专利名称：一种用结晶型阿伐他汀钠制备无定型阿伐他汀钙的方法
技术领域：
本发明涉及一种用结晶型阿伐他汀钠制备无定型阿伐他汀钙的方法。
背景技术：
阿伐他汀钙是一种降血脂药物，它的结构如下 阿伐他汀钙可以多种晶型存在，不同的晶型有不同的物性和生物利用度，一般认为无定型阿伐他汀钙在生物体内具有更好的溶解度，因而具有更好的药物活性和生物利用度。
关于无定型阿伐他汀钙的制备方法已有很多的专利文献报道。根据所采用的方法不同，主要有以下几类(一)浓缩法浓缩法制备无定型阿伐他汀钙通常是将结晶型阿伐他汀钙溶于醇、醚、酮、酯等溶剂中，然后浓缩至干，再脱除残留溶剂即可得到无定型阿伐他汀钙。相关的专利有WO9703960，WO2006039441，WO2004110407，WO03099785，WO2006106230，USP627474，US2005032880，US2004242670，WO2005005384，WO2006039441，WO2006045018。该法的优点是方法简单，但浓缩法需预先制备出结晶型阿伐他汀钙，故生产效率低。
(二)双溶剂沉淀法双溶剂沉淀法制备无定型阿伐他汀钙通常是将结晶型阿伐他汀钙溶于醇、酮、醚、酯等溶剂中，然后加入到另一种不能溶解阿伐他汀钙的溶剂中，使阿伐他汀钙以无定型析出。再经过滤、烘干即得成品。相关得专利有WO0071116，US6528660，WO0142209，USP20040183527，WO02057228，WO03018547，USP20050119493，WO03093233，WO2006048888，WO2004089895，USP2005131055，USP2004024046，USP2003149279，EP1659110，USP2005209259，WO02083638，WO02083637，WO2005100313，WO2006067795，WO2007052296。
双溶剂法虽工艺较为简单，但溶剂的分离比较麻烦，无定型阿伐他汀钙收率也较低。
(三)冷却析晶法冷却析晶法制备无定型阿伐他汀钙通常是将结晶型阿伐他汀钙溶于沸腾的醇中，然后冷却、过滤、干燥得无定型阿伐他汀钙。相关得专利文献有WO0128999，USP6646133，USP2004063969。
冷却析晶法工艺简单，但单程收率低，需多次冷却析晶才能得到较高的总收率。
(四)反应沉淀法反应沉淀法制备无定型阿伐他汀钙通常是在水相中将钙盐加入到阿伐他汀钠盐溶液中，利用反应沉淀形成无定型阿伐他汀钙，然后过滤、干燥即可。相关的专利文献有USP2004072895，USP2005165242，WO2004085391，WO2005073187，WO2006011155，WO02059087，US20070066835。
反应沉淀法相比其他方法省去了无定型化步骤，但反应沉淀条件控制比较困难，重现性较差。
发明内容
本发明的目的是针对无定型阿伐他汀钙制备方法中存在的问题，提供一种用结晶型阿伐他汀钠制备无定型阿伐他汀钙的方法。
包括如下步骤1)将1重量份的结晶型阿伐他汀钠投入带搅拌的反应装置中，加入30～60重量份用水饱和过的正丁醇、异丁醇、丁酮、2-甲基四氢呋喃或醋酸乙酯，搅拌使其呈悬浮液；2)搅拌下滴加2.5～5重量份的3～10％醋酸钙水溶液，滴毕继续搅拌反应0.5～3小时；3)静置分去水层，上层溶液用5～10重量份的水洗涤2～3次，分去水层；4)上层溶液减压浓缩脱除溶剂得到无定型阿伐他汀钙。
本发明的优点是无需过滤，只需分层、浓缩操作，所用溶剂只要用水饱和即可直接套用，无定型阿伐他汀钙的收率高。
图1是A型晶体X射线衍射图；图2是B型晶体X射线衍射图；图3是实施例1无定型产物X射线衍射图；图4是实施例2无定型产物X射线衍射图；图5是实施例3无定型产物X射线衍射图；图6是实施例4无定型产物X射线衍射图；图7是实施例5无定型产物X射线衍射图。
具体实施例方式
下面结合实施例予以详细说明。
实施例1将10g具有图1所示X射线衍射特征的A型结晶型阿伐他汀钠投入1000ml烧瓶中，加入300ml用水饱和过的正丁醇，搅拌使其成为悬浮液。搅拌下滴加25g 10％醋酸钙水溶液，滴毕搅拌反应0.5小时。静置分层，上层丁醇溶液用50g水洗涤3次，分去水层，丁醇溶液减压浓缩除去溶剂，即得到9.8g无定型阿伐他汀钙，其X射线衍射图如图3所示。
实施例2将10g具有图1所示X射线衍射特征的A型结晶型阿伐他汀钠投入1000ml烧瓶中，加入400ml用水饱和过的丁酮，搅拌使其成为悬浮液。搅拌下滴加30g8％醋酸钙水溶液，滴毕搅拌反应1小时。静置分层，上层丁酮溶液层用90g水洗涤3次，分去水层，丁酮溶液减压浓缩除去溶剂，即得到9.5g无定型阿伐他汀钙，其X射线衍射图如图4所示。
实施例3将10g具有图2所示X射线衍射特征的B型结晶型阿伐他汀钠投入1000ml烧瓶中，加入500ml用水饱和过的异丁醇，搅拌使其成为悬浮液。搅拌下滴加35g 6％醋酸钙水溶液，滴毕搅拌反应1.5小时。静置分层，上层异丁醇溶液层用80g水洗涤3次，分去水层，异丁醇溶液减压浓缩除去溶剂，即得到9.6g无定型阿伐他汀钙，其X射线衍射图如图5所示。
实施例4将10g具有图2所示X射线衍射特征的B型结晶型阿伐他汀钠投入1000ml烧瓶中，加入600ml用水饱和过的2-甲基四氢呋喃中，搅拌使其成为悬浮液。搅拌下滴加40g 4％醋酸钙水溶液，滴毕搅拌反应2小时。静置分层，上层2-甲基四氢呋喃溶液层用50g水洗涤2次，分去水层，2-甲基四氢呋喃溶液减压浓缩除去溶剂，即得到9.7g无定型阿伐他汀钙，其X射线衍射图如图6所示。
实施例5将10g具有图2所示X射线衍射特征的B型结晶型阿伐他汀钠投入1000ml烧瓶中，加入400ml用水饱和过的醋酸乙酯中，搅拌使其成为悬浮液。搅拌下滴加50g 3％醋酸钙水溶液，滴毕搅拌反应3小时。静置分层，上层醋酸乙酯溶液层用100g水洗涤2次，分去水层，醋酸乙酯溶液减压浓缩除去溶剂，即得到9.5g无定型阿伐他汀钙，其X射线衍射图如图7所示。
权利要求
1.一种用结晶型阿伐他汀钠制备无定型阿伐他汀钙的方法，其特征在于包括如下步骤1)将1重量份的结晶型阿伐他汀钠投入带搅拌的反应装置中，加入30～60重量份用水饱和过的正丁醇、异丁醇、丁酮、2-甲基四氢呋喃或醋酸乙酯，搅拌使其呈悬浮液；2)搅拌下滴加2.5～5重量份的3～10％醋酸钙水溶液，滴毕继续搅拌反应0.5～3小时；3)静置分去水层，上层溶液用5～10重量份的水洗涤2～3次，分去水层；4)上层溶液减压浓缩脱除溶剂得到无定型阿伐他汀钙。
全文摘要
本发明公开了一种用结晶型阿伐他汀钠制备无定型阿伐他汀钙的方法，其特征在于包括如下步骤1)将1重量份的结晶型阿伐他汀钠投入带搅拌的反应装置中，加入30～60重量份用水饱和过的正丁醇、异丁醇、丁酮、2－甲基四氢呋喃或醋酸乙酯，搅拌使其呈悬浮液；2)搅拌下滴加2.5～5重量份的3～10％醋酸钙水溶液，滴毕继续搅拌反应0.5～3小时；3)静置分去水层，上层溶液用5～10重量份的水洗涤2～3次，分去水层；4)上层溶液减压浓缩脱除溶剂得到无定型阿伐他汀钙。本发明的优点是无需过滤，只需分层、浓缩操作，所用溶剂只要用水饱和即可直接套用，无定型阿伐他汀钙的收率高。
文档编号C07D207/00GK101092385SQ200710069869
公开日2007年12月26日 申请日期2007年7月3日 优先权日2007年7月3日
发明者陈志荣, 陈正许, 金芳菲 申请人:浙江新东港药业股份有限公司, 浙江大学