专利名称：大规模脱氧氟化酮的方法
技术领域：
本发明涉及大规模生产具有偕氟原子(geminal fluorine atom)的化合物 的方法，更特别是涉及包括使用三氟化二乙氨基硫(DAST)及其类似物来进 行酮的脱氧氟化(deoxoflurination)，以得到偕二氟化合物的方法，所述方法 在工业规模上进行。
本发明还涉及在工业规模上生产偕二氟化合物的反应系统，并且涉及 所述反应系统用于利用三氟化二垸基氨基硫(dialkylaminosumir trifluoride) 对酮进行脱氧氟化的用途。
背景技术：
氟化是常见的反应步骤，其中使用试剂将一个或多个氟原子或氟化基 团加成到化合物上，所述试剂用作所述氟原子或氟化基团的供体。
本领域已知多种液体或气体形式的氟化试剂，例如，以其元素形式存 在的氟、氢氟酸、SF4、三氟化二烷基氨基硫及其类似物。最常见的反应是 单氟化，不太常见的是偕二氟化(geminaldifluorination)，更不常见的是三氟 化。
偕二氟基团可以为所需产品提供比单氟化分子通常提供的性质更特殊 的性质。例如，偕二氟基团可以有利地用于进一步的反应，例如，用于在 得到最终产品过程的中间步骤的脱氟化氢。
通常通过脱氧氟化反应来实现偕二氟化，当脱氧氟化发生在醛基上时， 得到端二氟基团；当以酮为反应原料时，可以得到二氟基团。
常用于进行脱氧氟化反应的一类试剂是三氟化二烷基氨基硫中的一 种。这类试剂中最常用的试剂是三氟化二乙氨基硫(Et-DAST或仅简写为 DAST)。
已经证实DAST和DAST类似物是可以引起脱氧氟化的试剂；在大多 数应用中，DAST和DAST类似物是液体，它们可以在大气压力下于接近环境温度至相对较低的温度(室温或者更低)下使用。
通常在室温或较高的温度下进行采用DAST和DAST类似物的偕二氟 化。已经成功地用DAST将许多结构各不相同的醛和酮氟化。这包括无环 化合物、环状化合物和芳香族化合物。当将醛和酮进行氟化时，确实在一 定程度上发生消除反应，在这些情况下，还可以观察到烯烃副产物。
然而，与DAST和DAST类似物的应用相关的一些公知的限制限制了 它们在脱氧氟化反应中的通用性，特别是限制了它们在酮的脱氧氟化中的 通用性，酮的脱氧氟化通常要求剧烈条件，包括高温、过量的氟化剂和较 长的反应时间。
由于DAST化合物会剧烈分解，考虑到安全原因，本领域中已知它们 不适用于大规模工业应用。
Messina, RA.等人在"AminosulfUr trifluorides: relative thermal stability", J Fluor Chem. 1989, vol.42， p.137-143中报道了 DAST和DAST类似物的不 稳定性。所述分解反应分两步进行。第一步为非能(non-energetic)步骤，形 成不稳定的二氟化物衍生物，在第二步中，所述二氟化物发生剧烈的放热 分解(爆轰)。
在我们实验室进行的试验中，研究了甲苯中的雌酮乙酸酯(estrone acetate)和DAST混合物的温度和压力图，获得了类似的结果(图1)。结果表 明，DAST分解的热势极高，有可能发生反应的致命的"失控"，表明只可以 实验室规模应用DAST。
US 4212815公开了在极性溶剂的存在下，优选同时也在极性催化剂的 存在下，酮如何与N，N-二取代-三氟化氨基硫发生反应，生成1，2-二氟乙烯。
Edsall AB， Cushman M.等,"Effects of altering the electronics of 2-methoxyestradiol on cell proliferation, on cytotoxicity in human cancer cell cultures, and on tubulin polymerization.", J Med Chem. 2004; 47(21): 5126-39， 公开了一系列2-甲氧基雌二醇的新型类似物，从而进一步说明了结构和活 性之间的关系。这些化合物也是通过酮的脱氧氟化合成的。
EP 1172369 A进一步公开了对呋喃糖的C2-羟基进行脱氧氟化的方法， 其包括(a)在溶剂中混合呋喃糖和脱氧氟化剂，从而形成反应混合物，并 (b)将所述反应混合物加热至超过约5(TC，特别是在卯'C下加热2小时。
6然而，EP 1172369 A公开了仅对羟基进行脱氧氟化需要非常有限量的 DAST。相反，酮的脱氧氟化所需的DAST的摩尔量往往超过酮的摩尔量的 2倍。
EP 1028801 A公幵了氟化反应的方法。所述方法包括通过为至少两 种流体分别提供流径来在所述至少两种流体之间进行化学反应，在所述至 少两种流体可能彼此接触的区域所述流径彼此连通，并且使所述至少两种 流体沿着所述流径流动，从而在所述区域中所述至少两种流体彼此接触， 并且它们之间发生化学反应，所述区域与流动方向相垂直的宽度为 10-10,000微米。根据EP 1028801 A，通过使用所谓"微型反应器"(所述微型 反应器的与流动方向相垂直的尺寸小于IO，OOO微米)，流体化学反应的控制 可以得到改善，并且可以获得更好的产品收率和/或纯度。
前面引用的文献都没有公开用于工业规模生产偕二氟化合物的对酮进 行脱氧氟化的有效和安全的方法，并且在化学工业领域确实需要这种方法。
用于工业规模或大规模的方法或反应系统是适合批量生产活性化合物 的方法或反应系统，所述活性化合物用于生产最终药物产品。
发明内容
根据独立权利要求1，本发明的目的是提供对酮进行脱氧氟化的方法， 该方法用于工业规模生产偕二氟化合物。
权利要求2 - 12涉及本发明方法的实施方案的特别优选的方式。
根据独立权利要求13，本发明的另一个目的是提供工业规模生产偕二 氟化合物的反应系统。
权利要求13 - 19涉及权利要求13的反应系统的实施方案的有利形式。
根据独立权利要求20，本发明的第三个目的是权利要求13-19所述的 反应系统用于酮的脱氧氟化的用途，所述酮的脱氧氟化用于利用三氟化二 烷基氨基硫来在工业规模上生产偕二氟产品。
釆用本发明的方法和反应系统可以在工业规模上进行脱氧氟化反应， 而通常的方法和己知的反应设备由于安全原因不可能实现上述目的。
而且，本发明的方法和反应系统可用于采用DAST或DAST-类似物的 所有氟化反应，而所述反应必须在高于DAST或DAST-类似物的使用温度的温度下进行。
所述使用温度理解为可以使用试剂而不发生分解和质量变化的温度，
通常认为所述使用温度为比所述试剂的分解温度低约80°C 。
本发明的方法和反应系统用于在化学和制药工业中在工业规模上生产
化合物或中间产物。
根据本发明，可在工业规模上进行采用DAST或DAST-类似物的氟化
和脱氧氟化反应，所述反应必须在高于使用温度的温度下迸行。 本发明方法包括以下步骤
-制备包含酮和三氟化二烷基氨基硫的离析混合物，
-在至少75匸至120°C，优选80-10(TC下使所述离析混合物流入具有
规定长度、规定直径和规定体积的反应室中，在与流动方向相垂直的方向
上的流径宽度为1-10 mm，来进行脱氧氟化反应，将所述离析混合物连续
供给至所述反应室，得到产品混合物，
-在冷却的储存容器中，用碱性水溶液(例如NaOH 20% w/w溶液)将所
述产品混合物淬火。
根据本发明实施方案的特别优选的方式，在进入反应室之前，将酮和 三氟化二烷基氨基硫连续直接混合，从而形成离析混合物。
在离析混合物中使用的三氟化二烷基氨基硫优选是三氟化二乙氨基硫 或三氟化双(2-甲氧基乙基)-氨基硫。
所述酮优选是雌酮或其酯，特别是雌酮乙酸酯。
所述离析混合物还可以包含有机溶剂，优选甲苯。
在进入反应室之前，有利地将离析混合物过滤，这样可以避免由于混 合物中的沉淀或杂质而引起反应系统堵塞。
而且，将所用的离析混合物和反应系统保持在比环境压力高0.05 - 10 巴的压力下，优选比环境压力高O.l - 0.5巴的压力下，以确保在系统中稳 定流动，这可以通过例如在反应室后面使用压力阀，或者利用反应室前面 放置的泵来实现。
根据本发明的优选实施方案，所述反应室的长度为1 -30米，直径为 l-10mm。有利地，反应室的总体积为0.1 - IO升，优选为0.2-2升。例如，反应室是螺旋缠绕的不锈钢管。
在本发明的反应系统中，所述离析混合物在所述反应室内的流速为0.1
-10升/小时，优选为0.2-l升/小时，而所述离析混合物在所述反应室内的 停留时间可以为0.1 - 10小时，优选为0.5 - 2小时。
有利地利用惰性气体(例如在氮气环境中)，将所用的反应系统保持在惰 性环境中。
借助所附的附图，通过阅读作为非限制性实施例给出的本发明的一个
具体实施方案，本发明的其他特征和优点会更加明显，其中
图1显示了研究甲苯中的雌酮乙酸酯和DAST的混合物的温度和压力
分布的试验的结果；
图2显示了根据本发明平行设置的三个反应系统的示意图。
具体实施例方式
根据本发明，可以在图2的系统中优选进行用于在工业规模上生产偕 二氟化物的酮的脱氧氟化，图2的系统中具有根据本发明实施方案的具体 形式平行设置的三个反应系统(a)、 (b)和(c)。
反应系统(a)包含至少一个用来装离析混合物的储罐la，或者，根据实 施方案的其它形式，反应系统(a)包含装有酮的储罐和装有三氟化二乙氨基 硫本身或其在有机溶剂中的溶液的储罐，将它们连续混合从而形成离析混 合物。
根据图2，反应系统(a)还包括反应室3a，将所述离析混合物连续供给 至反应室3a中。
通过泵2a来调节流向反应室3a的离析混合物流。
在进入反应室3a之前，有利地用过滤器5a(例如孔径为5 -50 pm的烧 结不锈钢过滤器)将离析混合物过滤。
反应室3a-c有利地用由长度约18m并且体积约0.5升的不锈钢管制成。
通过油浴7a将反应室3a保持在约的温度，其中通过温度计4a来 监控和调节温度。用红外探测器15来监控反应室3a出口的产品混合物，并且最终用储 罐17中含有的碱性水溶液将产品混合物淬火，所述碱性水溶液例如是冷却 的储存容器12 a-b中的KHC03或NaOH溶液。
根据本发明的反应系统还可以包含另外的甲苯储罐13，并优选保持在 比环境压力高0.05-10巴，优选高0.2巴的氮气16中。
根据本发明实施方案的具体形式，可以在反应系统中插入至少一个阀 18a来控制反应系统中的流体和压力。
以下是根据本发明的用于生产偕二氟化物的酮的脱氧氟化的实施例 在室温下，将53.1 kg雌酮乙酸酯和85.5 kg三氟化二乙氨基硫(DAST， 3.1摩尔当量)溶于60.1kg甲苯中，从而形成离析混合物。将装有所述离析 混合物的储罐与反应系统连接。过滤所述离析混合物，然后，在9(TC的温 度下，将其以0.9升/小时的流速供给至平行设置的三个反应室(0.3升/小时 /室)中(图2)。
每个反应室的内部容积为0.5升。
在比环境压力高0.2巴的压力和惰性条件下，使反应系统保持运转。 最后，稳定监控从反应室出来的产品混合物，并且在冷却的容器中，
用NaOH 20% w/w的水溶液将其淬火。
根据本领域公知的方法将得到的二氟化物产品纯化。 由于可以进行昼夜不停的操作和所列举的反应室，本发明的方法和反
应系统可以实现偕二氟化物衍生物的高生产能力。
上面结合优选实施方案公开了本发明。然而，显而易见的是，在技术
.上等效的范围内，本发明允许多种变化。
权利要求
1. 对酮进行脱氧氟化的方法，该方法用于在工业规模上生产偕二氟化合物，所述方法包括以下步骤-制备包含酮和三氟化二烷基氨基硫的离析混合物，-在至少75℃至120℃，优选80-100℃下使所述离析混合物流入具有规定长度、规定直径和规定体积的反应室中，在与流动方向相垂直的方向上的流径宽度为1-10mm，来进行脱氧氟化反应，将所述离析混合物连续供给至所述反应室，得到产品混合物，-在冷却的储存容器中，用碱性水溶液将所述产品混合物淬火。
2. 权利要求1所述的方法，其特征在于在进入所述反应室之前，将所 述离析混合物中的酮和三氟化二垸基氨基硫连续直接混合。
3. 权利要求1或2所述的方法，其特征在于所述离析混合物还包含有 机溶剂，优选甲苯。
4. 权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于在进入所述反应室之 前，将所述离析混合物过滤。
5. 权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于在比环境压力高0.05 -10巴的压力下处理所述离析混合物，优选在比环境压力高0.1-0.5巴的压力下处理所述离析混合物。
6. 权利要求1-5任一项所述的方法，其特征在于所述反应室的长度为 1 -30米，直径为1- 10mm。
7. 权利要求1-6任一项所述的方法，其特征在于所述反应室的总体积 为0.1-10升，优选为0.2-2升。
8. 权利要求1-7任一项所述的方法，其特征在于所述离析混合物在所 述反应室内的流速为0.1 - 10升/小时，优选为0.2-1升/小时。
9. 权利要求1-8任一项所述的方法，其特征在于所述离析混合物在所 述反应室内的停留时间为0.1 - 10小时，优选为0.2 - 2小时。
10. 权利要求l-9任一项所述的方法，其特征在于所述三氟化二烷基氨 基硫是三氟化二乙氨基硫或三氟化双(2-甲氧基乙基)-氨基硫。
11. 权利要求1-10任一项所述的方法，其特征在于所述酮是雌酮或其 酯，特别是雌酮乙酸酯。
12. 权利要求1-11任一项所述的方法，其特征在于用KHC03或NaOH 水溶液将所述产品混合物淬火。
13. 在工业规模上生产偕二氟化合物的反应系统，其包括 至少一个装有酮或其溶液的储罐和至少一个装有三氟化二垸基氨基硫或其溶液的储罐，或者至少一个用于装填包含酮和三氟化二垸基氨基硫的 离析混合物的储罐，一个或多个具有规定长度、规定直径和规定体积的反应室，在与流动 方向相垂直的方向上的流径宽度为1-10 mm，用于所述反应室的加热系统，和至少一个位于反应室出口的反应混合 物收集容器。
14. 权利要求13所述的反应系统，其特征在于所述反应系统包括在所 述至少一个反应室前面的过滤器。
15. 权利要求13或14所述的反应系统，其特征在于所述反应系统包括 在所述反应室前面的泵。
16. 权利要求13-15任一项所述的反应系统，其特征在于所述反应室的 长度为1 - 30米，直径为1 - 10 mm。
17. 权利要求13-16任一项所述的反应系统，其特征在于所述反应室的 总体积为0.1-10升，优选为0.2-2升。
18. 权利要求12-17任一项所述的反应系统，其特征在于所述三氟化二 烷基氨基硫是三氟化二乙氨基硫或三氟化双(2-甲氧基乙基)-氨基硫。
19. 权利要求12-18任一项所述的反应系统，其特征在于所述酮是雌酮 或其酯，特别是雌酮乙酸酯。
20. 权利要求13-19任一项所述的反应系统用于酮的脱氧氟化的用途，所述酮的脱氧氟化用于利用三氟化二烷基氨基硫在工业规模上生产偕二氟
全文摘要
本申请公开了对酮进行脱氧氟化的方法，该方法用于在工业规模上生产偕二氟化合物，所述方法包括以下步骤制备包含酮和三氟化二烷基氨基硫的离析混合物，在至少75℃至120℃，优选80-100℃下使所述离析混合物流入具有规定长度、规定直径和规定体积的反应室中，在与流动方向相垂直的方向上的流径宽度为1-10mm，来进行脱氧氟化反应，将所述离析混合物连续供给至所述反应室，得到产品混合物，在冷却的储存容器中，用碱性水溶液将所述产品混合物淬火。
文档编号C07C17/18GK101506131SQ200780030940
公开日2009年8月12日 申请日期2007年8月20日 优先权日2006年8月21日
发明者C·芬克, J·热斯莱, K·格特弗里德, K·洛维斯, M·福莫勒, M·诺, R·森泽尔, U·布德, U·蒂尔 申请人:拜耳先灵医药股份有限公司