雷帕霉素类似物晶体的制作方法

专利名称：：雷帕霉素类似物晶体的制作方法
技术领域：
：本发明涉及雷帕霉素(RAPAMYCIN)类似物晶体及其组合物、用途以及其制造方法。更具体地讲，本发明涉及雷帕霉素类似物zotarolimus(即ABT-578)晶体。
背景技术：
：在医药品中，通常在其药物溶解性、稳定性、吸收性和生物药效率之间有折衷平衡，该类平衡可通过药物的形式来调节。某些形态的活性化合物溶解性非常低，或在水中不可溶，产生广泛的首过肝代谢。某些形态的活性化合物因其较低的水溶性而具有较低的吸收性。一种固态活性化合物的属性(比如其晶体习性和形态结构)可显著地影响其性能。因此,一种活性成分的形态选择可显著地改变药品和其它化学品的效能。一般来说，已制备了在药品组合物中以无定型(非晶)形式存在的雷帕霉素和雷帕霉素类似物。尽管已研发出结晶化方法，但根据结构理解对结晶的控制和设计晶体和其它固态物的能力仍然有限。对于成核、生长、溶解以及分子晶体形态的控制仍然处于"混合尝试"的阶段(Weissbuch，I.，Lahav,M.和Leiserowitz，L，MolecularModellingApplicationsinCiystallization(结晶化中的分子模型应用)，166,1999)。因为许多变量影响结晶、沉淀、相移以及由此产生的固态，以及因为可存在诸多试剂和工艺变量，单个固态成形和晶体结构改性的测试是一个非常繁琐的过程。尽管晶体结构在制药业中有重要性，却没有充分积极系统地寻求过最佳的晶体结构或最佳的无定形固态物。因此，一种雷帕霉素类似物形态的选择，比如晶形，可显著地改变其在具体应用中的效能；该类形态仍有待寻求。因此，有益的是能具有一种用于治疗中的雷帕霉素类似物晶体。此外，有益的是能具有所述雷帕霉素类似物晶体的组合物、使用方法和制造方法。发明概述本发明涉及雷帕霉素类似物晶体,具体而言，是zotarolimus晶体(即ABT-578),其组合物、用途和制造方法。'本发明一个实施方案包括了雷帕霉素类似物晶体。雷帕霉素类似物晶体可通过多种方法制备，该类方法在本文中有描述。可制备该类晶，使得合适晶形可用于某一特定用途。所述雷帕霉素类似物可具有如下所示式l、式2或式3的结构。同样，晶体雷帕霉素类似物可为其前药、盐、珩生物或其组合物。N一M式l7o式214式3在一个实施方案中，所述晶体是溶剂合物。因此，所述晶体可包含其中含有的有机溶剂，其中所述溶剂用于制备晶体。所述有机溶剂可选自可用来制备雷帕霉素类似物的溶剂，包括丙酮、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、异丁醇、叔丁醇、2-丁醇、乙腈、四氢呋喃、乙酸异丁酯、乙酸正丁酯、甲酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、甲基乙基酮、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、苯甲醚、甲基异丙酮、硝基甲垸、丙腈、2-丁酮(即甲基乙基酮或MEK)、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙垸、乙酸异丙酯及其任意组合物等。在一个实施方案中，所述晶体是脱溶剂物。因此，所述晶体可选自丙酮脱溶剂物、甲苯脱溶剂物、乙腈脱溶剂物、甲酸乙酯脱溶剂物、乙酸异丁酯脱溶剂物、N，N-二甲基甲酰胺及其任意组合物。在一个实施方案中，本发明包括制备雷帕霉素类似物晶体的方法。该方法包括以下步骤将雷帕霉素类似物和至少一种有机介质结合制成混合物；将所得混合物保温直到雷帕霉素类似物结晶；从有机介质中回收晶体雷帕霉素类似物。在一个实施方案中，所述有机介质可由至少一种溶剂组成，以形成混合物。因此，制备雷帕霉素类似物晶体的方法包括使雷帕霉素类似物溶解到溶剂中，将所述溶剂保温直到雷帕霉素类似物结晶。在一个实施方案中，所述方法包括在溶液中形成晶体雷帕霉素类似物浆料。在一个实施方案中，所述方法包括搅拌雷帕霉素类似物混合物直到雷帕霉素类似物结晶。在一个实施方案中，所述方法包括使雷帕霉素类似物溶液饱和。这包括形成过饱和雷帕霉素类似物溶液。在一个实施方案中，所述方法包括使用反溶剂来帮助形成晶体雷帕霉素类似物。所述方法包括将至少一种反溶剂和雷帕霉素类似物及溶剂组合，形成两相混合物；将该两相混合物保温，使液-液相分离，大部分雷帕霉素类似物在溶剂中而小部分雷帕霉素类似物在反溶剂中。任选，将晶体分离之前，可将溶液与反溶剂分离。应理解的是，以上一般说明和以下的详细说明都仅用于示范和解释，不能视作是对本发明的限定。阅读以下公开实施方案的详细说明之后，将会发现更多本发明的优点。这些实施方案在附图和权利要求书中15进行糸统阐述。附图简述为了进一步阐明本发明的以上及其它优点和特征，将参考附图中说明的具体实施方案提供本发明更具体的说明。理解的是，这些附图仅描述了本发明的典型实施例，所以其范围并不局限于此。将使用附图明确详细地对本发明进行描述和解释，其中图1显示了制备雷帕霉素类似物方法的一个实施方案。图2A是雷帕霉素类似物丙酮溶剂合物晶体的一个实施方案的粉末X射线衍射图。图2B是雷帕霉素类似物丙酮溶剂合物晶体的一个实施方案的粉末X射线衍射图。图3A是雷帕霉素类似物丙酮脱溶剂物晶体的一个实施方案的粉末X射线衍射图。图3B是雷帕霉素类似物丙酮脱溶剂物晶体的一个实施方案的粉末X射线衍射图。图4A是雷帕霉素类似物甲苯溶剂合物晶体的一个实施方案的粉末X射线衍射图。图4B是雷帕霉素类似物甲苯溶剂合物晶体的一个实施方案的粉末X射线衍射图。图4C是图4B雷帕霉素类似物甲苯溶剂合物单一X射线晶体结构的一个实施方案的示意图。图4D是为图4B雷帕霉素类似物甲苯溶剂合物显示沿"b"轴的溶剂通道的晶体结构实施方案示意图。图4E是雷帕霉素类似物甲苯脱溶剂晶体的一个实施方案的粉末X射线衍射图。图4F是显示了在图4B雷帕霉素类似物甲苯溶剂合物脱溶剂化过程中粉末X射线衍射图变化的图。图5A是雷帕霉素类似物乙腈溶剂合物晶体的一个实施方案的粉末X射线衍射图。图5B是雷帕霉素类似物乙腈溶剂合物晶体的一个实施方案的粉末X射线衍射图。图6A是雷帕霉素类似物乙腈脱溶剂物晶体的一个实施方案的粉末X射线衍射图。图6B是雷帕霉素类似物乙腈脱溶剂物晶体的一个实施方案的粉末X射线衍射图。图6C是雷帕霉素类似物乙腈脱溶剂物晶体的一个实施方案的热重分析。图7A是雷帕霉素类似物甲酸乙酯溶剂合物晶体的一个实施方案的粉末X射线衍射图。图7B是雷帕霉素类似物甲酸乙酯溶剂合物晶体的一个实施方案的粉末X射线衍射图。图7C是雷帕霉素类似物甲酸乙酯溶剂合物晶体的一个实施方案的热重分析。图8是雷帕霉素类似物甲酸乙酯脱溶剂物晶体的一个实施方案的粉末X射线衍射图。图9A是雷帕霉素类似物乙酸异丁酯溶剂合物晶体的一个实施方案的粉末X射线衍射图。图9B是雷帕霉素类似物乙酸异丁酯溶剂合物晶体的一个实施方案的粉末X射线衍射图。图9C是雷帕霉素类似物乙酸异丁酯溶剂合物晶体的一个实施方案的热重分析。图10A是雷帕霉素类似物N,N-二甲基甲酰胺溶剂合物晶体的一个实施方案的粉末X射线衍射图。图10B是雷帕霉素类似物N,N-二甲基甲酰胺溶剂合物晶体的一个实施方案的粉末X射线衍射图。图10C是雷帕霉素类似物二甲基甲酰胺溶剂合物晶体的一个实施方案的热重分析。图11A是雷帕霉素类似物苯甲醚溶剂合物晶体的一个实施方案的粉末X射线衍射图。图11B是雷帕霉素类似物苯甲醚溶剂合物晶体的一个实施方案的粉末X射线衍射图。图11C是雷帕霉素类似物苯甲醚溶剂合物晶体的一个实施方案的热重分析。图12A是雷帕霉素类似物乙醇溶剂合物晶体的一个实施方案的粉末X射线衍射图。图12B是雷帕霉素类似物乙醇脱溶剂晶体的一个实施方案的粉末X射线衍射图。图13A是雷帕霉素类似物甲醇溶剂合物晶体的一个实施方案的粉末X射线衍射图。图13B是雷帕霉素类似物甲醇脱溶剂物晶体的一个实施方案的粉末X射线衍射图。图14A是雷帕霉素类似物乙酸乙酯溶剂合物晶体的一个实施方案的粉末X射线衍射图。图14B是雷帕霉素类似物乙酸乙酯脱溶剂物晶体的一个实施方案的粉末X射线衍射图。图15A是雷帕霉素类似物甲基异丙酮溶剂合物晶体的一个实施方案的粉末X射线衍射图。图15B是雷帕霉素类似物甲基异丙酮脱溶剂物晶体的一个实施方案的粉末X射线衍射图。图16是雷帕霉素类似物硝基甲烷溶剂合物晶体的一个实施方案的粉末X射线衍射图。图17A是雷帕霉素类似物乙酸异丙酯溶剂合物晶体的一个实施方案的粉末X射线衍射图。图17B是雷帕霉素类似物乙酸异丙酯脱溶剂物晶体的一个实施方案的粉末X射线衍射图。图18A是雷帕霉素类似物丙腈溶剂合物晶体的一个实施方案的粉末X射线衍射图。图18B是雷帕霉素类似物丙腈脱溶剂物晶体的一个实施方案的粉末X射线衍射图。图19A是雷帕霉素类似物甲基乙基酮溶剂合物晶体的一个实施方案的粉末X射线衍射图。图19B是雷帕霉素类似物甲基乙基酮脱溶剂物晶体的一个实施方案的粉末X射线衍射图。图20A是雷帕霉素类似物四氢呋喃溶剂合物晶体的一个实施方案的粉末X射线衍射图。图20B是雷帕霉素类似物四氢呋喃脱溶剂物晶体的一个实施方案的粉末X射线衍射图。图21A是雷帕霉素类似物1,2-二甲氧基乙垸溶剂合物晶体的一个实施方案的粉末X射线衍射图。图2B是雷帕霉素类似物1,2-二甲氧基乙烷脱溶剂物晶体的一个实施方案的粉末X射线衍射图。优选实施方案详述总地来说，本发明涉及雷帕霉素类似物晶体例如雷帕霉素类似物zotarolimus(即ABT-587)的晶体习性、组合物、用途以及制备方法。可通过本文中所述的不同方法制备雷帕霉素类似物晶体。可制备该类晶形，从而合适晶形能用于特定用途。I.晶体雷帕霉素类似物在一个实施方案中，雷帕霉素类似物可具有式l、式2、式3的结构或它们的组合结构。17<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>式2的雷帕霉素类似物可称为zotarolimus或ABT-578。此外，该药物可为雷帕霉素类似物的任何药学上可接受的盐或前药。药学上可接受的生物活性剂盐和/或前药如zotarolimus的制备技术在本领域中已众所周知。此外，式1-3的雷帕霉素类似物可与式4中所示的另一类似物平衡共存于溶液中。式4的雷帕霉素类似物还可以为式2-3的对应类似物。同样地，式4的雷帕霉素类似物(和式2-3的等同物)也能形成晶体或结合到式1-3的雷帕霉素类似物晶体中。式4在一个实施方案中，雷帕霉素类似物可以是式l-4所示类似物的衍生物。可通过较小的取代如羟基化、甲基化、乙基化反应或通过最小程度改变取代基来制备衍生物。一些例子中，如有可能，雷帕霉素类似物可制成盐，包含药学上可接受的阴离子，包括醋酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、重碳酸盐、酒石酸氢盐、溴化物、依地酸钙、樟磺酸盐、碳酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、柠檬酸盐、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、对羟乙酰氨基苯胂酸盐、己基间苯二酚盐、哈胺(hydrabamine)、羟基萘甲酸盐、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、麝香葡萄(muscate)、萘磺酸盐、硝酸盐、panthotlienate、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐(teoclate)、三乙基碘化物(triethiodide)和双羟萘酸盐(SP:1,1'-亚甲基双(2-羟基-3-萘甲酸盐))。A.晶体形式本发明的不同晶体雷帕霉素类似物可具有不同的特性。即晶体可具有不同的结构、物理、药学或化学特性。结构特性包括但不限于晶体多晶型以及晶体习性的描述。结构特性还包括其组成，例如固体是否为水合物、脱水物、溶剂合物、脱溶剂物、盐及其组合物等。晶体雷帕霉素类似物的物理状态还可进一步分为(l)晶体矩阵是否包括辅加合物(coadduct);(2)形态(如晶体习性)以及(3)内部结构(如多晶)。在辅加成物中，晶体矩阵可包括该化学或非化学计量的加合物，例如结晶溶剂或水(如溶剂合物或水合物)。非化学计量的溶剂合物或水合物包括包合物，即其中溶剂或水以随机间隔分布于晶体点阵矩阵中。化学计量的溶剂合物或水化物是其中晶体矩阵以特定比例在特定位置包含溶剂或水。也就是说，该溶剂或水分子能以指定的排列成为晶体矩阵的一部分。此外，晶体矩阵的物理状态可通过分离出一个最初存在于晶体矩阵中辅加合物而改变。例如，如果将溶剂或水从溶剂合物或水化物中分离出，将在晶体矩阵中形成孔，从而形成新的物理状态。这些物理状态在本文中简称为脱水的水合物(即脱水物)或脱溶剂的溶剂合物(即脱溶剂物)。晶体习性是对单个晶体的外形描述。例如，一个晶体可具有立方体、四角形、正交、单斜、三斜、长斜方形或六边形等形状。晶体的内部结构指晶体形状或多晶形。一种给定的化合物，例如雷帕霉素类似物，可以不同的多晶型物(即不同的晶种)存在。通常，一种给定化合物的不同多晶型物可象两种不同化合物的晶体一样在结构和特性上有差异。溶解度、熔点、密度、硬度、晶形、光电特性，蒸汽压、稳定性等会随着多晶形式而变化。化合物(如雷帕霉素类似物)的晶体结构，对决定影响作为药品的生物效用和功效的性能起着重要的作用。许多化合物的性能可通过结构变化而改变。例如，不同的多晶体或同样药品化合物的晶体可能具有不同的治疗活动。理解结构-性能关系对于使雷帕霉素类似物的所需性能(如将药品的疗效)最优化具有重要作用。B.结晶结晶过程是一个将雷帕霉素类似物以固态晶格结构排序的过程。在这一过程中，溶液、溶体、或气相中的随机组织的分子占据晶格结构中的常规位置。该种晶格的常规组织负责形成晶体的许多独特特性，包括x射线的衍射、确定的熔点以及明析清楚确定的晶体面。沉淀析出通常指的是无对称或秩序排列且不能以习性定义确定或作为多晶体的非结晶物质形成，但其也可以指的是通过沉淀析出形成晶体的过程。结晶和沉淀析出皆因溶液不能完全溶解雷帕霉素类似物而导致，且可通过以某种方式改变成分的状态(比如变更参数)而引起。结晶过程中的一些重要步骤是成核、生长动力学、界面现象、聚集和破裂。当克服了相变能垒后会产生成核作用，这样就允许过饱和溶液中形成颗粒。晶体生长是晶粒的扩大，由雷帕霉素类似物在晶体现有表面上沉积引起。成核和生长的相对速度决定了所形成晶体的粒度分布。成核和生长的热力学驱动力为过度饱和作用，该作用定义为热力平衡的偏差。聚集是通过两个或多个粒子(比如晶体)粘结在一起并形成更大的粒子而形成更大的晶体结构。雷帕霉素类似物可形成多种不同的晶体形态和尺寸，这取决于形成晶形的规则和条件。需要特别强调药品业的晶体特征(比如多晶型、晶体尺寸、晶体习性以及晶体尺寸分布等)，因为晶体结构和尺寸可能影响制造、剂型以及药物代谢动力学等，包括影响生物利用度。一种给定复合物可能有四种不同的泛类组成；习性；多晶型以及晶体尺寸。晶体组成通常描述固体物是单一化合物(如纯雷帕霉素类似物)还是化合物混合物。例如，固体物可以其中性形式存在，比如作为具有碱性氮的化合物的游离碱或类似盐(如含碱性氮的化合物的盐酸盐)。晶体组成也可以描述包含加合物分子的晶体。在结晶和沉淀过程中，加合物分子(如溶剂或水)可以结合到晶格矩阵，吸收在表面上或截留在晶体晶格中。该类成分称为包合物，如水合物(如结合到晶格中的水分子)及溶剂(如截留在晶格内的溶剂)。晶体是否形成包合物可对属性(例如雷帕霉素类似物的生物利用度和加工或生产的简易度)产生极大的影响。例如，包合物可或多或少比较容易溶解，或具有与相同化合物的相对应非包合物晶体结构不同的机械性质或强度。因此，雷帕霉素类似物可以结晶成不同的形状，除其它因素外，取决于结晶介质的成分和温度。晶面的形状描述为晶体习性。该信息很重要，因晶体习性对晶体的表面与体积比值具有很大的影响。尽管不同的晶体习性可能具有相似的内部结构和相同的单一晶体图案，它们仍然可能显示出不同的药物性质(1975年，Haleblian，J.Pharm.Sci.(药学杂志)，64:1269)。晶体习性可能影响几种药物特征，例如机械因素(如可注射性、压片行为、过滤、干燥以及与其它物质(如赋形剂)的混合)和非机械因素(如溶解度)。此外，同一雷帕霉素类似物可以结晶成多种不同的晶种(比如，具有不同的内部晶格结构)或从一种晶种转换成另一种晶种。这种现象称为多晶现象，而不同的晶种称为多晶型体。多晶型体可展现不同的光学性质、熔点、溶解性、化学活性、溶解速率和不同的生物可用性。众所周知，同一的药物化合物的不同多晶型体可具有不同的药物动力学。比如，一个多晶型体可以比其对应物更容易被吸收。极端时，只有一个已知药物的多晶形体可能适合疾病的治疗。但是，不同的多晶形体可能具有可一起或分开使用的不同性质。例如，具有不同溶解性质的多晶型体可以一起使用，以便定制释放或洗脱图谱，或可以使用在不同的制剂或治疗中。因此，新型或有益雷帕霉素类似物的研发非常重要，尤其在药物领域。非晶固体如传统的雷帕霉素和雷帕霉素类似物没有晶形，不能依据习性或多晶型体形式来表征。常见的非晶体为玻璃，其中原子和分子以非统一排列的形式存在。非晶体通常是快速固化的产物，而且可以轻21易地通过x-射线粉末衍射确定，这是由于这些固体给出非常分散的线条或非结晶衍射图。尽管非晶体可能经常具有理想的药物性质，如快速溶解率，但因为它们的物理和化学不稳定性，其通常不是优选的。相对结晶体，非晶体处于高能量结构状态，因此，在储存或运输期间可能结晶。而且，非晶固体可能对氧化作用更敏感(1997年，Pikal等，J.Pharm.Sci.(药学杂志)，66:1312)。非晶固体可以通过一种避免热力学优选的结晶过程的固化方法来获得。它们同样可以通过打乱已有晶体结构来制备。结晶作用和沉淀作用是相变，导致从溶液中形成结晶体或非晶固体。结晶作用也包括从一种晶种转换成另一种晶种的多晶转换。最常见的结晶作用形式就是从溶液中结晶，其中，物质在适当温度下溶解在溶剂中，然后将体系处理达到过度饱和，随后产生成核和晶体生长。C.结晶组分如上所述，溶剂影响结晶作用且产生雷帕霉素类似物晶体。一般来说，多数结晶组合物包含作为一种组分的溶剂。溶剂可以通过极性、粘性、沸点、挥发性、电荷分布和分子形状影响和引导晶体的形成。溶剂种类和浓度是控制饱和的一种方法。实际上，一种物质可以在等温条件下通过向一种最初不完全饱和的溶液中简单添加一种非溶剂(即反溶剂)来实现结晶。同样，添加了不同量反溶剂的雷帕霉素类似物溶液可以改变结晶并生成晶体，因为添加临界量的反溶剂时超过了雷帕霉素类似物的溶解性极限。增加更多的反溶剂加强溶液的过度饱和，因此，雷帕霉素类似物结晶的增长率也随之增长。混合溶剂同样增加了独立于温度地改变一种溶剂的热力学活性的灵活性。因此，可以通过在指定的温度下简单地对一系列溶剂成分进行结晶来制备水合物或溶剂合物。例如，从甲醇非常富集的甲醇-水溶液结晶可以生成结晶体中只有少量水的结晶水合物(如二水合物对/和半水合物)，而水富集的溶液将生成结晶体中含有较多水的水合物。当溶剂组分的浓度为变量时，生成各自水合物的精确界限通过检测排列的元素来确定。在一个实施方案中，将药品工业中广泛用于制药的溶剂用于雷帕霉素类似物的结晶。也可使用这些溶剂的各种混合物。雷帕霉素类似物在某些溶剂中的溶解性较高而在另外一些溶剂中较低。可将溶液混合，其中溶解性较高的溶剂与溶解性较低的溶液混合，直到引导晶体形成。溶剂包括但不限于水基溶液，如水和含水酸、碱、盐、缓冲剂或其混合物和有机溶剂，如质子溶剂、非质子溶剂、极性有机溶剂或非极性有机溶剂。结晶化合物的特定应用可能产生额外的要求。如就药品而言，比如雷帕霉素类似物，依据它们的生物可用性和溶解性选择溶剂。例如，雷帕霉素类似物溶解于溶剂的容易性和溶液对类似物的副作用的减少是选择溶液的考虑因素。优选的有机溶剂具有挥发性或具有较低沸点或可以在真空状态下除去，且给人体给药时痕量是可接受的，如二氯甲垸。也可以使用其它溶剂，如乙酸乙酯、乙醇、甲醇、二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈、四氢呋喃、乙酸、二甲亚砜和氯仿及其混合物。优选溶剂为通过食品与药品管理局定为3级残留溶剂的那些溶剂，如FederalRegister(联邦公报)第62巻，85号，第24301-24309页(1997年5月沖所公开。用于肠道外给药或作为溶液或悬浮液的雷帕霉素类似物的溶剂一般更常见为蒸馏水、缓冲盐水、乳酸林格氏注射液或其它的一些药物上可接受的载体。可用于制备雷帕霉素类似物的溶剂的具体实例包括丙酮、乙醇乙酯、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、异丁醇、叔丁醇、2-丁醇、乙腈、四氢呋喃、乙酸异丁酯、乙酸正丁酯、甲酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、甲基乙基酮、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、苯甲醚、甲基异丙基酮、硝基甲烷、丙腈、2-丁酮(即甲基乙基酮或MEK)、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、乙酸异丙酯及其任意组合物等。可用于制备雷帕霉素类似物的反溶剂的具体实例包括环己烷、庚烷、己烷、正辛烷、异辛烷、甲基环己垸及其任意组合物等。可用于制备雷帕霉素类似物的溶剂/反溶剂体系的具体实例包括丙酮/正庚烷。也可以将其它物质添加进结晶反应,中来影响晶体的生成。这些结晶添加剂可为反应副产品、相关分子、随意筛选的化合物(如小分子库中存在的那些)或药品成分中发现的任何其它不同的添加剂。它们可用于促进或控制成核作用，以引导具体晶体或晶体组的生长或生长速率和任何其它影响结晶作用的其它参数。结晶添加剂的影响可能取决于其相对浓度，因此，本发明提供了评估结晶添加剂和浓度范围的方法。结晶添加剂的实例包括但不限于促进和/或控制成核的添加剂、影响晶体习性的添加剂，以及影响多晶型的添加剂。可用于制备雷帕霉素类似物的结晶添加剂的具体实例包括雷帕霉素溶剂合物、雷帕霉素脱溶剂物、雷帕霉素水合物和雷帕霉素脱水物。另一实施方案中，可使用其它物质，包括固相GRAS化合物或等效替代的小分子库(如以固相存在的)。结晶容器中表面活性剂类分子的存在可能影响晶体核化，并会选择性地促成不同多晶型体的生长。因此，可通过预处理或直接添加至结晶介质中的方法将表面活性剂类分子弓I入到结晶容器中。表面活性剂分子可根据其在指导结晶过程中的影响而特别选择或随机筛选。此外，表面活性剂分子的效应取决于其在结晶容器中的浓度，因此，应小心控制表面活性分子的浓度。在某些情况下，结晶反应的直接引入晶种将会导致产生的结晶形态的多样性增加。在一个实施方案中，将粒子添加至结晶反应中。在另一个实施方案中，将纳米尺寸的晶体(比如纳米粒子)添加至结晶反应中。这些粒子可为纳米尺寸或更大。II.晶体雷帕霉素类似物在一实施方案中，本发明包括雷帕霉素类似物晶体。该雷帕霉素类似物晶体可以通过本文中描述的多种方法进行制备。可以准备所述晶形使得适当的晶形可用于特殊用途。雷帕霉素类似物可以具有如以上所示式l、式2或式3的结构。同样，晶体雷帕霉素类似物可以是其前体药物、盐类、衍生物或其组合物。在一实施方案中，所述结晶是溶剂合物。这样，所述晶体可以包括包含在内的有机溶剂。所述有机溶剂可选自丙酮、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、异丁醇、叔丁醇、2-丁醇、乙腈、四氢呋喃、乙酸异丁酯、乙酸正丁酯、甲酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、甲基乙基酮、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、苯甲醚及其任意组合物。在一实施方案中，所述结晶是脱溶剂物。这样，所述晶体可选自丙酮脱溶剂物、甲苯脱溶剂物、乙腈脱溶剂物、甲酸乙酯脱溶剂物、乙酸异丁酯脱溶剂物、N,N-二甲基甲酰胺脱溶剂物及其任意组合物。在一实施方案中，晶体雷帕霉素类似物具有在约5.2、9.1和/或13.2处有峰的粉末X射线衍射图。并且，所述粉末X射线衍射图基本如图2A中所示。在一实施方案中，晶体雷帕霉素类似物具有在约5.3、10.2、10.6、13.3和/或16.0处有峰的粉末X射线衍射图。并且，所述粉末X射线衍射图基本如图2B中所示。在一实施方案中，晶体雷帕霉素类似物具有在约5.3、10.2、10.5和/或13.3处有峰的粉末X射线衍射图。并且，所述粉末X射线衍射图基本如图3A中所示。在一实施方案中，晶体雷帕霉素类似物具有在约6.3、和/或12.6处有峰的粉末X射线衍射图。并且，所述粉末X射线衍射图基本如图3B中所示。在一实施方案中，晶体雷帕霉素类似物具有在约5.4、5.9、9.9、13.8和/或15.5处有峰的粉末X射线衍射图。并且，所述粉末X射线衍射图基本如图4A和/或图4B中所示。在一实施方案中，晶体雷帕霉素类似物具有在约5,9、6.2、9.1、9.8、12.5、13.6、16.4、17.7、17.9和/或21.8处有峰的粉末X射线衍射图。并且，所述粉末X射线衍射图基本如图4E中所示。在一实施方案中，晶体雷帕霉素类似物具有在约5.2、5.6、6.0、7.3、10.0和域21.5处有峰的粉末X射线衍射图。并且，所述粉末X射线衍射图基本如图5A中所示。在一实施方案中，晶体雷帕霉素类似物具有在约5.3、10.6、12.8、13.3、15.9、16.7、21.3和/或21.9处有峰的粉末X射线衍射图。并且，所述粉末X射线衍射图基本如图5B中所示。在一实施方案中，晶体雷帕霉素类似物具有在约3.9、8.7、9.5、13.8、15.7和域16.9处有峰的粉末X射线衍射图。并且，所述粉末X射线衍射图基本如图6A中所示。在一实施方案中，晶体雷帕霉素类似物具有在约6.2、10.4、11.9、12.5、15.4、18.5和域21.5处有峰的粉末X射线衍射图。并且，所述粉末X射线衍射图基本如图6B中所示。在一实施方案中，晶体雷帕霉素类似物具有在约5.9、7.7、9.1、10.0和/或10.5处有峰的粉末X射线衍射图。并且，所述粉末X射线衍射图基本如图7A中所示。在一实施方案中，晶体雷帕霉素类似物具有在约5.3、5.5、10.6、15.9、16.5和/或19.2处有峰的粉末X射线衍射图。并且，所述粉末X射线衍射图基本如图7B中所示。在一实施方案中，晶体雷帕霉素类似物具有在约6.2、12.5和/或15.4处有峰的粉末X射线衍射图。并且，所述粉末X射线衍射图基本如图8中所示。在一实施方案中，晶体雷帕霉素类似物具有在约5.0、7.0、9.1、10.1、15.4和/或16.0处有峰的粉末X射线衍射图。并且，所述粉末X射线衍射图基本如图9A和/或图9B中所示。在一实施方案中，晶体雷帕霉素类似物具有在约5.1、7.2、9.0、9.2、10.3、11.5、15.7禾口/或16.3处有峰的粉末X射线衍射图。并且，所述粉末X射线衍射图基本如图10A和/或图10B中所示。在一实施方案中，晶体雷帕霉素类似物具有在约6.1、8.9、9.4、10.0、10.2和域12.2处有峰的粉末X射线衍射图。并且，所述粉末X射线衍射图基本如图11A和/或图IIB中所示。在一实施方案中，晶体雷帕霉素类似物具有在约5.3、7.2、10.5、15.8、16.6、19.1和/或21.2处有峰的粉末X射线衍射图。并且，所述粉末X射线衍射图基本如图12A中所示。在一实施方案中，晶体雷帕霉素类似物具有在约6.3、9.2、12.7、13.8和/或16.1处有峰的粉末X射线衍射图。并且，所述粉末X射线衍射图基本如图12B中所示。在一买施方案中，晶体雷帕霉素类似物具有在约5.4、6.0、8.8、10.0、12.1、14.1、17.6、18.4和/或19.0处有峰的粉末X射线衍射图。并且，所述粉末X射线衍射图基本如图13A中所示。在一实施方案中，晶体雷帕霉素类似物具有在约6.2、9.1、10.5、12.5、14.3、16.5、18.0、20.1、21.8和/或22.2处有峰的粉末乂射线衍射图。并且，所述粉末X射线衍射图基本如图13B中所示。在一实施方案中，晶体雷帕霉素类似物具有在约5.4、10.8、11.8、16.9和/或17.9处有峰的粉末X射线衍射图。并且，所述粉末X射线衍射图基本如图16中所示。在一实施方案中，晶体雷帕霉素类似物具有在约5.8、9.6、11.7、13.6、15.9、17.4、20.6和/或23.5处有峰的粉末X射线衍射图。并且，所述粉末X射线衍射图基本如图18A中所示。在一实施方案中，晶体雷帕霉素类似物具有在约6.4、6.8、9.3、13.8和/或16.8处有峰的粉末X射线衍射图。并且，所述粉末X射线衍射图基本如图18B中所示。在一实施方案中，晶体雷帕霉素类似物具有在约5.2、10.5、13.3、15.8、16.5和/或19.1处有峰的粉末X射线衍射图。并且，所述粉末X射线衍射图基本如图14A中所示。在一实施方案中，晶体雷帕霉素类似物具有在约6.6、7.1、8.6、9.1、12.6、14.5和/或15.0处有峰的粉末X射线衍射图。并且，所述粉末X射线衍射图基本如图14B中所示。在一实施方案中，晶体雷帕霉素类似物具有在约5.2、10.5、10.8、15.7、16.5和/或19.0处有峰的粉末X射线衍射图。并且，所述粉末X射线衍射图基本如图17A中所示。在一实施方案中，晶体雷帕霉素类似物具有在约5.5、6.1、8.0、10.5、12.6、13.6、16.6和/或19.5处有峰的粉末X射线衍射图。并且，所述粉末X射线衍射图基本如图17B中所示。在一实施方案中，晶体雷帕霉素类似物具有在约5.3、10.5、13.3、15.8和/或16.6处有峰的粉末X射线衍射图。并且，所述粉末X射线衍射图基本如图19A中所示。在一实施方案中，晶体雷帕霉素类似物具有在约6.3、8.1、12.7和/或16.5处有峰的粉末X射线衍射图。并且，所述粉末X射线衍射图基本如图19B中所示。在一实施方案中，晶体雷帕霉素类似物具有在约5.1、10.2、16.3、17.1、19.2、20.1和/或20.5处有峰的粉末X射线衍射图。并且，所述粉末X射线衍射图基本如图15A中所示。在一实施方案中，晶体雷帕霉素类似物具有在约5.1、6.2、10.2、12.4、16.4和/或17.2处有峰的粉末X射线衍射图。并且，所述粉末X射线衍射图基本如图15B中所示。在一实施方案中，晶体雷帕霉素类似物具有在约4.6、5.2、9.3、16.5、17.0和/或18.6处有峰的粉末X射线衍射图。并且，所述粉末X射线衍射图基本如图20A中所示。在一实施方案中，晶体雷帕霉素类似物具有在约3.8、6.0、9.2、9.9、11.8、12.4和/或13.7处有峰的粉末X射线衍射图。并且，所述粉末X射线衍射图基本如图20B中所示。在一实施方案中，晶体雷帕霉素类似物具有在约5.3、10.1、10.5、15.8、16.5、19.1、19.6禾口/或21.1处有峰的粉末X射线衍射图。并且，所述粉末X射线衍射图基本如图21A中所示。在一实施方案中，晶体雷帕霉素类似物具有在约6.6、7.1、9.2、14.6和/或15.2处有峰的粉末X射线衍射图。并且，所述粉末X射线衍射图基本如图21B中所示。正如所有类型的测量仪器，设备的类型和操作条件将影响数据。因此，粉末X射线衍射数据可以依据设备和条件进行稍微更改。相应地，粉末X射线衍射数据可以精确到0.5以内，更优选0.2，最优选O.l。同样，晶体结构特征可以依据粉末X射线衍射图包括至少2个峰、3个峰、4个峰、5个峰、6个峰、7个峰、8个峰、9个峰和/或10个峰。同样，使用大约为1.54056A的铜-钾ocl(CuKal)放射物测量粉末X射线衍射图。同样，可用波长为1.54178A的CuKa1和CuKa2放射物测量粉末X射线衍射图，这是针对未澄清的。单一晶体单位可以用无箔过滤器的石墨单色仪测量。对于单一晶体来讲，波长可以是0.71073A。同样，0.71703A可以用于未澄清的钼放射物或0.70930A用于专门的Ka1。在一实施方案中，晶体雷帕霉素类似物以治疗有效量存在。III.制备晶体雷帕霉素类似物晶体雷帕霉素类似物可以通过本文中描述的方法进行制备。这样，可以控制各种常规参数以促进结晶。这种常规工艺参数包括但不限于调整温度、调整时间、调整pH值、调整相关化合物的量或浓度、调整组分的量或浓度、组分单一性(例如添加一种或多种其它组分)、调整溶剂除去速率、引入成核活动、引入析出活动、控制溶剂蒸发(例如调整压力值或调整蒸发表面积)以及调整溶剂组成。其它结晶方法包括升华、蒸汽扩散、晶体溶剂合物的脱溶剂化以及研磨(Gumoroy，J.K.PolymorphisminPharmaceuticalSolids(制药固体的多晶现象)，186，1999)。在一实施方案中，雷帕霉素类似物的结晶可以通过调整温度或循环温度来进行，以引起结晶。这样，结晶过程包括将雷帕霉素类似物溶解到一种或多种溶剂中，所述溶剂可包含或不包含一种或多种反溶剂。溶解性通常通过成分(例如组分种类)和/或温度进行控制。温度控制在工业结晶器中最常见，其中，物质的溶液从完全可溶状态冷却至超过溶解性的状态，因此达到过度饱和状态。例如，晶体雷帕霉素类似物可以通过加热到某一温度(T1)来制备，优选加热到所有固体完全溶解于溶液中的温度。然后将组合物冷却到某一更低的温度(T2)。之后可以确定固体的存在。可用温度传感器记录检测到第一晶体或沉淀物时的温度。在一实施方案中，考虑到温度，可以同时单独处理大量或一系列晶体雷帕霉素类似物，并且还应提供和控制各个样本的小型加热器冷却旋管和温度传感器。如果各个样本具有相同成分，并且实验被设计用于采集大量的温度曲线以发现那些产出所需要固体形的曲线，那么这种方法是很有用的。在一实施方案中，各个样本的成分受到控制而将整个成分系列作为一个单元来加热和冷却。一般来讲，在晶体成核和生长相过程中测验到了若干不同的温度和/或温度曲线。温度可以通过静态或动态方式受到控制。静态温度是指在整个结晶化过程中使用设定的保温温度。或者，可以使用温度梯度。例如，可以在结晶化过程中以某一特定速率降低温度。另外，还可以按照具有静态和动态成分的方式控制温度。例如，在结晶化试剂混合过程中维持恒温(例如60°C)。在试剂混合完成后，开始进行控制温度下降(例如在数分钟内从6(TC到25°C)。在一实施方案中，雷帕霉素类似物结晶化可以通过调整将组合物保温的时间进行，以引起结晶化。相应地，不同的雷帕霉素类似物组合物可以保温不同的时间长度(例如，5分钟、60分钟、48小时等)，从而引起并完成结晶化。由于相变化由时间决定，通过时间函数来监测雷帕霉素类似物的结晶化是具有优势的。26在很多情况下，时间控制是很重要的，例如，结晶的第一固体形可能不是最稳定的，而是亚稳定形，其随后在一段时间内可以转变为稳定形。此过程称为"老化"。老化还可伴随晶体大小和/或习性的改变；此类型老化显现称为奥斯特瓦尔德熟化。这样，就可以采用将结晶组合物保温不同时间来引导结晶和促进结晶成所需要的晶体产物。在一实施方案中，雷帕霉素类似物的结晶化可以通过调整合成物的pH值进行，以引起或促进结晶化。雷帕霉素类似物合成物的pH值可以测定所生成晶体的物理状态和性能。pH值可以通过添加无机和有机酸和碱来控制，例如本领域中作为标准物的众所周知缓冲剂。样品pH值可以通过标准pH计监测，该pH计依据样品的容量进行改动。在一实施方案中，雷帕霉素类似物的结晶化可以通过调整雷帕霉素类似物的浓度受到控制，以引起或促进结晶化。过度饱和是晶体成核与生长的热力学驱动力，因此在制备晶体雷帕霉素类似物中是一个关键变量。过度饱和是由与热动力溶解性平衡的偏差所引起的，从而更多的溶质(例如雷帕霉素类似物)悬浮于溶液中。因此，饱和度就可以通过温度、雷帕霉素类似物和其它组分如加合物的量或浓度而受到控制。一般来讲，在亚稳定区域可控制饱和度，当超过亚稳定限度时，将发生成核。雷帕霉素类似物和/或其它组分的量或浓度可以极大地影响所得固体的物理状态和性能。这样，对于一个给定的温度，根据起始溶液的成分，会在不同量的过饱和下发生成核和生长。成核和生长的速率随饱和度的增加而增加，这将影响晶体习性。例如，快速的生长必须适应结晶化热量的释放。在结晶化过程中，这种热效应会形成树枝晶体。晶体的宏观形状在很大程度上受树枝晶体甚至二次树枝晶体存在的影响。相对量雷帕霉素类似物和溶剂的第二个影响是所得固体的化学成分。例如，从浓溶液中形成的第一晶体在比从稀释溶液中形成晶体的温度更高的温度下形成。平衡固相是从相图的高温中得到的，并且当在高温下从水溶液中析出时，浓溶液可以首先形成半水合物晶体。但是，当从稀释溶液开始时，可能首先形成半水合物。在这种情况下，雷帕霉素类似物/溶剂相图就是二水合物在高温下分解为半水合物的相图。这是正常的情况并且通常对通常所见的溶剂合物也是如此。在一实施方案中，雷帕霉素类似物的结晶化可以通过调整组合物中组分种类(例如溶剂和/或加合物)进行，以引起或促进结晶化。组合物中组分的种类可以对结晶化的几乎所有方面产生重大的影响。组分种类可以促进或抑制晶体成核和生长以及所生成晶体的物理状态和性能。这样，一种成分就可以是一种物质，该物质的预期效果就是引起、抑制、防止或逆转雷帕霉素类似物晶体的形成。一种成分可以引导雷帕霉素类似物的晶体、非晶固体、水合物、溶剂合物或盐的形成。组分还可以影响所形成晶体的内、外部结构，诸如多晶型物和晶体惯态。组分的实例包括但不限于赋形剂、溶剂、盐类、酸类、碱类、气体；小分子诸如激素、类固醇、核苷酸、核苷和氨基酸，大分子诸如低聚核苷酸、多聚核苷酸、低聚核苷酸和多聚核苷酸缀合物、蛋白质、肽、多肽物和多糖；其它药物；结晶化添加剂诸如促进和/或控制成核的添加剂、影响晶体习性的添加剂、影响多晶型物的添加剂、影响颗粒或晶体大小的添加剂、在结构上稳定晶体或非晶固体的添加剂、溶解固体的添加剂、抑制结晶化或固体形成的添加剂，光学活性的溶剂、光学活性的试剂和光学活性的催化剂。在一实施方案中，可以通过调整溶剂除去速率和/或反溶剂除去速率进行雷帕霉素类似物的结晶化，以引起或促进结晶化。溶剂除去的控制与饱和控制结合。伴随着溶剂的除去，雷帕霉素类似物和较不挥发组分的浓度变得更高。根据剩余的成分，饱和度将随剩余成分的极性和黏性等各种因素改变。例如，由于溶剂被除去，雷帕霉素类似物的浓度将会上升，直至达到亚稳定极限且发生成核和晶体生长。溶剂的除去速率可以通过温度、压力以及可发生蒸发的表面积受到控制。例如，溶剂可以在预定温度和压力下通过蒸馏来除去，或者溶剂也可以在室温下蒸发来简单除去。在某些时候，可以使用溶剂吸收剂。在一实施方案中，雷帕霉素类似物的结晶化可以通过引入成核或析出活动而进行。一般来讲，这涉及到使过度饱和雷帕霉素类似物溶液接受某种形式能量，诸如超声或机械刺激，或通过加入其它组分引起过度饱和。晶体成核是从液体、非晶相、气体或从不同的晶体固相形成晶体固相的过程。成核设定了结晶化过程的特性，并因此成为了设计商业结晶化过程中最关键的成分之一(TheEncyclopediaofChemicalTechnology(化学技术百科全书)，7Kirk-Othomer(第4版，692页)(1993))。初级成核可以通过异相或同相机理进行，这两种机理都涉及通过晶体成分的连续组合形成晶体。初级成核不涉及已存在的雷帕霉素类似物晶体，而是从晶体的自然形成得到的。初级成核可以通过在亚稳定极限之上增加饱和度来诱发，或者当饱和度低于亚稳定极限时通过成核来诱发。成核活动包括机械刺激，诸如通过结晶器的搅动转子接触结晶介质并暴露于能源，诸如声波(超声)、电力或激光能量(Garetz等，1996PhysicalreviewLetters(物理评论快报)77:3475)。初级成核可以通过添加初级成核促进剂来诱发，诸如不同于雷帕霉素类似物固体形的物质。降低雷帕霉素类似物表面能的添加剂可以诱发成核。表面能的降低有利于成核，因为成核的障碍是由固-液表面形成时能量的增加而引起的。因此，可以通过调整结晶介质的界面张力来控制成核，而这一调整是通过引入表面活性剂类分子实现的，可以预处理结晶室也可以直接添加。表面活性剂分子的成核效应取决于它们的浓度，因此应当仔细控制这一参数。所述张力调整添加剂并不局限于表面活化剂。很多与雷帕霉素类似物相关的化合物都具有显著的表面活性。其它异相成核诱发添加剂包括各种物质的固体颗粒，诸如固相赋形剂或雷帕霉素类似物合成或加工过程后留下的杂质。二次成核涉及用二次成核促进剂处理结晶介质，所述促进剂是固体，优选具有晶体雷帕霉素类似物所需特征的晶体。所需的晶体雷帕霉素类似物小型晶体可用作二次成核的促进剂。在各种物理状态下直接加入多个雷帕霉素类似物成核晶种提供了在不同合成物中诱发不同晶形的形成的一种手段。在一实施方案中，将不同于雷帕霉素类似物的颗粒被加入了结晶组合物中。在另一实施方案中，将雷帕霉素类似物的纳米尺寸晶体(例如纳米粒子)添加到了样品中。已在有机溶剂中发现晶形雷帕霉素类似物，如ABT-578(即zotarolimus)，所述有机溶剂包括丙酮、甲苯、乙腈、甲酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺和苯甲醚。乙腈溶剂可用于使雷帕霉素乙腈溶剂合物结晶，所述溶剂合物干燥(如适当的压力、温度和蒸发环境干燥条件)后形成晶体脱溶剂物(即脱溶剂化的乙腈溶剂合物)，从而除去晶体中的乙腈。晶体脱溶剂化的乙腈溶剂合物可能具有化学稳定特性，可免除目前实践中将BHT作为抗氧化剂添加到非晶ABT-578的过程。此外，如本文中所述，可通过在制备过程中结合结晶步骤大大改善ABT-578的杂质状况。在附图中所示的一些粉末X射线衍射(PXRD)图中，在38和44处的两个峰值来自X射线固定架。28有多种方法制备晶体雷帕霉素类似物。在一个实施方案中，制备晶体雷帕霉素类似物药物的方法包括使雷帕霉素类似物从药物学上可接受的溶剂中或溶剂混合物中结晶。在其它实施方案中，制备晶体雷帕霉素类似物药物的方法还包括使雷帕霉素类似物从有机溶剂或溶剂混合物中结晶。当然，本领域中技术人员能鉴别可用于本发明的实施方案中的所有溶剂，且不限于本文中列出的溶剂。在一个实施方案中，本发明包含制备晶体形式的雷帕霉素类似物的过程。该过程包括下列步骤将雷帕霉素类似物与一个以上的有机介质结合以形成混合物；将混合物保温直至雷帕霉素类似物结晶；和从有机介质中回收晶体雷帕霉素类似物。在一个实施方案中，所述有机介质包含至少一种溶剂，以形成混合物。因此，制备晶形雷帕霉素类似物的方法包括使雷帕霉素类似物溶解于溶剂中，将溶剂保温直至雷帕霉素类似物结晶。在一个实施方案中，所述方法包括在溶液中形成晶体雷帕霉素类似物浆料。在一个实施方案中，所述方法包括搅拌雷帕霉素类似物混合物直至雷帕霉素类似物结晶。在一个实施方案中，所述方法包括使雷帕霉素类似物溶液饱和。这可能包含形成一个过饱和雷帕霉素类似物溶液。在一个实施方案中，所述方法包含包括使用反溶剂帮助形成晶体雷帕霉素类似物。这种方法包括将一种以上的反溶剂与雷帕霉素类似物及溶剂混合，形成双相混合物。将所得双相混合物保温，导致液-液相位分离，其中大部分雷帕霉素类似物在溶剂中，少部分雷帕霉素类似物在反溶剂中。任选，可在晶体析出前将溶剂和反溶剂分离。在一个实施方案中，所述有机介质为甲苯、乙腈、乙醇、乙酸异丁酯、甲酸乙酯、乙酸异丙酯、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺及其组合物。在一个实施方案中，所述溶剂为有机溶剂。这样，有机溶剂可为极性有机溶剂。极性有机溶剂的实例包含丙酮、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、异丁醇、叔丁醇、2-丁醇、乙腈、四氢呋喃、乙酸异丁酯、乙酸正丁酯、甲酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、甲基乙基酮或及其任意组合物。优选，极性有机溶剂为丙酮。反溶剂的实例包含环己垸、庚烷、己烷、正辛烷、异辛垸、甲基环己烷或其任意组合物。优选，反溶剂为庚垸。优选，有机介质就医药制备而言是药物学上可接受的。例如，有机介质可以为药物学上可接受的溶剂，适合用于制备医药级的组合物。在一个实施方案中，雷帕霉素类似物溶液(如双相混合物等)形成、保温、搅拌、混合、调浆、饱和以及/或在约-20'C至约20'C，更优选-l(TC至l(TC,甚至更优选-5'C至约5'C,最优选约O'C进行结晶。在一个实施方案中，雷帕霉素类似物溶液(如双相混合物等)形成、保温、搅拌、混合、调浆、饱和以及/或在约10'C至约40。C,更优选约12。C至约32。C，甚至更优选约20'C至约25'C，最优选约22'C进行结晶。在一个实施方案中，雷帕霉素类似物溶液(如双相混合物等)形成、保温、搅拌、混合、谪浆成悬浮体、饱和以及/或结晶约0.1小时至约35个小时，更优选约1个小时至约30个小时，甚至更优选约5个小时至约25个小时，更优选约10个小时至约20个小时，最优选约15个小时。在一个实施方案中，与有机介质结合的雷帕霉素类似物为晶体。例如，晶体雷帕霉素类似物可为乙腈溶剂合物、脱溶剂化的乙腈溶剂合物(即乙腈脱溶剂物)。或者，晶形雷帕霉素类似物也可为非晶体状态。在一个实施方案中，有机介质中的雷帕霉素混合物和第二有机介质结合，其中，进一步处理(如保温、搅拌、混合、调浆、饱和以及/或结晶)的混合物包含第二有机介质。例如，第一有机介质可以为乙腈、甲苯、乙醇、乙酸异丁酯、苯甲醚或其组合物。第二有机介质可为甲酸乙酯、乙酸异丙酯、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、苯甲醚以及其组合物。在一个实施方案中，通过在O'C下将溶解的雷帕霉素类似物、丙酮和庚烷的双相混合物保温可得到乙腈溶剂合物形式的晶体雷帕霉素类似物。相应地，雷帕霉素类似物可加入到装有丙酮和庚烷的管型瓶中，从而使液相饱和。当雷帕霉素类似物溶解于溶液中，产生一个富雷帕霉素类似物-丙酮底相和一个富庚烷顶相时，这时会出现液-液相。例如，双相混合物可在约O'C保温约O.l至约IO天或更久，直至管型瓶底部能观察到晶体。然后通过粉末X射线衍射分析晶体，如图2A所示。晶体在环境温度下平衡，然后在真空状态(大约3英寸高的水银)下在约30'C进一步干燥。干燥好的晶体通过粉末X射线衍射进行分析，如图3A所示。在一个实施方案中，在环境温度下将非晶体雷帕霉素类似物溶于丙酮中，然后在约5'C将得到的溶液保温，直至能观察到晶体固体物，可得到丙酮溶剂合物形式的晶体雷帕霉素类似物。然后通过X射线衍射分析晶体，如图2B所示。晶体在环境温度下平衡，然后在真空状态(大约3英寸高的水银)下在约30'C进一步干燥。干燥好的晶体通过粉末X射线衍射进行分析，如图3B所示。在一个实施方案中，可制备甲苯溶剂合物形式的晶体雷帕霉素类似物。即，将非晶体雷帕霉素类似物溶于甲苯中，形成溶液，可得到雷帕霉素类似物甲苯溶剂合物晶体。溶液在约22'C搅拌约15个小时，或直至能观察到厚的晶体固体物浓桨。还可以使用乙腈溶剂合物等晶体雷帕霉素类似物获得组合物，促使结晶，从而制备晶体。然后晶体通过粉末X射线衍射进行分析，如图4A所示。在一个实施方案中，可制备另一种乙腈溶剂合物形式的晶体雷帕霉素类似物。艮P，通过在22'C左右时使用非晶体雷帕霉素类似物将乙腈饱和，然后在O'C左右保温约2个小时或直至晶体形成，可得到乙腈溶剂合物晶体。然后晶体通过粉末X射线衍射进行分析，如图5A所示。干燥乙腈溶剂合物可获得雷帕霉素类似物乙腈脱溶剂物，其粉末X射线衍射图分析数据如图6A所示。在一个实施方案中，可制备甲酸乙酯形式的晶体雷帕霉素类似物。即，crc左右时在甲酸乙酯中将乙腈溶剂合物的湿饼调成浆料，得到雷帕霉素类似物甲酸乙酯溶剂合物晶体。然后晶体通过粉末X射线衍射进行分析，如图7A所示。在一个实施方案中，可制备乙酸异丙酯溶剂合物形式的晶体雷帕霉素类似物。BP,0。C左右时在乙酸异丙酯中将乙腈溶剂合物的湿饼调成浆料，得到雷帕霉素类似物乙酸异丙酯溶剂合物。在一个实施方案中，可制备乙酸异丁酯溶剂合物形式的晶体雷帕霉素类似物。即，在管型瓶中加入非晶体雷帕霉素类似物，然后加入乙酸异丁酯使之溶解。这样可得到雷帕霉素类似物乙酸异丁酯晶体。溶液在O'C左右保温约16个小时，或直至获得晶体浆料。然后晶体通过粉末X射线衍射进行分析，如图9A所示。在一个实施方案中，可制备乙醇溶剂合物形式的晶体雷帕霉素类似物。即，在管型瓶中加入非晶体雷帕霉素类似物，然后加入乙醇(200强度(proof))使之溶解。这样可得到雷帕霉素类似物乙醇溶剂合物晶体。约15个小时后，使用乙腈脱溶剂物对溶液植种，然后在Ot:左右再保温约16个小时，直至获得晶体浆料。在一个实施方案中，可制备N,N-二甲基甲酰胺溶剂合物形式的晶体雷帕霉素类似物。即，O'C左右时在N,N-二甲基甲酰胺中将乙腈溶剂合物的湿饼调成浆料，得到雷帕霉素类似物二甲基甲酰胺溶剂合物晶体。然后晶体通过粉末X射线衍射进行分析，如图10A所示。在一个实施方案中，可制备苯甲醚溶剂合物形式的晶体雷帕霉素类似物。即，O'C左右时在苯甲醚中将乙腈溶剂合物的湿饼调成浆料，得到雷帕霉素类似物苯甲醚溶剂合物晶体。然后晶体通过粉末X射线衍射进行分析，如图11A所示。IV.晶体雷帕霉素类似物组合物本发明的晶体雷帕霉素类似物可以制备成任何医药组合物，如通常与非晶体雷帕霉素类似物配合使用的组合物。从而，晶体雷帕霉素类似物可以配制成聚合物组合物，如支架涂层等。聚合物组合物可包含亲水的、疏水的、生物可降解的、非生物降解的聚合物及其任何组合物。聚合物可选自聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、多元羧酸、纤维素聚合物、明胶、聚乙烯吡咯垸酮、马来酸酐聚合物、聚酰胺、聚乙烯醇、聚环氧乙垸、粘多糖、多聚糖、聚酯、聚氨酯、硅氧垸、聚原酸酯、聚酸酐、聚碳酸酯、聚丙烯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚已内酯、聚羟基丁酸戊酸酯、聚丙烯酰胺、聚醚及上述物质的混合物和共聚物。还可以使用聚合物分散体，如聚氨酯分散体(BAYHYDROL等)和丙烯酸胶乳分散体等。可使用的生物可降解聚合物包含聚L-乳酸、聚DL-乳酸、聚己内酯、聚羟基丁酸酯、聚乙交酯、聚对二氧环己酮(polydiaxanone)、聚羟基戊酯、聚原酸酯、共聚物、聚丙交酯-乙交酯共聚物(poly(lactide-co-glycolide))、聚羟基丁酸戊酸共聚酯(polyhydroxy(butyrate-co-valerate))、聚乙交酯-环丙烷碳酸酯共聚物、聚酸酐、聚磷酸酯、聚磷酸酯-尿烷、聚氨基酸、聚氰基丙酸酯、原生质、纤维蛋白、纤维蛋白原、纤维素、淀粉、胶原/透明质酸及其任何组合物。还可使用生物稳定的聚合物，如聚氨酯、硅氧烷、聚酯、聚烯烃、聚酰胺、聚已内酰胺、聚酰亚胺、聚氯乙烯、聚乙烯甲醚、聚乙烯醇、丙烯酸聚合物和共聚物、聚丙烯腈、乙烯单体和烯烃的聚苯乙烯共聚物(如苯乙烯-丙烯腈共聚物、乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙烯-乙酸乙烯酯)、聚醚、人造纤维、纤维素(如醋酸纤维素、硝酸纤维素、丙酸纤维素等)、聚对二甲苯及其衍生物和其任何组合物。其它可使用聚合物有MPC亚基，包含聚(MPCw;LAMX:HPMAy:TSMA》聚合物，其中w、x、y、z代表用于制备聚合物的进料中所用单体的摩尔比，MPC代表甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱(methacryoyloxyethylphosphorylcholine)单元，LMA代表甲基丙烯酸月桂酯单元，HPMA代表甲基丙烯酸2-羟丙基酯单元，TSMA代表甲基丙烯酸3-三甲氧基甲硅垸基丙基酯单元。另外，晶体雷帕霉素类似物可以制备成任何药物组合物。这种药物组合物可包含药物学可接受的载体或赋形剂，可口服、直肠用药、肠外用药、脑池内用药、阴道内用药、腹膜内用药、局部用药(通过粉末、药膏、滴剂或穿透皮肤药贴)、口腔用药(作为口腔喷液剂或鼻用喷雾剂)、或局部用药，如置于脉管系统内的支架上。短语"药物学可接受的载体"是指无毒的固体、半固体或液体填料、稀释剂、封装材料或任何类型的配药辅料。术语"肠外"是指用药方式，包含静脉内的、动脉内的、肌肉内的、腹腔内的、胸骨内的、皮下、关节内的注射、输液以及放置等，例如血管内。药物组合物可包含药物学可接受的无菌水溶液或非水溶液、分散液、悬浮液或乳液以及在快使用前用于重组无菌注射溶液或分散液的无菌粉末。合适的水载体和非水载体、稀释剂、溶剂或媒介的实例有水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、羧甲基纤维素及其适当混合物、植物油(如橄榄油)和可注射的有机酯(如油酸乙酯)。通过使用卵磷脂等涂层材料，对于分散体通过将粒度维持在要求的尺寸，以及通过使用表面活性剂，可保持适当的流动性。药物组合物还可包含防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂等辅助剂。加入多种抗菌剂和抗真菌剂可抑制微生物的活动。抗菌剂和抗真菌剂有对羟基苯甲酸酯、三氯丁醇、苯酚山梨酸等。加入糖、氯化钠等等渗剂也可达到理想的效果。加入单硬脂酸铝或胶质等可延迟吸收的试剂能延长可注射药物的吸收时间。在某些情况下，为了延长晶体雷帕霉素类似物的效果，需要将从皮下注射或肌肉内注射中吸收晶体雷帕霉素类似物的速度减慢。使用水溶性差的晶体或非晶体材料制成的液体悬浮剂可达到减慢的效果。然后晶体雷帕霉素类似物吸收速率就取决于其自身的溶解速度，其反过来取决于晶体的大小和晶型。还有一种方法是将药品溶解或悬浮于油基载体中，从而延迟肠外用药的吸收。通过在聚丙交酯-聚乙交酯等生物可降解的聚合物中形成药品的微囊基体，从而形成可注射药物载体。根据药品和聚合物的比例以及使用的具体聚合物的性质，可控制药物释放速率。其它生物可降解的聚合物的实例有聚原酸酯和聚酸酐。也可通过将药物装入与身体组织兼容的微酯囊或微乳剂中得到药物载体可注射制剂。通过细菌过滤器的过滤，或通过在使用前结合能溶于或分散于无菌水或其它无菌可注射介质的无菌固体组合物形式的消毒剂，对可注射的制剂进行消毒。口服的固体剂型包含胶囊、药片、药丸、药粉和药粒。在这些固体剂型中，晶体雷帕霉素类似物和下列物质混合至少一种的惰性、药物学可接受的赋形剂或载体(如柠檬酸钠或磷酸氢钙)，以及/或(a)填料或增量剂淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇以及硅酸等；(b)粘合剂羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯垸酮、蔗糖以及阿拉伯胶等；(C)润湿剂甘油等；(d)崩解剂琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐以及碳酸钠等；(e)溶液阻滯剂石蜡等；(f)吸收促进剂季铵化合物等；(g)润湿剂十六烷醇以及单硬脂酸甘油酯等；(h)吸收剂高岭土以及膨润土等；(i)润滑剂滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、硫酸月桂酯钠及其混合物等。如果是胶囊、药片和药丸，剂型也可包含缓冲剂。类型相似的固体组合物还可作为填料用于软性、半同体和夹心胶囊或液体填充胶囊中，并使用乳糖以及高分子量的聚乙二醇等赋形剂。制备药片、糖衣药丸、胶囊、药丸和药粒等固体剂型时，可采用制药领域中众所周知的肠溶衣等涂层和外壳。这些固体药型可选择包含乳浊剂，也可为仅释放活性成分的化合物，或优选在肠道的某一段任选延迟释放活性成分。可用的包埋组合物的实例有聚合物质和蜡。含有药品的包埋组合物可放在支架、移植片、导管和气囊等医疗器材上。晶体雷帕霉素类似物可放入微囊中，如果合适，可加入一种或更多的上述赋形剂。口服的液体剂型有药物学可接受的乳剂、溶液、悬浮剂、糖浆以及酏剂。除了晶体雷帕霉素类似物外，32液体药剂可包含本领域中常用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，还包含增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇，二甲基甲酰胺、油(尤其为棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油以及芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脂肪酸山梨糖醇酯及其混合物。除了惰性稀释剂外，口服组合物还可包含辅助剂，如润湿剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、增味剂和香味剂。除了活性成分外，悬浮液可包含悬浮剂，如乙氧基异十八醇、聚氧乙烯山梨醇、山梨醇酐酯、微晶纤维素、氧(氢氧)化铝(aluminummetahydroxide)、膨润土、琼脂、黄芪胶及其混合物。局部给药包括通过皮肤或粘膜给药，包括肺和眼睛的表面。局部给药的组合物包含吸入组合物，可制成加压或不加压的干粉状。在不加压干粉组合物中，细粉状活性成分可和大尺寸药物学可接受的惰性载体混合使用。所述惰性载体包括直径长达100微米的颗粒。适当的惰性载体包含乳糖等糖。希望至少95%重量活性成分颗粒的有效粒度尺寸在O.Ol至IO微米之间。皮肤上的局部使用的组合物也包含药膏、面霜、洗液和凝胶剂。或者所述组合物也可以加压，包含压縮气体，如氮气或液化的气体推进剂。所述液化推进介质和整个组合物优选活性成分不溶解。加压组合物可包含表面活性剂。表面活性剂可为液体或固体非离子型表面活性剂，或固体阴离子型表面活性剂。最好使用钠盐形式的固体阴离子型表面活性剂。局部给药的另一种形式是通过眼睛给药，治疗眼睛的免疫介导疾病，如自身免疫病、过敏或炎症疾病以及角膜移植。使用药物学可接受的适合眼睛的载体涂抹晶体雷帕霉素类似物，使合成物与眼表面接触足够的时间，以便合成物能渗入角膜和眼睛的内部，如眼前房、眼后房、玻璃体、房水、玻璃体液、角膜、虹膜/睫状体、晶状体、脉络膜/网膜以及巩膜。药物学可接受的适合眼睛的载体可为药膏、植物油或封装材料。直肠给药或阴道给药的组合物优选为栓剂或灌肠剂。将晶体雷帕霉素类似物和适当的无刺激性的赋形剂或载体混合可得到栓剂或灌肠剂。赋形剂或载体包含可可油、聚乙二醇或栓剂蜡等，室温状态下为固体，但是进入人体后会变为液体，在直肠内或阴道内融化，释放活性成分。晶体雷帕霉素类似物同样能以脂质体的形式给药。如本领域众所周知的，脂质体通常来自磷脂或其它脂质物质。脂质体通过分散于水介质中的单层或多层水合液晶体形成。任何无毒的、生理学上可以接受的以及能制备脂质体的可代谢脂质都可以使用。脂质体形式中的本发明组合物除了本发明的化合物，可以包括稳定剂、防腐剂、赋形剂等等。优选的脂质是磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)，可以是天然的也可以是合成的。制成脂质体的方法在本领域中是已知的。(见PrescottEd的MethodsinCellBiology(细胞生物学方法)，第十四巻，纽约学术出版社(1976)第33页及以下的。)晶体雷帕霉素类似物可以应用在已用聚合物进行涂层的支架上。将所述化合物或药物结合到支架的聚合物涂层可通过如下实施将涂有聚合物的支架浸入到含有化合物或药物的溶液中，持续足够长的时间(例如5分钟)，然后将涂层的支架弄干，优选使用风干的方式，持续足够长的时间(例如30分钟)。含有化合物或药物的、有聚合物涂层的支架就可以从气囊导管通过配置传送到冠状血管中。除了支架，用来引入本发明药物至脉管系统的其它设备包括但不局限于移植片、导管和气囊。另外，可用于代替本发明药物进行使用的其它化合物或药物包括但不限于A-94507和SDZRAD(亦称依维莫司)。晶体雷帕霉素类似物可以和其它药物制剂混合使用。在预防(术后)再狭窄方面有效的药剂可以被分为抗增殖剂、抗血小板剂、消炎药、抗血栓药物和血栓溶解剂等类。这些分类可以再进一步的进行细分。例如，抗增殖剂可以分为抗有丝分裂的。抗有丝分裂剂抑制或影响细胞分裂，这样通常不会发生与细胞分裂有关的进程。抗有丝分裂剂的一个子类别包括长春花属生物碱。长春花属生物碱的典型例子包括但不局限于长春新碱、紫杉醇、依托泊甙、诺考达唑、靛玉红和蒽环类衍生物，例如正定霉素、道诺霉素和普卡霉素。抗有丝分裂剂的其它子类别包括抗有丝分裂垸化剂，例如牛黄莫司汀、波呋莫司汀以及福莫司汀，和抗有丝分裂代谢产物，例如甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、5-溴脱氧尿苷、6-氮胞啶和阿糖胞苷。抗有丝分裂烷化剂通过共价改变DNA,RNA或蛋白质影响细胞分裂，因此抑制DNA复制、RNA转录、RNA转化、蛋白质合成或上述的结合。抗血小板剂是治疗实体，通过下列方式起作用(l)抑制表面上特别是血栓表面的血小板粘附，(2)抑制血小板聚集，(3)抑制血小板活化，或(4)上述的结合。血小板的活化是这样的一个过程，血小板从一个静止的不活动状态转化为经历因接触血栓表面而诱发的若干形态变化的状态。这些变化包括血小板形状上的改变，伴随着伪足的形成，与膜受体的结合，和小分子和蛋白质例如腺苷二磷酸(ADP)和血小板因子4的分泌。作为对血小板粘附的抑制剂的抗血小板剂包括但不局限于抑制与gpllbllla或avp3的结合的埃替非巴肽、替罗非班、RGD(精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸)基肽，阻止与gpnbnia或avp3结合的抗体、抗P-选择素抗体，抗E-选择素抗体以及阻止P-选择素或E-选择素结合到各自的配基上的化合物、乳清酸及抗温韦伯氏因子抗体。抑制ADP介导的血小板聚集的药物包括但不局限于解聚肽(disagregin)和西洛他唑。同样可以使用消炎药物。这些的药物包括但不局限于强的松、地塞米松、氢化可的松、雌二醇、丙酸氟替卡松、氯倍米松和非类固醇类消炎药，例如醋氨酚、布洛芬、萘普生和舒林酸。这些药剂的其它例子包括那些抑制细胞因子或趋化因子结合到同源受体，以此来抑制细胞因子或趋化因子转导的促发炎信号的药齐U。这些药剂的典型例子包括但不局限于抗-ILl、抗-IL2、抗-IL3、抗-IL4、抗-IL8'、抗-IL15、抗-IL18、抗-GM-CSF、和抗-TNF(肿瘤坏死因子)抗体。抗血栓制剂包括可以在凝结途径的任何阶段进行干预的化学和生物实体。具体实体的实例包括但不限于抑制凝血因子Xa活性的小分子。另外，可以直接或间接抑制FXa和凝血酶的肝素类药物，例如肝素、硫酸肝素、低分子量肝素，例如具有Clivarin⑧商标的化合物和合成的低聚糖，例如具有Arixtra⑧胜射齐'J)商标的化合物。同样包括的还有直接凝血酶抑制剂，例如美拉加群、希美加群、阿加曲班、伊诺加群和凝血酶的苯丙氨酸-脯氨酸-精氨酸(Phe-Pro-Arg)纤维蛋白原基质结合部位上的肽类药物。另外一类可以被传送的抗血栓制剂是凝血因子VlI/VIIa的抑制剂，例如抗-凝血因子VlI/VIIa抗体、rNAPc2和组织因子途径抑制物(TFPI)。溶栓剂，可定义为帮助降低血栓块(凝块)的药剂，因为凝块的溶解行为可以帮助分散聚集在血栓纤维母体内的血小板，因此其同样可以用作辅助剂。溶栓剂的典型例子包括但不局限于尿激酶或重组尿激酶、前尿激酶或重组前尿激酶、组织纤溶酶原激活剂或其重组形式以及链激酶。可以和晶体雷帕霉素类似物结合使用的其它药物是细胞毒素药，例如细胞凋亡诱导剂，例如转化生长因子(TGF)和拓朴异构酶抑制剂，例如10-羟基喜树碱、伊立替康和阿霉素。可以和晶体雷帕霉素类似物结合使用的其它药物类型为抑制细胞去分化(反分化)的药物和抑制细胞生长的药物。可以和晶体雷帕霉素类似物结合使用的其它药剂包括非诺贝特、batimistat和内皮素-A受体的拮抗剂，例如达卢生坦和cnf3整合素受体的拮抗药。晶体雷帕霉素类似物同样可以和一种或多种免疫抑制性的药物一起给药。本发明范围内的免疫抑制性药物包括但不局限于IMURAN⑧硫唑嘌呤钠、布喹那钠、SPANIDIN⑧胍立莫司三盐酸化物(又名脱氧司加林)、咪唑立宾(又名布雷迪宁)、CELLCEPT⑧吗替麦考酚酯NEORAL⑧环孢素-A(在SANDIMMUNE⑧商标下作为环孢素-A不同剂型进行上市)、PROGRAF⑧的他克莫司(又名FK-506)、西罗莫司和RAPAMUNE、来氟米特(又名HWA-486)、糖皮质激素，例如氢化波尼松及其衍生产品，抗体疗法如orthoclone(OKT3)和Zenapax,和抗胸腺细胞球蛋白如兔抗胸腺细胞球蛋白。V晶体雷帕霉素类似物治疗晶体雷帕霉素类似物在哺乳动物中(特别是人类)具有免疫调节剂的活性。作为免疫抑制剂，晶体雷帕霉素类似物可用于治疗和预防以下疾病免疫介导的疾病如心、肾、肝脏、骨髓、皮肤、角膜、肺、胰脏、回肠、肢体、肌肉、神经、十二指肠、小肠、胰岛细胞等器官或组织移植产生的排斥；骨髓移植产生的移植物抗宿主病；自身免疫疾病，诸如风湿性关节炎、全身性红斑性狼疮、桥本氏甲状腺炎、多发性硬化、重症肌无力、I型糖尿病、葡萄膜炎、过敏性脑脊髓炎、血管球性肾炎等等。更多的用途还包括治疗和预防炎症性和增生性皮肤病、皮肤性表现的免疫介导疾病，例如牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎和进一步湿疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔藓、天疱疮、球状类天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管性水肿、脉管炎、红斑、皮肤嗜酸细胞增多、红斑狼疮、粉刺和斑秃；各种眼部疾病(自身免疫和其它)，例如角膜结膜炎、春季结膜炎、和白塞病有关的葡萄膜炎、角膜炎、疱疹性角膜炎、圆锥形角膜、角膜上皮营养不良、角膜白斑和眼天疱疮。另外可逆的阻塞性气道疾病，包括这些病症，诸如哮喘(例如支气管哮喘、变应性哮喘、内因性哮喘、外因性哮喘和尘埃性哮喘)，尤其是长期的或根深的哮喘(例如晚发性哮喘和气道高反应性)、支气管炎、过敏性鼻炎等等都是被晶体雷帕霉素类似物作为目标的。粘膜和血管发炎，例如胃溃疡、局部缺血性疾病引起的血管损伤和血栓症。此外，高增殖性血管疾病，诸如平滑肌细胞增生、再狭窄和血管闭塞，尤其是在生物的或机械的介导血管损伤之后，都可使用晶体雷帕霉素类似物进行治疗和预防。其它可治疗病症包括但不局限于缺血性肠病、肠炎、坏死性肠炎、肠炎/过敏诸如乳糜泻、直肠炎、嗜酸细胞性胃肠炎、肥大细胞增多症、克罗恩氏病和溃疡性结肠炎；神经疾病诸如多神经炎、单神经炎和神经根病；内分泌疾病诸如甲状腺机能亢进和巴西多氏病；血液疾病诸如纯红细胞再生障碍性贫血、再生障碍性贫血、再生不良性贫血、特发性血小板减少性紫癜、自身免疫性溶血性贫血、粒性白血球缺乏症、恶性贫血、巨红细胞性贫血和红细胞发生不能；骨病诸如骨质疏松症；呼吸道疾病诸如结节病、纤维性肺和自发性间质性肺炎；皮肤病诸如皮肌炎、寻常的白斑病、寻常的鱼鳞癣、光变应性敏感和表皮T细胞淋巴瘤；循环系统疾病诸如动脉硬化、动脉粥样硬化、主动脉炎综合病症、结节性多动脉炎和心肌病；胶原性疾病诸如硬皮病、韦格纳肉芽肿和干燥症；肥胖病；嗜酸性筋膜炎；牙周病诸如牙龈损害、牙周膜、牙槽骨和黑质骨牙髓；诸如肾小球肾炎的肾病综合征；通过预防头发脱落或提供头发产生和/或促进头发代谢和头发生长的男性型脱发症或老年脱发症；肌肉萎縮症；脓皮病和塞扎莱综合征；阿狄森式病；活性氧介导的疾病例如器官挫伤，诸如发生在保存、移植之前的器官(如心脏，肝脏，肾脏和消化道)缺血再灌注损伤或局部缺血性疾病(例如血栓症和心肌梗塞)；肠病诸如药物或放射引起的内霉素休克、伪膜性结肠炎和结肠炎；肾病诸如缺血性急性肾功能不全和慢性肾功能不全；肺病诸如肺氧或药物(例如强的松(paracort)和争光霉素)引起的中毒病、肺癌和肺气肿；眼病诸如白内障、铁质沉着症、视网膜炎、视网膜色素病变、老年性黄斑变性、玻璃体疤痕和角膜碱烧伤；皮炎诸如多形性红斑、线性的IgA(免疫球蛋白A)球状皮炎和水泥皮肤炎；和其它诸如牙龈炎、牙周炎、败血症、胰腺炎、环境污染(例如空气污染)引起的疾病、老化、癌的形成、癌的转移和低气压病；组织胺或白三烯-C4的释放引起的疾病；贝切特病诸如结肠性、血管性或神经性贝切特病，和同样影响口腔、皮肤、眼睛、外阴、关节、附睾、肺、肾脏等的贝切特病。此外，晶体雷帕霉素类似物可用于治疗和预防肝病，诸如免疫原的疾病(例如慢性自身免疫肝病，诸如自身免疫肝炎、原发性肝硬变和硬化性胆管炎)、部分肝切除、急性肝坏死(例如由毒素引起的坏死、病毒性肝炎、休克或缺氧症)、乙型病毒肝炎、非甲型/非B型肝炎、硬化(诸如酒精性肝硬变)和肝功能衰竭，诸如爆发性肝衰竭、后发性的肝功能衰竭和"慢加急"肝衰竭(慢性肝病上的急性肝功能衰竭)，此外由于其有用的活性，诸如化学疗法效果的增加，巨细胞病毒感染，特别是巨细胞病毒(HCMV)感染以及抗炎作用，其可用于各种疾病，例如硬化性疾病和纤维性疾病，诸如肾病、硬皮病、肺纤维化、动脉硬化、充血性心力衰竭、心室肥大、术后粘合和结疤、中风、心肌梗塞和与局部贫血和再灌注有关的损伤等等。另外，晶体雷帕霉素类似物具有FK-506拮抗性。因此可以将晶体雷帕霉素类似物用于治疗免疫抑制或涉及到免疫抑制的紊乱症。涉及到免疫抑制紊乱症的例子包括艾滋病、癌症、霉菌感染、老年痴呆、外伤(包括伤口愈合、外科手术和休克)、慢性细菌感染和某些中枢神经系统紊乱。待治疗的免疫抑制可由免疫抑制的大环化合物的过量引起的，例如12-(2-环己基-1-甲基乙烯基)-13，19,21，27-四甲基-11,28-二氧-4-氮杂三环[22.3丄04'9]二十八碳-18-烯)的绗生物诸如FK-506或雷帕霉素。一旦病人意识到忘记在规定的时间服药，病人服用过量的药物是十分常见的并且会导致严重的副作用。晶体雷帕霉素类似物治疗增生性疾病的能力可以由BunchmanET和CABrookshire，TransplantationProceed(移植程序)第23巻第967-968页(1991年)；山岸等，Biochem.Res.Comm.(生物化学与生物物理研究通讯)第191巻第840-846页(1993年)；以及Shichiri等,J.Clin.Invest.(临床调査杂志)87巻第1867-1871页(1991年)中所描述的方法进行论证。增生性疾病包括平滑肌增生、系统性硬化、肝硬化、成人呼吸窘迫综合征、特发性心肌病、红斑狼疮、糖尿病视网膜病变或其它视网膜病、牛皮癣、硬皮病、前列腺增生、心脏肥大、动脉损伤后的再狭窄或其它病理性狭窄。另外，晶体雷帕霉素类似物对这些生长因子的细胞响应有拮抗性，因此具有抗血管生成的特性，这使得其成为控制或阻止某些瘤生长以及肺、肝脏和肾脏的纤维性疾病的有效药剂。含水液体组合物特别可用于治疗和预防各种眼病，诸如自身免疫疾病(包括，例如圆锥形角膜、角膜炎、角膜上皮营养不良、角膜白斑、角膜侵蚀性溃疡、巩膜炎和格拉芙眼病)和角膜移植的排斥。在上述或其它的治疗中使用时，可采用治疗有效量的一种晶体雷帕霉素类似物，以纯的(当这样的状态存在时)、药物学上可接受的盐、酯和前体药物的形式。或者，晶体雷帕霉素类似物可以作为含有目标化合36物和一种或多种的药物学上可接受的赋形剂的医药组合物进行给药。术语晶体雷帕霉素类似物的"治疗有效量"是指化合物在任何药物治疗中以合理的益处/风险比率对病症进行治疗的足够量。然而，需要明白的是，本发明化合物和组合物的日使用总量将由主治内科医生在可靠医疗判断的范围内决定。对任何程度的特殊病人的具体治疗有效剂量将取决于各种因素，包括被治疗的病症和病症的严重程度；所使用的具体化合物的活性；所使用的具体组合物；年龄、体重、健康状况、性别、病人的饮食；给药的时间、给药方案和所使用的具体化合物的分泌/排泄速率；治疗的持续时间；和所使用的具体化合物结合使用或配合使用的药品；以及在医学领域中众所周知的类似因素。例如，本领域技术人员众所周知的是，化合物初始剂量应该是先低于达到期望治疗效果所要求的水平，再逐步增加剂量直至达到做期望的效果。给药给人或低等动物的晶体雷帕霉素类似物的日总剂量的范围为约0.01至10毫克/千克/日。对于口服用药，更优选剂量可为约0.001至3毫克/千克/日。为了从支架进行局部输送，病人所接收的日剂量根据支架长度。例如，一根15毫米的冠状动脉管可容纳约1至120微克的药物，可以在几小时至几周的时间段内进行输送该药物。如需要，有效日剂量可以根据给药目的而分为多个剂量；这样，单个剂量的组合物可以包括这样的量或其约数以组成日剂量。根据应用部位，局部给药的剂量范围为约0.001至3%毫克/千克/曰。实施例实施例l结合下列合成方案和制备雷帕霉素类似物的方法和制备雷帕霉素类似物晶体的方法，更能理解本发明雷帕霉素类似物和方法，所述合成方案和制备方法说明了制备本发明晶体雷帕霉素类似物的方法。本发明雷帕霉素类似物可以通过若干合成路线来进行制备。代表性的步骤显示于图1中。如图1所示，雷帕霉素的C-42羟基转化为三氟甲磺酸或氟磺酸的离去基团，产生了A结构。在受阻非亲核碱(例如2,6-二甲基吡啶或优选二异丙基乙胺)存在下用四唑代替离去基团，得到式2和式3，通过快速柱层析对其进行分离和提纯。参考下面说明本发明中化合物的制备的方法的实施例可以更好的理解上述内容，该实施例并不旨在对附加申请中定义的本发明范围进行限制。实施例1A将7.5克雷帕霉素溶解在30克二氯甲烷(DCM)中。加入1.76克2，6-二甲基吡啶。在乙腈-干冰浴中将溶液冷却至-3CTC，在10分钟内慢慢加入2.89克三氟甲磺酸酐。将反应混合物搅拌20分钟，然后检测存在的雷帕霉素以确定反应中的消耗量。先加入1.44克l-H-四唑，然后再加入5.29克二异丙基乙胺(DIEA)。在室温下将反应物搅拌6小时，然后直接装入以1:1的四氢呋喃正庚烷(体积/体积)制备好的270克硅胶柱上。使用1:1的四氢呋喃正庚烷对粗反应混合物进行提纯。收集并浓縮含有稍后洗脱的产物的馏分(先是N-2异构体、然后是N-1异构体)。将浓縮的固体溶解于最少量的二氯甲烷(DCM)中并装入封装在70:30的正庚垸丙酮中的135克硅胶柱上。使用70:30的正庚烷丙酮对硅胶柱进行洗脱，浓縮由薄层色谱(TLC)确认出的含有纯产物的馏分。将纯产物溶解于9克t-BME中，慢慢加入至36克正庚烷中，并且在10+M(TC下进行有力的搅拌。将沉淀的固体在5-10'C下进行搅拌，过滤，使用n-正庚垸进行清洗并使用氮气在漏斗上将其吹干。将0.006克二丁基羟基甲苯(BHT)加入固体中。使固体溶解于20克丙酮中，通过过滤器并浓縮。用丙酮对残余物进行处理2次(每次20克)，每次都浓縮至干。在不超过5(TC下对产品进行真空干燥至少18小时，得到2.5克zotarolimus。实施例1B使用(87ul、0.5毫摩尔)二异丙基乙胺和(35毫克、0.5毫摩尔)1H-四唑对实施例1A在0.3毫升乙酸异丙酯中的溶液进行继续处理，之后搅拌18小时。该混合物在10毫升水和10毫升乙醚之间分层。用10毫升盐水对有机物进行洗潘并进行干燥(Na2S04)。浓縮有机物，产生了黄色粘性固体，在3.5克、70-230目的硅胶柱上对该黄色粘性固体进行层析纯化，用10毫升正己烷、正己烷:乙醚(4:1(10毫升)、3:1(10毫升)、2:1(10毫升)、1:1(10毫升))、30毫升乙醚、正己烷:丙酮(1:1(30毫升))洗脱。其中的一个异构体是在乙醚馏分中收集到的(MS(ESI)m/e966(M)—;对应图1中式3的42-(2-四唑基)-雷帕霉素(极性较小的异构体))。实施例1C在实施例1C中采用正己烷、丙酮(l:l)流动相从层析柱收集慢移动带，得到指定化合物(MS(ESI)m/e966(M)—;对应图1中式2的42-(1-四唑基)-雷帕霉素(极性较大的异构体))。实施例2将从实施例1B和实施例1C中获得的雷帕霉素类似物的免疫抑制活性物与雷帕霉素和两个雷帕霉素类似物40-epi-N-[2'-吡啶酮]-雷帕霉素和40-epi-N-[4'-吡啶酮]-雷帕霉素(都在美国专利号5,527,卯7中公开)进行比较。使用Kino,T等在TransplantationProceedings(移植程序)第十九巻(5节)第36-39页，第6增刊(1987年)描述的人类混合淋巴细胞反应(MLR)分析进行活性确定。分析结果论证了本发明化合物在纳摩尔浓度下是有效的免疫调节剂，如表1所示。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>实施例1B和实施例1C的雷帕霉素类似物的药理动力学特点在对食蟹猴使用单一2.5毫克/千克的静脉注射剂量(每组？3)后得以确定。每个化合物都在水介质中的20%乙醇:30%丙二醇:2%聚氧乙烯蓖麻油:48%葡萄糖5%中制备成2.5毫克/毫升溶液。将1毫升/千克的静脉注射剂量对猴的隐静脉进行缓慢推注(~1-2分钟)。在给药之前和之后的6分钟(仅仅第四(位))、15分钟、半小时、l小时、1.5小时、2小时、4小时、6小时、9小时、12小时、24小时和30小时从每个动物的股动脉或静脉获得血样。将乙二胺四乙酸保存的样本进行彻底的混合并进行提取，以供随后分析。一等份血液(1.0mL)与包含一个内标的20。/。甲醇/水(0.5mL)进行溶血。溶血样本用乙酸乙酯和己垸的混合物(l:l(体积/体积(v/v))，6.0mL)提取。在室温下使用氮气流将有机质层蒸发至干。在甲醇:水(l:l，150PL)中重新构成样本。通过使用具有紫外线检测的反相高效液相色谱(仪器)(HPLC)将标题化合物(5(^L注射)与污染物分离开。在运行过程中，样本应该保持冷却(4'C)。应将每个研究的所有样本作为单批在HPLC上进行分析。通过使用SciexMacQuanTM软件确定实施例1B、实施例1C的雷帕霉素类似物和内标的曲线下面积(AUC)测量。校正曲线来自于使用相对于理论浓度的比率的最小平方线性回归的加有酒精的血液标准的峰面积比(母体药物/内标)。这些方法对于两种混合物在估计量化限度为0.1ng/mL的标准曲线范围滩关性>0.99)都是线性的。最大血液浓度(CMAX)和达到最大血液浓度的时间(丁,)可以直接从观测的血液浓度-时间数据中读取。血液浓度数据通过使用CSTRIP进行多指数曲线拟合以获得药代动力学参数的估量。通过使用NONLIN84进一步确定估计的参数。采用血液-时间数据图表的线性梯形规则进行计算在服药之后从0至t小时(最后可测试血液浓度的时间点)血液浓度-时间曲线下的面积(AUQM)。剩余面积被推测为无限大，按照最终测量的血液浓度(Ct)除以终端消除速度常数(e)并加上AUQh以产生总的曲线下面积(AUCo.t)确定。如图2和表1所示，当与雷帕霉素相比时，实施例1B和实施例1C的雷帕霉素类似物具有更短的终端消除半衰期(tw)。因此，只有本发明的混合物才能在提供足够的功效(表l)的同时提供更短的终端半衰期(表2)。表2化合物AUCnghr/mLtl/2(小时)5雷帕霉素6.8716.72-吡啶酮2.552.84-吡啶酮5.5913.3实施例12.355.010实施例22.386.9实施例3本实施例的目的在于确定雷帕霉素类似物对包含支架的猪冠状动脉中新生内膜形成的影响。本实施例说明，当从生物兼容的BiodiviYsioPC冠状支架进行混合和传送时，雷帕霉素类似物A-179578(即,ABT-578;与图1的式2相对应)对猪冠状动脉中的新内膜增生和内腔大小具有有利影响。这一发现说明，如果通过限制新内膜增生而适当应用于人类，此类结合可能具有重大的临床效益。本实施例中陈述的研究设计用于评定雷帕霉素类似物A-179578减少猪冠状支架模型中新内膜增生的能力。这个模型中的A-179578的功效将表明在经皮血管再生之后它限制和处理支架中冠状再狭窄的临床潜力。研究中使用了家养猪，因为这个模型似乎可以取得与旨在寻求对人体内新内膜增生进行限制的其它调查研究具有可比性的结果。本实施例测试从放置在幼小的农场猪内的冠状支架洗脱的A-179578，并且将这些结果与对照支架相比较。对照支架为聚合物涂布的，但没有药物。这是重要的，因为聚合体本身不会将新内膜增生刺激到相当大的程度。当洗脱药品消失时，聚合体的发炎反应可以导致晚期的"追赶现象"，在这个现象中，再狭窄39过程没有停止，而是放慢了速度。这个现象将导致晚期受测人体中的再狭窄。将支架植入每个猪的两个血管中。在这个模型中使用的猪通常是2至4个月大，重30至40kg。两个冠状支架通过在目视评定1.1-1.2的"通常"支架:动脉比植入每个猪中。在程序开始当天，给猪口服的阿司匹林(每天325mg)并继续剩余的过程，随之。通过肌肉注射然后静脉注射对猪进行氯胺酮(30mg/kg)和甲苯噻嗪(3mg/kg)的注射，从而实现全身麻醉。引入时其它药物治疗包括肌肉注射的阿托品(lmg)和青霉素(flocillin)(lg)。在支架植入程序中，10,000个单位的肝素的动脉内丸剂被服用。通过右颈外动脉上的切割和放置8F鞘状(包覆物)/外皮可以获得动脉进入。在此程序之后，维持动物的正常饮食，没有胆固醇或其它特殊补充。采用BiodivYsio支架，名义血管目标尺寸为3.0mm。每个猪的两个冠状动脉随机安排进行支架配置。这个支架是药物洗脱支架(聚合体加药物支架)，或是只涂有聚合体的支架(只有聚合体的支架)。利用标准导管和导线输送这些支架。在少于30秒的时间内，使支架气囊膨胀至适当的大小。每个猪配有一个放置在不同冠状动脉中的只有聚合体的支架和一个聚合体加药物支架，据此，每个猪将有一个支架用于药物，一个支架用于对照。选择总共20头猪作为样本,用于检测0.95的动力以及beta0.02时标准偏差为0.15mm的新内膜厚度0.2mm的预计差别。在28天后使动物安乐死以进行组织病理学检查和量化。在从灌注抽真空系统移除心脏之后，左心耳被移除以进入近端冠状动脉。有损害的冠状动脉部分在脱离心外膜的情况下被解剖。带有损伤的部分被分离，因此允许在两端有足够的组织包含无关的血管。前述各部分，每个的长度大约为2.5cm，利用标准塑料嵌入技术嵌入和处理。随后这些组织用苏木精-伊红染料和弹性vanGieson技术进行处理和染色。使用低功率和高功率光学显微镜，通过经校准的十字线且连接到使用校准分析软件的计算机的数字显微镜系统进行微观平面中的长度测量。血管损害的严重程度和新内膜反应由己校准的数字显微镜进行测量。本领域中技术人员熟悉内部弹性薄层完整的重要性。经确认，支架置放的血管中的组织病理学损伤严重程度与新内膜厚度密切相关。这个严重程度与损伤的深度相关，如下O表示内部弹性薄层完好；内皮细胞层被剥光，媒质被压縮，但没有被撕裂；1表示内部撕裂的弹性薄层；媒质明显被压縮，但是没有被撕裂；2表示内部弹性撕裂的；媒质明显被撕裂；外部弹性薄层是完整无缺的，但是被压縮的；以及3表示外部弹性薄层撕裂的；典型地，媒质的大量裂口穿过外部弹性薄层；线圈有时残存于外膜中。对每个支架部分的所有支架线评定了损伤的量化测量。也采用已校准的数字图像测量每个支架线位置的新内膜厚度。内腔区域、包含内部弹性薄层的区域、以及外部弹性薄层内的区域也被测量。在一个给定的部分中测量每个支柱的新内膜厚度，然后进行平均化，以确定这一部分的新内膜厚度。使用中部支架部分进行测量、分析和比较。同时记录近端和远端部分的数据(包括于这份报告的数据部分中)。这个研究的数据分析方法不需要考虑穿过处理/对照组的可变动脉损伤，因为轻度和中度损伤已足以检测治疗差别。执行了成对的t试验以比较穿过只有聚合体的支架(对照组)和聚合体加药物支架(处理组)的变量。在预定时间点之前，在这个研究中没有动物死亡。表3显示了所使用的猪和动脉。在表3中，LCX意指左冠状动脉的旋支，LAD意指左前降支冠状动脉，RCA意指右冠状动脉。<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>表4显示了每个支架的平均损伤和新内膜厚度的所有数据的汇总结果，包括近端、'端和远端部分。表4也显示了根据内部弹性薄层(IEL)和外部弹性薄层(EEL)测量的内腔尺寸、縮窄百分比以及动脉尺寸。表4汇总所有测量(远端、中端、近端)<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>经统计，穿过测试组(聚合体加药物支架)或对照组(只有聚合体的支架)内近端、中端、或远端部分的新内膜面积或厚度没有明显的差别。这个观察结果与先前的研究完全一致，并且允许只使用中端部分以统计比较试验设备(聚合体加药物支架)与对照设备(只有聚合体的支架)。表5显示了测试组和对照组的统计t试验比较。经统计，新内膜厚度、新内膜面积、内腔大小，以及内腔狭窄百分比存在明显差异，药物释放支架是明显有利的。相反地，经统计，在测试组(聚合体加药物支架)和对照组(只有聚合体的支架)之间，平均损伤严重度、外部弹性薄层、或内部弹性薄层面积没有明显的差别。表5测试和对照参数的统计对照中部数据t试验统计表<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>对支架置放部分近端和远端的参考动脉进行观测和量化。在所有情况下这些血管表现正常，在对照组(只有聚合体的支架)和测试组(聚合体加药物支架)中是未受损伤的。表6的数据表明，统计上在对照组中的支架与测试组的支架之间的大小没有明显的差别。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>数据表明，统计上存在明显的差别，这些差别支持洗脱A-179578的支架。本发明支架产生较低的新内膜面积、较低的新内膜厚度和较大的内腔面积。就新内膜或损伤参数而言，测试组(聚合体加药物支架)和对照组(只有聚合体的支架)内没有明显的差别。与测试组相比，对照组的动脉大小(包括支架)没有明显的差别。这些后面的研究结果表明，在包含药物的聚合涂层的动脉重塑特性中没有显著差别。充其量在聚合体加药物支架和只有聚合体的支架上都发现了轻微的发炎。这一发现表明，甚至在没有药物装入的情况下，聚合体也呈现了令人满意的生物适合性。其它研究显示，当药物已经完全脱离聚合体时，聚合体本身引起充分的发炎以使新内膜产生。这一现象可能是出现临床晚期再狭窄的晚期"追赶"现象的原因。因为本实施例中的聚合体不会引起冠状动脉的发炎，药物耗尽之后与聚合体相关的后期问题是不大可能发生的。结论为，一个包含具有聚合体和A-179578的支架表明，当它被植入冠状动脉时，猪模型中的新内膜增生减少。实施例4本实施例的目的在于确定A-179578(ABT-578)药物从涂有包含磷酸胆碱侧基的生物适合的聚合体的316L电解抛光不锈钢试样胚释放的速率。从小瓶上移走HPLC瓶盖子的橡胶隔膜，然后放入玻璃瓶中，使"聚四氟乙烯"面朝上。这些隔膜充当试样的支撑。试验样本是先前已经涂有包含磷酸胆碱侧基(PC聚合体)的生物适合的聚合体的316L不锈钢试样胚。冠状支架通常由316L不锈钢制成，并且可以涂上PC聚合体以此为装载药物提供储存位置。将用于模拟支架的有涂层试样放在隔膜上。通过使用玻璃汉密尔顿注射器，将A-179578和乙醇(10W)的溶液施布到每个试样表面。该溶液包含溶解在100。/o的乙醇(3.0ml)中的A-179578(30.6mg)。在每次应用间隔，用乙醇清洗注射器。玻璃瓶的盖子被松散地放在小瓶上，从而确保适当的通风。让试样干燥至少1.5小时。以这种方式装入12个试样，6个用于确定装载在设备上的药物的平均数量，6个用于测量将药物从设备释放所需的时间。为了确定装载在一个试样上的ABT-578的总量，将一个试样从小瓶上移走，然后将其放入50/50乙腈/0.01M磷酸盐缓冲液(pH6.0,5.0ml)中。该试样被放置在5210Branson近距离声波定位器上达一个小时。然后将该试样从溶液中移走，并且通过HPLC分析这个溶液。通过浸没并在以下每个时间间隔从pH为6.0的0.01M磷酸盐缓冲液的新鲜等分部分(10.0ml)移走个别试样来进行限时释放研究5、15、30和60分钟。对于120、180、240、300、360分钟的剩余时间点，采用5.0ml缓冲液。为了在药物释放阶段促进混合，样本被放置在设定在低速度的Eberbach振动器上。在最后的样本的试验完成之后，通过HPLC对所有的溶液等分部分进行分析。使用具有以下设置的惠普1100系列仪器进行HPLC分析注射量为100W;采集时间为40分钟；流动速率为l.Oml/min;柱温为40'C;波长为278nm;流动相为65%乙腈/35°/必20;以及圆柱为YMCODS-AS5tai，4.6x250mm(零件编号A12052546WT)。上述实验的结果显示了表7中显示的释放数据。表7时间(分钟)释放百分比标准差0.000.000.005.001.871.1215.002.971.4730,003.241.2860.003.291.29120.003.921.2844<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>实施例5本实施例是为了确定从15mm的BiodivYsio药物输送支架装载和释放ABT-578。为了给支架装载药物，在乙醇中制备浓度为50mg/ml的ABT-578溶液并将其分配于十二个药水瓶中。将聚合体包覆的十二个独立支架放置于设计用于保持支架垂直的固定装置上，并在药液中竖直浸入五分钟。从药水瓶中移走支架和固定装置，并通过吸收剂与支架接触吸掉多余药液。随后将支架倒转竖直置于空气中风干30分钟。将支架从固定装置上移走，将每根支架置于50/50的乙腈/磷酸盐缓冲液中(pH值为5.1，2.0ml)并对其进行一个小时的超声波。从溶液中移走支架对溶液进行药物浓度化验，这样就可计算支架上的原始药物量。本方法单独展示，可从支架涂层上移走至少95%的药物。平均起来，这些支架可容纳60微克药物，容差为士20微克。将装载药物的支架置于固定装置上并放入各个药水瓶中的0.01M磷酸盐缓冲液中(pH值为6.0,1.9ml)。将这些样本置于低速的埃伯哈德振荡器上，以提供前后来回的振荡。为了避免缓冲液中的药物饱和，应在以下点上定期将支架转移到新鲜缓冲液瓶中15、30、45、60、120、135、150、165、180、240、390分钟。在药物释放周期研究末，使用HPLC(高效液相色谱对溶解缓冲液瓶进行药物浓度化验。数据作为时间函数表示为药物累计释放的百分比，如下表所示表8<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>实施例6本实施例是为了评估不同药物剂量对新生内膜形成的安全性和效用。通过包覆ABT-578的BiodivYsioOC支架(15mm)输送药物。应以四个时间间隔测量成年小型猪的冠状动脉内支架内新生内膜形成3天、1个月和3个月。每时间间隔中研究四十(40)只动物(每剂量需IO只动物)。每只动物接受一根包覆药物的支架和一根对照支架。该对照支架不含任何药物。表9显示了进行猪功效研究的剂量方案。表9<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>通过检查支架区域、相邻冠状段、血管周组织和促进心肌的组织的病理变化，评定在所有时间间隔的潜在局部组织毒性。研究了死亡率、血管造影移植和再研究数据、组织形态数据和支架位置的组织病理学。三天组与扫描电子显微镜结合的组织病理学提供已植入支架相关的短期响应信息。在对照组和所有剂量组中，这些响应都相似，这些响应涉及无明显细胞坏死的中膜压縮、主要集中于支架支柱的血栓和炎性细胞累积、和内皮痊愈和薄附壁血栓块平滑肌细胞侵入的早期证据。没有任何大面积的血栓块或明显的壁内出血。一些样本的外膜显示焦点或分散炎性浸润，间或出现血管滋养管堵塞或淤血。在任何样本中没有动脉中层坏死迹象。植入冠状动脉支架三天后，扫描电子显微镜显示所有剂量组中的内腔表面都相似。支架形状明显埋入组织的薄层中。支柱之间甚至越过支柱的内皮细胞层未受任何损伤；内皮细胞的融合或几乎融合层包覆内腔表面。在支架和支柱内部的完好残余内皮细胞有分散的粘附性血小板、血小板微型血栓块和白血球越过管。在有更严重的支架导致血管损伤的动脉内，则会有更大量的管壁血栓块，但是支架支柱的内皮痊愈程度看起来并未延缓，不管ABT-578的剂量是多少。—个月组一个月系列的组织形态数据显示了局部洗提的ABT-578对接上支架的猪冠状动脉内的新生内膜形成的明显抑制效应。与对照组相比较，剂量组3和4(10和27ug/mm)中，常态化为伤口评分量表的内膜面积显著减少；同时，与对照组相比较，剂量组3和4的绝对内膜面积和内膜厚度也存在减少趋势，剂量组3存在组织结构狭窄百分比减少的趋势。对照支架显示一个月的植入尤卡坦半岛小型猪冠状动脉的支架的典型形态结构。中膜被压縮或变薄，在支架支柱剖面下表层无坏死；仅存在间或的炎性浸润；新生内膜尺寸范围从相对薄度到中等薄度；由大量细胞外基质中的梭形和星形细胞组成，围绕支架支柱剖面仅有极少的小型纤维蛋白物质病灶。包覆药物的支架显示出相似的中膜压縮，任何剂量未有任何实质上的坏死；如同对照装置，几乎无炎症出现。在剂量组3和4中，内膜明显变薄，有时仅包含几层细胞。在所有剂量组中，可在相当多的样本深层新生内膜构造中观测到中等大小纤维蛋白沉积和浓縮血栓块。这些通常与支架支柱关联，但是有时也会在支柱剖面之间延伸。然而，因为沉积物被封装入纤维与细胞组织中，且被一层平贴的内腔内皮状细胞包覆，则在任何情况下都不会有血栓暴露于腔面上。扫描电子显微镜证实一层融合性内皮细胞或内皮状细胞包覆整个有支架的表面，同时在血液成分粘附力方面，药物包覆的支架和对照之间之间没有任何差别；所有组中白血球数量大致相同。这些发现证明当ABT-578与减少的内膜和持久的管壁血栓块相关联时，可在植入支架后一个月内，充分治愈支架损伤的血管壁。血管壁痊愈使腔面在血小板粘附和血栓形成方面没有任何活性，在白血球粘附上活性最小化。另外，因为没有任何中膜坏死或支架贴壁不良，即使在最高剂量(27ug/mm)中，也没有任何血管壁毒性的迹象。三个月组在三个月的研究期间，各剂量组之间，接上支架的冠状动脉尺寸相关组织形态计量参数没有任何明显差异。然而，描述新生内膜形成的两个初始变量、横截面积和官腔面积狭窄百分比只有极小的减少趋势。植入支架后三个月的猪冠状动脉样本中的对照支架的组织病理学表现相似于一个月组的对照支架，同时相似于三个月期间的其它所有组。所有样本显示在新生内膜纤维细胞新生内膜形成，具有多数为梭形的平滑肌状细胞和一层融合性内腔细胞层。在新生内膜中没有任何壁内出血和持续纤维蛋白沉积；然而，一些样本，尤其是新生内膜较厚的样本，新生内膜中出现先前的血栓累积和随后的新血管化组织。有时样本显示集中在支架支柱上从中度到严重度的炎性反应，其与中膜结构的毁坏有关。通常来说，这些炎性反应也与较厚的新生内膜有关。然而，这些炎性反应在量上很少，在对照组以及药物包覆支架组中皆有出现或发现这些炎性反应。据推定，这些炎性反应代表动物对植入支架的特定一般性反应，支架污染，或代表这两种因素的组合，且在对猪冠状动脉内植入支架的研究中，通常有10-15%的炎性反应发生机率。在任何样本中，没有中膜坏死或血管中层与支架分离的迹象。大多数三个月组植入支架的外膜新血管化看起来都比一个月组植入支架的略高，但是对照支架组或测试支架组并没有此现象。扫描电子显微镜证明对照组和所有剂量组中有仅有极少的粘附性血液细胞的融合性内皮细胞层。包覆ABT-578的支架减少猪冠状动脉内管内的新生内膜形成，并明显证明一个月内的生物药物疗效(未分解的血栓块/新生内膜纤维蛋白沉积)。包覆ABT-578的支架在三个月组的较长时间间隔中略微显示持久抑制效应。在任何进行检验的时间间隔中，关于任何剂量组，包括约为27ug/mm的最大剂量，不存在任何表现为血管中层坏死或支架贴壁不良的局部冠状动脉壁毒性。所有支架都恰当地接合入组织之中，在一个月间隔和三个月间隔中，具有表现为纤维细胞新生内膜合并和内皮覆层的稳定愈合反应证据。支架置入动物体内之后三个月的持续抑制效应趋势令人惊讶，证明存在防止临床上因植入的支架产生的再狭窄的潜在持久效应。实施例7通过使类似物在双相混合物中结晶制备雷帕霉素类似物晶体。简单的说，将ABT-578添加到含有0.23g丙酮和0.82g正庚烷的小瓶内，并在0'C对其进行保温，以便使液相饱和。一直将混合物保温直到当ABT-578溶解于丙酮溶液中，ABT-578-丙酮将大多处于下相而正庚垸处于上相时出现液-液相分离。在(TC，将双相混合物保温10天，这样可在小瓶底部观测到雷帕霉素类似物晶体。粉末X射线衍射图(PXRD)如图2A所示。对丙酮溶剂合物进行相关晶体信息分析，如表10所示。已确定沿着C-轴的溶剂合物分子分离ABT-578分子。溶剂合物分子相当无序，但是其看起来好像是每ABT-578具有四个丙酮和两个水分子。ABT-578分47子之间通过范德瓦尔斯相互作用而沿着a-轴和b-轴相互作用。表10:丙酮溶剂合物晶体信息参数ABT-578晶系正交晶系空间群a，A12.245b，A17,401c，A33.356体积，(A3)7107Pcalc(g/cm勺1.120实施例8通过以下步骤生成ABT-578甲苯溶剂合物晶体。通过将lOOmg非晶ABT-578溶解于300mg甲苯中制备透明溶液。在22'C，搅拌溶液15小时，这样就可观测到晶状固体的浓稠桨液。使用上述制备的固体作为晶种制备甲苯溶剂合物晶体，其粉末X射线衍射图如图4A所示。实施例9通过在22°C,用非晶ABT-578饱和乙腈制备ABT-578脱溶剂化的乙腈溶剂合物晶体，然后在0°C，将饱和溶液保温2小时。晶体粉末X射线衍射图如图5A所示。随后可使晶体变干形成乙腈脱溶剂物，脱溶剂热重分析数据如图6C所示。实施例10通过在0°C，使乙腈溶剂合物的湿滤饼在甲酸乙酯中变成浆液制备ABT-578甲酸乙酯溶剂合物晶体。该晶体粉末X射线衍射图和热重分析分别如图7A和7C所示。实施例11通过在(TC，使乙腈溶剂合物湿滤饼在乙酸异丙酯中变成浆液制备ABT-578乙酸异丙酯溶剂合物晶体。实施例12通过将380mg非晶ABT-578添加入小瓶，然后再加入870mg乙酸异丁酯使其溶解制备ABT-578晶体。在(TC保温16小时，这样即获得结晶浆液。晶体粉末X射线衍射图和热重分析分别如图9A和9C所示。实施例13通过将417mg非晶体ABT-578添加入小瓶，然后再加入200proof的315mg乙醇使其溶解制备ABT-578乙醇溶剂合物晶体。在15小时后使用脱溶剂化的乙腈溶剂合物将其植种，再在0'C保温16小时，这样即获得结晶浆液。实施例14通过在0'C，使乙腈溶剂合物湿滤饼在二甲基甲酰胺中变成浆液制备ABT-578N,N二甲基甲酰胺溶剂合物晶体。晶体粉末X射线衍射图和热重分析分别如图10A和10B所示。48实施例15通过在(TC，使乙腈溶剂合物湿滤饼在苯甲醚中变成桨液制备ABT-578苯甲醚溶剂合物晶体。晶体粉末X射线衍射图和热童分析分别如图11A和11C所示。实施例16通过在室温下，将约120mg的非晶形雷帕霉素类似物溶解于200uL丙酮中，制备表现为丙酮溶剂合物的晶体雷帕霉素类似物，且在5'C将所生成溶液保温14小时，或直到在结晶浆液中观测到结晶固体。使用粉末X射线衍射分析晶体，如图2B所示。在室温下均衡晶体，随后，在3(TC进一步对其进行真空干燥(水银约为3英寸)。然后使用粉末X射线衍射分析干燥后的晶体，如图3B所示。实施例17通过在45'C，将约220mg的非晶形雷帕霉素类似物溶解于约400uL甲苯中以制备溶液，制备表现为甲苯溶剂合物的晶体雷帕霉素类似物。在5'C将所制备溶液保温1小时，或直到观测到结晶固体。甲苯溶剂合物的衍射图如图4B所示。脱溶剂化的甲苯溶剂合物的衍射图如图4E所示。可通过在室温下均衡溶剂合物晶体，随后在30'C进一步对其进行真空干燥(水银约为3英寸)获取脱溶剂化的晶体。加热过程中甲苯损耗可分为3个阶段描述。第一阶段的甲苯损耗是在温度低于9(TC的情况下。第二阶段温度在9(TC到13(TC之间，而第三阶段在融化之后，即大于15(TC。因此，通过干燥而获得的晶体脱溶剂化甲苯溶剂合物，是部分脱溶剂化产物。已测定甲苯溶剂合物的X射线单晶结构。晶体信息如表ll所示。表11ABT-578甲苯溶剂合物的晶体信息<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>ABT-578甲苯溶剂合物在P^手性空间群中结晶，每单位晶胞含两个ABT-578分子。ABT-578甲苯溶剂合物的X射线单晶结构如图4C所示，其是通过使用钼-Ka粒子(0.070930)辐射获得。从结构中可以看出，晶体的每个非对称单元中含有三个甲苯分子和一个Zotarolimus分子，因此甲苯溶剂合物为三甲苯溶剂合物。在这三个甲苯分子(Ta、Tb和Tc)中，Ta和Tb短点接触ABT-578分子(即C-H…7t和C=O..H-C=C相互作瓦尔斯引力与周围的分子相互作用。有趣的是，在甲苯溶剂合物晶体结构中，沿着b轴存在溶剂通道，如图4D所示。甲苯分子i;和Tb更容易暴露于通道中，预期容易将其从晶体中去。另一方面，甲苯分子Tb半密封于被ABT-578分子包围的腔室中。因此，对于这三个不同的甲苯分子，Tb分子键联紧凑，Ta分子适度凝紧，而T。分子则松散键联于ABT-578分子。这就可解释甲苯溶剂合物进行干燥/加热时显示出阶段性甲苯损耗，以及从晶体中完全除去甲苯非常困难的事实。其同时可解释干燥时晶体点阵沿着a轴收缩，可通过脱溶剂化甲苯溶剂合物的粉末X射线衍射图变化进行证明，如图4F所示。实施例18通过在45°C，将约100mg的非晶形雷帕霉素类似物溶解于约200uL乙腈中，制备表现为乙腈溶剂合物的晶体雷帕霉素类似物。在-12'C将所生成溶液保温约30小时，然后使用微量的甲苯溶剂合物晶体对其进行植种。在-12'C进一步保温后，将生成结晶固体。然后可用X射线衍射分析晶体，如图5B所示。在室温下均衡晶体，随后在3(TC进一步对其进行真空干燥(水银约为3英寸)。可用X射线衍射分析干燥后的晶体，如图6B所示。实施例19通过在45°C，将约lOOmg的非晶形雷帕霉素类似物溶解于约200uL甲酸乙酯中，制备表现为甲酸乙酯溶剂合物的晶体雷帕霉素类似物，且在约5'C将所生成溶液保温约14小时，或直到生成晶体。甲酸乙酯溶剂合物的衍射图如图7B所示。脱溶剂化的甲酸乙酯溶剂合物的衍射图如图8所示。可通过在室温下均衡溶剂合物晶体，随后在30'C进一步对其进行真空干燥(水银约为3英寸)获取脱溶剂化的晶体。实施例20通过在室温下，将约100mg的非晶形雷帕霉素类似物溶解于约200uL乙酸异丙酯中，制备表现为乙酸异丙酯溶剂合物的晶体雷帕霉素类似物。在5'C将所生成溶液保温14小时，或直到观测到晶状固体。乙酸异丙酯溶剂合物的衍射图如图17A所示。可通过在室温下均衡溶剂合物晶体，随后在30'C进一步对其进行真空干燥(水银约为3英寸)获取脱溶剂化的晶体。脱溶剂化的溶剂合物的X射线衍射图如图17B所示。实施例21通过在室温下，将400mg非晶形ABT-578添加入小瓶，然后再往小瓶中加入约870mg乙酸异丁酯使其溶解，制备表现为乙酸异丁酯溶剂合物的晶体雷帕霉素类似物。然后在约O'C将所生成溶液保温约16小时，或直到得到结晶悬浮液。随后使用X射线衍射图对晶体进行分析，如图9B所示。实施例22通过在45。C，将约100mg的非晶形雷帕霉素类似物溶解于400uL乙醇(200proof)中，制备表现为乙醇溶剂合物的晶体雷帕霉素类似物，且在约5'C将所生成溶液保温14小时，或直到生成晶体。溶剂合物的衍射图如图12A所示。可通过在室温下均衡溶剂合物晶体，随后在3(TC进一步对其进行真空干燥(水银约为3英寸)获取脱溶剂化的晶体。脱溶剂化的溶剂合物的X射线衍射图如图12B所示。实施例23ABT-578甲醇溶剂合物的晶体是通过在室温下，将93mg非晶质ABT-578溶解在200uL的甲醇中，并在使用微量的甲苯溶剂合物晶体进行植种前，在-12'C的温度下储存30个小时制备而成。在植种后，在-1250'C进一步保温，将会形成结晶固体。图13A和13B分别显示了晶体溶剂合物和脱溶剂化溶剂合物的粉末X射线衍射图。脱溶剂化晶体是通过在室温下使晶体溶剂合物达到平衡，随后在3(TC下真空干燥(大约3英寸水银)后获得的。实施例24ABT-578乙酸乙酯溶剂合物的晶体是通过在室温下，将103mg非晶质ABT-578溶解在200uL的乙酸乙酯中，并在使用微量的甲苯溶剂合物晶体植种前，在-12'C的温度下储存30个小时制备而成的。在、植种后，在-12'C下进一步保温，将会形成晶状固体。图14A和14B分别显示了晶体溶剂合物和脱溶剂化溶剂合物的粉末X射线衍射图。脱溶剂化晶体是通过在室温下使晶体溶剂合物达到平衡，随后在3(TC真空干燥(大约3英寸水银)后获得的。实施例25ABT-578甲基异丙酮溶剂合物的晶体是通过在室温下，将96mg非晶质ABT-578溶解在200uL的甲基异丙酮中，并在使用微量的甲苯溶剂合物晶体植种前，在-12'C的温度下储存30个小时制备而成的。在植种后，在-12'C下进一步保温，将会形成晶状固体。图15A和15B分别显示了晶体溶剂合物和脱溶剂化溶剂合物的粉末X射线衍射图。脱溶剂化晶体是通过在室温下使晶体溶剂合物达到平衡，随后在30'C真空干燥(大约3英寸水银)后获得的。实施例26ABT-578硝基甲烷溶剂合物的晶体是通过在室温下，将100mg非晶质ABT-578溶解在200uL的硝基甲垸中，并在使用微量的甲苯溶剂合物晶体植种前，在-12'C的温度下储存30个小时制备而成的。在植种后，在-12'C下进一步保温，将会形成晶状固体。ABT-578的硝基甲垸溶剂合物在室温下很容易脱溶剂化并在粉末X射线衍射图分析(图16)中以半晶体相的形式出现。实施例27ABT-578丙腈溶剂合物的晶体是通过在45°C，将108mg非晶质ABT-578溶解在200uL的丙腈中，并在使用微量的甲苯溶剂合物晶体植种前，在-12'C的温度下储存30个小时制备而成的。在植种后，在-12'C进一步保温，将会形成晶状固体。图18A显示了晶体溶剂合物的粉末X射线衍射图，且晶体的脱溶剂化产生了半晶体相。脱溶剂化晶体是通过在室温下使晶体溶剂合物达到平衡，随后在3(TC真空干燥(大约3英寸水银)后获得的。图18B显示了脱溶剂化溶剂合物的粉末X射线衍射图。实施例28ABT-578甲基乙基酮溶剂合物的晶体是通过在室温下，将94mg非晶质ABT-578溶解在200uL的丁(甲基乙基)酮中，并在使用微量的甲苯溶剂合物晶体植种前，在-12'C的温度下储存30个小时制备而成的。在植种后，在-12'C进一步保温，将会形成结晶固体。图19A显示了晶体溶剂合物的粉末X射线衍射图，且晶体的脱溶剂化产生了半晶体相。脱溶剂化晶体是通过在室温下使晶体溶剂合物达到平衡，随后在3(TC真空干燥(大约3英寸水银)后获得的。图19B显示了脱溶剂化溶剂合物的粉末X射线衍射图。实施例29ABT-578四氢呋喃溶剂合物的晶体是通过在室温下，将107mg非晶质ABT-578溶解在200uL的四51氢呋喃中，并在使用微量的甲苯溶剂合物晶体植种前，在-12'C的温度下储存30个小时制备而成的。在植种后，在-12'C进一步保温，将会形成结晶固体。图20A显示了晶体溶剂合物的粉末X射线衍射图，且晶体的脱溶剂化产生了半晶体相。脱溶剂化晶体是通过在室温下使晶体溶剂合物达到平衡，随后在3(TC真空干燥(大约3英寸水银)后获得的。图20B显示了脱溶剂化溶剂合物的粉末X射线衍射图。实施例30ABT-5781,2-二甲氧基乙垸溶剂合物的晶体是通过在室温下，将110mg非晶质ABT-578溶解在200uL的1,2-二甲氧基乙垸溶剂中，并在使用微量的甲苯溶剂合物晶体植种前，在-12'C的温度下储存30个小时制备而成的。在植种后，在-12'C进一步保温，将会形成结晶固体。图21A显示了晶体溶剂合物的粉末X射线衍射图，且晶体的脱溶剂化产生了半晶体相。脱溶剂化晶体是通过在室温下使晶体溶剂合物达到平衡，随后在3(TC真空干燥(大约3英寸水银)后获得的。图21B显示了脱溶剂化溶剂合物的粉末X射线衍射图。尽管已在某些实施例或由实践中推定的改进中对本发明进行描述、公开、说明和展示，但本发明的范围不旨在、或不应被视作局限于此，并且特别保留由本文件中的示教提出的其它此类改进或实施方案，因其属于附在本文件中的权利要求书的范围内。此外，本文件中的叙述的所有出版物均通过具体引用结合于本文中。权利要求1.一种包含雷帕霉素类似物晶体的雷帕霉素类似物组合物。2.如权利要求1所述的组合物，其中所述雷帕霉素类似物具有式1中所示的结构，所述雷帕霉素类似物任选为前药、盐、衍生物或其组合物N—N式l.3.如权利要求2所述的组合物，其中所述雷帕霉素类似物具有式2中所示的结构:N、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>4.如权利要求2所述的组合物，其中所述雷帕霉素类似物具有式3中所示的结构:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>5.如权利要求1所述的组合物，其中所述晶体为溶剂合物。6.如权利要求5所述的组合物，其中所述雷帕霉素类似物溶剂合物选自丙酮、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、异丁醇、叔丁醇、2-丁醇、乙腈、四氢呋喃、乙酸异丁酯、乙酸正丁酯、甲酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、甲基乙基酮、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、苯甲醚、甲基异丙基酮、硝基甲烷、丙腈、2-丁酮(即甲基乙基酮或MEK)、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、乙酸异丙酯及其任意组合物。7.如权利要求1所述的组合物，其中所述晶体为脱溶剂物。8.如权利要求7所述的组合物，其中所述晶体选自丙酮、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、异丁醇、叔丁醇、2-丁醇、乙腈、四氢呋喃、乙酸异丁酯、乙酸正丁酯、甲酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、甲基乙基酮、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、苯甲醚、甲基异丙基酮、硝基甲垸、丙腈、2-丁酮(即甲基乙基酮或MEK)、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷及其任意组合物。9.如权利要求1所述的组合物，其中所述晶体雷帕霉素类似物具有在约5.2、9.1和威13.2处有峰的粉末X射线衍射图。10.如权利要求9所述的组合物，其中所述粉末X射线衍射图基本上如图2A所示。11.如权利要求1所述的组合物，其中所述晶体雷帕霉素类似物具有在约5.3、5.5、10.6、13.3和/或16.0处有峰的粉末X射线衍射图。12.如权利要求11所述的组合物，其中所述粉末X射线衍射图基本上如图2B所示。13.如权利要求1所述的组合物，其中所述晶体雷帕霉素类似物具有在约5.3、10.2、10.5和域13.3处有峰的粉末X射线衍射图。14.如权利要求13所述的组合物，其中所述粉末X射线衍射图基本上如图3A所示。15.如权利要求1所述的组合物，其中所述晶体雷帕霉素类似物具有在约6.3和/或12.6处有峰的粉末X射线衍射图。16.如权利要求15所述的组合物，其中所述粉末X射线衍射图基本上如图3B所示。17.如权利要求1所述的组合物，其中所述晶体雷帕霉素类似物具有在约5.4、5.9、9.9、13.8和域15.5处有峰的粉末X射线衍射图。18.如权利要求17所述的组合物，其中所述粉末X射线衍射图基本上如图4A或图4B所示。19.如权利要求1所述的组合物，其中所述晶体雷帕霉素类似物具有在约5.2、5.6、6.0、7.3、10.0和/或21.5处有峰的粉末X射线衍射图。20.如权利要求19所述的组合物，其中所述粉末X射线衍射图基本上如图5A所示。21.如权利要求1所述的组合物，其中所述晶体雷帕霉素类似物具有在约5.3、10.6、12.8、13.3、15.9、16.7、21.3和/或21.9处有峰的粉末X射线衍射图。.22.如权利要求21所述的组合物，其中所述粉末X射线衍射图基本上如图5B所示。23.如权利要求1所述的组合物，其中所述晶体雷帕霉素类似物具有在约3.9、8.7、9.5、13.8、15.7和减16.9处有峰的粉末X射线衍射图。24.如权利要求23所述的组合物，其中所述粉末X射线衍射图基本上如图6A所示。25.如权利要求l所述的组合物，其中所述晶体雷帕霉素类似物具有在约6.2、10.4、11.9、12.5、15.4、18.5和/或21.5处有峰的粉末X射线衍射图。26.如权利要求25所述的组合物，其中所述粉末X射线衍射图基本上如图6B所示。27.如权利要求1所述的组合物，其中所述晶体雷帕霉素类似物具有在约5.9、7.7、9.1、10.0和域10.5处有峰的粉末X射线衍射图。28.如权利要求27所述的组合物，其中所述粉末X射线衍射图基本上如图7A所示。29.如权利要求1所述的组合物，其中所述晶体雷帕霉素类似物具有在约5.3、5.5、10.6、15.9、16.5和/或19.2处有峰的粉末X射线衍射图。30.如权利要求29所述的组合物，其中所述粉末X射线衍射图基本上如图7B所示。31.如权利要求1所述的组合物，其中所述晶体雷帕霉素类似物具有在约5.0、7.0、9.1、10.1、15.4和/或16.0处有峰的粉末X射线衍射图。32.如权利要求31所述的组合物，其中所述粉末X射线衍射图基本上如图9A或图9B所示。33.如权利要求1所述的组合物，其中所述晶体雷帕霉素类似物具有在约5.1、7.2、9.0、9.2、10.3、11.5、15.7和减16.3处有峰的粉末X射线衍射图。34.如权利要求33所述的组合物，其中所述粉末X射线衍射图基本上如图IOA或图IOB所示。35.如权利要求1所述的组合物，其中所述晶体雷帕霉素类似物具有在约6.1、8.9、9.4、10.0、10.2和/或12.2处有峰的粉末X射线衍射图。36.如权利要求35所述的组合物，其中所述粉末X射线衍射图基本上如图IIA或图IIB所示。37.如权利要求l所述的组合物，其中所述晶体雷帕霉素类似物具有在约5.4、6.0、8.8、10.0、12.1、14.1、17.6、18.4和/或19.0处有峰的粉末X射线衍射图。38.如权利要求37所述的组合物，其中所述粉末X射线衍射图基本上如图13A所示。39.如权利要求1所述的组合物，其中所述晶体雷帕霉素类似物具有在约5.2、10.5、13.3、15.8、16.5禾口/或19.1处有峰的粉末X射线衍射图。40.如权利要求39所述的组合物，其中所述粉末X射线衍射图基本上如图14A所示。41.如权利要求1所述的组合物，其中所述晶体雷帕霉素类似物具有在约5.4、10.8、11.8、16.9和/或17.9处有峰的粉末X射线衍射图。42.如权利要求41所述的组合物，其中所述粉末X射线衍射图基本上如图16所示。43.如权利要求l所述的组合物，其中所述晶体雷帕霉素类似物具有在约5.1、10.2、16.3、17.1、19.2、20.1和/或20.5处有峰的粉末X射线衍射图。44.如权利要求43所述的组合物，其中所述粉末X射线衍射图基本上如图15A所示。45.如权利要求1所述的组合物，其中所述晶体雷帕霉素类似物具有在约5.3、7.2、10.5、15.8、16.6、19.1和/或21.2处有峰的粉末X射线衍射图。46.如权利要求45所述的组合物，其中所述粉末X射线衍射图基本上如图12A所示。47.如权利要求1所述的组合物，其中所述晶体雷帕霉素类似物具有在约5.2、10.5、10.8、15.7、16.5和/或19.0处有峰的粉末X射线衍射图。48.如权利要求47所述的组合物，其中所述粉末X射线衍射图基本上如图17A所示。49.如权利要求1所述的组合物，其中所述晶体雷帕霉素类似物具有在约5.8、9.6、11.7、13.6、15.9、17.4、20.6和/或23.5处有峰的粉末X射线衍射图。50.如权利要求49所述的组合物，其中所述粉末X射线衍射图基本上如图18A所示。51.如权利要求1所述的组合物，其中所述晶体雷帕霉素类似物具有在约5.3、10.5、13.3、15.8和域16.6处有峰的粉末X射线衍射图。52.如权利要求51所述的组合物，其中所述粉末X射线衍射图基本上如图19A所示。53.如权利要求1所述的组合物，其中所述晶体雷帕霉素类似物具有在约4.6、5.2、9.3、16.5、17.0和/或18.6处有峰的粉末X射线衍射图。54.如权利要求53所述的组合物，其中所述粉末X射线衍射图基本上如图20A所示。55.如权利要求l所述的组合物，其中所述晶体雷帕霉素类似物具有在约5.3、10.1、10.5、15.8、16.5、19.1、19.6和减21.1处有峰的粉末X射线衍射图。56.如权利要求55所述的组合物，其中粉末X射线衍射图基本上如图21A所示。57.如权利要求1所述的组合物，其中所述晶体雷帕霉素类似物具有在约5.9、6.2、9.1、、9.8、12.5、13.6、16.4、17.7、17.9和/或21.8处有峰的粉末X射线衍射图。58.如权利要求57所述的组合物，其中所述粉末X射线衍射图基本上如图4E所示。59.如权利要求1所述的组合物，其中所述晶体雷帕霉素类似物具有在约6.2、9.1、10.5、12.5、14.3、16.5、18.0、20.1、21.8和/或22.2处有峰的粉末X射线衍射图。60.如权利要求59所述的组合物，其中所述粉末X射线衍射图基本上如图13B所示。61.如权利要求1所述的组合物，其中所述晶体雷帕霉素类似物具有在约6.6、7.1、8.6、9.1、12.6、14.5和/或15.0处有峰的粉末X射线衍射图。62.如权利要求61所述的组合物，其中所述粉末X射线衍射图基本上如图14B所示。63.如权利要求1所述的组合物，其中所述晶体雷帕霉素类似物具有在约5.1、6.2、10.2、12.4、16.4和/或17.2处有峰的粉末X射线衍射图。64.如权利要求63所述的组合物，其中所述粉末X射线衍射图基本上如图15B所示。65.如权利要求1所述的组合物，其中所述晶体雷帕霉素类似物具有在约6.2、12.5和/或15.4处有峰的粉末X射线衍射图。66.如权利要求65所述的组合物，其中所述粉末X射线衍射图基本上如图8所示。67.如权利要求1所述的组合物，其中所述晶体雷帕霉素类似物具有在约6.3、9.2、12.7、13.8和/或16.1处有峰的粉末X射线衍射图。68.如权利要求67所述的组合物，其中所述粉末X射线衍射图基本上如图12B所示。69.如权利要求1所述的组合物，其中所述晶体雷帕霉素类似物具有在约5.5、6.1、8.0、10.5、12.6、13.6、16.6和域19.5处有峰的粉末X射线衍射图。70.如权利要求69所述的组合物，其中所述粉末X射线衍射图基本上如图17B所示。71.如权利要求1所述的组合物，其中所述晶体雷帕霉素类似物具有在约6.4、6.8、9.3、13.8和域16.8处有峰的粉末X射线衍射图。72.如权利要求71所述的组合物，其中所述粉末X射线衍射图基本上如图18B所示。73.如权利要求1所述的组合物，其中所述晶体雷帕霉素类似物具有在约6.3、8.1、12.7和域16.5处有峰的粉末X射线衍射图。74.如权利要求73所述的组合物，其中所述粉末X射线衍射图基本上如图19B所示。75.如权利要求1所述的组合物，其中所述晶体雷帕霉素类似物具有在约3.8、6.0、9.2、9.9、11.8、12.4和减13.7处有峰的粉末X射线衍射图。76.如权利要求75所述的组合物，其中所述粉末X射线衍射图基本上如图20B所示。77.如权利要求1所述的组合物，其中所述晶体雷帕霉素类似物具有在约6.6、7.1、9.2、14.6禾口/或15.2处有峰的粉末X射线衍射图。78.如权利要求77所述的组合物，其中所述粉末X射线衍射图基本上如图21B所示。79.如权利要求1所述的组合物，其中所述晶体雷帕霉素类似物的量为治疗有效量。80.—种制备雷帕霉素类似物晶体的方法，所述方法包括将雷帕霉素类似物与至少一种有机介质结合，形成混合物；将所得混合物保温，直到所述雷帕霉素类似物结晶；和从有机介质中回收晶体雷帕霉素类似物。81.如权利要求80所述的方法，其中所述有机介质由至少一种有机溶剂组成以形成混合物；将雷帕霉素类似物溶解于有机溶剂中；和将所述溶剂保温，直到雷帕霉素类似物结晶。82.如权利要求81所述的方法，所述方法还包括将至少一种反溶剂与雷帕霉素类似物和溶剂相结合，形成双相混合物；和将所得双相混合物保温以导致液体-液体相分离，其中大部分雷帕霉素类似物溶于溶剂，而小部分雷帕霉素类似物溶于反溶剂。83.如权利要求82所述的方法，所述方法还包括将有机溶剂和反溶剂分离。84.如权利要求81所述的方法，其中所述有机溶剂为极性有机溶剂。85.如权利要求81所述的方法，其中所述有机溶剂包括选自如下的至少一种或其组合物丙酮、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、异丁醇、叔丁醇、2-丁醇、乙腈、四氢呋喃、乙酸异丁酯、乙酸正丁酯、甲酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、甲基乙基酮、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、苯甲醚、甲基异丙基酮、硝基甲烷、丙腈、2-丁酮、甲基乙基酮、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷。86.如权利要求82所述的方法，其中所述反溶剂包括选自如下的至少一种或其组合物环己垸、庚烷、己烷、正辛垸、异辛垸、甲基环已垸。87.如权利要求80所述的方法，其中所述保温在约-l(TC至约IO'C下进行。88.如权利要求80戶/f述的方t去，所述方法还包括形成晶体雷帕霉素类似物浆液。89.如权利要求80ff述的方纟去，所述方法还包括搅拌所述混合物直到雷帕霉素类似物结晶。90.如权利要求80戶/f述的方纟去，所述方法还包括使混合物饱和。91.如权利要求80所述的方法，其中与有机介质相结合的雷帕霉素类似物是晶体。92.如权利要求80所述的方法，所述方法还包括将混合物与第二种有机介质结合，且其中被保温的混合物包含所述第二有机介质。93.如权利要求80jff述的方纟去，其中与有机介质相结合的雷帕霉素为非结晶体。94.如权利要求80所述的方》去，其中所述有机介质是药物学可接受的溶剂，即容许用于制作药物级组合物。95.如权利要求80所述的方法，所述方法还包括对晶体雷帕霉素类似物进行表征，具有在约5.2、9.1和/或13.2处有峰的粉末X射线衍射图。96.如权利要求95所述的方法，其中所述粉末X射线衍射图基本上如图2A所示。97.如权利要求80所述的方法，所述方法还包括对晶体雷帕霉素类似物进行表征，具有在约5.3、5.5、10.6、13.3和域16.0处有峰的粉末X射线衍射图。98.如权利要求97所述的方法，其中所述粉末X射线衍射图基本上如图2B所示。99.如权利要求80所述的方法，所述方法还包括对晶体雷帕霉素类似物进行表征，具有在约5.3、10.2、10.5和/或13.3处有峰的粉末X射线衍射图。100.如权利要求99所述的方法，其中所述粉末X射线衍射图是基本上如图3A所示。101.如权利要求80所述的方法，所述方法还包括对晶体雷帕霉素类似物进行表征，具有在约6.3和/或12.6处有峰的粉末X射线衍射图。102.如权利要求102所述的方法，其中所述粉末X射线衍射图是基本上如图3B所示。103.如权利要求80所述的方法，所述方法还包括对晶体雷帕霉素类似物进行表征，具有在约5.4、5.9、9.9、13.8和/或15.5处有峰的粉末X射线衍射图。104.如权利要求103所述的方法，其中所述粉末X射线衍射图是基本上如图4A或图4B所示。105.如权利要求80所述的方法，所述方法还包括对晶体雷帕霉素类似物进行表征，具有在约5.2、5.6、6.0，7.3、10.0和/或21.5处有峰的粉末X射线衍射图。106.如权利要求105所述的方法，其中所述粉末X射线衍射图是基本上如图5A所示。107.如权利要求80所述的方法，所述方法还包括对晶体雷帕霉素类似物进行表征，具有在约5.3、10.6、12.8、13.3、15.9、16.7、21.3和/或21.9处有峰的粉末X射线衍射图。108.如权利要求107所述的方法，其中所述粉末X射线衍射图是基本上如图5B所示。109.如权利要求80所述的方法，所述方法还包括对晶体雷帕霉素类似物进行表征，具有在约3.9、8.7、9.5、13.8、15.7和/或16.9处有峰的粉末X射线衍射图。110.如权利要求109所述的方法，其中所述粉末X射线衍射图是基本上如图6A所示。111.如权利要求80所述的方法，所述方法还包括对晶体雷帕霉素类似物进行表征，具有在约6.2、10.4、11.9、12.5、15.4、18.5和/或21.5处有峰的粉末X射线衍射图。112.如权利要求111所述的方法，其中所述粉末X射线衍射图是基本上如图6B所示。113.如权利要求80所述的方法，所述方法还包括对晶体雷帕霉素类似物进行表征，具有在约5.9、7.7、9.1、10.0禾口/或10.5处有峰的粉末X射线衍射图。114.如权利要求113所述的方法，其中所述粉末X射线衍射图是基本上如图7A所示。115.如权利要求80所述的方法，所述方法还包括对晶体雷帕霉素类似物进行表征，具有在约5.3、5.5、10.6、15.9、16.5和/或19.2处有峰的粉末X射线衍射图。116.如权利要求115所述的方法，其中所述粉末X射线衍射图是基本上如图7B所示。117.如权利要求80所述的方法，所述方法还包括对晶体雷帕霉素类似物进行表征，具有在约5.0、7.0、9.1、10.1、15.4和/或16.0处有峰的粉末X射线衍射图。118.如权利要求117所述的方法，其中所述粉末X射线衍射图是基本上如图9A或图9B所示。119.如权利要求80所述的方法，所述方法还包括对晶体雷帕霉素类似物进行表征，具有在约5.1、7.2、9.0、103、11.5、15.7和/或16.3处有峰的粉末X射线衍射图。120.如权利要求119所述的方法，其中所述粉末X射线衍射图是基本上如图10A或图10B所示。121.如权利要求80所述的方法，所述方法还包括对晶体雷帕霉素类似物进行表征，具有在约6.1、8.9、9.4、10.0、10.2和/或12.2处有峰的粉末X射线衍射图。122.如权利要求121所述的方法，其中所述粉末X射线衍射图是基本上如图IIA或图IIB所示。123.如权利要求80所述的方法，所述方法还包括对晶体雷帕霉素类似物进行表征，具有在约5.4、6.0、8.8、10.0、12.1、14,1、17,6、18.4和/或19.0处有峰的粉末X射线衍射图。124.如权利要求123所述的方法，其中所述粉末X射线衍射图是基本上如图13A所示。125.如权利要求80所述的方法，所述方法还包括对晶体雷帕霉素类似物进行表征，具有在约5.2、10.5、13.3、15.8、16.5禾卩/或19.1处有峰的粉末X射线衍射图。126.如权利要求125所述的方法，其中所述粉末X射线衍射图是基本上如图14A所示。127.如权利要求80所述的方法，所述方法还包括对晶体雷帕霉素类似物进行表征，具有在约5.4、10.8、11.8、16.9禾口/或17.9处有峰的粉末X射线衍射图。128.如权利要求127所述的方法，其中所述粉末X射线衍射图是基本上如图16所示。129.如权利要求80所述的方法，所述方法还包括对晶体雷帕霉素类似物进行表征，具有在约5.K10.2、16.3、17.1、19.2、20.1禾口/或20.5处有峰的粉末X射线衍射图。130.如权利要求129所述的方法，其中所述粉末X射线衍射图是基本上如图15A所示。131.如权利要求80所述的方法，所述方法还包括对晶体雷帕霉素类似物进行表征，具有在约5.3、7.2、10.5、15.8、16,6、19.1和/或21.2处有峰的粉末X射线衍射图。132.如权利要求131所述的方法，其中所述粉末X射线衍射图是基本上如图12A所示。133.如权利要求80所述的方法，所述方法还包括对晶体雷帕霉素类似物进行表征，具有在约5.2、10.5、10.8、15,7、16.5和/或19.0处有峰的粉末X射线衍射图。134.如权利要求133所述的方法，其中所述粉末X射线衍射图是基本上如图17A所示。135.如权利要求80所述的方法，所述方法还包括对晶体雷帕霉素类似物进行表征，具有在约5.8、9.6、11.7、13.6、15.9、17,4、20.6禾口/或23.5处有峰的粉末X射线衍射图。136.如权利要求135所述的方法，其中所述粉末X射线衍射图是基本上如图18A所示。137.如权利要求80所述的方法，所述方法还包括对晶体雷帕霉素类似物进行表征，具有在约5.3、10.5、13.3、15.8和/或16.6处有峰的粉末X射线衍射图。138.如权利要求137所述的方法，其中所述粉末X射线衍射图是基本上如图19A所示。139.如权利要求80戶;f述的方纟去，所述方法还包括对晶体雷帕霉素类似物进行表征，具有在约4.6、5.2、9.3、16.5、17.0禾口/或18.6处有峰的粉末X射线衍射图。140.如权利要求139所述的方法，其中所述粉末X射线衍射图是基本上如图20A所示。141.如权利要求80所述的方法，所述方法还包括对晶体雷帕霉素类似物进行表征，具有在约5.3、10.1、10.5、15.8、16.5、19.1、19.6和/或21.1的粉末X射线衍射图。142.如权利要求141所述的方法，其中所述粉末X射线衍射图是基本上如图21A所示。143.如权利要求80所述的方法，所述方法还包括对晶体雷帕霉素类似物进行表征，具有在约5.9、6.2、9.1、9.8、12.5、13,6、16.4、17.7、17.9禾卩/或21.8处有峰的粉末X射线衍射图。144.如权利要求143所述的方法，其中所述粉末X射线衍射图是基本上如图4E所示。145.如权利要求80所述的方法，所述方法还包括对晶体雷帕霉素类似物进行表征，具有在约6.2、9.1、10.5、12,5、14.3、16.5、18.0、20.1、21.8禾口/或22.2处有峰的粉末X射线衍射图。146.如权利要求145所述的方法，其中所述粉末X射线衍射图是基本上如图13B所示。147.如权利要求80所述的方法，所述方法还包括对晶体雷帕霉素类似物进行表征，具有在约6.6、7.1、8.6、9.1、12.6、14.5和/或15.0处有峰的粉末X射线衍射图。148.如权利要求147所述的方法，其中所述粉末X射线衍射图是基本上如图14B所示。149.如权利要求80所述的方法，所述方法还包括对晶体雷帕霉素类似物进行表征，具有在约5.K6.2、10.2、12,4、16.4和/或17.2处有峰的粉末X射线衍射图。150.如权利要求149所述的方法，其中所述粉末X射线衍射图是基本上如图15B所示。151.如权利要求80所述的方法，所述方法还包括对晶体雷帕霉素类似物进行表征，具有在约6.2、12.5和/或15.4处有峰的粉末X射线衍射图。152.如权利要求151所述的方法，其中所述粉末X射线衍射图是基本上如图8所示。153.如权利要求80戶jf述的方纟去，所述方法还包括对晶体雷帕霉素类似物进行表征，具有在约6.3、9.2、12.7、13.8和域16.1的粉末X射线衍射图。154.如权利要求153所述的方法，其中所述粉末X射线衍射图是基本上如图12B所示。155.如权利要求80所述的方法，所述方法还包括对晶体雷帕霉素类似物进行表征，具有在约5.5、6.1、8.0、10.5、12.6、13.6、16.6和/或19.5处有峰的粉末X射线衍射图。156.如权利要求155所述的方法，其中所述粉末X射线衍射图是基本上如图17B所示。157.如权利要求80所述的方法，所述方法还包括对晶体雷帕霉素类似物进行表征，具有在约6.4、6.8、9.3、13.8和/或16.8处有峰的粉末X射线衍射图。158.如权利要求157所述的方法，其中所述粉末X射线衍射图是基本上如图18B所示。159.如权利要求80所述的方法，所述方法还包括对晶体雷帕霉素类似物进行表征，具有在约6.3、8.1、12.7和域16.5处有峰的粉末X射线衍射图。160.如权利要求159所述的方法，其中所述粉末X射线衍射图是基本上如图19B所示。161.如权利要求80所述的方法，所述方法还包括对晶体雷帕霉素类似物进行表征，具有在约3.8、6.0、9.2、9.9、11.8、12.4和/或13.7处有峰的粉末X射线衍射图。162.如权利要求161所述的方法，其中所述粉末X射线衍射图是基本上如图20B所示。163.如权利要求80所述的方法，所述方法还包括对晶体雷帕霉素类似物进行表征，具有在约6.6、7.1、.9.2、14.6和域15.2处有峰的粉末X射线衍射图。164.如权利要求163所述的方法，其中所述粉末X射线衍射图是基本上如图21B所示。165.如权利要求80所述的方法，其中雷帕霉素类似物具有式1的结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>式i166.如权利要求80所述的方法，其中雷帕霉素类似物具有式2的结构:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>式2167.如权利要求80所述的方法，其中雷帕霉素类似物具有式3的结构:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>全文摘要雷帕霉素类似物组合物包括雷帕霉素类似物晶体。所述晶体可能是水合物、脱水物、溶剂合物或脱溶剂物。雷帕霉素类似物可具有式(I)的结构，所述雷帕霉素类似物任选为其前药、盐、衍生物或组合物分子式(I)见右下。文档编号C07D498/00GK101522690SQ200780035279公开日2009年9月2日申请日期2007年7月24日优先权日2006年7月25日发明者卢杰·亨利,托马斯·伯扎特,杰夫·张,河克尔·威斯瓦娜,爽·陈,罗伯特·利那,莱芮·巴特尔,迈克·罗斯穆森,麦德哈·特昂申请人:艾博特公司