有机层，在减压条件下浓縮。用20%的石油醚的氯仿溶液和0.1%的氨水作为洗脱液，通过柱色谱将剩余物提纯，得到化合物(+)-反式-乙酸3-[2-(2-氯苯基)-5-羟基-7-甲氧基-4-氧-很-苯并吡喃-8-萄-l-甲基吡咯烷-2-基甲基酯。产量1.22克(58%);&NMR(CDC13,300MHz):512,88(s，1H),7.50(m,4H)，6.47(s,1H),6.44(s,1H)，4.04(m，2H)，3,95(m,1H),3.90(s,3H)，3,13(m,1H),2.74(m,1H):2.50(m，1H),2.36(s,3H),2.13(m,1H)，1.95(m，1H),1.72(s，3H);MS(ES+):m/z458(M+l)。实施例81(+)-反式-2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-(2-羟甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-7-甲氧基-苯并吡喃-4-酮方法A将实施例80的化合物(1.4克，3.0毫摩)溶解在甲醇(6毫升)中，向其中加入2。/。的NaOH水溶液(6毫升)，将该混合物加热到50-60°C，并在该温度下搅拌1小时。结束后，用稀盐酸将该反应混合物酸化，并用10%的碳酸钠溶液碱化到pH9。用EtOAc(3x25毫升)萃取，有机层用水(10毫升)和盐水(IO毫升)洗涤，用无水Na2S04干燥，在减压条件下浓縮，用1%的甲醇的氯仿溶液和0.1%的氨水作为洗脱液，通过柱色谱将剩余物提纯，得到化合物(+)-反式-2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)陽7-甲氧基-苯并吡喃-4-酮。产量1.2克(97%);IR(KBr):3446,1656，1608cm";&NMR(CDC13,300MHz):S12.90(s，1H),7.74(m，1H),7.48(m，3H)，6.57(s，1H),6.44(s，1H)，4.11(m,1H)，3.91(s，3H)，3.63(dd，1H)，3.36(d,1H)，3.14(m，1H),2.72(m，1H)，2.55(m,1H),2.33(s,3H),2.01(m,2H);MS(ES+):m/z416(M+l)+。方法B在IO(TC下，用HBr(5毫升，47%)处理实施例8的化合物(0.1克，0.23毫摩)3.5小时。将反应混合物倒在冰上，用Na2C03溶液(10%，40毫升)碱化，用乙酸乙酯萃取并浓縮。用5%甲醇+0.1%氨水的氯仿溶液作为洗脱液，通过柱色谱将得到的产物提纯，得到标题化合物。产量0,085克(84%);'HNMR(CDCl3,300MHz):512.90(s，1H)，7.74(m，1H)，7.48(m,3H)，6.57(s,1H)，6.44(s,1H)，4.11(m，1H)，3.91(s，3H),3.63(dd，1H),3,36(d，1H)，3.14(m，1H)，2.72(m，1H)，2.55(m，1H),2,33(s,3H),2.01(m,2H);MS(ES+):m/z416(M+l)。实施例82(+)-反式-2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-(2-羟甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-7-甲氧基-苯并吡喃-4-酮的盐酸盐将实施例81的化合物(50毫克，0.11毫摩)悬浮在甲醇(2毫升)中，用醚HC1处理，将有机溶剂蒸发，得到盐，(+)-反式-2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-7-甲氧基-苯并吡喃-4-酮的盐酸盐。产量53毫克(100%);IR(KBr):3297，1663，1608,1581cm_1;&NMR(CD3OD,300MHz):58.12(d,1H)，7.91(m,3H)，6.96(s，1H)，6.89(s，1H)，4.62(m,1H)，4.34(s,3H),4.17(m，2H),4.03(m,1H),3.90(m,1H)，3,71(m,1H),3.31(s，3H),2.75(m，1H)，2.62(m，1H);MS(ES+):m/z416(M-36.5);[a]D25:+15.32。(c=0.27，甲醇)。实施例83(+)-反式-2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-7-甲氧基-苯并吡喃-4-酮的葡萄糖酸盐将实施例81的化合物(50毫克，0.12毫摩)悬浮在甲醇(1毫升)和水(1亳升)中，搅拌。向该溶液中加入葡萄糖酸(24毫克，0.12毫摩)，搅拌，将有机溶剂蒸发，得到盐，(+)-反式-2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-7-甲氧基-苯并吡喃-4-酮的葡萄糖酸盐。产量74毫克(100%);IR(KBr):3445,1654，1609cm";!H画R(CD3OD，300MHz):S7.80(d,IH),7.59(m，3H),6,64(s,IH),6.57(s，IH)，4.27(m，IH)，4.07(m,2H)，4.02(s，3H),3.76(m，7H)，2.92(s,3H),2.33(m,2H);[ot]D25:+18,17°(c=0.73，甲醇)。实施例84(+)-反式-乙酸3-[2-(2-氯苯基)-5，7-二羟基-4-氧-4H-苯并吡喃-8-基]-l-甲基吡咯烷-2-基甲基酯在室温下，向实施例IO化合物(1克，2.28毫摩)和三乙胺(1.6毫升，11.4毫摩)的二氯甲烷(IO毫升)溶液中加入乙酸酐(0.7毫升，7.4毫摩)，搅拌30分钟。用饱和碳酸钠溶液(10毫升)将反应混合物猝灭，搅拌30分钟。将有机层分离，用碳酸钠溶液(IO毫升)、水(IO毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得到化合物(+)-反式-乙酸3-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羟基-4-氧-4H-苯并吡喃-8-基]-l-甲基吡咯烷-2-基甲基酯，该化合物不经过再提纯即可使用。产量1.1克(99%);薩R(CDC13，300MHz):512.59(s，1H)，7.45(m,4H)，6.44(s，1H),6,31(s,1H)，4.32(m，1H),4.19(m，1H),4.05(m，1H),3.44(m,1H)，3.30(m，1H),2,79(m，1H)，2.62(s，3H),2.42(m，1H)，1,98(m,1H),1.92(s，3H);MS(ES+):444(M+l)。实施例85(+)-反式-乙酸3-[2-(2-氯苯基)-5-羟基-7-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-4-氧-4H-苯并吡喃-8-基]-1-甲基吡咯烷-2-基甲基酯在氮气气氛中，将实施例84的化合物(1.11克，2.50毫摩)溶解在干燥的DMF(15毫升)中，冷却至0。C。加入氢化钠(50%，0.14克，2.9毫摩)，并将混合物搅拌30分钟。滴加2-甲氧基乙氧基甲基氯(0.33毫升，2.9毫摩)的干燥的DMF溶液，使反应物保持在l(TC下过夜。将反应物倒入冰水(IO毫升)中，用乙酸酸化至pH5，用Na2C03溶液碱化(pH9)，并用乙酸乙酯(2x25毫升)萃取。将有机层分离，用水(15毫升)、盐水(15毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓縮干燥，得到化合物(+)-反式-乙酸3-[2-(2-氯苯基)-5-羟基-7-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-4-氧-4H-苯并吡喃-8-基]-1-甲基吡咯烷-2-基甲基酯。产量1.1克(92%);JHNMR(CDC13,300MHz):512.78(s，1H),7.56(m,4H),6.68(s，1H),6.48(s,1H),5.39(s，2H)，4.20(m，2H),4,05(m,1H),3.83(m，2H),3.58(m，2H),3.38(s,3H),2.56(m，3H)，2.16(s,3H)，1,81(s，3H)，1.62(m，2H);MS(ES+):532(M+l)。实施例86(+)-反式-2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-(2-羟甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-7-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-苯并吡喃-4-酮将实施例85的化合物(1.1克，2.07毫摩)溶解在15毫升氢氧化钠的1:1甲醇-水混合溶液中，室温下搅拌l小时。l小时后，用冰水将反应混合物稀释，用乙酸酸化(pH5)，用Na2C03溶液碱化(pH9)，并用乙酸乙酯(2x25毫升)萃取。将有机层分离，用水(15毫升)、盐水(15毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓縮干燥。用1%的异丙醇的氯仿溶液和0.1%的氨水作为洗脱液，通过柱色谱将剩余物提纯，得到标题化合物(+)-反式-2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-(2-羟甲基)-1-甲基吡咯垸-3-基)-7-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-苯并吡喃-4-酮。产量0.43克(38.7%);'HNMR(CDC13，300MHz):S12.84(s，1H)，7.73(d，1H)，7.50(m，3H),6.62(s，1H),6.57(s,1H)，5.41(s，2H)，4.30(q,1H)，3.85(m，3H)，3.59(m，4H)，3.37(m，1H),3.35(s,3H)，2.96(m,1H)，2.72(s,3H),2.39(m,1H)，2.24(m，m);MS(ES+》490(M+l)。实施例87(+)-反式-2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-(2-羟甲基)-1-甲基吡咯垸-3-基)-7-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-苯并吡喃-4-酮的葡萄糖酸盐向实施例86化合物(0.55克，1.12毫摩)的甲醇(5毫升)溶液中加入葡萄糖酸(0.22克，1.12毫摩)，在室温下将反应混合物搅拌30分钟。减压除去溶剂，得到盐，(+)-反式-2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-(2-羟甲基)-l-甲基吡咯垸-3-基)-7-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-苯并吡喃-4-酮葡萄糖酸盐。产量0.77克(100%);IR(KBr):3385,1656,1606cm-1;NMR(CD3OD,300MHz):57.62(d,IH)，7.54(m,3H),6,74(s,IH)，6.57(s,1H),5.49(s，2H),4.29(m，IH)，4.07(s，2H),3.76(m，13H),3.34(s,3H)2.90(s，3H),2.38(m，2H);MS(ES+):490(M+l)+，游离的碱；D25:+15.33。(c=0.6，甲醇)。实施例88(+)-反式-2-(2-氯苯基)-8-(2-羟甲基-l-甲基吡咯垸-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮的盐酸盐使实施例8的化合物(50毫克，0.116毫摩)在甲醇(2毫升)中悬浮并搅拌。向其中加入醚HC1，搅拌溶液，将有机溶剂蒸发得到盐，(+)-反式-2-(2-氯苯基)-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮的盐酸盐。产量50亳克(93%);IR(KBr):3421,1647,1599，1471cm";'HNMR(CD3OD，300MHz):57.95(d，1H)，7.56(m,3H)，6.76(s,1H),6.47(s,1H)，4.36(m，1H),3.95(s，3H)，3.85(s,3H),3.82(m,2H)，3.68(m，2H)，3.35(m,1H),2.99(s，3H),2.36(m,2H);MS(ES+):m/z430(M+l)，游离的碱；[a]D25:+3.76。(c=0.28，甲醇)。.实施例89(+)-反式-2-(2-氯苯基)-8-(2-羟甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮的拧檬酸盐使实施例8的化合物(50毫克，0.116毫摩)在甲醇(2毫升)中悬浮并搅拌。向其中加入柠檬酸(23毫克，0.12毫摩)，搅拌溶液，将有机溶剂蒸发得到盐，(+)-反式-2-(2-氯苯基)-8-(2-羟甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮的柠檬酸盐。产量73毫克(100%);lH雇R(CD3OD，300MHz):57.79(d，1H),7.57(m，3H)，6.77(s,1H),6.48(s，1H),4.35(m,1H)，4.10(s,3H)，4.02(s,3H)，3.98(m，2H)，3.69(m,2H),3.31(m，1H),3.01(s,3H),2.76(m,4H)，2,29(m,2H)。实施例90(+)-反式-2-(2-氯苯基)-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-5,7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮的酒石酸盐使实施例8的化合物(50毫克，0.116毫摩)在甲醇(2毫升)中悬浮并搅拌。向其中加入酒石酸(17毫克，0.113毫摩)，搅拌溶液，将有机溶剂蒸发得到盐，(+)-反式-2-(2-氯苯基)-8-(2-羟甲基-l-甲基吡咯垸-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮的酒石酸盐。产量7毫克(100%);JHNMR(CD3OD，300MHz):57,76(d，1H),7.57(m,3H),6.75(s,1H)，6.46(s,1H)，4.22(m,1H)，4.08(s,3H),4.01(s，3H)，3.77(m，1H)，3.49(m,3H),3.31(m，2H),3.05(m，1H),2.78(s,3H)，2.26(m，2H);MS(ES+):m/z430(M)，游离的碱；D25:+5.35°(c=0.21，甲醇)。实施例91(+)-反式-2-(2-氯苯基)-8-(2-羟甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-5,7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮的谷氨酸盐使实施例8的化合物(50毫克，0.116毫摩)在甲醇(2毫升)中悬浮并搅拌。向其中加入谷氨酸(17毫克，0.115毫摩)，搅拌溶液，将有机溶剂蒸发得到盐，(+)-反式-2-(2-氯苯基)-8-(2-羟甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮谷氨酸盐。产量67毫克(100%);NMR(CD3OD,300MHz):57.79(d，1H),7.57(m,3H),6,77(s,1H)，6.48(s,1H),4.41(m，4H),4.10(s,3H)，4.02(s，3H)，3.98(m，1H)，3.85(m,2H),3.69(m，4H),2.95(s，3H),2.38(m,2H)。实施例92(+)-反式-2-(2-氯苯基)-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯垸-3-基)-5,7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮的马来酸盐使实施例8的化合物(50毫克，0.116毫摩)在甲醇(2毫升)中悬浮并搅拌。向其中加入马来酸(14毫克，0.116毫摩)，搅拌溶液，将有机溶剂蒸发得到盐，(+)-反式-2-(2-氯苯基)-8-(2-羟甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮的马来酸盐。产量5毫克(78%);NMR(CD3OD，300MHz):57.78(d，1H)，7.62(d,1H),7,56(t，1H),7.49(t，1H),6.76(s，1H)，6.47(s，1H)，6,25(s,2H),4.35(m，1H)，4.09(s,3H)，4.01(s,3H)，3,83(m,2H)，3.69(m,1H)，3.56(m,1H)，3.32(m，1H),2.95(s,3H),2.41(m，1H)，2.28(m,1H)。实施例93(+)-反式-2-(2-氯苯基)-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-5,7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮的硝酸盐使实施例8的化合物(50毫克，0.116毫摩)在甲醇(2毫升)中悬浮并搅拌。向其中加入硝酸(7.1毫克，0.113毫摩)，搅拌溶液，将有机溶剂蒸发得到标题的盐，(+)-反式-2-(2-氯苯基)-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-5,7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮硝酸盐。产量57毫克(99%);'HNMR(CD3OD,300MHz):S7.79(d,1H)，7.53(m,3H)，6,77(s，1H)，6.49(s，1H),4.35(m，1H),4.10(s,3H)，4.02(s,3H)，3.86(m,2H)，3.74(m,1H),3.57(m，1H),3.39(m，1H),2,96(s，3H)，2.43(m，1H)，2.32(m,1H)。实施例94(+)-反式-2-(2-氯苯基)-8-(2-羟甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮的乙酸盐使实施例8的化合物(50毫克，0.116毫摩)在甲醇(2毫升)中悬浮并搅拌。向其中加入乙酸(7毫克，0.11毫摩)，搅拌溶液，将有机溶剂蒸发得到标题的盐，(+)-反式-2-(2-氯苯基)-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮乙酸盐。产量56毫克(100%);NMR(CD3OD，300MHz):57.79(d,1H)，7.57(m,3H)，6.77(s，1H)，6.48(s，1H)，4.35(m,1H)，4,17(s,3H)，4.02(s，3H)，3.98(m，1H)，3,86(m,2H),3.70(m,1H)，3.57(m,1H)，3.31(s，3H)，2.95(s，3H),2.43(m，1H),2.30(m,1H);D25:+2.85。(c=0.14，甲醇)。实施例95(+)-反式-2-(2-氯苯基)-8-(2-羟甲基-l-甲基吡咯垸-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮的葡萄糖酸盐使实施例8的化合物(50毫克，0.116毫摩)在甲醇(2毫升)中悬浮并搅拌。向其中加入乙酸(21毫克，0.11毫摩)，搅拌溶液，将有机溶剂蒸发得到盐，(+)-反式-2-(2-氯苯基)-8-(2-羟甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮的葡萄糖酸盐。产量71毫克(100%);IR(KBr):3445,1648，1560cm";NMR(CD3OD，300MHz):57.61(d，1H)，7.59(m,3H)，6.76(s，1H)，6.73(s,1H)，4.75(m，2H)，4.09(s，3H),3.82(s，3H),3.70(m,9H)，3.30(m,1H)，2.89(s，3H),2.34(m,2H);MS(ES+):m/z430(M+l)，游离的碱；[a]D25:+2.85。(c=0.14，甲醇)；分析结果(C29H36C1N120.H20)C54.31(54.08)，H5.90(5.94)，N2.49(2.17)，CI5.62(5.34)，水3.30(2.79)。实施例96(+反式-2-(2-氯苯基)-5，7-二羟基-8-(2-羟甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的盐酸盐(本化合物为实施例10所示的化合物的(-)-反式对映异构体。制备(-)-反式对映异构体是为了将它的活性与相应的(+)-反式对映异构体的活性进行比较)(A)(+)-反式-[l-甲基-3-(2,4，6-三甲氧基苯基)-苯并吡喃-2基]-甲醇向实施例4的化合物(88.5克，314毫摩)中加入(+)-DBTA(112.7克，314.0毫摩)，然后加入甲醇(600毫升)。将该混合物回流10分钟，在室温下缓慢搅拌3小时，将析出的盐过滤并干燥。产量80.5克(40%);[a]D25=+82.11°(c=0.7，甲醇)。将该盐与10%的Na2C03水溶液(255毫升)和EtOAc(200x3毫升)一起搅拌，得到位于EtOAc层的游离的碱。将EtOAc层浓缩得到标题化合物。产量30克(98.5%);[a]D25=+20.2°(c=0.7，甲醇)；^丽R(CDCl3，300MHz):56.13(s,2H),3.90(m，1H)，3.79(s,9H),3,57(dd，1H)，3.38(d，1H)，3.13(m,1H),2.69(m，1H),2.47(m，1H),2.34(s，3H),2.00(m，1H)，1.93(m，1H)。(B)(+)-反式-乙酸3-(3-乙酰基-2-羟基-4,6-二甲氧基苯基)-l-甲基吡咯烷-2-基甲基酯在0。C下，边搅拌边向实施例96(A)化合物(14.6克，51.9毫摩)的乙酸酐(24.26毫升，26.2克，256毫摩)溶液中滴加BF3-乙醚络合物(36.8克，259毫摩)。在室温下将该反应混合物搅拌2小时。将其倒在碎冰(l千克)上，用饱和的Na2C03溶液碱化，用EtOAc(3x200毫升)萃取。用盐水洗涤有机萃取物，干燥(无水Na2SO》并浓縮得到标题化合物。产量17.8克(98%);'HNMR(CDCl3，300MHz):S6.1(s，1H),4.22(m,2H)，4.15(m,1H),3.94(s,3H),3.92(s,3H)，3.82(m,1H),3.57(m,1H),3.23(m,1H)，2.85(s,3H)，2.64(s,3H)，2.28(m，2H),2.01(s,3H)。(C)(+)-反式-l-[2-羟基-3-(2-羟甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-4，6-二甲氧基苯基]乙酮在室温下，边搅拌边向实施例96(B)化合物(17.8克，50.7毫摩)的甲醇(40毫升)溶液中加入10。/。的NaOH水溶液(40毫升)。将反应混合物的温度升至5(TC，保持45分钟。冷却至室温，用浓HC1酸化，浓縮以除去甲醇。用饱和的Na2C03溶液碱化。将沉淀的标题化合物过滤，用水洗涤并干燥。产量10.2克(65%);熔点173-174。C;[a]D25=+4.12。(c=0.7，甲醇)；'HNMR(CDCl3，300MHz):55.96(s，1H),3.93(m，1H),3.91(s3H)，3.90(s,3H),3.58(dd,1H)，3.42(d,1H),3.23(m，1H),2.80(m,1H),2.63(s,3H)，2.62(m，1H),2.40(s,3H)，2.00(m,2H);MS(ES+):m/z310(M+l)。(D)(-)-反式-2-(2-氯苯基)-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-5,7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮在0。C下，在氮气气氛中，边搅拌边将氢化钠(50%，0.54克，11.25毫摩)一部分一部分地加入到实施例96(C)化合物(0.7克，2.2毫摩)的干燥的DMF(15毫升)溶液中。IO分钟后，加入2-氯苯甲酸甲酯(1.15克，6.75毫摩)。在25。C下将该反应混合物搅拌2小时。在2(TC以下缓慢地加入甲醇。将该反应混合物倒在碎冰(300克)上，用1:1的HC1(pH2)酸化，并用EtOAc(2x100毫升)萃取。用饱和的Na2C03水溶液(pH10)将水层碱化，并用CHCl3(3x200毫升)萃取。将有机层干燥(无水Na2S04)并浓縮。向剩余物中加入浓HC1(25毫升)，在室温下搅拌2小时。将反应混合物倒在碎冰(300克)上，用饱和的Na2C03水溶液碱化。用CHCl3(3x200毫升)萃取该混合物。用水洗涤有机萃取物，干燥(无水Na2S04)并浓縮得到标题化合物。产量0.625克(65%);熔点95陽97。C;IR(KBr):3431,1648，1598,1571cm-1;[a]D25=-4.95。(c=0.7，甲醇)；&NMR(CDC13,300MHz):57.70(dd,IH)，7.68(m，3H),6.50(s,IH)，6.44(s,IH)，4.20(m,1H),4,00(s,3H)，3.96(s，3H),3.66(dd，1H),3.37(d,IH)，3.15(m,1H),2.77(d，IH)，2.54(m，1H),2.33(s:3H),2.05(m，2H);MS(ES+):m/z430(M+l)。(E)(-)-反式-2-(2-氯苯基)-5,7-二羟基-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮向实施例96-(D)的化合物(0.2克，0.46毫摩)中加入熔化的吡啶盐酸盐(2克，17.3毫摩)，在180'C加热1.5小时。将该反应混合物冷却到25。C，用MeOH(10毫升)稀释，用Na2C03碱化到pH为10。将该混合物过滤，并将有机层浓缩。将剩余物在水(5毫升)中悬浮，搅拌30分钟，过滤并干燥得到标题化合物。产量0.125克(67.6%);熔点228-230°C;IR(KBr):3422,3135,1664,1623，1559cm";MS(ES+):m/z402(M+l);分析结果C21H20ClNO5.0.5H20C，61.81(61.33);H,4.62(5.00);N,3.75(3.33);CI,8.47(8,45)。(F)(-)-反式-2-(2-氯苯基)-5,7-二羟基-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯垸-3-基)-苯并吡喃-4-酮的盐酸盐将实施例96-(E)的化合物(4.09克，10.18毫摩)悬浮在IPA(5毫升)中，加入3.5W的HC1(25毫升)。将该悬浊液加热以得到澄清的溶液。将该溶液冷却，过滤固体得到标题化合物。产量4.47克(99%);烙点180-184°C;[a]D25=-20.2。(c=0.4，甲醇)；'H画R(CD3OD，300MHz):S7.80(d，1H),7.60(m，3H)，6.54(s，1H),6.37(s,IH)，4.23(m，IH)，3.89(m,2H)，3.63(m,IH)，3.59(dd，1H),3.38(m，IH)，2.97(s,3H)，2.51(m,1H),2.30(m,1H);MS(ES+):m/z402(M-36.5);分析结果C21H21C12N05C，57.2(57.55);H,4.92(4.83);N,2.98(3.20);CI,15.74(16.18)。实施例97(_)_反式_2_(2_氯_4-硝基苯基)-5,7-二羟基-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的盐酸盐(本化合物为实施例50所示的化合物的(-)-反式对映异构体。制备(-)-反式对映异构体是为了将它的活性与相应的(+)-反式对映异构体的活性进行比较)(A)(-)-反式-2-氯-4-硝基-安息香酸2-(2-乙酸基甲基-1-甲基吡咯烷-3-萄-6-乙酰基-3,5-二甲氧基苯基酯将2-氯-4-硝基-安息香酸(3.55克，17毫摩)和亚硫酰氯(2毫升)一起在85。C下加热3小时。在减压条件下将过量的亚硫酰氯蒸发掉，将剩余物在真空中干燥，溶解在THF(50毫升)中。在15-2(TC下，向其中滴加实施例96(B)化合物(4克，11毫摩)和三乙胺(15克，108毫摩)的THF(IOO毫升)溶液。将反应混合物在室温下搅拌12小时。在12小时后，将反应混合物浓縮以除去THF，用稀盐酸将该反应混合物酸化，并用10%的碳酸氢钠溶液碱化到pH10，用EtOAc(3x100毫升)萃取，用水(50毫升)和盐水(50毫升)洗涤，无水Na2S04将有机层干燥。在减压条件下将有机层浓縮，得到油状的标题化合物，该化合物不经过提纯即被用于下一步的反应。产量1.62克(25%);'HNMR(CDCl3，300MHz):S8.35(d,1H)，8.25(m,2H)，6.45(s，1H),4.10(m，1H),3.94(s，6H),3.59(m，1H),3.17(m，1H),2.70(m:1H),2.49(s，3H),2.46(m，2H),2.35(s,3H)，2.17(m，1H)，1.95(m,1H),1.83(s，3H);MS(ES+):m/z535(M+l)。(B)(-)-反式-2-(2-氯-4-硝基苯基)-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮在0。C下，在氮气气氛中，向"-BuLi(15%的己烷溶液，2.54毫升，5.8毫摩)的THF(25毫升)溶液中滴加六甲基二硅氮垸(1.25毫升，5.8毫摩)，搅拌15分钟。向该溶液中滴加(-)-反式-2-氯-4-硝基-安息香酸2-(2-乙酰氧基甲基-l-甲基吡咯院-3-基)-6-乙酰基-3,5-二甲氧基-苯基酯(1.6克，3毫摩)的THF(25毫升)溶液，保持温度为0°C。加入之后，使反应在室温下进行，搅拌2.5小时。用稀盐酸将该反应混合物酸化，并用10%的碳酸氢钠溶液碱化到pH8-9。用氯仿(3x50毫升)萃取水层。用水(25毫升)、盐水(25毫升)洗涤有机层，并用无水Na2S04干燥。在减压条件下将有机层浓縮，在真空条件下干燥，得到乙酸3-{3-[3-(2-氯-4-硝基苯基)-3-氧丙酰基]-2-羟基-4,6-二甲氧基苯基}-1-甲基吡咯烷-2-基甲基酯，黄色固体(1.6克)。将该酯溶解在浓HC1(16毫升)中，在室温下搅拌3小时以发生结晶。在3小时后，用固体Na2HC03将反应混合物碱化到pH8-9。用氯仿(3x50毫升)萃取水层，并用水(25毫升)和盐水(25毫升)洗涤。用无水Na2S04干燥有机层，在减压条件下浓縮，并真空干燥。用3%的甲醇的氯仿溶液和0.1%的氨水作为洗脱液，通过柱色谱将剩余物提纯，得到标题化合物，黄色固体。产量0.71克(50%);IR(KBr):3447，1648,1600,1570cm";!HNMR(CDC13):58.37(d,1H),8.26(dd，1H)，8.09(d,1H),6.67(s，1H)，6.46(s，1H),4.18(m,1H)，4.01(s，3H)，3.98(s,3H)，3.67(m,1H),3,32(m,1H)，3.19(m，1H):2.62(m，2H)，2.36(s,3H)，2.04(m,2H);MS(ES+):m/z475(M+l)。(C)(-)-反式-2-(2-氯-4-硝基苯基)-5，7-二羟基-8-(2-羟甲基-l-甲基吡咯垸-3-基)-苯并吡喃-4-酮将由(-)-反式-2-(2-氯-4-硝基苯基)-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-5,7-二羟甲基-苯并吡喃-4-酮(0.4克，0.8毫摩)、吡啶盐酸盐(0,48克，4.1毫摩)和催化量的喹啉组成的混合物在18(TC加热2小时。将反应混合物冷却，并用甲醇(50毫升)稀释，用固体Na2C03碱化到pH10。将该反应混合物过滤，并用甲醇洗涤。将有机层浓縮，用0.1%氨和3%甲醇的氯仿溶液作为洗脱液，通过柱色谱将剩余物提纯，得到标题化合物，黄色固体。产量0,24克(65%);MS(ES+):m/z447(M+l)。(D)(-)-反式-2-(2-氯-4-硝基苯基)-5，7-二羟基-8-(2-羟甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的盐酸盐将(-)-反式-2-(2-氯-4-硝基苯基)-5，7-二羟基-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮(0.2克，0.4毫摩)悬浮在甲醇(IO毫升)中，用醚HC1处理，将有机溶剂蒸发得到标题化合物。产量0.18克(85%);'HNMR(CD3OD,300MHz):58.51(d，1H)，8,36(dd，1H),8.09(d，1H)，6.69(s,1H)，6.41(s,1H)，4.25(m，1H)，3.91(m,2H),3.73(m，1H)，3.70(m,1H)，3.63(m,1H)，3.00(s，3H),2.55(m,1H),2.32(m，1H);MS(ES+):m/z483(M+l)。实施例98(对比例通过公开的美国专利申请No.2004/0106581中公开的方法来制备)(画)陽反式-[l-甲基-3-(2,4，6-三甲氧基苯基)-吡咯烷-2-基]-甲醇将实施例4的化合物(27.3克，97.1毫摩)溶解在甲醇(100毫升)中，加热到7(TC。向该热的溶液中加入(+)-DBTA(36.51克，101.9毫摩)，继续加热IO分钟。用甲醇(45毫升)和异丙醇(319毫升)结晶，浓縮得到固体(63.81克)。过滤，用异丙醇洗漆，然后干燥，得到结晶的酒石酸盐(13.41克)，[a]D25=+55.34°(c=1.14，甲醇)。用甲醇(IO毫升)和异丙醇(40毫升)将该产品再结晶。用上述方法分离，产量9.04克，[a]D25=+49.67°(c=1.248，甲醇)。按照如下方法由该产品制备游离的碱。将该盐(9克)悬浮在乙酸乙酯(100毫升)中。向该悬浊液中加入5%的NaHC(V溶液(100毫升)，将混合物搅拌30分钟。将有机部分分离，用乙酸乙酯(2x50毫升)继续对水相部分进行萃取。将有机部分合并，浓缩，得到化合物(-)-反式-[l-甲基-3-(2，4，6-三甲氧基苯基)-吡咯垸-2-萄-甲醇。产量3.6克(26.3%);D25=-17.6°(c=1.1，甲醇)；'HNMR(CDC13):56,13(s,2H)，3.90(m，1H)，3.79(s,9H),3.51(dd，1H)，3.38(d，1H)，3.13(m,1H)，2.69(m，1H)，2.47(m，1H),2.34(s,3H)，2.00(m，1H),1,93(m，1H);MS(ES+):m/z282(M+l)。对该化合物进行手性HPLC分析。用手性OD-H(250x4.6mm)柱进行手性HPLC，溶剂体系为含有TFA(0,4%)的己烷:乙醇(92:08)。在264nm记录结果，溶剂流速为1毫升/分钟。如图2所示，手性HPLC表明化合物(-)-反式-[l-甲基-3-(2,4,6-三甲氧基苯基)-吡咯烷-2-基]-甲醇的对映异构体过量为88.3%。生物学测试可以通过许多药理学试验来确定式(I)化合物的(+)-反式对映异构体在抑制细胞周期蛋白依赖性激酶的活性中的功效，例如，在Losiewics,M.D.等，Biochem.Bi叩hys.Res.Commun.，1994，201，589中。用于体内激酶试验的激酶、细胞周期蛋白和基质可以为从哺乳动物细胞中分离出的蛋白质，或者选择性地，它们可以为通过重组而制备的蛋白质。下面描述的示范性的药理学试验使用本发明的化合物及该化合物的盐进行。CDK4/细胞周期蛋白Dl激酶试验和CDK2/细胞周期蛋白E激酶试验在96孔过滤板试验中，通过细胞周期蛋白Dl或细胞周期蛋白E的激活，使(Y"P)-磷酸基从Y"P-ATP转移，分别测试CDK4或CDK2对视网膜母细胞瘤蛋白(Rb)的磷酸化作用。材料在昆虫细胞中通过杆状病毒表达系统，CDK4或CDK2分别与细胞周期蛋白Dl或细胞周期蛋白E共表达。为此，用含有人类CDK-4或2和细胞周期蛋白Dl或E基因的杆状病毒感染lxl(f的Sf9细胞，72小时后，在500微升的解离缓冲液(50mMHEPES(pH7.5)，10mMMgCl2，lmMDTT，5g/ml的抑肽酶，5吗/ml的亮肽素，0.1mMNaF，0.2mM苯甲基磺酰氟(PMSF)，和原钒酸钠)中将细胞溶解。在GST-琼脂糖凝胶柱上，将离心后的细胞溶解物进行提纯。用SDS-PAGE检测所述蛋白的纯度，然后使用CDK4或CDK2的特异性蛋白(SantacmzBiotec，美国)检测免疫蛋白印迹。将GST-视网膜母细胞瘤(Rb)(aa776-928)融合蛋白在大肠埃希氏菌(E.coli)中表达，并用琼脂糖凝胶亲合色谱提纯。与这些琼脂糖凝胶微球结合的GST-Rb作为试验的基质。读出使用96-孔微定量闪烁定量分析(TopCountscintillation96-wellcounter,Packard,美国)，对96-孔过滤板中的("P)-GST-Rb进行闪烁测试。过程使用密里博多层过滤板(MilliporeMultiscreenfiltrationplates)在96-孔中进行CDK4或CDK2酶的测试。所有测试步骤在同一个过滤板(Unifilter板，Packard)中进行。用激酶缓冲液(100微升/孔)将过滤孔预湿，然后将过滤板置于真空管中，施加真空以除去溶液。向每个孔中加入50微升在激酶缓冲液中与GSH-琼脂糖凝胶微球结合的GST-Rb(0.5微克GST-Rb/50微升)，然后真空除去缓冲液。向每个孔中再加入25微升含有ATP(冷的+热的)磷酸酶抑制剂的激酶缓冲液的反应混合物，然后加入测试化合物(4x激酶中的最终浓度)或者加入25微升激酶缓冲液(对照组)。最后向每个孔中加入50微升(100纳克)人类CDK-4/D1或CDK-2/E酶的激酶缓冲液，以开始反应。在30。C下，将反应物培育30分钟。反应结束后，施加真空，用清洗缓冲液(TNEN缓冲液)将该板清洗三次。使该过滤板在空气中干燥，然后置于多层垫板中。向每个孔中加入30微升Packard的Microscint-O蛋白酶抑制剂混合物(cocktail),用Top-SealA胶带将该板封住。在Packard的定量闪烁计数器(TopCountScintillationCounter)中读数10分钟。在所有试验中将夫拉平度(Flavopiridol)用作标准抑制剂。计算能够抑制CDK4/细胞周期蛋白Dl和CDK2/细胞周期蛋白E的50%的磷酸激酶活性的实施例所描述的代表性的化合物及其药学上可接受的盐的浓度(ICm))。结果列于表l。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage116</column></row><table>体内细胞增殖和细胞毒性测试使用从NCCS(Pxme，印度)得到的十种人类癌细胞系(肺癌Calul细胞、肺癌A-549细胞、结肠癌HT-29细胞、早幼粒白血病HL-60细胞、前列腺癌PC-3细胞、肺癌H-460细胞、乳腺癌MDA-MB-231细胞、乳腺癌MCF-7细胞、子宫颈癌HeLa细胞、结肠癌Colo-205细胞、淋巴瘤H9细胞(T细胞)、人组织细胞淋巴瘤U-937细胞(单核细胞)和结肠癌CaCO-2细胞)，进行指数生长培养。使用叫做SH-胸腺嘧啶核苷(3H-Thymidine)摄取和多位点基因序列类型分析(MSTassay)的标准方法分析进行体内细胞增殖(NCI，USA规约)和细胞毒性分析(对于3H-胸腺嘧啶核苷摄取Ce11Biology,ALaboratoryHandbook,1998,Vol1EdJulioE.Celis;对于多位点基因序列类型分析普洛麦格规约(PromegaProtocol),美国，2000)。在^-胸腺嘧啶核苷摄取分析中，在72小时后，用Packard的FitermateUniversal收集器将细胞收集到GF/B过滤型微孔板(Packard,美国)上，多面手在Packard的定量96-孔液体闪烁计数器(TopCount96-wellliquidscintillationcounter)计数该板。计算能够抑制50%的活性(IC5Q)的实施例所描述的代表性的化合物及该化合物的药学上可接受的盐的浓度，及其细胞毒性程度。结果列于表2。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage117</column></row><table>*表示没有观察到统计学上的显著抑制NA-无活性ND-未进行结果表明，式(I)化合物的(+)-反式对映异构体比它的的(-)-反式对映异构体具有更强的抑制作用。因此，使用基本不含有(-)-反式对映异构体的式(I)化合物的(+)-反式对映异构体进行给药，能够减少所需要的用药剂量。权利要求1、一种光学纯的如式(I)所示的化合物，或该化合物的代谢产物、药物前体、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、或同质异像体；其中，R1为未被取代的苯基，或者为由1、2或3个选自以下基团中的相同的或不同的取代基所取代的苯基卤素、硝基、氰基、C1-C4烷基、单氟代甲基、二氟代甲基、三氟代甲基、C1-C4烷氧基、羟基、羧基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4亚烃基羟基、CONH2、CONR5R6、SO2NR5R6、环烷基、NR5R6和SR7；或者，R1为杂环，该杂环为饱和的、部分饱和的或者芳香族的含有五个或六个环原子的环，所述五个或六个环原子中的1、2或3个原子为选自氮、氧和硫中的相同的或不同的杂原子，并且其中，所述杂环为未取代的杂环，或者为由1、2或3个选自以下基团中的相同的或不同的取代基所取代的杂环卤素、硝基、氰基、C1-C4烷基、单氟代甲基、二氟代甲基、三氟代甲基、C1-C4烷氧基、羟基、羧基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4亚烃基羟基、CONH2、CONR5R6、SO2NR5R6、环烷基、NR5R6和SR7；其中，R5和R6各自独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4烷基羰基、芳基；或者R5和R6同与它们相连的氮原子一起形成五元环或六元环，该五元环或六元环可以任选地含有其它杂原子；以及R7可以选自氢、C1-C4烷基、芳基、和SR10，其中，R10可以选自C1-C4烷基或芳基；R2和R3各自独立地选自卤素、羟基和OR8，其中，R8为取代的或未取代的C1-C10烷基、C1-C4烷酰基、取代或未取代的芳酰基；R4为C1-C4亚烃基羟基；R9为氢或C1-C4烷基。2、根据权利要求1所述的光学纯的如式(I)所示的化合物，或该化合物的代谢产物、药物前体、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、或同质异像体，其中Rj为未被取代的苯基，或者为由l、2或3个选自以下基团中的相同或不同的取代基所取代的苯基卤素、硝基、氰基、Q-C4烷基、单氟代甲基、二氟代甲基、三氟代甲基、d-C4垸氧基、羟基、羧基、d-C4烷氧羰基、d-C4亚烃基羟基、CONH2、CONR5R6、S02NR5R6、环垸基、NR5R^HSR7;其中，R5和R6各自独立地选自氢、C广C4烷基、C,-C4烷氧羰基、Q-C4烷基羰基、芳基；或者R5和R6同与它们相连的氮原子一起形成五元环或六元环，该五元环或六元环可以任选地含有其它杂原子；R7可以选自氢、C广Q烷基、芳基、和SRu)，其中，Ru)可以选自Q-C4垸基或芳基；R2和R3为羟基或OR8，其中，&和R3中的Rs相同或不同，Rs选自取代的或未取代的CVdo烷基、d-C4烷酰基、取代或未取代的芳酰基；和R9为C广C4院基。3、根据权利要求1或2所述的光学纯的如式(I)所示的化合物，或该化合物的代谢产物、药物前体、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、或同质异像体，其中，光学纯的如式(I)所示的化合物、或该化合物的药学上可接受的盐或药物前体选自(+)-反式-2-(2-氯苯基)-8-(2-羟甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(2-氯苯基)-5,7-二羟基-8-(2-羟甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(2-氯苯基)-5，7-二羟基-8-(2-羟甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的盐酸盐；(+)-反式-2-(2-氯-5-氟苯基)-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(2-氯-5-氟苯基)-5，7-二羟基-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(2-氯-5-氟苯基)-5,7-二羟基-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的盐酸盐；(+)-反式-2-(2-溴-5-氟苯基)-8-(2-羟甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(2-溴-5-氟苯基)-5,7-二羟基-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯垸-3-基)-苯并吡喃_4_酮；(+)-反式-2-(2-溴-5-氟苯基)-5,7-二羟基-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的盐酸盐；(+)-反式-2-(2-溴-5-氟苯基)-5,7-二羟基-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的甲基磺酸盐；(+)-反式-2-(2,4-二氯-5-氟苯基)-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5，7-二羟基-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯垸-3-基)-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(2，4-二氯-5-氟苯基)-5,7-二羟基-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯垸-3-基)-苯并吡喃-4-酮的盐酸盐；(+)-反式-2-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5，7-二羟基-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯垸-3-基)-苯并吡喃-4-酮的甲基磺酸盐；(+)-反式-2-(2，4-二氯-5-氟苯基)-5，7-二羟基-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的柠檬酸盐；(+)-反式-2-(2，4-二氯-5-氟苯基)-5，7-二羟基-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯垸-3-基)-苯并吡喃-4-酮的酒石酸盐；(+)-反式-2-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5,7-二羟基-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的马来酸盐；(+)-反式-2-(2，4-二氯-5-氟苯基)-5,7-二羟基-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯垸-3-基)-苯并吡喃-4-酮的乙酸盐；(+)-反式-2-(2，4-二氯-5-氟苯基)-5，7-二羟基-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的硫酸盐；(+)-反式-2-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5,7-二羟基-8-(2-羟甲基-1-甲基吡略垸-3-基)-苯并吡喃-4-酮的硝酸盐；(+)-反式-2-(2,4-二氯苯基)-8-(2-羟甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-5,7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(2，4-二氯苯基)-5，7-二羟基-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(2，4-二氯苯基)-5，7-二羟基-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的盐酸盐；(+)-反式-2-(4-溴-2-氯苯基)-8-p-羟甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(4-溴-2-氯苯基)-5,7-二羟基-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(4-溴-2-氯苯基)-5，7-二羟基-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯垸-3-基)-苯并吡喃-4-酮的盐酸盐；(+)-反式-2-(2-氯-4-氰基苯基)-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-5,7_二甲氧基-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(2-氯-4-氰基苯基)-8-(2-羟甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮的盐酸盐；(+)-反式-2-(2-氯-4-氰基苯基)-5，7-二羟基-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(2-氯-4-氰基苯基)-5，7-二羟基-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯垸-3-基)-苯并吡喃-4-酮的盐酸盐；(+)-反式-2-(2-氯-4-三氟代甲基苯基)-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(2-氯-4-三氟代甲基苯基)-5，7-二羟基-8-(2-羟甲基-l-甲基吡咯垸-3-基)-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(2-氯-4-三氟代甲基苯基)-5,7-二羟基-8-(2-羟甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的盐酸盐；(+)-反式-2-(2-氯-4-硝基苯基)-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-5，7_二甲氧基-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(2-氯-4-硝基苯基)-8-(2-羟甲基-l-甲基吡咯垸-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮的盐酸盐；(+)-反式-2-(2-氯-4-硝基苯基)-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯垸-3-基)-5,7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮的葡萄糖酸盐；(+)-反式-2-(2-氯-4-硝基苯基)-5,7-二羟基-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯垸-3-基>苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(2-氯-4-硝基苯基)-5,7-二羟基-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的盐酸盐；(+)-反式-2-(4-氨基-2-氯苯基)-8-(2-羟甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-5,7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(4-氨基-2-氯苯基)-5，7-二羟基-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯垸-3-基)-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(2-氯-4-甲氨基苯基)-5，7-二羟基-8-(2-羟甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(4-氨基-2-氯苯基)-5，7-二羟基-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的盐酸盐；(+)-反式-2-(2-氯-4-甲氨基苯基)-5，7-二羟基-8-(2-羟甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的盐酸盐；(+)-反式-2-(2-氯-4-吡咯-1-基-苯基)-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-5,7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(2-氯-4-吡咯-l-基-苯基)-5,7-二羟基-8-(2-羟甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(2-氯-4-吡咯-l-基-苯基)-5,7-二羟基-8-(2-羟甲基-l-甲基吡咯垸-3-基)-苯并吡喃-4-酮的盐酸盐；(+)-反式-2-(2-氯-4-异丙氨基苯基)-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-5,7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(2-氯-4-异丙氨基苯基)-5，7-二羟基-8-(2-羟甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(2-氯-4-异丙氨基苯基)-5，7-二羟基-8-(2-羟甲基-l-甲基吡咯垸-3-基)-苯并吡喃-4-酮的盐酸盐；(+)-反式-2-(2，4-二溴苯基)-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(2，4-二溴苯基)-5，7-二羟基-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(2，4-二溴苯基)-5,7-二羟基-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯垸-3-基)-苯并吡喃-4-酮的盐酸盐；(+)-反式-2-(2-溴-4-氯苯基)-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯垸-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(2-溴-4-氯苯基)-5，7-二羟基-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(2-溴-4-氯苯基)-5，7-二羟基-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯垸-3-基)-苯并吡喃-4-酮的盐酸盐；(+)-反式-2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-(2-羟甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-7-甲氧基-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-(2-羟甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-7-甲氧基-苯并吡喃-4-酮的盐酸盐；(+)-反式-2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-(2-羟甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-7-甲氧基-苯并吡喃-4-酮的葡萄糖酸盐；(+)-反式-2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-7-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-(2-羟甲基-l-甲基吡咯垸-3-基)-7-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-苯并吡喃-4-酮的葡萄糖酸盐；(+)-反式-2-(2-氯苯基)-8-(2-羟甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮的盐酸盐；(+)-反式-2-(2-氯苯基)-8-(2-羟甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮的柠檬酸盐；(+)-反式-2-(2-氯苯基)-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-5,7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮的酒石酸盐；(+)醫反式-2-(2-氯苯基)-8-(2-羟甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮的谷氨酸盐；(+)-反式-2-(2-氯苯基)-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮的马来酸盐；(+)-反式-2-(2-氯苯基)-8-(2-羟甲基-l-甲基吡咯垸-3-基)-5,7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮的硝酸盐；(+)-反式-2-(2-氯苯基)-8-(2-羟甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮的乙酸盐；(+)-反式-2-(2-氯苯基)-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-5,7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮的葡萄糖酸盐；(+)-反式-乙酸3-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羟基-4-氧-4H-苯并吡喃-8-基]-l-甲基-吡咯烷-2-基甲基酯(+)-反式-乙酸3-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羟基-4-氧-4H-苯并吡喃-8-基]-l-甲基-吡咯烷-2-基甲基酯的盐酸盐；(+)-反式-乙酸8-(2-乙酸基甲基吡咯烷-3-基)-2-(2-氯苯基)-5-羟基-4-氧-州-苯并吡喃-7-基酯；(+)-反式-安息香酸8-(2-苯甲酸基甲基吡咯烷-3-基)-2-(2-氯苯基)-5-羟基一4-氧-4H-苯并吡喃-7-基酯；(+)-反式-安息香酸8-(2-苯甲酸基甲基吡咯烷-3-基)-2-(2-氯苯基)-5-羟基_4-氧-4&苯并吡喃-7-基酯的盐酸盐；(+)-反式-辛酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-(1-甲基-2-辛酰基羟甲基吡咯垸-3-基)-4-氧-4H-苯并吡喃-7-基酯；(+)-反式-乙酸3-[2-(2-氯苯基)-5-羟基-7-甲氧基-4-氧-犯-苯并吡喃-8-基]-l-甲基吡咯烷-2-基甲基酯；禾B(+)-反式-乙酸3-[2-(2-氯苯基)-5-羟基-7-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-4-氧-4&苯并吡喃-8-基]-1-甲基吡咯垸-2-基甲基酯。4、光学纯的如式(VIA)所示的解离的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中，R2和R3各自独立地选自卤素、羟基和ORs，其中，Rs为取代的或未取代的CrCu)烷基、d-C4烷酰基、取代的或未取代的芳酰基；R4为d-C4亚烃基羟基；和R9为氢或CrQ烷基。5、光学纯的如式(VIIA)所示的解离的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中，R2和R3各自独立地选自卤素、羟基和ORs，其中，Rs为取代的或未取代的Cpd。烷基、d-C4烷酰基、取代的或未取代的芳酰基；R4为CH2OC(0)CH3;禾口R9为氢或CrC4烷基。6、光学纯的如式(VIIIA)所示的解离的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>VIIIA其中，112和R3各自独立地选自齒素、羟基和ORs，其中，Rs为取代的或未取代的CVCu)烷基、Q-C4烷酰基、取代的或未取代的芳酰基；R4为CH2OC(0)CH3;禾口R9为氢或Ci-C4垸基。7、光学纯的如式(IXA)所示的解离的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>IXA其中，R2和R3各自独立地选自卤素、羟基和ORs，其中，Rs为取代的或未取代的CVCu)垸基、d-C4烷酰基、取代的或未取代的芳酰基；R4为CH2OC(0)CH3;和Rg为氢或CVC4烷基。8、光学纯的如式(XA)所示的解离的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中，&和R3各自独立地选自卤素、羟基和ORs，其中，Rs为取代的或未取代的C,-Cu)烷基、d-C4垸酰基、取代的或未取代的芳酰基；R4为CH20H;禾口R9为氢或CrC4垸基。9、一种制备权利要求4所述的光学纯的如式(VIA)所示的化合物的方法，该方法包括在单一溶剂的存在下，使如式(VIA)所示的化合物的外消旋体与手性助剂反应，制得如式(VIA)所示的化合物的(+)-反式的和(-)-反式的对映异构体的非对映盐的混合物；将各种非对映盐分离，并用碱对(-)-反式的对映异构体的非对映盐进行处理，所述碱选自碳酸氢钠、碳酸钠和碳酸钾。10、根据权利要求9所述的方法，其中，所述手性助剂选自(-)-二苯甲酰酒石酸、(+)-二丁基酒石酸、(-)-二丁基酒石酸、(+)-酮蒎酸、(-)-酮蒎酸、(+)_樟脑_10_磺酸、(-)-樟脑-10-磺酸、(+)-樟脑酸、和(-)-樟脑酸。11、根据权利要求10所述的方法，其中，所述手性助剂为(-)-二苯甲酰酒石酸。12、根据权利要求9、10和11中的任意一项所述的方法，其中，所述溶剂选自甲醇、异丙醇、二异丙醚、乙酸乙酯和氯仿。13、根据权利要求12所述的方法，其中，所述溶剂为甲醇。14、权利要求4所述的光学纯的如式(VIA)所示的化合物或者由权利要求9-13中的任意一项所述的方法制备的化合物在制备权利要求1-3中的任意一项所述的光学纯的如式(I)所示的化合物的(+)-反式对映异构体中的应用。15、一种制备权利要求1-3中的任意一项所述的光学纯的如式(I)所示的化合物的(+)-反式对映异构体的方法，该方法包括如下步骤(a)在路易斯酸催化剂的存在下，用乙酸酐对光学纯的如式(VIA)所示的化合物的解离的(-)-反式对映异构体进行处理，以制得如式(VIIA)所示的解离的乙酰化的化合物式(VIA)中，R2、R3、R4和R9如权利要求4所定义，所述路易斯酸催化剂选自三氟化硼乙醚配合物、氯化锌、氯化铝和氯化钛，VIIA式(VIIA)中，R2、R3和R9如上所定义，R4为CH2OC(0)CH3;(b)在碱和溶剂的存在下，使步骤(a)制得的如式(VIIA)所示的解离的乙酰化的化合物与化学式为R!COOH的酸、或者化学式为R,C0C1的酰氯、或者化学式为(^C0)20的酸酐、或者化学式为R,COOCH3的酯进行反应，以制得如式(vniA)所示的化合物，其中，R,如上所定义，VIIIA其中，Ri、R2、R3和R9如上所定义，R4为CH2OC(0)CH3;(c)用碱对如式(VIIIA)所示的解离的化合物进行处理，以制得相应的如式(IXA)所示的解离的P-二酮化合物，其中，所述碱选自六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠、六甲基二硅基胺基钾、氢化钠和氢化钾，R，OOIXA其中，R"R2、R3和R9如上所定义，IUCH20C(0)CH3;(d)用酸对如式(IXA)所示的P-二酮化合物进行处理，以制得相应的如式(XA)所示的解离的环化化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中，Ri、R2、R3和R9如上所定义，R4为CH20H;(e)在120-18(TC用脱烷剂对如式(XA)所示的解离的化合物进行处理，以进行脱烷基作用，制得光学纯的如式(I)所示的化合物的(+)-反式对映异构体，其中，所述脱烷剂选自吡啶盐酸盐、三溴化硼、三氟化硼醚合物和三氯化铝。16、一种用于治疗癌症的药物组合物，该药物组合物含有有效治疗量的权利要求1-3中的任意一项所述的光学纯的如式(I)所示的化合物的(+)-反式对映异构体、或者它们的药学上可接受的盐；药学上可接受的载体；以及，选择性含有的添加剂。17、根据权利要求16所述的药物组合物，其中，该药物组合物还含有选自细胞毒素和抗癌剂中的至少一种其它的抗增殖剂。18、一种治疗哺乳动物的癌症的方法，该方法包括使用有效治疗量的权利要求1-3中的任意一项所述的如式(I)所示的化合物的(+)-反式对映异构体或它们的药学上可接受的盐，对所述哺乳动物进行给药。19、根据权利要求18所述的方法，其中，使用如式(I)所示的化合物的(+)-反式对映异构体或它们的药学上可接受的盐与有效治疗量的至少一种其它的抗增殖剂，依次进行给药或者同时进行给药，所述抗增殖剂选自细胞毒素或抗癌剂。全文摘要本发明涉及一种如下式(I)所示的化合物的光学纯的(+)-反式对映异构体及该化合物的光学纯的中间体，其中，R₁、R₂、R₃、R₄和R₉如说明书中所定义；还涉及制备该光学纯的化合物及其中间体的方法，并且还涉及含有该光学纯的化合物的药物组合物。式(I)所示的化合物可用于治疗由细胞周期蛋白依赖性激酶的抑制而介导的疾病或病变，例如癌症。文档编号C07D207/08GK101472888SQ200680055077公开日2009年7月1日申请日期2006年6月21日优先权日2006年6月21日发明者A·萨尔德,K·乔希,M·拉托斯,M·舒克拉,M·西瓦库玛,M·马什卡雷尼亚什,P·K·贾达夫申请人:皮拉玛生命科学有限公司