专利名称：氯雷他定的新合成方法
技术领域：
本发明涉及一种氯雷他定药物的制备方法。
背景技术：
氯雷他定(loratadine)是一种长效、无镇静作用、无抗胆碱能作用的新一代抗组胺药物， 具有选择性抗外周组胺HI受体的作用，在治疗剂量范围内，无嗜睡作用，适用于流泪、打 喷嚏、过敏性鼻炎、急性或慢性荨麻疹症及其它过敏性皮肤病，其化学名为4- (8-氯-5，6-二氢-llH-苯并[5，6]环庚基[l,2-b]吡啶-11烯)-l-哌啶羧酸乙酯，英文名Loratadine。 据文献报道，该氯雷他定药物利用中间体三环酮的合成路线主要有以下二类 一类是格氏试 剂合成路线，另一类是磷酸酯合成路线。
格氏试剂合成路线以三环酮为原料，在溶剂里与格氏试剂进行反应，生成的产物与氯 甲酸乙酯进行反应得到化合物(1)的粗品。该方法中使用的格氏试剂和溶剂对水分的要求 比较严格，不易控制；由于格氏试剂的价格较高，导致生产成本高。
磷酸酯合成路线三环酮与4-磷酸二乙酯基-N-乙氧羰基哌啶在LDA (二异丙基胺锂) 的作用下进行合成反应，经回流后得到化合物(1)的粗品。但该方法在制备原料4-磷酸二 乙酯基-N-乙氧羰基哌啶的过程中，需要对反应过程中产生的异构体进行分离，然后再进行 加氢，过程危险性大，操作烦琐，不易控制；最终产物中的杂质含量较高，产生的污染物多。
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发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷，提供一种氯雷他定的新合 成方法，通过低价钛试剂的使用，使合成工艺稳定，重复性好；在保证收率的基础上降低成 本，减少污染。
为此，本发明采用如下的技术方案氯雷他定的新合成方法，其步骤如下1)三环酮 与4-乙氧碳基哌啶酮在惰性溶剂中通过低价钛试剂进行缩合，2)再经酸水解得到目标产物 氯雷他定。上述方法的路线如下
COOC2H5 COOC2H:
所述的氯雷他定的新合成方法，在惰性溶剂中，用TiClx/M制备所述的低价钛试剂，TiClx 为TiCl" TiCl3、 TiCl4中的一种或二种以上的混合试剂，M为钾、钠、镁、铝、锌中的一种 和二种以上的混合物。低价钛试剂可以进行回收利用，对环境基本无污染。
所述的氯雷他定的新合成方法，步骤l)中的反应温度为-10 5(TC，此反应条件温和， 易于控制。
所述的氯雷他定的新合成方法，所述的惰性溶剂为正己烷、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、 甲基四氢呋喃、石油醚中的任一种或两种以上的混合溶剂。
所述的氯雷他定的新合成方法，步骤2)中所述的酸为硫酸、乙酸、盐酸、磺酸中的任 一种或两种以上的混合物。
与上述现有文献中的方法相比，本发明具有以下优点1)反应所用的原料4-乙氧羰基 哌啶酮市场大量有售，原料易得，价格相对现有方法所用的原料低，生产成本低；2)通过 低价钛试剂的使用，在保证收率的基础上降低了成本，操作条件温和，易控制，基本无污染， 工艺稳定，重复性好。
下面结合具体实施方式
对本发明作进一步的说明。
具体实施例方式
实施例l
三环酮10g和4-乙氧羰基哌啶酮7. 4g溶于50ml正己烷溶液，备用。 在250ml烧瓶内投入镁粉6.6g和120ml正己烷；搅拌控温到l(TC;滴加四氯化钛12ml， 控制30分钟滴加好；在10'C保温30分钟；滴加正己垸溶液30分钟滴加好；毕，保温2
小时；保温好，加入2滴浓硫酸，升温回流3小时；毕，加入水100g ,搅拌30分钟；分
液，水层在加入40ml正己垸萃取2次；合并油层，用50ml水洗2次；毕，浓缩出正己垸 150ml，降温到室温结晶，得到氯雷他定粗品。用乙腈重结晶，得llg白色固体。收率70%， 熔点132 136°C。 实施例2
三环酮10g和4-乙氧羰基哌啶酮7. 4g溶于40ml甲苯溶液，备用。 在250ml烧瓶内投入铝粉7.4g和120ml甲苯；搅拌控温到20°C;滴加四氯化钛12ml， 控制30分钟滴加好；在2(TC保温30分钟；滴加甲苯溶液30分钟滴加好；毕，保温2小 时；保温好，加入2滴浓硫酸，升温回流3小时；毕，加入水100g,搅拌30分钟；分液， 水层在加入40ml甲苯萃取2次；合并油层，用50ml水洗2次；毕，回收甲苯至干，加入 乙腈降温到室温结晶，得到氯雷他定粗品。用乙腈重结晶，得11.2g白色固体。收率71.3%， 熔点132 136°C。 实施例3
三环酮10g和4-乙氧羰基哌啶酮7.4g溶于40ml甲基四氢呋喃溶液，备用。
在250ml烧瓶内投入镁粉6.6g和120ml甲基四氢呋喃；搅拌控温到0'C;滴加四氯化 钛12ml，控制30分钟滴加好；在0'C保温30分钟；滴加甲基四氢呋喃溶液30分钟滴加 好；毕，保温2小时；保温好，加入2滴浓硫酸，升温回流3小时；毕，回收甲基四氢呋 喃至干；加入水100g和石油醚，搅拌30分钟；分液，水层在加入40ml石油醚萃取2次； 合并油层，用50ml水洗2次；毕，浓縮出石油醚150ml，降温到室温结晶，得到氯雷他 定粗品。用石油醚重结晶，得11.3g白色固体。收率72%，熔点132 136'C。
上述实施例中所述的惰性溶剂还可采用其它二甲苯、四氢呋喃等溶剂；浓硫酸可用乙酸、 盐酸、磺酸中的任一种或两种以上的混合物替换；镁或铝粉可用钾、钠、锌中的任一种或两 种以上的混合物替换；四氯化钛可用TiCl2、 TiCl:i或其与前两者的混合物替换。
本发明的保护范围并不限于上述实施例，凡与本发明的技术方案相同或等同的技术内容 均落入其保护范围内。
权利要求
1、氯雷他定的新合成方法，其步骤如下1)三环酮与4-乙氧碳基哌啶酮在惰性溶剂中通过低价钛试剂进行缩合，2)再经酸水解得到氯雷他定。
2、 根据权利要求1所述的氯雷他定的新合成方法，其特征在于在惰性溶剂中，用TiClx/M 制备所述的低价钛试剂，TiCh为TiCl2、 TiCl3、 TiCl4中的一种或二种以上的混合试剂，M 为钾、钠、镁、铝、锌中的一种和二种以上的混合物。
3、 根据权利要求1或2所述的氯雷他定的新合成方法，其特征在于步骤l)中的反应温 度为-10 50。C。
4、 根据权利要求3所述的氯雷他定的新合成方法，其特征在于所述的惰性溶剂为正己 烷、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、石油醚中的一种或两种以上的混合溶剂。
5、 根据权利要求4所述的氯雷他定的新合成方法，其特征在于步骤2)中所述的酸为硫 酸、乙酸、盐酸、磺酸中的一种或两种以上的混合物。
全文摘要
本发明公开了一种氯雷他定药物的制备方法。现有方法对反应条件的要求比较严格，不易控制；原料及催化剂的价格较高，生产成本高；最终产物中的杂质含量较高，产生的污染物多。本发明的步骤如下三环酮与4-乙氧碳基哌啶酮在惰性溶剂中通过低价钛试剂进行缩合，再经酸水解得到氯雷他定。本发明通过低价钛试剂的使用，在保证收率的基础上降低了成本，操作条件温和，易控制，基本无污染，工艺稳定，重复性好。
文档编号C07D401/04GK101348480SQ20071007003
公开日2009年1月21日 申请日期2007年7月17日 优先权日2007年7月17日
发明者王明光, 盛利飞, 钱沛良 申请人:浙江京新药业股份有限公司