专利名称：多烯紫杉醇的半合成方法
技术领域：
本发明涉及医药化合物的合成领域，具体地说涉及一种多烯紫杉 醇的半合成方法。
背景技术：
多烯紫杉醇(docetaxel)是在紫杉醇(paclitael)的基础上进行结构改 造而得到的，具有广i普的抗白血病和抗实体肿瘤活性，其抗癌活性是 紫杉醇的l. 3-12倍，被认为是迄今疗效最显著的抗癌药物之一。但 是多烯紫杉醇和紫杉醇一样结构复杂，有众多官能团和手性中心，全 合成难度极大。因此半合成的方法是生产多烯紫杉醇的最有效的化学 方法。
现有的文献和专利中多烯紫杉醇的半合成方法大致可以分为两 类。第一类是以保护的10-去乙酰基浆果赤霉素IO-DAB和五员恶 唑烷酸侧链缩合，然后水解脱保护得到多烯紫杉醇(例如 US6900342 );第二类是以保护的10 -去乙酰基浆果赤霉素10 - DAB 在强碱(如丁基锂)作用下，在极低的温度下和四员内酰胺反应，然 后再水解脱保护得到多烯紫杉醇(例如US2005288520 )。(见下图)
Docetaxol第一类:
RO
RO
HO
or r><r'
BocN O
Ph O
,or
HO"'
，Ph 't02H R' R" o+巧f" L人 ；ho人
第二类
RO RO ^
P Ph O 、 ，"
0R+ R'VT^^ VNMo
_^NBocf-BuOH OR' O一 f 。o 0
Docetaxol
,OR
Docetaxol
多烯紫杉醇的侧链上的氨基是Boc (叔丁氧羰基)，所以这两类方法
都采用Boc保护的侧链进行对接反应。
技术内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种多烯紫杉醇的半合成 方法。
本发明所提供的多烯紫杉醇的半合成方法的原理为采用新型的 恶唑啉手性侧链，利用恶唑啉环在酸性条件下开环开在氮原子上， 而三氟乙酰基或三氯乙酰基在氧上很不稳定，在酸性或近中性条件 下极易脱除，避免了在碱性条件下迁移到氨基上成酰胺而不易脱除。
骤
本发明公开了 一种多烯紫杉醇的半合成方法，该方法包括如下步
① 羟基保护的10-去乙酰基浆果赤霉素10-DAB (1)与合成 的C-13侧链水解产物(2 )进行缩合反应生成化合物3;
② 化合物3在稀酸的醇溶液中，打开恶唑啉环得到化合物4;③ 化合物4在侧链的氮上接上叔丁氧羰基，成为化合物5;
④ 化合物5脱除7、 IO位的保护得到多烯紫杉醇； 其中结构式l为
其中R,、 R2分别为羟基保护基TBS (叔丁基二曱基硅)、TES (三乙基硅)、EE (乙氧基乙基)、THP (四氢吡喃)、Troc (三氯乙 基氧羰基)或MOM (曱氧曱基)； 其中结构式2为
其中X为氯或氟；R3为l-4碳的烷氧基或苄氧基或l-4碳的烷巯基。
其中结构式2的化合物是通过如下方法制备得到的 反式苯基异丝氨酸盐酸盐的羧基先酯化保护，胺基上三氟乙酰基
或三氯乙酰基，然后关环，将羟基手性翻转得到化合物2。具体的反
应路线如下图
x3 O
上述反应中，恶唑啉成环反应的试剂为二氯亚砜、甲磺酰氯、磺 酰氯或三氟曱烷磺酰氯对曱苯磺酰氯；反应用的碱为三乙胺、二异丙 基乙基胺、DBU ( 1， 8-二氮杂双环[5. 4. 0]十一碳-7-烯)、吡咬或二 曱基吡啶；溶剂为二氯曱烷、二氯乙烷、四氬呋喃、乙酸乙酯或曱苯； 反应温度为-20~ -40度。
其中所述的步骤①中缩合反应在有机溶剂中实现，其中有机溶剂 为乙酸乙酯、二氯曱烷或曱苯；反应温度为0 65度。
其中所述的步骤②中所述的稀酸为稀盐酸、稀硫酸、稀醋酸、稀 三氟醋酸或稀曱酸；所述的醇是l-4碳的醇。
其中所述的步骤③中反应的溶剂为丙酮、二氯曱烷、二氯乙烷、 曱苯、四氢呋喃或乙酸乙酯。
上述方法步骤中化合物3、 4、 5的具体结构式见下面合成路线图。
简言之，本发明的合成路线如下图:本发明的优点在于首次使用恶唑啉形式的侧链进行多烯 紫杉醇的合成，利用多卣代的酰基容易水解的特点，有效避 免了酰基迁移的问题。
本领域技术人员根据上述对技术方案的描述，再结合具体实施 例，不经过创造性劳动，可以实现本发明。
具体实施例方式
以下的实施例只是用于说明本发明，而非限制本发明。 实施例1
侧链2a的合成
2升无水曱醇冷至0度，滴加二氯亚砜150克，控制温度不超过 IO度，加毕一次性加入反式苯基异丝氨酸217克，加热回流至反应 完全，浓缩掉曱醇。将剩余物加入到2升二氯曱烷中，加入碳酸氢钠 500克，冷至O度，滴加三氯乙酰氯200克，加毕搅拌过夜，过滤， 浓缩，得到的固体重结晶。重结晶后的晶体溶于2升二氯曱烷中，加 入二曱基吡咬500克，滴加磺酰氯200克，加毕搅拌过夜，过滤，减 压蒸去二氯曱烷，得侧链2a约240克。
侧链2b的合成O
人 CF b!H2HCI 、CF3 Y 3
C02H ^^A^CC^Me M人G
OH 、、-^~~C
Ph、 C02Me
2b
2升无水曱醇冷至0度，滴加二氯亚砜150克，控制温度不超过 10度，加毕一次性加入反式苯基异丝氨酸217克，加热回流至反应 完全，浓缩掉甲醇。将剩余物加入到2升二氯曱烷中，加入碳酸氬钠 500克，冷至0度，滴加三氟乙酰酐200克，加毕搅拌过夜，过滤， 浓缩，得到的固体重结晶。重结晶后的晶体溶于2升二氯曱烷中，加 入二曱基吡啶500克，滴加磺酰氯200克，加毕搅拌过夜，过滤，减 压蒸去二氯曱烷，得侧链2b约250克。
侧链2c的合成
2升无水曱醇冷至0度， 一次性加入反式苯基异丝氨酸217克， 滴加三氟乙酰酐200克，加毕搅拌过夜，过滤，浓缩，得到的固体重 结晶。重结晶后的晶体溶于2升二氯曱烷中，加入羰基二咪唑300克， 反应2小时后加入曱硫醇50克，室温搅拌反应结束后加水萃灭反应， 常规后处理，得到的剩余物溶于2升无水二氯曱烷中，冷至0度，加 入250克二曱基吡啶，滴加磺酰氯200克，加毕搅拌过夜，过滤，减 压蒸去二氯曱烷，得侧链2b约200克。 实施例2多烯紫杉醇的合成<formula>formula see original document page 10</formula>
50克化合物2a溶于500毫升曱醇中，滴加氢氧化锂10克溶于 50毫升水的溶液，搅拌30分钟后浓缩掉曱醇，剩余物调pH-3-4， 乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，剩余物和50克化合物la加入二氯曱烷 5000毫升中，加入1克DMAP和IOO克二环己基羰亚胺，加热到40 度搅拌8小时后反应完全，过滤，减压蒸去二氯曱烷，剩余物柱层析， 得到60克化合物3a。
60克化合物3a溶于2000毫升无水乙醇中，加入2N的稀盐酸 2毫升，室温搅拌过4艾，蒸去溶剂，剩余物柱层析，得到45克化合 物4a。
45克化合物4a溶于1000毫升丙酮中，加入石灰酸氢钠80克， 滴加Boc酸酐15克，室温搅拌过夜，过滤，蒸去溶剂，剩余物柱层 析，得到45克化合物5a。
45克化合物5a溶于醋酸500毫升、水50毫升、曱醇50毫升 的溶液中，加入锌粉50克，加热回流一'J、时，冷却后用饱和碳酸氬 钠中和到中性，旋去溶剂，剩余物柱层析，得到32克多烯紫杉醇， 为白色固体。 m.p. 232-234 。CIR(KBr): 3400, 2900, 1710 cm'1; [a] D25: -36.2。
画R (CDC13， 500M) 5 : 8.12 (m， IH), 7.60 (m， 2H), 7.50 (m, 2H), 7.38 (m, 5H), 6.22 (t, J=9.0 Hz, IH), 5.68 (d, J=7.0 Hz， IH), 5.46 (d, J=9.0 Hz， IH)， 5.26 (d, J=9.0 Hz, IH), 5.22 (s， IH)， 4.94 (d， J=9.0 Hz， IH), 4.62 (m, IH)， 4.32 (d, J=9.0 Hz, IH), 4.26 (m, IH)， 4.19 (d, J=9.0 Hz, IH), 3.91 (d， J=7.0 Hz, IH), 2.58 (m, IH), 2.37 (s, 3H), 2.28 (m, 2H), 1.88 (s, 3H), 1.75 (s， 3H), 1.35 (s, 9H), 1.23 (s, 3H)， 1.11 (s, 3H); 13C NMR (CDC13, 125M)5 21U， 172.7, 170.3, 167.0， 155.5, 138.6, 138.5， 136.0, 133.0， 130.2, 129.3 128.7， 127.9， 127.4， 126.9, 84.4, 81.1, 80.2, 78.9， 77.3, 75.1， 74.5， 73.9, 72.3, 71.8， 57.7, 56.6, 46.6, 43.1， 36.7， 35.8, 28.2， 26.5， 22.5， 20.7， 14.3, 9.9.
实施例3多烯紫杉醇的合成
50克化合物2b溶于500毫升曱醇中，滴加氢氧化锂10克溶于 50毫升水的溶液，搅拌30分钟后浓缩掉曱醇，剩余物调pH-3-4， 乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，剩余物和50克化合物la加入二氯曱烷 5000毫升中，加入5克DMAP和IOO克二环己基羰亚胺，加热到40度搅拌8小时后反应完全，过滤，减压蒸去二氯曱烷，剩余物柱层析，
得到58克化合物3b。
58克化合物3b溶于2000毫升无水乙醇中，加入2N的稀盐酸 2毫升，室温搅拌过夜，蒸去溶剂，剩余物柱层析，得到43克化合 物4a。
43克化合物4a溶于1000毫升丙酮中，加入碳酸氬钠80克， 滴加Boc酸酐15克，室温搅拌过夜，过滤，蒸去溶剂，剩余物柱层 析，得到43克化合物5a。
43克化合物5a溶于醋酸500毫升、水50毫升、曱醇50毫升 的溶液中，加入锌粉50克，加热回流一'卜时，冷却后用饱和碳酸氢 钠中和到中性，旋去溶剂，剩余物柱层析，得到31克多烯紫杉醇， 为白色固体。光谱数据和文献相符。
实施例4多烯紫杉醇的合成
100克化合物2b溶于500毫升甲醇中，滴加氢氧化锂20克溶于 IOO毫升水的溶液，搅拌30分钟后浓缩掉曱醇，剩余物调pH-3-4， 乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，剩余物和100克化合物lb加入曱苯5000 毫升中，加入10克DMAP和250克二环己基羰亚胺，加热到60度搅拌8小时后反应完全，过滤，减压蒸去甲苯，剩余物柱层析，得到
120克化合物3c。
120克化合物3c溶于2000毫升无水乙醇中，加入2N的稀盐酸 2毫升，室温搅拌过夜，蒸去溶剂，剩余物柱层析，得到90克化合 物4b。
90克化合物4b溶于1000毫升丙酮中，加入碳酸氢钠80克， 滴加Boc酸酐35克，室温搅拌过夜，过滤，蒸去溶剂，剩余物柱层 析，得到90克化合物5b。
卯克化合物5b溶于醋酸500毫升、水50毫升、曱醇50毫升 的溶液中，加入锌粉75克，加热回流一小时，冷却后用饱和碳酸氢 钠中和到中性，旋去溶剂，剩余物柱层析，得到65克多烯紫杉醇， 为白色固体。光谱数据和文献相符。 实施例5多烯紫杉醇的合成
100克化合物la溶于500毫升无水四氢呋喃中，冷至-45度， 滴加正丁基锂70毫升(1.6M的正己烷溶液)加毕，搅拌1小时后滴 加80克化合物2c的四氬呋喃溶液，搅拌8小时后反应完全，滴加饱 和氯化铵溶液萃灭反应，常规后处理，剩余物柱层析，得到125克化合物3b。
125克化合物3b溶于2000毫升无水乙醇中，加入2N的稀盐酸 2毫升，室温搅拌过夜，蒸去溶剂，剩余物柱层析，得到卯克化合 物4a。
90克化合物4a溶于1000毫升丙酮中，加入碳酸氢钠80克， 滴加Boc酸酐35克，室温搅拌过夜，过滤，蒸去溶剂，剩余物柱层 析，得到卯克化合物5a。
90克化合物5a溶于醋酸500毫升、水50毫升、曱醇50毫升 的溶液中，加入锌粉75克，加热回流一小时，冷却后用饱和碳酸氢 钠中和到中性，旋去溶剂，剩余物柱层析，得到64克多烯紫杉醇， 为白色固体。光谱数据和文献相符。
实施例6多烯紫杉醇的合成
100克化合物lb溶于500毫升无水四氢呋喃中，冷至-45度， 滴加正丁基锂70毫升(1.6M的正己烷溶液)加毕，搅拌1小时后滴 加80克化合物2c的四氢吹喃溶液，搅拌8小时后反应完全，滴加饱 和氯化铵溶液萃灭反应，常规后处理，剩余物柱层析，得到130克化 合物3c。130克化合物3c溶于2000毫升无水乙醇中，加入2N的稀盐酸 2毫升，室温搅拌过夜，蒸去溶剂，剩余物柱层析，得到90克化合 物4b。
90克化合物4b溶于1000毫升丙酮中，加入碳酸氢钠80克， 滴加Boc酸酐35克，室温搅拌过夜，过滤，蒸去溶剂，剩余物柱层 析，得到90克化合物5b。
90克化合物5b溶于醋酸500毫升、水50毫升、曱醇50毫升 的溶液中，加入锌粉75克，加热回流一'卜时，冷却后用饱和碳酸氬 钠中和到中性，旋去溶剂，剩余物柱层析，得到64克多烯紫杉醇， 为白色固体。光谱数据和文献相符。
权利要求
1、一种多烯紫杉醇的半合成方法，其特征在于该方法包括如下步骤①羟基保护的10-去乙酰基浆果赤霉素10-DAB(1)与合成的C-13侧链水解产物(2)进行缩合反应生成化合物3；②化合物3在稀酸的醇溶液中，打开恶唑啉环得到化合物4；③化合物4在侧链的氮上接上叔丁氧羰基，成为化合物5；④化合物5脱除7、10位的保护得到多烯紫杉醇；其中结构式1为其中R1、R2分别为羟基保护基叔丁基二甲基硅、三乙基硅、乙氧基乙基、四氢吡喃、三氯乙基氧羰基或甲氧甲基；其中结构式2为其中X为氯或氟；R3为1-4碳的烷氧基或苄氧基或1-4碳的烷巯基。
2、根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的步骤①中缩合反应在有机溶剂中实现，其中有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷或曱苯；反应温度为0~65度。
3、 根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤②中所述的稀酸 为稀盐酸、稀硫酸、稀醋酸、稀三氟醋酸或稀曱酸；所述的醇是l-4碳 的醇。
4、 根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的步骤③中反应 的溶剂为丙酮、二氯曱烷、二氯乙烷、曱苯、四氢呋喃或乙酸乙酯。
全文摘要
本发明公开了一种多烯紫杉醇的半合成方法。该方法是以保护的10-去乙酰基浆果赤霉素10-DAB与合成的C-13侧链水解产物进行缩合反应、然后打开唑啉环、在侧链的氮上接上叔丁氧羰基、最后脱除7、10位的保护得到多烯紫杉醇。
文档编号C07D305/14GK101468974SQ20071017371
公开日2009年7月1日 申请日期2007年12月28日 优先权日2007年12月28日
发明者晓 何, 廖立新, 杨继东, 林复兴, 鑫 沈, 詹华杏 申请人:上海百灵医药科技有限公司