专利名称：去铁酮的氟化衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及去铁酮的新颖的衍生物。具体地说，本发明涉及去铁酮的氟化衍生物或其药学上可接受的盐类、包含它们的药物组合物、制造它们的方法、以及它们在治疗由在神经组织中存在的游离铁或铁聚积所引起的神经退行性疾病以及在过量的铁必须被除去或重新分配的疾病中的用途。
背景技术：
金属离子在神经变性中的决定性作用以及螯合剂作为一种有希望的治疗策略的使用已经由 Gaeta 以及 Hider 进行了综述(Gaeta, A. andHider, R. C. , British Journal ofPharmacology，2005，146，1041-1059)。在患有帕金森病(PD)的患者中发生了脑的含多巴胺的区域的选择性变性。黑质(SN)中铁的水平被提高。Fe(II)能够与过氧化氢进行反应以产生羟基，这通过破坏蛋白质、核酸以及磷脂进而导致了细胞变性。提出了用螯合剂降低游离铁水平能够抑制该病(即神经变性)的发病。后者导致降低多巴胺能的细胞消亡。用于这种功用的小分子螯合剂的例子是去铁酮、氯碘羟喹、以及去铁胺。已经声称用这些螯合剂作为一种降低神经变性的手段来降低神经组织中的游离铁水平(US2004/0101521)。铁诱导的氧化应激的降低对神经元是保护性的。铁的螯合作用似乎是对抗神经退行性疾病例如阿耳茨海默病(AD)以及H)的新方法之一。一种有效的螯合剂原则上能够阻止由铁-氢过氧化物所诱导的羟基的产生，并且从脑中移动游离的可螯合的铁，由此发挥其神经保护功能。当前用于ro治疗的药物包括左旋多巴、多巴胺(DA)激动剂、儿茶酚O-甲基转移酶抑制剂如多卡朋、以及B型单胺氧化酶(MAO-B)抑制剂如雷沙吉兰以及司来吉兰。然而，这些药物不能缓以及疾病过程的进展。来自以色列的一个研究组报告了在AD、PD、以及其他神经退行性疾病中使用新颖的双官能铁螯合剂作为潜在的药剂(US6，855，711)。该理论是基于增加的铁的水平的观察，并且在脑中的MAO-B活性是H)以及其他神经退行性疾病中的主要致病因子。因为铁螯合剂与MAO-B抑制剂已经显示出在动物中具有神经保护活性，将MAO-B抑制剂连接到一种铁螯合剂上并且将此类试剂应用于治疗和/或防止神经退行性疾病是合乎逻辑的。导向化合物中的一种是M30，它是附接至MAO-B抑制剂的一种8-羟基喹啉衍生物(铁螯合剂)(Avramovich-Tirosh, Y.，et al.，Journal of Neurochemistry,2007，100,490 - 502)。淀粉状蛋白是不可溶的纤维状蛋白聚集物(通常是聚合的)。从化学角度看，淀粉状蛋白形成不可溶的β折叠片结构并且不能被蛋白酶破坏。淀粉状蛋白β (Αβ or Abeta)是一种具有39至43个氨基酸的小型肽，是AD患者脑中的淀粉状蛋白斑的主要组分。AD是致使精神功能的不可逆退化并且最终导致患者死亡的一种痴呆。在患有唐氏综合征的患者的脑中也发现了 Αβ。由于Αβ42片段的更疏水的性质，它是该肽的最为促淀粉样蛋白生成的形式(amyloidogenic form),从而允许它们与其他片段构建形成AD斑。针对AD的治疗或防止的新治疗方法包括使Aβ积累减缓或逆转。引起Αβ沉积的毒性机理以及神经化学事件仍不清楚，但是发现过渡金属如铜、锌(II)、以及铁(III)在淀粉样蛋白斑之中及其周围集中(Lovell,Μ. A. , et al. , J. Neurol. Sci. 1998,158:47-52)。已知Αβ呈现出对过渡金属离子的高的亲和力。金属(特别是Zn++，以及在较小程度上Cu++以及Fe3+)与Αβ的结合显著提高了 Αβ的聚集以及淀粉样沉积物的形成(Bush，A. I. , et al.，Science, 1994,265:1464-1467)。Cherny等人证实两个过程(聚集以及沉积)都可以在金属螯合剂的存在下被逆转(Cherny，R. A.，et al.，J. Biol. Chem. 1999,274:23223-23228)。氧化还原活性的过渡金属(即Cu2+以及Fe3+)与Αβ的结合还导致活性氧簇的产生(Sayre，L. M. , et al. , J. Neurochem. 2000,74:270-279),已知活性氧簇对广泛种类的活质分子具有有害作用。生物金属以及淀粉状蛋白介导的活性氧簇的产生被认为对在AD患者的脑中所观察到的氧化应激至少部分地负有责任(Gabbita, S. P.，et al.，J. Neurochem. 1998,71:2034-2040)ο
Barnham等人报告了螯合剂作为金属-蛋白衰减化合物(MPAC)用于治疗AD的用途(Barnham, K. J. , et al. , Drug Design Reviews-Online, 2004,1, 75-82)。提议用螯合剂在脑中的聚积部位将金属螯合并且重新分配到脑内的其他组织。已经使用了螯合剂氯碘羟喹，5-氯-8-羟基-7-碘-喹啉，作为II期临床试验的一种口服药物(Ritchie，C. ff.，etal.，Arch Neurol, 2003,60,1685-1691 )。由于氯碘羟喹的制造问题以及5，7-二碘类似物的存在，针对氯碘羟喹的替代类似物正在由Prana生物技术公司(澳大利亚墨尔本)进行研制以用于AD的治疗。已经对去铁酮(一种低分子量铁螯合剂)的设计以及研制进行了综述(Kontoghiorghes, G. J. , et al. , Current Medicinal Chemistry,2004,11 2161-83)。去铁酮除了在治疗以上神经退行性疾病中的用途之外，还可以用来在例如哈-斯二氏综合征以及弗里德赖希氏共济失调的病况中重新分配铁。二齿螯合剂去铁酮，3-羟基-1，2- 二甲基-IH-吡啶-4-酮，是在治疗铁超负荷疾病中所使用的一种药物。相同的药物可以用在非铁超负荷的病况中并且针对神经退行性疾病的治疗(US 2004/0101521)。为了使用一种螯合剂来从脑部移动游离的可螯合的铁并且发挥其神经保护性功能，该螯合剂必须穿透血脑屏障(BBB)以到达神经组织。选择去铁酮是因为它的低分子量(139)及其它的穿透BBB的能力。例如，去铁酮在pH 7. 4时具有分配系数0. 17并且其穿透BBB的能力可以由实验确定的化学参数kBMC来估算，其中BMC被称为生物分配胶束色谱。Escuder-Gilabert等人报告了 BMC作为一种用于预测药物穿透BBB白勺体外技术的潜力(Escuder-Gilabert, L. , et al. , Journal ofChromatrography B, 2004,807，193-201)并且证明了 BMC用于关联经实验确定的药物的BBB穿透的有用性，并且确定了超过30种已知的中枢神经系统(CNS )药品的kBK。
发明内容
本发明的一个目的是提供去铁酮的氟化的类似物以及此类化合物的组合物，这些类似物作为铁螯合剂是有活性的并且因此在由神经组织中游离铁的存在或铁的聚积所引起的神经退行性疾病的治疗中是有用的。
本发明的另一个目的是提供去铁酮的氟化的类似物以及此类化合物的组合物，这些类似物作为螯合剂在一些疾病(其中过量的铁必须被去除或重新分配)中的铁的去除中是有用的。本发明又一目的是提供去铁酮化合物的氟化的类似物的合成方法。如果人们通过附加适当设计的取代基而提高3-羟基-1，2-二甲基-IH-吡啶-4-酮螯合剂药效团的亲油性，则将预期会显著改善新的类似物的kBM。值。这种方法预测到，新的化合物将穿透BBB并且合理量的药品将在脑中可供使用以发挥其药理学作用。我们在3-羟基-4-吡啶酮骨架的2或6位附加了氟烷基取代基，并且使用以上方法评估了去铁酮的氟衍生物的kBM。值。还评估了去铁酮的这些新颖的氟类似物的化学稳定性。采用BMC作为预测药物穿透BBB的一项体外技术，我们发明了具有超过去铁酮的改善的kBM。值的一系列稳定的氟化去铁酮。在对BBB的穿透中这些化合物具有超过去铁酮的优点。在脑中该药物的可用性确保该化合物能够螯合在神经组织中的游离的铁，因此使得能够去除或重新分配游离的铁离子。因为螯合剂可以用来重新分配铁，如果氟烷基取代基附加至吡喃酮环改善了它的BBB穿透特性，则还可以使用具有3-羟基-4-吡喃酮骨架的螯合剂。关于3-羟基-吡啶-4-酮的氟化衍生物的合成及其在药物化学中的用途仅有非常有限的信息。EP O 336 369 Al报告了作为原料的化合物(A)以及用三氟乙酸将CHF2官能性转化为CHO。
权利要求
1.一种具有式(I)的化合物或其药学h可接受的盐，
2.如权利要求I所述的一种化合物，其中 Y是NR1，其中R1是选自下组，其构成为氢、C1至C6烷基、环丙基甲基、烯丙基、以及环丙基; R2是选自下组，其构成为氢、C1至C6烷基、以及R5CHOH,其中R5是选自下组，其构成为氢、C1至C6烷基、以及三氟甲基；并且 R4以及R3之一是选自下组，其构成为甲基、以及氢，并且另一个是选自下组，其构成为CH2CF3以及CF3CHOH,其条件是当R3是CF3CHOH并且R4是氢时，R2不是氢。
3.如权利要求2所述的一种化合物，其中 Y是NR1并且R1是选自下组，其构成为氢、C1至C6烷基、环丙基甲基、烯丙基、以及环丙基; R2是选自下组，其构成为氢以及C1至C6烷基，其条件是当R4是氢时，R2不是氢；R3 是 CF3CHOH ； R4是选自下组，其构成为氢以及甲基；并且 其中式(I)的化合物是一种具有式(IIIC)的化合物
4.如权利要求2所述的一种化合物，其中 Y是NR1，其中R1是选自下组，其构成为氢、C1至C6烷基、环丙基甲基、烯丙基、以及环丙基；R2是选自下组，其构成为氢以及C1至C6烷基，其条件是当R4是氢时，R2不是氢； R3是CH2CF3 ;并且 R4是选自下组，其构成为氢以及甲基。
5.如权利要求3所述的一种化合物，其中R1是氢，R4是氢，R2是甲基，并且式(IIIC)的化合物是3-羟基-2-甲基-5- (2，2，2-三氟-I-羟基-乙基)-IH-吡啶-4-酮，具有下式
6.如权利要求3所述的一种化合物，其中Y是NR1，R1是甲基，R2是甲基，R3是CF3CHOH,R4是氢*，并且所述化合物是3_轻基-I, 2_ 二甲基-5-(2, 2, 2_ 二氣-I-轻基乙基)批啶-4 (IH)-酮，具有下式
7.如权利要求4所述的一种化合物，其中Y是NR1，R1是甲基，R2是甲基，R3是CH2CF3,R4是氢*，并且所述化合物是3_轻基-I, 2_ 二甲基_5_(2,2,2- 二氣乙基)卩比唳-4 (IH)-丽，具有下式
8.如权利要求4所述的一种化合物，其中Y是NR1,R1是氢，R2是甲基，R3是CH2CF3, R4是氢，并且所述化合物是3-轻基-2-甲基-5- (2，2，2- 二氟乙基)卩比唳-4 (IH)-酮，具有下式
9.如权利要求2所述的一种化合物，其中Y是NR1，其中R1是选自下组，其构成为氢、C1至C6烷基、环丙基甲基、烯丙基、以及环丙基; R2是选自下组，其构成为氢、C1至C6烷基、以及R5CHOH,其中R5是选自下组，其构成为氢、C1至C6烷基、以及三氟甲基；并且 R3选自下组，其构成为甲基、以及氢；并且 R4选自下组，其构成为=CH2CF3、以及CF3CH0H。
10.如权利要求9所述的一种化合物，其中Y是NR1，R1是甲基，R2是氢，R3是氢，R4是CH2CF3，并且所述化合物是5-羟基-I-甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)吡啶_4(1H)-酮，具有下式
11.如权利要求9所述的一种化合物，其中Y是NR1，R1是甲基，R2是氢，R3是氢，R4是CH(OH) CF3,并且所述化合物是5-轻基-I-甲基-2- (2, 2, 2- 二氣-I-轻基乙基)批啶-4 (IH)-酮，具有下式
12.如权利要求9所述的一种化合物，其中Y是NR1，R1是甲基，R2是甲基，R3是氢，R4是CH2CF3,并且所述化合物是3-轻基-I，2_ _■甲基_6- (2,2,2- 二氣乙基)卩比淀~4 (IH)-丽，具有下式
13.如权利要求9所述的一种化合物，其中Y是NR1，R1是甲基，R2是甲基，R3是氢，R4是CH(OH) CF3,并且所述化合物是3-轻基-I，2- _■甲基-6- (2,2,2- 二氣-I-轻基乙基)批啶-4 (IH)-酮，具有下式
14.如权利要求9所述的一种化合物，其中Y是NR1，R1是甲基，R2是CH2OH,R3是氢，R4是CH2CF3,并且所述化合物是3_轻基-2-(轻基甲基)-1-甲基-6- (2, 2, 2_ 二氣乙基)批啶-4 (IH)-酮，具有下式
15.如权利要求9所述的一种化合物，其中Y是NR1，R1是甲基，R2是CH2OH,R3是氢，R4是CH(OH) CF3,并且所述化合物是3_轻基-2-(轻基甲基)-I-甲基_6_ (2,2,2- 二氣-I-轻基乙基)吡啶-4 (IH)-酮，具有下式
16.如权利要求I所述的一种化合物，其中Y是NR1，R1是氢，R2是甲基，R3是CH(OCH3)CF3, R4是氧，并且所述化合物是3_轻基-2-甲基-5-(2, 2, 2- 二氣-I-甲氧基乙基)批啶-4 (IH)-酮，具有下式
17.一种药物组合物，包含权利要求I到16中任一项所述的化合物以及至少一种药学上可接受的载体。
18.权利要求I到16中任一项所述的化合物在制备用于治疗患者神经退行性疾病的药物中的用途。
19.如权利要求18所述的用途，其中所述神经退行性疾病是由神经组织中存在的游离铁或者铁聚积所引起的。
20.如权利要求17或18所述的用途，其中所述神经退行性疾病选自下组，其构成为帕金森病以及阿耳茨海默病。
21.一种用于制备具有式(IIIC)的化合物的方法，
22.一种用于制备具有式(IIIC)的化合物的方法，
23.一种用于制备具有式(I)的化合物的方法，
全文摘要
本发明涉及去铁酮的多种新颖的衍生物。具体地说，本发明涉及去铁酮的多种氟化衍生物或其药学上可接受的盐类、包括它们的药物组合物、制造它们的方法、以及它们在治疗由在神经组织中存在的游离铁或铁聚积所引起的神经退行性疾病以及在过量的铁必须被除去或重新分配的疾病中的用途。
文档编号A61P25/16GK102964296SQ20121041343
公开日2013年3月13日 申请日期2008年3月27日 优先权日2007年3月28日
发明者谭添发, 里吉斯·梁-童, 王颖声, 赵炎青 申请人:阿普泰克斯科技公司