阿托伐他汀的晶形的制作方法

专利名称：：阿托伐他汀的晶形的制作方法阿托伐他汀的晶形本申请是针对中国发明申请(申请号02813022.7;申请日2002年5月21日；发明名称'R-(R*,R*)-2-(4-氟苯基)-P,5-二羟基-5-(l-曱基乙基)-3-苯基-4-(苯基氨基)羰基-1H-吡咯-1-庚酸钙盐(2:1)(阿托伐他汀))的分案申请。发明领域本发明涉及用作药剂的阿托伐他汀的新颖晶形，阿托伐他汀的化学名称为[R-(R*，11*)]-2-(4-氟苯基)-(3,5-二羟基-5-(1-曱基乙基)-3-笨基-4-[(苯基氨基)羰基]-lH-吡咯-l-庚酸半钙盐，涉及它们的生产和分离的方法，还涉及包含这些化合物和药物上可接受载体的药物组合物，以及用这些药物组合物治疗患血脂过多症、血胆固醇过多症、骨质疏松症及阿耳茨海默病的被治疗者包括人类被治疗者的方法。发明背景将3-羟基-3-曱基戊二酰基-辅酶(HMG-CoA)转化为曱羟戊酸，在胆甾醇生物合成途径中是早期的和速度受控的一个步骤。这一步骤被HMG-CoA还原酶催化。抑制素抑制HMG-CoA还原酶催化这一转化。就此而论，抑制素总体来说是强有力的类脂降低剂。在美国专利5273995中公开的阿托伐他汀钙(此专利在此被收作参考文献)，近来以Lipitor⑧出售，其化学名称为[R-(R、R"]-2-(4-氟苯基)-(3,5-二羟基-5-(l-曱基乙基)-3-笨基-4-[(苯基氨基)羰基]-lH-吡咯-l-庚酸钙盐(2:l)三水合物，结构式为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>阿托伐他汀钩是HMG-CoA还原酶的一种选择性的竟争性抑制剂。就此而论，阿托伐他汀钙是强有力的降低类脂的化合物，因此用作血脂过多症和/或血胆固醇过多症治疗剂。在这里收作参考文献的美国专利4681893公开了某些反式-6-[2-(3-或4-曱酰胺基取代的吡咯-l-基)烷基]-4-羟基吡喃-2-酮类，包括反式(±)-5-(4-氟苯基)-2-(l-曱基乙基)-N，4-二苯基-l-[(2-四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基]-1H-p比咯-3-甲酰胺。在这里收作参考文献的美国专利5273995公开了具有反式-5-(4-氟苯基)-2-(1-曱基乙基)-N，4-二苯基-l--lH-吡咯-3-曱酰胺的开环酸的R型的对映体，即[R-(R,R"]-2-(4-氟苯基)-(3，5-二羟基-5-(1-曱基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-111-吡咯-1-庚酸，它就是阿托伐他汀。在这里均被收作参考文献的美国专利5,003,080;5,097,045;5，103，024;5,124,482;5,149,837;5，155，251;5,216,174;5,245,047;5,248,793;5,280,126;5,397,792;5,342,952;5,298,627;5,446,054;5，470，981;5,489，6卯；5,489,691;5,510,488;5,998,633;及6,087,511,它们公开了制备无定形阿托伐他汀的各种方法及关键中间体。无定形阿托伐他汀具有对大规模生产来说不适宜的过滤性能和干燥性能，而且必须防止热、光、氧气及潮气。阿托伐他汀4丐的晶形，公开在这里收作参考文献的美国专利5969156和6121461中。国际公开的专利申请WO01/36384据说公开了阿托伐他汀钙的多晶阿托伐他汀钙的稳定口服制剂在美国专利5686104和6126971中公开。阿托伐他汀以其钙盐，即[R-(R、R"]-2-(4-氟苯基)-P，5-二羟基-5-(l-曱基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-lH-吡咯-l-庚酸钙盐(2:l)而制备。钙盐是所希望的，因为它能方便地配制成为例如片剂、胶嚢、锭剂、粉剂等以便口服。此外，人们需要以纯的和结晶形状生产阿托伐他汀，以便使制剂符合准确的药物要求和规范。此外，生产阿托伐他汀的方法需要是能进行大规模生产的。另外，人们希望，其产物应该处于能快速过滤及易于干燥的状态。最后，经济上希望产物在长期贮存时是稳定的，不需要特别的贮存条件。我们现在惊异地和出乎想像地发现了阿托伐他汀的新颖晶形。所以，本发明4是供了称为晶形V，VI,VII，VIII,IX,X，XI，XII,XIII,XIV,XV，XVI，xvn,xvni及xix的新晶形的阿托伐他汀。阿托伐他汀的这些新晶形是更纯的、更稳定的，或具有比无定形产物更先进的制造性能。发明概述因此，本发明涉及晶形V阿托伐他汀及其水合物，它们以x-射线粉末衍射图表征，而该衍射图以26和大于10%的相对强度表示，用带有CuK。辐射的岛津衍射仪测定<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>a264.9(宽)的相对强度为9此外，下列以26值表示的晶形V阿托伐他汀的X-射线粉末衍射图用Inel(毛细管)衍射仪测定265.06.17.58.4(宽)8.7(宽)9.916.719.021.2此外，本发明涉及晶形V阿托伐他汀及其水合物，它们以下列固态"C核磁共振(ssNMR)波谱表征，其中化学位移以百万分之几表示<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>另外，本发明涉及晶形V阿托伐他汀及其水合物，它们以下列具有峰值的拉曼光镨表征，而拉曼光谱以cm-1表示306216521604152814781440141313971368115810341001825245224130在本发明的第一方面的优选实施方案中，晶形V阿托伐他汀是三水合物。在第二方面，本发明涉及晶形VI阿托伐他汀及其水合物，它们用下列X-射线粉末衍射图表征，而该衍射图以26及大于10%的相对强度表示，用带有CuK。辐射的岛津衍射仪测定<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>此外，下列以26值表示的晶形VI阿托伐他汀的X-射线粉末衍射图用Ind(毛细管)衍射仪测定<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>还有，本发明涉及晶形VI阿托伐他汀及其水合物，它们用下列固态13c核磁共振波谱表征，其中化学位移以百万分之几表示分布化学位移C12或C25176.5C16或C12或C25168.2C16或C12或C25163.1C16或C12或C25159.8芳香碳136.8C2画C5，C13画C18127.8C19隱C24，C27-C32122.3118.8113.7C8，C1088.2C8，C1079.370.5亚曱基碳43.3C6，C7，C9，C1136.931.9C33，C3425.9C33,C3422.5在第三方面，本发明涉及晶形VII阿托伐他汀及其水合物，它们用下列X-射线粉末衍射图表征，而该衍射图以26及大于10%的相对强度表示，用带有CuK。辐射的岛津衍射仪测定26相对强度(>10%)a8.67610.27012.4(宽)1212.8(宽)1517.62018.3(宽)4319.310022,2(宽)1423.4(宽)2323.8(宽)2625.5(宽)16此外，下列以26值表示的晶形VII阿托伐他汀的X-射线粉末衍射图用Inel(毛细管)衍射仪测定268,710.212.412.917.618.419.422.223.523.925.6VII阿托伐他汀及其水合物，它们用下列固态C核磁共振波谱表征，其中化学位移以百万分之几表示分布化学位移C12或C25186.5C12或C25183.3C12或C25176.8C16166.5159.2芳香碳137.6C2隱C5,C13-C18128.3C19-C24,C27-C32122.3119.2C8，C1074.5C8，C1070.3C8,C1068.3C8,C1066.2亚曱基碳43.5C6,C7,C9，C1140.3C33,C3426.3C33,C3424.9C33,C34.20.2另外，本发明涉及晶形VII阿托伐他汀及其水合物，它们以下列具有峰值的拉曼光语表征，而拉曼光谱以cm"表示<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>在本发明的第三方面的优选实施方案中，晶形VII阿托伐他汀是倍半水合物。在第四方面，本发明涉及晶形VIII阿托伐他汀及其水合物，它们用下列x-射线粉末衍射图表征，而该衍射图以2e及大于10%的相对强度表示，用带有CuK。辐射的岛津衍射仪测定26相对强度(>10%)a7.5619.22910.01612.11012.8613.8415.11316.7(宽)6418.6(宽)10020.3(宽)7921.22421.93022.41925.83326.52027.4(宽)3830.520a2612.8的相对强度是6，而2613.8的相对强度是4。此外，下列以2e值表示的晶形vm阿托伐他汀的x-射线粉末衍射图用Inel(毛细管)衍射仪测定26~~^~~9.310.112.212.813.815.116.6-16.918.5-18.920.2-20.621.322.022.525.926.527.4(宽)30.6还有，本发明涉及晶形VIII阿托伐他汀及其水合物，它们用下列固态C核》兹共振波谱表征，其中化学位移以百万分之几表示分布化学位移C12或C25186.1C12或C25179.5C16167.9C16161.0芳香碳139.4C2-C5,C13-C18132.9C19画C24,C27-C32128.7124.7121.8116.6C8，C1067.0亚曱基碳43.3C6,C7，C9,C11C33,C3426.7C33，C3424.7C33,C3420.9C33,C3420.1另外，本发明涉及晶形VIII阿托伐他汀及其水合物，它们以下列具有峰值的拉曼光谱表征，而拉曼光语以cm"表示4立曼光谱-30652923165816031531151014811413997121在本发明的第四方面的优选实施方案中，晶形VIII是二水合物。在第五方面，本发明涉及晶形IX阿托伐他汀及其水合物，它们用下列X-射线粉末衍射图表征，而该衍射图以26及大于10%的相对强度表示，用带有CuK。辐射的岛津衍射仪测定<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>此外，下列以2e值表示的晶形ix阿托伐他汀的x-射线粉末衍射图用Inel(毛细管)衍射仪测定269.09.410.0-10.5(宽)11.8匿12,0(宽)16.9n.5(宽)19.4(宽)21.6(宽)22.6(宽)23.2(宽)29.4(宽)在第六方面，本发明涉及晶形X阿托伐他汀及其水合物，它们用下列X-射线粉末衍射图表征，而该衍射图以26及大于10%的相对强度表示，用带有CuK。辐射的岛津衍射仪测定26相对强度(>10%)4.7355.2245.8116.9137.9539.2569.55010.3(宽)1311.82016.11316,93919.110019.87121.44922.3(宽)3623.7(宽)3724.41528.731此外，下列以26值表示的晶形X阿托伐他汀的X-射线粉末衍射图用Inel(毛细管)衍射仪测定264.75.25.86.97.99.29.610.2-10,411.916.216.919.119.921.522.3-22.623.7-24.0(宽)24.528.8还有，本发明涉及晶形X阿托伐他汀及其水合物，它们用下列固态13。核磁共振波谱表征，其中化学位移以百万分之几表示分布_化学位移C12或C25187.0C12或C25179.5C16165.5C16_159.4芳香碳_137.9C2画C5，C13-C18134,8C19-C24,C27-C32129.4127.9123.2119.9C8,C10_71.1亚曱基碳43.7C6，C7，C9，C1140.9C3326,425.3C3420.318.3另外，本发明涉及晶形X阿托伐他汀及其水合物，它们以下列具有峰值的拉曼光谱表征，而拉曼光谱以cm"表示拉曼光谱30622911165016031525147814111369124011581034999824116在本发明的第六方面的优选实施方案中，晶形X阿托伐他汀是三水合物。在第七方面，本发明涉及晶形XI阿托伐他汀及其水合物，它们用下列X-射线粉末衍射图表征，而该衍射图以26及大于10%的相对强度表示，用带有CuKa辐射的岛津衍射仪测定26相对强度(>10%)10.8(宽)5812.01213.51116.55217.6-18.0(宽)3519.78222.310023.22624.42825.81726.53027.33128.71929.51230.9(宽)1732.8(宽)1133.6(宽)1536.0(宽)1538.5(宽)14在第八方面，本发明涉及晶形XII阿托伐他汀及其水合物，它们用下列X-射线粉末衍射图表征，而该衍射图以26及大于10%的相对强度表示，用带有CuKa辐射的岛津衍射仪测定<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>此外，下列以26值表示的晶形XII阿托伐他汀的X-射线粉末衍射图用Inel(毛细管)衍射仪测定265.47.78.18.68.910.010.512.614.0(宽)16.217.919.420.921.822.5隱22.8(宽)24.425.626.427.2另外，本发明涉及晶形XII阿托伐他汀及其水合物，它们以下列具有峰值的拉曼光谱表征，而拉曼光谱以cm"表示在第九方面，本发明涉及晶形XIII阿托伐他汀及其水合物，它们用下列X-射线粉末衍射图表征，而该衍射图以26及大于10%的相对强度表示，用带有CuKa辐射的岛津衍射仪测定<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>在第十方面，本发明涉及晶形XIV阿托伐他汀及其水合物，它们用下列x-射线粉末衍射图表征，而该衍射图以2e及大于10%的相对强度表示，用带有CuKa辐射的BrukerD5000衍射仪测定<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>在第十一方面，本发明涉及晶形XV阿托伐他汀及其水合物，它们用下列X-射线粉末衍射图表征，而该衍射图以26及大于10%的相对强度表示，用带有CuK。辐射的BrukerD5000衍射仪测定26相对强度(>10%)5.7266.1216.8187.5398.1398.5429.53310.5(宽)1819.1-19.6(宽)32在第十二方面，本发明涉及晶形XVI阿托伐他汀及其水合物，它们用下列X-射线粉末衍射图表征，而该衍射图以26及大于10%的相对强度表示，用带有CuK。辐射的BrukerD5000衍射^f义测定26相对强度(>10%)5.2376.4347.51008.77910.5(宽)1912.0(宽)1012.7(宽)1716.72618.3(宽)2719.52320.1-20.4(宽)3721.2-21.9(宽)3222.9匿23.3(宽)3824.4-25.0(宽)35此外，下面的以2e表示的晶形xvi阿托伐他汀的x-射线粉末衍射图在带有CuK。辐射的岛津衍射仪上测定267,68.810.212.516.818.219.320.523.024,8此外，下列以26表示的晶形XVI阿托伐他汀的X-射线粉末衍射图用Inel(毛细管)衍射仪测定265.16.27.38.710.2(宽)12.0(宽)12.7(宽)16.718.0(宽)19.5(宽)20.0-20.5(宽)21.5-21.6(宽)22.9-23.3(宽)24.0-25.0(宽)在第十三方面，本发明涉及晶形XVII阿托伐他汀及其水合物，它们用下列X-射线粉末衍射图表征，而该衍射图以26及大于10%的相对强度表示，用带有CuKa辐射的BmkerD5000衍射仪测定<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>在第十四方面，本发明涉及晶形xvm阿托伐他汀及其水合物，它们用下列x-射线粉末衍射图表征，而该衍射图以2e及大于10%的相对强度表示，用带有CuIU辐射的BrukerD5000衍射仪测定<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>此外，下面的以26表示的晶形xvm阿托伐他汀的x-射线粉末衍射图在带有CuK。辐射的岛津衍射仪上测得267.79.39.912.216.818.5此外，下列以26值表示的晶形XVIII阿托伐他汀的X-射线粉末衍射图用Inel(毛细管)衍射仪测定267.99.2(宽)9.8(宽)12.2(宽)16.7(宽)18.5在第十五方面，本发明涉及晶形XIX阿托伐他汀及其水合物，它们用下列X-射线粉末衍射图表征，而该衍射图以26及大于10%的相对强度表示，用带有CuK。辐射的BrukerD5000衍射仪测定26相对强度(>10%)5,2326.3287.01008.67410.534U.6(宽)2612.7(宽)3514.01516.7(宽)3018.98620.89423.6(宽)3825.5(宽)32作为HMG-GoA还原酶抑制剂，阿托伐他汀的新颖晶形是血脂过高症及血胆固醇过高症的有用的治疗剂，以及治疗骨质疏松症和阿耳茨海默病的治疗剂。本发明的又一实施方案是在上述治疗方法中能以单位剂量形式给药有效数量的晶形V、晶形VI、晶形VII、晶形VIII、晶形IX、晶形X、晶形xi、晶形xn、晶形xni、晶形xiv、晶形xv、晶形xvi、晶形xvn、晶形xm或晶形xix阿托伐他汀的药物组合物。最后，本发明涉及生产晶形v、晶形vi、晶形vn、晶形vni、晶形ix、晶形x、晶形xi、晶形xn、晶形xm、晶形xiv、晶形xv、晶形xvi、晶形xvn、晶形xvm或/曰形xix阿托伐他汀的方法。附图的简要描述本发明用下列非限制性实施例进一步进行描述，这些实施例参考附图1-35，它们的简要i兑明如下。图1在岛津XRD-6000衍射仪上测定的晶形V阿托伐他汀的衍射图。图2在岛津XRD-6000衍射仪上测定的晶形VI阿托伐他汀的衍射图。图3在岛津XRD-6000衍射仪上测定的晶形VII阿托伐他汀的衍射图。图4在岛津XRD-6000衍射仪上测定的晶形VIII阿托伐他汀的衍射图。图5在岛津XRD-6000衍射仪上测定的晶形IX阿托伐他汀的衍射图。图6在岛津XRD-6000衍射仪上测定的晶形X阿托伐他汀的衍射图。图7在岛津XRD-6000衍射仪上测定的晶形XI阿托伐他汀的衍射图。图8在岛津XRD-6000衍射仪上测定的晶形XII阿托伐他汀的衍射图。图9在岛津XRD-6000衍射仪上测定的晶形XIII阿托伐他汀的衍射图。图10在BrukerD5000衍射仪上测定的晶形XIV阿托伐他汀的衍射图。图11在BrukerD5000衍射仪上测定的晶形XV阿托伐他汀的衍射图。图12在BmkerD5000衍射仪上测定的晶形XVI阿托伐他汀的衍射图。图13在BrukerD5000衍射仪上测定的晶形XVII阿托伐他汀的衍射辱。图14在BmkerD5000衍射仪上测定的晶形XVIII阿托伐他汀的衍射图。图15在BrukerD5000衍射仪上测定的晶形XIX阿托伐他汀的衍射图。图16在InelXRG-3000衍射仪上测定的晶形V阿托伐他汀的衍射图。图17在InelXRG-3000衍射仪上测定的晶形VI阿托伐他汀的衍射图。图18在InelXRG-3000衍射仪上测定的晶形VII阿托伐他汀的衍射图。图19在InelXRG-3000衍射仪上测定的晶形VIII阿托伐他汀的衍射图。图20在InelXRG-3000衍射仪上测定的晶形IX阿托伐他汀的衍射图。图21在InelXRG-3000衍射仪上测定的晶形X阿托伐他汀的衍射图。图22在InelXRG-3000衍射仪上测定的晶形XII阿托伐他汀的衍射图。图23在InelXRG-3000衍射仪上测定的晶形XVI阿托伐他汀的衍射图。图24在InelXRG-3000衍射仪上测定的晶形XVIII阿托伐他汀的衍射图。图25用星号识别的晶形V阿托伐他汀的带有旋转边带的固态13C核磁共振图26用星号识别的晶形VI阿托伐他汀的带有旋转边带的固态13C核磁共振图27用星号识别的晶形VII阿托伐他汀的带有旋转边带的固态"C核磁共振图28用星号识别的晶形VIII阿托伐他汀的带有旋转边带的固态"C核磁共振谱。图29晶形X阿托伐他汀的固态13C核磁共振镨。图30晶形V的拉曼光谱。图31晶形VI的拉曼光谱。图32晶形VII的拉曼光谱。图33晶形vni的拉曼光谱。图34晶形X的拉曼光语。图35晶形XII的拉曼光谱。本发明的详细描述晶形v、晶形vi、晶形vn、晶形vm、晶形ix、晶形x、晶形xi、晶形xn、晶形xin、晶形xiv、晶形xv、晶形xvi、晶形xvn、晶形xvni及晶形xix可以用它们的x-射线粉末衍射图、它们的固态核磁共振波谱(NMR)，和/或它们的拉曼光谱进行表征。x-射线粉末衍射晶形v,vi,vn,vin,ix,x,xi,xn,xni,xiv,xv,xvi,xvn,xvni和XIX晶形v,vi,vn,vin，ix，x，xi,xn，xni,xiv，xv,xvi，xvn，xvm或XIX阿托伐他汀用它们的X-射线粉末衍射图进行表征。因此，晶形V,VI,VII,VIII,IX,X，XI,XII,或XIII用带有CuKcc辐射的岛津XRK-6000X-射线粉末衍射仪进行测定。此仪器装有精细聚焦x-射线管。管的电压和电流命别设置在40KV和40mA。发散和散射狭缝设置在1°，接收狭缝设置在0.15rhm。用Nal闪烁检测器检测已衍射的辐射。采用从2.5至40°26的6-26连续扫描，速度3°/分钟(0.4秒/0,02°,每步)，每天分析硅标准以检测仪器的对准。晶形XIV,XV,XVI,XVII,XVIII及XIX的X-射线衍射图在BrukerD5000衍射仪上测定，此仪器采用铜辐射、固定狭缝(l.O,1.0,0.6mm)及Kevex固态检测器。采用步长0.04度和步时1.0秒、以26从3.0至40.0度收集数据。应该注意BrukerInstruments收购了Siemans;因此，BrukerD5000仪实际4i与SiemansD5000相同。晶形V，VI,VII,VIII,IX,X，XII，XVI和XVIII的X-射线衍射图也在Inel衍射仪上进行测定。X-射线衍射分析在InelXRG-3000衍射仪上进行，它装备带有120度的26范围的弯曲位置灵敏(CPS)捡测器。真实的时间数据用CuK。辐射收集，它起始于约4°26，分辨率为0.03°26，管子电压和电流分别设置在40KV和30mA。将它们装入薄壁玻璃毛细管而制备供分析的样品。每个毛细管安装在马达驱动的测角仪头上，使得在收取数据时毛细管能旋转。每天用硅参考标准校正仪器。可提供晶形的Inel衍射图示于图中，不进行基线减去。从这些衍射图计算强度属于本
技术领域：
的技艺，它包括采用基线减去法计算背景散射(例如由毛细管的散射)。为了在岛津或Bruker仪器上进行像这里所报导的测定使用的仪器，典型地将样品放入一个具有一个孔穴的固定器中。样品粉末用玻璃滑板或相当物挤压，以保证无规表面和合适的样品高度。然后将样品固定器放入仪器(岛津或Bruker)中。X-射线束源安置在样品之上，开始时相对于固定器平面成小角度，然后通过弧移动，使入射束与固定器平面之间的角度连续增大。与这种X-射线粉末分析相联系的测量差异是由于一系列因素引起的，包括(a)样品制备中的误差(例如样品高度)，(b)仪器误差(例如平直样品误差)，(c)校正误差，(d)操作者误差(包括当测定峰位置时产生的那些误差)，及(e)优选的定向。校正误差及样品高度误差经常导致全部峰以相同方向移动，而且数量相同。在平直固定器头上的样品高度的细小差异，导致在XRPD峰位置上的大转位。系统研究表明，使用岛津XRD-6000在典型的Bragg-Brentano构型中，lmm的样品高度差异导致如1°26高的峰位移(Chen等人，J.PharmaceuticalandBiomedicalAnalysis,2001;26:63)这些位移可以以X-射线衍射图识别，并可通过对位移进行补偿(对全部的峰位置值使用系统改正因子)或通过再校正仪器而消除，与之相反，在这里使用的Inel仪器把样品放在毛细管中，毛细管位于仪器的中心。这使样品高度误差(a')和优选的定向(e)最少。因此，当使用毛细管时，不能用手建立样品高度，来自Inel测量的峰定位，比得自岛津或Bruker仪器的那些一般地更准确。如上所述，可以修正得自各种仪器的测量，方法是采用系统改正因子使峰位置达到符合。通常，这一改正因子将使峰位置从岛津和Bruker带到与Inel符合，而且将在0~0.2°26的范围内。表1列出了晶形V-XIV阿托伐他汀的相对强度>10o/。的样品中的2e及全部衍射线的相对强度。表中所列的数字是全面的数字。表1晶形V~XIX的相对强度大于10%的全部衍射线的强度和峰位置(在岛津衍射仪上测定)<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>*宽a晶形V的264.9(宽)的相对强度是9;晶形VI的2613.8的相对强度是9;晶形VIII的2312.8的相对强度是C，而2813.8的相对强度是4;以及晶形XII的2613.9(宽)的相对强度是9，而2627.1的相对强度是8。<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>21.36421.655_22.045_晶形XIV，XV，XVI,XVII,XVIII及XIX在BruckerD-5000衍射仪上测定。a晶形V的264.9(宽)的相对强度是9;晶形VI的2S13.8的相对强度是9;晶形VIII的2612.8的相对强度是6,而2613.8的相对强度是4;以及晶形XII的2613.9(宽)的相对强度是9，而2627.1的相对强度是8。因为仅知道阿托伐他汀的19种晶形，所以每种晶形通过与其他晶形的X-射线粉末衍射不同的线或图的综合，而识别和区分。例如，表2列出晶形V-XIX阿托伐他汀的2e峰的综合，即一组每种晶形独特的X-射线衍射线，公开在美国专利5969156和6121461的晶形I-IV阿托伐他汀都被包括以作比较。表2:晶形IXIX的26峰的独特综合<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>*宽晶形I-XIII在岛津XRD-6000衍射仪上测定'晶形XIV~XIX在BmkerD50001衍射仪上测定。晶形II的26峰值来自美国专利5969156。200710159855.9转溢齿被39/525t固态核磁共4泉(NMR)方法固态13CNMR波谱在270或360MHzTecmag仪器上获得。带魔角的高功率质子去耦和交叉极化，在约4.7~4.2KHz或4.6~4.0KHz的自旋用于68MHz(13C频率)数据收集，在约4.9-4.4KHz的自旋用于91Hz(13C频率)数据收集。使用KBr的Br信号通过检测侧带而调节魔角。将样品装入7mmDoty转子中并用于每次实验。除了其化学位移是不定的晶形X外，将化学位移外参比至金刚石。表3显示晶形V,VI,VII,VIII和X阿托伐他汀的固态NMR波谱。表3晶形V,VI,VII,VIII及X阿托伐他汀的化学位移化学位移VVIvnVIEX185.7186.5186.1187.0183.3179.5176.8176.5176.8179.5166.9168.2166.5167.9165.5163.1161.0159.8159.2159.4138.7136.8137.6139.4137.9136.3132.9134.8133.0129.4128.4127.8128.3128.7127.9124.7123.2122.0122.3122.3121.8118.8119.2119.9117.0116.3116.6113.788.274.579.370.570.371.168.068.367.066.243.143.343.543.343.740.336,940.931.925.625.926.326.726.424.924.725.322.520.220.920.319.920.1^_18.3晶形V,VI,VII,VIII及X:这里列出了超过20的相对峰强度(4.5,4.6,4.7或4.9KHzCPMAS)。用两种不同魔角自旋速度测定自旋边带而获得波谱。晶形X:这里列出了超过20的相对峰强度(5.0KHzCPMAS)〕表4晶形I~VIII及X的独特固态NMR峰<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>200710159855.9势溫44立曼光i脊方法拉曼光i昝在与NicoletMagna860傅里叶变换红外光谱仪接口的拉曼附件上获得。此附件采用1064rnn的激发波长及约0.45W掺钕的钇铝柘榴石(Nd:YAG)激光器功率。此光谱代表需要4cm-1分辨率的64或128共加扫描。为进行分析，通过将一部分放入5mm直径玻璃管中和将此管安置入光谱仪中而准备好样品。在使用时用硫和环己烷校准光谱仪(的波长)。表5表示晶形V,VI,VII,VIII,X和VII阿托伐他汀的拉曼光谱。表5晶形V，VI,VII,VIII,X及XII阿托伐他汀的拉曼峰<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>示出了超过20的相对峰强度。表6列出晶形V,VI,VII,VIII,X及XII阿托伐他汀的独特拉曼光诤峰，即仅有一种其他晶形具有带士4cm"的峰。在晶形VI和X的情况时，老是峰的独特综合。晶形I~IV阿托伐他汀被包括以便比较。表6晶形I~VIII,X和XII的独特拉曼峰<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>本发明的晶形V~XIX阿托伐他汀可以以无水形式以及水合物形式和溶剂化物形式存在。通常，水合形式与非水合形式相当，将它包括在本发明的范围内。晶形XIV含有约6摩尔的水。优选的是，晶形XIV含6摩尔的水。晶形V、X及XV阿托伐他汀含约3摩尔的水。优选的是，晶形V、X及XV阿托伐他汀含3摩尔的水。晶形VII含约1.5摩尔的水。优选的是，晶形VII阿托伐他汀含1.5摩尔的水。晶形VIII含约2摩尔的水。优选的是，晶形VIII阿托伐他汀含2摩尔的水。晶形XVI~XIX可以以溶剂化物存在。本发明的阿托伐他汀的晶形，具有相当X-射线粉末衍射图、ssNMR或拉曼光谱的，不论水合和/或溶剂化的程度，均在本发明的范围内。通常，晶形物能具有优越性能。多晶形物、溶剂化物或水合物以其晶体结构和性能定义。可以由X-射线数据获得晶体结构或由其他数据推测其晶体结构。通过试验而测定其性能。化学式和化学结构并不描述或提出任何特别的多晶的或晶态的水合物形式的晶体结构。人们由化学式不能查明任何具体晶形，化学式也不能告知如何鉴定任何特别结晶固态形式或描述其性能。鉴于化合物能以三种状态-固态、液态和气态存在，但晶状固态仅以固态存在。一旦化合物被溶解或被熔化，则此固态结晶形状被破坏，并且不再存在(WellsJ.I.,AultonM.E.Pharmaceutics.The'SsienceofDosageFormDesign.Reformulation,AultonM.E.ed.,ChurchillLivingstone.1988;13:237)。在这里描述的阿托伐他汀的新晶形具有优越性能。晶形VII具有良好的化学稳定性。可与晶形I相比拟(公开在美国专利5969156)。因为阿托伐他汀的非晶形不是化学稳定剂，所以这是一种明显优点，这会转变为高的贮藏寿命及较长截止时间。晶形VII能由丙酮/水中制得，而晶形I由更毒的曱醇/水体系中制得。晶形VII是倍半水合物，含较少的水，这意味单位重量的晶形VII含有更多的阿托伐他汀分子，意味它有更高效力。材料以工业规模形成良好片剂的能力取决于各种药物物理性能，如描述于HiestandH.及SmithD.,IndicesofTabletingPerformance,PowderTechnology,1984;38:145-159中的成片指数。这些指数用于鉴别具有优异成片性能的阿托伐他汀钙的晶形。这种指数中的一种是脆性破裂指数(BFI),形i的BFi值为o.81。因此，晶形vn比晶形i脆性小，这较低的脆性表明更易制造制成药片。晶形VIII也比晶形I含较少的水(二水合物与三水合物比较)，因此1克晶形VIII含有更多的阿托伐他汀分子。晶形X的优点在于，它能由较低毒性的异丙酮(IPA):水体系中制得，因而避免使用更毒的甲醇水体系。晶形XII具有最高熔点(210.6)。因为高熔点与在高温下的稳定性相关，这意味这一晶形在接近熔点的温度下是最稳定的。当采用包括高温的制法时高熔点晶形会是优越的。晶形XII也是由较小毒性的四氢呋喃(THF)/水体系中制得。晶形XIV采用较低毒性的THF/水体系制得。本发明提供制备晶形V-XIX阿托伐他汀的方法，此方法包括将阿托伐他汀在生成晶形V-XIX阿托伐他汀的条件下从在溶剂中的溶液结晶出来。生成晶形V-XIX阿托伐他汀的精确条件可以由实验确定，它仅能给出许多在实践中已发现适用的方法。本发明的化合物能够制得，并能以众多的口服和非肠道剂型给药。因此，本发明的化合物能通过注射给药，即静脉内注射、肌内注射、皮内注射、皮下注射、十二指肠内注射，或腹膜内注射。此外，本发明的化合物能通过吸入给药，例如鼻内给药。另外，本发明的化合物能经皮给药。本领域技术熟物上可接受的盐。为从本发明化合物制备药物组合物，药物上可接受的载体可以是固态的，也可以是液态的。固态制剂包括粉末、片剂、丸剂、胶嚢、扁嚢剂、栓剂及可分散颗粒。固态载体可以是一种或多种起稀释剂、芳香剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘结剂、防腐剂、药片崩解剂或胶嚢化物作用的物质。在粉末中，此载体是研细的固体，它存在于与研细的活性成份的混合物中。在片剂中，活性成份以合适比例与具有必需粘结性能的载体混合一并被压制成所希望的形状和大小。粉末和片剂优选含有自2或10%至约70%的活性化合物。适用的载体是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、蔗糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、曱基纤维素、羧曱基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂、等等。术语"制剂"意指包括带有胶嚢化物的活性化合物的配制物，胶嚢化合物作为载体，生成胶嚢，在胶嚢(带有或者没带有其他载体)中活性组分^皮载体包围，因此活性组分与载体互相联系。扁嚢剂和锭剂相似地也包括在内。片剂、粉末、胶嚢、丸剂、扁嚢剂和锭剂可用作适于口服的固态剂型。为制备栓剂，首先将低熔点蜡例如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔化，并将活性组分用例如搅拌方法均勻分散于其中。然后将熔融的均匀混合物倒入大小合适的模子中，使之冷却，由此使其固化。液态形状制剂包括溶液、悬浮液、滞留灌肠剂及乳剂，例如水或水-丙二醇熔液。为进行胃肠外的注射，液态制剂可制成在聚乙二醇水溶液中的溶液。适于口服的水溶液可通过将活性组分溶于水中并在需要时加入合适的着色剂、调味剂、稳定剂及增稠剂而制得。适用于口服的含水悬浮液可通过将研细的活性组分分散到含有粘稠物例如天然的或合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧曱基纤维素钠及其他公知悬浮剂的水中而制得。也包括那些欲仅在使用前把它们转变为液态口服制剂的那些固态制剂。这类液态剂型包括溶液、悬浮液及乳液。这些制剂除了活性组分外尚可含有着色剂、调味剂、稳定剂、緩沖剂、人造的或天然的甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂，等等。药物制剂优选是单位剂型。在这种剂型时，此制剂被再分为含适量活性组分的单位剂量。此单位剂型可以是已包装制剂，此包装物含有个别量的制剂，如已包装的胶嚢、片剂，和小瓶或安瓿中的粉末。单位剂型也可以是胶嚢、片剂、扁嚢剂、或锭剂本身，或者它可以是任何这些已包装剂型中适当的几个。在单位剂量制剂中活性组分的量，根据活性组分的具体应用和效力，可以在从0.5mg到100mg，优选在从2.5mg到80mg的范围内变化或调整。如果希望，此组合物也可含有其他相容的治疗剂。在作为血脂过多症和/或血胆固醇过多症的治疗剂使用和用作治疗骨质疏松症及阿耳茨海默病的药剂时，用于本发明治疗方法中的晶形V-XIX阿托伐他汀在开始阶段的给药剂量为每天约2.5mg~约80mg。每天的剂量范围约2.5ing-约20mg是优选的。但是，该剂量可根据病人的需要、-故治疗的病情的严重性及所采用的化合物而改变。对特殊情况其适合剂量的确定属于本领域技术人员的知识。通常，治疗以小于此化合物的最适剂量的较小剂量开始。然后，剂量以小增量而增大，直到达到在此情况下的最佳效果为止。如果希望，为了方便，在一天中每天的总剂量可再分为多^f分给药。实施例1[R-(R*，11*)]-2-(4-氟苯基)-P，5-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-lH-吡咯-l-庚酸半钙盐(晶形V-XIX阿托伐他汀)晶形V阿托伐他汀方法A将无定形阿托伐他汀钙(美国专利5273995)在乙腈/水(9:l)的混合物中制成淤浆，得到晶形V阿托伐他汀。方法B将晶形I阿托伐他汀(美国专利5969156)在乙腈/水(9:1)中于60。C下过夜，制成淤浆，过滤，空气干燥，得晶形V阿托伐他汀。方法C在乙腈/水(9:l)的蒸汽下使无定形阿托伐他汀钙(美国专利5273995)加压(stress)，得到晶形V阿托伐他汀。方法D将乙腈加至无定形阿托伐他汀钙(美国专利5273995)在四氢呋喃/水(9:l)中的溶液中，冷却，得到晶体V阿托伐他汀。方法E将乙腈加至无定形阿托伐他汀钙(美国专利5273995)在二曱基甲酰胺/水中的溶液中，快速蒸发，得到晶形V阿托伐他汀。方法F将无定形阿托伐他汀钙(美国专利5273995)扩散入乙腈/水(9:l)的蒸汽中，得到晶形V阿托伐他汀。晶形V阿托伐他汀，mpl71.4。C，三水合物。卡尔费歇尔分析4.88%(3摩尔的水)晶形VI阿托伐他汀方法A将无定形阿托伐他汀钙(美国专利5273995)放入含二曱基甲酰胺/水(9:l)的蒸汽大口瓶中20天，得到晶形VI阿托伐他汀。方法B将无定形阿托伐他汀钙(美国专利5273995)在二曱基曱酰胺/水中的溶液快速蒸发，得到晶形VI阿托伐他汀。方法C将用晶形VI接种的无定形阿托伐他汀钙(美国专利5273995)的二曱基曱酰胺/水(饱和)溶液快速蒸发得到晶形VI阿托伐他汀。晶形VI阿托伐他汀，mpl45.9"C晶形vn阿托伐他汀方法A将无定形阿托伐他汀钙(美国专利5273995)在丙S同/水(l:l)(5.8mg/ml)中的溶液搅拌过夜。将所形成的固化过滤，得到晶形VII阿托伐他汀。方法B将无定形阿托伐他汀钙(美国专利5273995)在丙酮/水(l:l)中的溶液在50°C下蒸发，得到晶形VII阿托伐他汀。方法C将无定形阿托伐他汀钙(美国专利5273995)在丙酮/水(l:l)中的饱和溶液用晶形VII阿托伐他汀接种，得到晶形VII阿托伐他汀。方法D将用晶形VII阿托伐他汀接种的无定形阿托伐他汀钩(美国专利5273995)在丙酮/水(l:l)中的饱和溶液快速蒸发，得到晶形VII阿托伐他汀。晶形VII阿托伐他汀，mpl95.9'C,1.5水合物。卡尔费歇尔分析2.34%(1.5摩尔的水)。晶形VIII阿托伐他汀方法A将无定形阿托伐他汀钙(美国专利5273995)在二甲基曱酰胺/水(饱和)(9:1)中的溶液，用晶形VII接种并蒸发，得到晶形VIII阿托伐他汀。方法B将无定形阿托伐他汀钙(美国专利5273995)在二曱基曱酰胺/水中的溶液快速蒸发，得到晶形VIII阿托伐他汀。晶形vm阿托伐他汀，mpl5rC，二水合物卡尔费歇尔分析2.98%(2摩尔的水)。晶形IX阿托伐他汀方法A将无定形阿托伐他汀钙(美国专利2"995)在丙酮/水(6:4)(3.4mg/ml)中的溶液在旋转蒸发器上进行蒸发。得到晶形IX阿托伐他汀。方法B将无定形阿托伐他汀钙(美国专利5273995)在丙酮/水(6:4)中的溶液过滤，用晶形IX接种，并在旋转蒸发器上蒸发，得到晶形IX阿托伐他汀。方法C将无定形阿托伐他汀钙(美国专利5273995)在丙酮/水(6:4)中的溶液搅拌0.5小时，过滤，并在旋转蒸发器上蒸发以浓缩此溶液，在真空炉中干燥，得到晶形IX阿托伐他汀。晶形X阿托伐他汀方法A将无定形阿托伐他汀钙(美国专利5273995)在异丙醇/水(9:l)中的淤浆搅拌几天，过滤，空气干燥，得到晶形X阿托伐他汀。方法B将无定形阿托伐他汀钙(美国专利5273995)在异丙醇/水(9:l)中的淤浆搅拌5天，过滤，空气干燥，得到晶形X阿托伐他汀。方法C将无定形阿托伐他汀钙(美国专利5273995)在异丙醇/水(9:l)中的饱和溶液搅拌2天，过滤，空气干燥，得到晶形X阿托伐他汀。晶形X阿托伐他汀，mpl80.rc，三水合物卡尔费歇尔分析5.5%(3.5摩尔的水)。晶形XI阿托伐他汀将无定形阿托伐他汀钙(美国专利5273995)在乙腈/水(9:l)中的溶液过滤，使之慢慢蒸发，得到晶形XI阿托伐他汀。晶形XII阿托伐他汀将晶形I阿托伐他汀钙(美国专利5969156)在四氢呋喃/水(2:8)中^90。C下搅拌5天，过滤，空气干燥，得到晶形XII阿托伐他汀。晶形XII阿托伐他汀，mp210.6°C晶形xin阿托伐他汀将晶形I阿托伐他汀钙(美国专利5969156)加至10ml2:8水:曱醇中，在小瓶的底部留下一层固体。将此淤浆在约7(TC加热5天，除去上层清液，将固体空气干燥，得到晶形XIII阿托伐他汀。晶形XIV阿托伐他汀将无定形阿托伐他汀钙(美国专利5273995)lg在环境温度下在45ml异丙醇/5ml水(9:l)中制成淤浆放置3星期。把此混合物过滤，经在环境温度下千燥后得到晶形XIV阿托伐他汀。其差示扫描量热法(DSC)表明，在约60。C(峰值)随后又在约150。C下熔融，发生慢的去溶剂化。燃烧分析表明，此化合物是六水合物。热重量分析-红外光谱法(TG-IR)表明，此化合物含水，卡尔费歇尔分析表明，此化合物含5.8%的水。晶形XV阿托伐他汀将无定形阿托伐他汀钩(美国专利5273995)lg在环境温度下在45ml乙腈/5ml水(9:l)中制成淤浆放置3星期。把此混合物过滤，经在环境温度下干燥后得到晶形XV阿托伐他汀。其差示扫描量热法(DSC)表明，在约78。C(峰值)随后又在约165。C下熔融，发生慢的去溶剂化。燃烧分析表明，此化合物是三水合物。TG-IR表明，此化合物含水。晶形XVI阿托伐他汀将无定形阿托伐他汀钙(美国专利5273995)lg在室温下在9:l的乙腈/水中制成淤浆放置约l天。把此混合物过滤，经在环境温度下干燥后得到晶形XVI阿托伐他汀。DSC表明，在72。C的峰值温度下存在宽广的吸热，而且存在开始温度为164。C的吸热。热重量分析(TGA)表明，在30。C-16(TC总重量损失约为7%。燃烧分析，TGA,和卡尔费歇尔分析(它说明含7.1%的水)表明，此化合物是四水合物/乙腈溶剂化物。晶形xvn阿托伐他汀将无定形阿托伐他汀钾(美国专利5273995)0.5g在室温下在含5ml9:;i二曱基甲酰胺(DMF)/水的25ml乙腈中制成淤浆放置约两天。把此混合物过滤，经在环境温度下千燥后得到晶形XVII阿托伐他汀。DSC显示多次宽广吸热，这表明此化合物是溶剂化物。晶形xvni阿托伐他汀将0.5g晶形xvi阿托伐他汀在室温下干燥约i天，得到晶形xvin阿托伐他汀。DSC显示在低温下的宽广吸热，这表明此化合物是溶剂合物。卡尔费歇尔分析表明此化合物含4.4%的水。晶形XIX阿托伐他汀将无定形阿托伐他汀钙(美国专利5273995)0.4g在室温下在4ml曱乙酮中制成淤浆放置7天。把此混合物过滤，经在环境温度下干燥后得到晶形XIX阿托伐他汀。DSC表明，在约50。C(峰值)随后又在约125。C下熔融，发生慢的去溶剂化。TGA分析表明，此化合物是溶剂化物，此溶剂化物在低温下去溶剂化。权利要求1.一种具有用CuKα辐射测定的X-射线粉末衍射图的晶形V阿托伐他汀或其水合物，此衍射具有下列2θ值4.9(宽)、6.0、7.0、8.0(宽)、8.6、9.9、16.6、19.0及21.1。2.—种具有用CuKoc辐射测定的X-射线粉末衍射图的晶形VI阿托伐他汀或其水合物，此衍射具有下列26值7.2、8.3、11.0、12.4、13.8、16.8、18.5、19.7(宽)、20,9及25.0。3.—种具有用CuK。辐射测定的X-射线粉末衍射图的晶形VIII阿托伐他汀或其水合物，此衍射具有下列26值7.5、9.2、10.0、12.1、12.8、13.8、15.1、16.7(宽)、18.6(宽)、20.3(宽)、21.2、21.9、22.4、25.8、26.5、27.4(宽)及30.5。4.一种具有用CuK。辐射测定的X-射线粉末衍射图的晶形IX阿托伐他汀或其水合物，此衍射具有下列26值8.8、9.4(宽)、11.2-11.7(宽)、16.7、17.5(宽)、19.3(宽)、21.4(宽)、22.4(宽)、23.2(宽)及29.0(宽)。5.—种具有用CuKa辐射测定的X-射线粉末衍射图的晶形X阿托伐他汀或其水合物，此衍射具有下列26值4.7、5.2、5.8、6.9、7.9、9.2、9.5、10.3(宽)、11.8、16.1、16.9、19.1、19.8、21.4、22.3(宽)、23.7(宽)、24.4及28.7。6.—种具有用CuKa辐射测定的X-射线粉末衍射图的晶形XI阿托伐他汀或其水合物，此衍射具有下列26值10.8(宽)、12.0、13.5、16.5、17.6-18.0(宽)、19.7、22.3、23.2、24.4、25.8、26.5、27.3、28.7、29.5、30.9(宽)、32.8(宽)、33.6(宽)、36.0(宽)及38.5(宽)。7.—种具有用CuK。辐射测定的X-射线粉末衍射图的晶形XII阿托伐他汀或其水合物，此衍射具有下列26值:5.4、7.7、8.0、8.6、8.9、9.9、10.4(宽)、12.5、13.9(宽)、16.2、17.8、19.4、20.8、21.7、22.4-22.6(宽)、24.3、25.5、26.2及27.1。8.—种具有用CuKa辐射测定的X-射线粉末衍射图的晶形XIII阿托伐他汀或其水合物，此衍射具有下列26值8.4、8.9、15.7(宽)、16.4(宽)、17.6(宽)、18.1(宽)、19.7(宽)、20.8(宽)及23.8(宽)。9.一种具有用CuK。辐射测定的X-射线粉末衍射图的晶形XIV阿托伐他汀或其水合物，此衍射具有下列26值:5.4、6.7、7.7、8.1、9.0、16.5(宽)、17.6(宽)、18.0-18.7(宽)及19.5(宽)。10.—种具有用CuKa辐射测定的X-射线粉末衍射图的晶形XV阿托伐他汀或其水合物，此衍射具有下列26值5.7、6.1、6.8、7.5、8.1、8.5、9.5、10.5(宽)及19.1-19.6(宽)。11.一种具有用CuK。辐射测定的X-射线粉末衍射图的晶形XVI阿托伐他汀或其水合物，此衍射具有下列26值5.2、6.4、7.5、8.7、10.5(宽)、12,0(宽)、12,7(宽)、16.7、18.3(宽)、19.5、20.1隱20.4(宽)、21.2-21.9(宽)、22.9-23.3(宽)，及24.4-25.0(宽)。12.—种具有用CuKa辐射测定的X-射线粉末衍射图的晶形XVII阿托伐他汀或其水合物，此衍射具有下列26值5.0、6.1、7.3、7,9、8.5、9.1、10.0、12.1(宽)、14.8、16.0-16.5(宽)、17.5(宽)、19.0(宽)、19.5、20.2(宽)、21.3、21.6及22.0。13.—种具有用CuKa辐射测定的X-射线粉末衍射图的晶形XVIII阿托伐他汀或其水合物，此衍射具有下列26值8.0、9.2(宽)、9.7(宽)、12.1、16.6(宽)及18.5。14.一种具有用CuKa辐射测定的X-射线粉末衍射图的晶形XIX阿托伐他汀或其水合物，此衍射具有下列26值5.2、6.3、7.0、8.6、10.5、1L6(宽)、12.7(宽)、14.0、16.7(宽)、18.9、20.8、23.6(宽)及25.5(宽)。全文摘要本发明描述了用X-射线粉末衍射、固态NMR和/或拉曼光谱表征的称为晶形V、晶形VI、晶形VII、晶形VIII、晶形IX、晶形X、晶形XI、晶形XII、晶形XIII、晶形XIV、晶形XV、晶形XVI、晶形XVII、晶形XVIII及晶形XIX的[R-(R^*、R^*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸半钙盐阿托伐他汀的新颖晶形，以及描述了它们的制备方法和它们的药物组合物，这些新颖晶形用作治疗血脂过多症、血胆固醇过多症、骨质疏松症及阿耳茨海默病的药剂。文档编号C07D207/34GK101215253SQ20071015985公开日2008年7月9日申请日期2002年5月21日优先权日2001年6月29日发明者亨利·G·莫里森第二,佩廷卡·I·弗拉霍瓦,卡伦·S·古舒斯特,埃里·帕克,戴维·A·科茨,斯蒂芬·R·伯恩,征李,约瑟夫·F·克齐扎尼亚克申请人:沃纳-兰伯特公司