专利名称：：木犀草素合氨络铂抗癌药及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及医药
技术领域：
，确切的说它是一种具有抗肿瘤活性的木犀草素合氨络铂，包括其制备方法。
背景技术：
：恶性肿瘤是目前威胁人类生命的最主要的疾病之一。据统计，1996年全球58亿人口中，因肿瘤而死亡的有630余万人，其中近60%死于肺癌、胃癌、乳腺癌、结肠直肠癌、口腔癌、肝癌、宫颈癌，死于肿瘤者占死亡人数的12%多，为仅次于心血管疾病的第二大死因。在我国，癌症亦为人口的第二大死因。1997年公布的我国人口死亡的原因，抽样调查结果显示，我国九十年代人口肿瘤死亡率为124.4610万，其占总死因的百分率已从七十年代的12.57%升至17.64%,其中胃癌、肝癌、肺癌、食管癌这四种癌症的死亡率为92.06/10万，占全部癌症死亡率的73.97%。今年，随着环境的恶化及激素的大量使用，癌症发病率更成上升的趋势。因此，开发抗癌药物，尤其能治疗发病率髙的胃癌(占癌症总死亡率21.76%)、肝癌(17.83%)、肺癌(11.19%)、食管癌(15.02%)的光谱抗癌药无疑具有良好的社会和经济效益。自从1967年人们发现顺铂有抗癌活性以来，铂类金属抗癌药物的应用和研究得到了迅速的发展，今天，顺铂、卡铂和庚铂等铂类抗癌药物已经成为癌症化疗中不可缺少的药物。在美国和加拿大推荐的癌症治疗首选药物中，顺铂在食道癌、非小细胞肺癌等18种被推荐为首选药物。庚铂为韩国鲜京制药工业株式会社首次注册的新一代铂类抗癌药物，并于1998年获批专利权，公开号CN1038590C，该专利根据中国93年前专利制度批准为制备工艺专利。铂类抗肿瘤药物的作用机理，主要的作用靶点位于DNA，可以通过形成DNA链内交联、链间交联、DNA-蛋白质交联，破坏DNA的复制及抑制细胞分裂等作用来抑制肿瘤细胞的生长。但是这类药物存在自身固有的缺点毒副作用大，会导致恶性、呕吐、脱发、骨髓抑制等，彼此纸件存在交叉耐药性及抗癌谱窄等。为了降低本类药物的毒副作用，以二氨或环己二胺作为携带基团的络合物(专利授权号为CN1039588C)、去甲基斑鳌酸根或硒酸根为离去基团的络合物(专利授权号为CN1039588C)和以水杨酸根为解离基配体(专利公开号为CN1557822A)的抗肿瘤药物相继推出。近两年为减少化疗药物的毒副作用、提高疗效、减少肿瘤复发和避免抗药性的产生，化疗药物的联合使用也相继出现，专利号200610074209.8中公开了将木犀草素与铂类化合物进行组合。木犀草素属于黄酮类化合物^\木犀草素具有抗氧化、抗菌、抗炎、抗癌、解痉、祛痰、抑酶、利尿和利胆的作用。利用这些作用与铂类化疗药物先后使用或协同使用得到较好的效果。
发明内容(一)要解决的技术问题大剂量的铂类药物不但毒副作用强，而且容易产生耐药性。本发明受到木犀草素与铂类抗肿瘤药物具有协同作用的启示，在仅仅将木犀草素联合使用治疗肿瘤疾病的基础上，将木犀草素与一种铂类药物合成木犀草素合氨络铂，不但具有抗肿瘤的作用，还具有黄酮类药物的解毒作用，由于具有协同作用降低了抗肿瘤药物的毒副作用，又避免抗药性的产生。木犀草素苯环B中C3、C4上的两个邻近的极性基团一OH对于抑制肿瘤酶活性是必需的；C2和C3之间的共轭双键导致B环和C环在同一平面，有利于接近激酶底物结合位点，这两种结构对于木犀草素抗细胞增殖的活性至关重要。木犀草素主要靠改变细胞信号通路抑制肿瘤细胞生长因子或改变激酶活性抵抗癌细胞的浸润，也可通过阻滞细胞周期等方式抑制肿瘤细胞生长。苯环上有羟基的黄酮都有抗诱变作用，木犀草素苯环A环和B环上各有2个羟基，苯环C环C4上的羰基对提高放化疗的疗效具有重要作用(《木犀草素抗肿瘤作用的研究进展》浙江大学学报，第5期，2006年)。本发明根据木犀草素的这个特点，在保留抑制酶活性的极性基团一OH的情况下，利用苯环C环C4上的羰基的作用，接入了具有抗癌作用的铂氨络合物，大大提高了药物的抗癌特性，降低了药物的毒副作用。(二)技术方案本发明涉及一种具有抗肿瘤活性的木犀草素合氨络铂药物。本发明涉及一种具有抗肿瘤活性的木犀草素合氨络铂药物的制备方法。所述氯亚铂酸钾可通过公知的技术合成得到或经过商业途径得到。所述木犀草素可从金银花菊花等植物中提取得到，也可通过公知的普通合成技术制得或通过微生物作用得到或经过商业途径得到，关于木犀草素的提取、合成的方法对本领域普通技术人员为公知的。本发明有两种合成路径如下(1)先将氯亚铂酸钾合成中间体二碘二氨合铂，再与木犀草素合成木犀草素合氨络铂。(2)先将氯亚铂酸钾合成中间体二碘二氨合铂，在与木犀草素盐类合成木犀草素合氨络铂。具体实施例方式下面结合具体的实施例来进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明，而不用来限制本发明的范围。实施例l(1)先将氯亚铂酸钾合成中间体二碘二氨合铂，具体合成路《径及化学反应式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(2)再将合成的二碘二氨合铂与木犀草素合成木犀草素合氨络4白，具体合成路径及化学反应式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>二碘二氨合铂制备的具体步骤:NH3量取20ml含有20g氯亚铂酸钾(K2(PtCl4)，0.048mmol)水溶液:与3.3gKI饱和溶液混合，水洛加热5min，反应溶液成黑色，加入1.5ml(1:1)氢氧化氨，形成深黑黄色结晶，溶液为无色溶液，过滤，用冷水洗涤，再用冰冷的乙醇和乙醚洗涤，空气千燥，得到二碘二氨合铂(Pt(NH3)2I2)22g。木犀草素合氨络铂制备的具体步骤依次加入12.5g二碘二氨合铂(Pt(NH3)2I2,0.02mmol)、4.6gAgN03，过滤除去AgI。向滤液中加入2.2§木犀草素，避光60土5。C搅拌35小时，反应混合物经硅胶藻土层过滤后，得溶液，减压浓缩至150ml，过滤得到棕黑色固体，少量水洗，避光空气干燥，得到木犀草素合氨络铂。(1)先将氯亚铂酸钾合成中间体二碘二氨合铂，具体合成路径及化学反应式如下(2)再将合成的二碘二氨合铂与木犀草素钾盐合成木犀草素合氨络铂，具体合成路径及化学反应式如下实施例2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>二碘二氨合铂制备的具体步骤量取20ml含有20g氯亚钼酸钾(K2(PtCl4),0.048mmol)水溶液，与3.3gKI饱和溶液混合，水洛加热10min,反应溶液成黑色，加入1.5ml(l:l)氢氧化氨，形成深黑黄色结晶，溶液为无色溶液，过滤，用冷水洗涤，再用冰冷的乙醇和乙醚洗涤，空气干燥，得到二砩二氨合铂(Pt(NH3)2I2)22g。木犀草素合氨络铂制备的具体步骤依次加入12.5g二碘二氨合铂(Pt(NH3)2I2,0.02mmol)、4.6gAgN03,过滤除去AgI。向滤液中加入2.2g木犀草素钾盐，避光5(TC搅拌10小时，反应混合物经硅胶藻土层过滤后，得溶液，减压浓缩至150ml，过滤得到棕黑色固体，少量水洗，避光空气干燥，得到木犀草素合氨络铂。实施例3(1)先将氯亚铂酸钾合成中间体二碘二氨合铂，具体合成路径及化学反应式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(2)再将合成的二碘二氨合铂与木犀草素合成木犀草素合氨络铂，具体合成路径及化学反应式如下二碘二氨合铂制备的具体步骤量取20ml含有20g氯亚4白酸钾(K2(PtCl4),0.048mmol)水溶液，与3.3gKI饱和溶液混合，水浴加热5min,反应溶液成黑色，加入1.5ml(1:1)氢氧化氨，形成深黑黄色结晶，溶液为无色溶液，过滤，用冷水洗涤，再用冰冷的乙醇和乙醚洗涤，空气干燥，得到二碘二氨合铂(Pt(NH3)2I2)22g。木犀草素合氨络铂制备的具体步骤依次加入0.02mmo112.5g二碘二氨合铂(Pt(NH3)2I2)、4.6gAg20过滤除去AgI。向滤液中加入2.2g木犀草素钾盐，避光60土5。C搅拌35小时，反应混合物经硅胶藻土层过滤后，得溶液，减压浓缩至150ml，过滤得到棕黑色固体，少量水洗，避光空气干燥，得到木犀草素合氨(1)先将氯亚铂酸钾合成中间体二砩二氨合铂，具体合成路径及化学反应式如下实施例4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(2)再将合成的二碘二氨合铂与木犀草素钾盐合成木犀草素合氨络铂，具体合成路径及化学反应式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>二碘二氨合铂制备的具体步骤量取20ml含有20g氯亚铂酸钾(K2(PtC"))水溶液，与3.3gKI饱和溶液混合，水浴加热5min，反应溶液成黑色，力口入1.5ml(1:1)氢氧化氨，形成深黑黄色结晶，溶液为无色溶液，过滤，用冷水洗涤，再用冰冷的乙醇和乙醚洗涤，空气干燥，得到二碘二氨合铂(Pt(NH3)2I2)22g。木犀草素合氨络铂制备的具体步骤依次加入0.02mmo112.5g二砩二氨合销(Pt(NH3)212)、5.2gAg20，过滤除去AgI。向滤液中加入2.2g木犀草素钾盐，避光5(TC搅拌10小时，反应混合物经硅胶藻土层过滤后，得溶液，减压浓缩至150ml,过滤得到棕黑色固体，少量水洗，避光空气干燥，得到木犀草素合氨络铂。实验例l元素分析(％)结果C35.82,N5.54,H2.59,018.05，Pt39.04。理论值(％):C35.09,N5.46，H2.73,018.71,Pt38.01。实验例2<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>实验例3静脉注射木犀草素合氨络铂和顺铂对小嚴肉瘤S-180瘤株的抗瘤活性的对比，见表l。表l静脉注射木犀草素合氨络铂、顺铂对小鼠肉瘤S-180瘤株的抗瘤活性<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>权利要求1、一种具有抗肿瘤活性的木犀草素合氨络铂，其特征在于其结构式为id="icf0001"file="S2007101794164C00011.gif"wi="75"he="53"top="5"left="5"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>2、一种具有抗肿瘤活性的木犀草素合氨络铂的制备方法，其特征在于(1)先将氯亚铂酸钾合成中间体二碘二氨合铂，再与木犀草素合成木犀草素合氨络铂。(2)先将氯亚铂酸钾合成中间体二碘二氨合铂，再与木犀草素盐类合成木犀草素合氨络铂。全文摘要本发明公开了涉及医药
技术领域：
中一种具有抗肿瘤活性的木犀草素合氨络铂，见其化学结构式本发明将木犀草素与铂类抗肿瘤药物制成络合物，既具有协同抗肿瘤作用、又可以降低铂类抗肿瘤药物的毒副作用、避免抗药性。本发明还公开了木犀草素合氨络铂抗癌药物的制备方法。文档编号C07F15/00GK101177435SQ20071017941公开日2008年5月14日申请日期2007年12月13日优先权日2007年12月13日发明者桦刘,阎亚矢,陈小平申请人:北京嘉事联博医药科技有限公司