专利名称：：1,6-双[3-(3-羧甲基苯基)-4-(2-α-D-吡喃甘露糖基-氧基)-苯基]乙烷的晶形的制作方法
技术领域：
：本发明涉及1,6-双[3-(3-羧曱基苯基)-4-(2-a-D-吡喃甘露糖基氧基)-苯基]己烷(特别是其二羧酸形式)的新型晶形和/或多晶形物，其制备方法，其用途和包含其的药物组合物。
背景技术：
：细胞粘着分子介导功能是复杂级联反应(complexcascade)的一部分，其导致循环的白细胞(白血球)从血流迁移到周围组织(外渗(extravasation))。生理上，白细胞外渗对于包括人在内的生物体的稳自身态和免疫监视极为重要。例如淋巴细胞构成性地离开血流进入淋巴组织以侦察有害抗原。然而，在病理条件下，如脉管系统的局部或全身性感染和/或损伤的条件下，这种基础过程是调节异常的，至少部分是由于E-和P-选择素(selectin)的表面表达增加导致的。结果，过度白细胞外渗导致病理性细胞浸润，随后导致在若干临床相关环境下的组织损害。疾病状况如急性肺损伤(AcuteLungInjury,ALI)、急性呼吸窘迫综合征(AcuteRespiratoryDistressSyndrome，ARDS)、支气管译喘(Asthmabronchiale，嗜喘)、慢性阻塞性肺疾病(ChronicObstructivePulmonaryDisease,COPD)、牛皮癣(Psoriasis)、类风湿性关节炎和脓毒症(Sepsis)都与浸润各组织的病理活化的白细胞所诱导并迁延不愈(perpetuate)的组织炎性疾病有关。另外，过度(exaggerated)白细胞浸润造成与器官移植、心肺分流手术(cardiopulmonarybypass)或月空间血管成形术(percutaneoustransluminalangioplasty)有关的缺血-再灌注损伤(Ischemic-ReperfUsionInjury，IRI)的发病。为了外渗，白细胞必须结合血管内皮以便最终迁移(transmigrate)到周围组织中。因此，白细胞必须粘着和滚动到内皮上("栓系(tethering)"和滚动)。外渗中的这一主要事件是由细胞粘着分子的选择素家族介导的。除了直接结合内皮，白细胞也可以粘着其它已经附着到内皮上的白细胞、白细胞颗粒、血小板或血小板衍生的颗粒。除了白细胞和选择素的相互作用介导的滚动和粘着之外，结合选择素还可能导致信号转换[E.Crockett-Torabi，J.LeukocyteBiol.，1998，63,1-14]。已经显示结合选择素的小分子也可以诱导信号转换[B.Brenneretal.,PNAS1996,93,15376-15381]。另外，选择素也与肺中白细胞的保持力有关[D.Bocketal.，Curr.Respir.Med.Rev"2006，2，339-354]。粘着分子的选择素家族包括三种结构相关的钙依赖性的结合糖的细胞表面蛋白E-、P-和L-选择素。E-选择素在发炎的内皮上表达，P-选择素在发炎的内皮和血小板上表达，而L-选择素在白细胞上表达。选择素由氨基末端凝集素结构域、表皮生长因子(EGF)-样结构域、数量不定的补体受体相关的重复序列、疏水性跨膜结构域和C-末端胞质结构域组成。导致白细胞粘着的结合相互作用设想是通过在白细胞表面上选择素的凝集素结构域和多种糖配体的接触来介导。所有三种选择素均能以低亲和力结合糖唾液酸化的Lewisx(sialylLewisx,sLex),它是在大多数白细胞表面上存在的糖基部分(glycosylmoiety)。与结构相关的糖基部分，唾液酸化的Lewisa(sLea),主要发现在癌细胞表面[K.Okazakietal.,/L，1998,78(1).78-84;R.P.McEveretal.,G/_ycoco">ga/eJow加/,1997，14(5)，585-591]。针对P-选择素，已经描述了独特的高亲和力糖蛋白配体[R.P.McEver,R.D.Cummings，/C7/"./"veW.，1997，100,485-492,即，所谓的P-选择素糖蛋白配体-l(PSGL-l),其sLeX部分以及其部分肽组分，特别是硫酸化的酪氨酸残基，使得其能与选择素以高亲和力结合[R.RAfcEv^^tWSc/zen'"gWas.Fo"^/.2004，44,137-147]。PSGL-1是最重要的选择素配体之一，它与P-选择素结合的亲和力最高，但也结合E-和L-选择素[G.Constantin;Z>wgA^ws户eMpe";2004;17(9);579-586]。它是主要表达在白细胞上的同型二聚体唾液粘蛋白(sialomucin)。在炎性疾病中，调控异常的外渗至少部分是由于E-和P-选择素的细胞表面表达增加而介导的。与它们的低基础表达相比，E-和P-选择素表达在炎性疾病时被上调，致使白细胞大量补充到发炎组织。尽管选择素-介导的细胞粘着是抗感染所需的，但是存在细胞粘着不理想或过度的各种情况，从而导致严重的组织损伤而不是修复。对于很多急性以及慢性炎性疾病(如。孝喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、牛皮癣等等)而言，已经证明了活化的白细胞12同时浸润到组织与相应的粘着分子，特别是E-和P-选择素的组织表达显著上升有联系[Mulleretal"J尸W/zo/"2002，198(2),270-275;DiStefanoetal.,」m./CWY.C.M<1994，149(3)803-810;Terajimaetal.，Z)簡ato/.1998,290，246-252]。白细胞浸润也可能会在移植物排斥和嫁接物(graft)排斥病程的炎性症状中起作用。凝血过程也会被白细胞-白细胞和白细胞-血小板结合进一步地促进，其出现是因为白细胞具有L-选择素及其对应配体P-选"f奪素糖蛋白配体-l(PSGL-l)，并能通过PSGL-1与它们自身相互作用，并且它们也能结合携带P-选择素的血小板。此外，选择素参与引起皮肤老化的微小炎性(micro-inflammatory)过程[P.U.Giacomonietal.,Micron2004，35,179-184]。由内在因素和外在因素对皮肤的作用引起的皮肤老化的征兆是通过以下情况定义的出现皱紋和细紋；皮肤发黄，其逐步呈现(develop)萎缩的外表和出现色素沉着斑点；皮肤厚度改变，通常导致角质层和表皮增厚及真皮变薄；弹性蛋白和胶原纤维的结构破坏，这引起失去弹性、柔软性和牢固性；以及出现毛细血管扩张性共济失调(telnagiectasia)。这些征兆中的一些更具体地涉及内在或生理学老化，更确切地说，与年龄有关的"正常"老化，而其他征兆更具体地涉及外在的老化，即通常由环境引起的老化，该老化更具体地为因暴露于阳光、光线或任何其他辐射引起的光老化。引起皮肤老化的其他因素是大气污染、伤口、感染、创伤、缺氧、吸烟、荷尔蒙状况、神经肽、电磁场、重力、生活方式(例如，过度饮酒)、重复的面部表情、睡觉位置和心理刺激。皮肤老化的内在和外在因素具有共同的机理[P.U.Giacomonietal.,Biogerontology2004,2，219-229]。这些因素触发涉及选择素的微小炎性循环。医学、美容(包括皮肤护理)和皮肤病学上很需要新型的强有力的抗炎性和抗微小炎性的化合物用于治疗、预防和/或诊断其中炎性或微小炎性状况起作用的各种迹象和状况。大多数现在市面上可得到的可用抗炎药物疗法，包含有多种严重缺点/副作用的皮质类固醇或NSAID(非甾体抗炎药物)，并且靶向炎性级联反应的不同步骤。已知各种特别旨在防止或治疗皮肤老化的美容用组合物和皮肤病用组合物(包括皮肤护理)。然而，这些化合物也有副作用，包括令使用者不愉快的刺激和发红。因此，仍需要至少与已知的化合物一样有效但又不表现出它们的缺点的抗老化剂。不同于已确定的治疗、预防或诊断炎性或微小炎性迹象或状况的对策，调控选择素功能是在非常早期介入微小炎性/炎性级联反应的一种新构思，本发明的治疗、预防和/或诊断炎性或微小炎性迹象或状况代表了一种没有其他对策的已知缺点的方案。在US5919768;I.Scott等的CarbohydrateResearch317(1-4),1999，210-216;T.Kogan等的J.MedicinalChemistry41(7),1998，1099-1111;US5712387和EP-AO840606中描述了化合物1,6-双[3-(3-羧曱基苯基)-4-(2-a-D-吡喃甘露糖基氧基)-苯基]己烷(式(I)化合物)，这些文献并入本文作为参考。式I化合物具有几种有价值的药理学性质。它充当全-选择素拮抗剂并抑制白细胞外渗。由于白细胞外渗在大多数炎性疾病或状况的发病中是关键步骤，因此式(I)化合物提供了在各种炎性和微小炎性征兆和状况中逐步呈现作用的机会。式(I)化合物可用于预防、治疗和诊断炎性疾病及用于治疗和预防其中涉及微小炎性状况的美容和皮肤病学状况。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>也可以施用式(I)化合物来治疗与细胞-细胞粘着相关的其他疾病。当式(I)化合物调控E-选择素或P-选择素或L-选择素的结合时，与此相互作用有关的任何疾病均可以潜在地通过调控此结合相互作用来治疗。式(I)化合物还可用于治疗、诊断和预防一些形式的癌症，例如包括肺癌和结肠癌。另外，式(I)化合物可用于治疗、诊断和预防其中涉及选择素介导的白细胞保留(retention)的疾病或状况，例如肺病[D.Bocketal.，Curr.Respir.Med.Rev.,2006，2,339-354]。式(I)化合物及其生理学上可接受的盐适合作为预防、治疗和诊断各种炎性或微小炎性疾病或状况的活性药物成分(API)。为此优选使用药物制剂形式的式(I)化合物和/或其生理学上可接受的盐，根据药物制剂的组成和剂型调整药物制剂以适应特定病例中期望的药学效果。例如，可以使用如下形式的制剂(1)固体制剂，如片剂(例如，压制的，层合的，糖衣、膜或肠衣包覆的，可咀嚼的，延迟或延长释放的，舌下的，含服的或泡腾齐O或胶嚢(例如硬填充的或软明胶的)，或者(2)液体制剂，如口月艮液、乳液和悬浮液，肠胃外用溶液(例如，用于注射和输液，包括冻干粉和备用注射剂)，或者滴眼液，或者(3)半固体制剂，用于局部给药，如软膏、乳剂、凝胶或微乳剂。此外，可用的剂型还有专用配制剂如脂质体和相关形式，胶束溶液、微球、纳米粒子或治疗体系，例如，经皮治疗体系，埋植剂或泵，吸入剂型，生物可降解或生物可腐蚀(bioerodible)聚合物体系，外科或可食用泡沫体，软的或水疗凝胶，微小海绵体(microsponge)。另外，式(I)化合物可用于治疗因外部或内部因素引起的皮肤老化。皮肤老化的征兆是通过以下情况定义的出现皱紋和细紋；皮肤发黄，其逐步呈现(devel叩)萎缩的外表和出现色素沉着斑点；皮肤厚度改变，通常导致角质层和表皮增厚及真皮变薄；弹性蛋白和胶原纤维的结构破坏，这引起失去弹性、柔软性和牢固性；以及出现毛细血管扩张性共济失调。令人惊讶的是，已经发现，式(I)化合物可以呈现多种不同的晶体变体，这些晶体变体可以具体地通过调节反应条件和/或结晶条件而制备，并且它们的物化性质不同。例如，这些晶体变体在制药加工时它们的溶解度、溶解速率或特性不同，并且允许从单个母体化合物开始制备具有不同性质的药物制剂。这里描述的晶形不同于前面所述的式(I)化合物的固体形式。根据已公开的描述，式(I)化合物分离为熔点为115-117。C的白色固体[US5919768,或T.P.Kogan等人的J.Med.Chem.1998，41,1099-1111]，相比于如下所示的熔点，显示具有不同物化性质的不同固体形式。在本发明中，术语"多晶形物(polymorph)"用于描述实际的多晶形物、无定形形式、多晶形物和假多晶形物的混合物，如水合物和溶剂化物。
发明内容本发明涉及式(I)化合物的多晶形物，选自FORM1、FORM2、FORM3、FORM4、FORM5和FORM6。本发明还涉及FORM1组成的结晶多晶形物，其特征进一步在于，它提供了X-射线粉末衍射图案，显示以下基于CuKw(cupricKea)的衍射角20在大约4.8。处(强峰)。所示的X-射线衍射数据得自Stoe粉末衍射系统(透射几"f可学(transmissiongeometry),P型)(STOE&Cie.GmbH,Darmstadt,Germany)下测量的晶体粉末。一些测量是在使用CuKal辐射(40kV，40mA)的SiemensD5000衍射仪上进行的。所示的X-射线反射的衍射角29以及所示的相对反射强度为四舍五入成0.5。的倍数的值。在本申请中，将四舍五入的相对强度大于最强反射强度的50%的X-射线反射指定为强X-射线反射。在申请中，将四舍五入的相对强度为最强反射强度的15%或更高但小于或等于最强反射强度的50%的X-射线反射指定为中等强X-射线反射。在申请中，将四舍五入的相对强度大于最强反射强度的25%但小于或等于最强反射强度的50%的X-射线反射指定为较强的中等X-射线反射。FORM2组成的结晶多晶形物也是本发明的主题，其特征进一步在于，它提供了显示以下基于CuKa,的衍射角(20)的该晶形的X-射线粉末衍射图案在大约5.3°(强峰)，在大约5.6。(强峰)，在大约17.4。(强峰)，和在大约15.1。(中等峰)。本发明的另一实施方式是FORM3组成的结晶多晶形物，且其特征进一步在于，它提供了显示以下基于CuKal的衍射角(20)的该晶形的X-射线粉末衍射图案在大约5.3。(强峰)，在大约5.6。(强峰)，在大约4.2。(中等峰)，在大约4.3。(中等峰)，和在大约4.8°(中等峰)。本发明的另一实施方式是FORM4组成的结晶多晶形物，且其特征进一步在于，它提供了显示以下基于CuKal的衍射角(20)的该晶形的X-射线粉末16衍射图案在大约16.8°(强峰)，在大约26.5°(强峰)，在大约19.7。(较强的中等峰)，和在大约21.5。(较强的中等峰)。本发明的另一实施方式是FORM5组成的结晶多晶形物，且其特征进一步在于，它提供了显示以下基于CuKal的衍射角(20)的该晶形的X-射线粉末衍射图案在大约5.2。(强峰)，在大约5.6。(强峰)，在大约21.4。(强峰)，在大约16.5°(较强的中等峰)，在大约18.7。(较强的中等峰)，在大约20.0。(较强的中等峰)，和在大约20.6°(较强的中等峰)。本发明的另一实施方式是FORM6组成的多晶形物，且其特征进一步在于，它提供了显示以下基于CuKal的该无定形的衍射角(26)的X-射线粉末衍射图案19.6。(一个宽峰)。本发明的另一实施方式是FORM1组成的结晶多晶形物，且其特征进一步在于，它提供了显示以下基于CuKal的衍射角(29)的该晶形的X-射线粉末衍射图案在大约4.8。(强峰)，在大约16.6。(中等峰)，和在大约16.8。(中等峰)。本发明的另一实施方式是FORM2组成的结晶多晶形物，且其特征进一步在于，它提供了显示以下基于CuK^的衍射角(20)的该晶形的X-射线粉末衍射图案在大约5.3°(强峰)，在大约5.6。(强峰)，在大约17.4。(强峰)，在大约9.9。(中等峰)，在大约10.3°(中等峰)，在大约13.8°(中等峰)，在大约15.0°(中等峰)，在大约16.3。(中等峰)，在大约16.6°(中等峰)，在大约18.7°(中等峰)，在大约19.1°(中等峰)，在大约19.2。(中等峰)，在大约19.8°(中等峰)，在大约20.1°(中等峰)，在大约20.4°(中等峰)，在大约20.7。(中等峰)，在大约2L5。(中等峰)，在大约24.3°(中等峰)，在大约24.8°(中等峰)，在大约25.5。(中等峰)，和在大约26.5°(中等峰)。本发明的另--实施方式是FORM3组成的结晶多晶形物，且其特征进一步在于，它提供了显示以下基于CuK^的衍射角(20)的该晶形的X-射线粉末衍射图案在大约5.3°(强峰)，在大约5.6。(强峰)，在大约4，2。(中等峰)，在大约4.8。(中等峰)，在大约7.2。(中等峰)，在大约9.9°(中等峰)，在大约10.3。(中等峰)，在大约10.6°(中等峰)，在大约11.7。(中等峰)，在大约13.8。(中等峰)，在大约15.1。(中等峰)，在大约16.3°(中等峰)，在大约16.6°(中等峰)，在大约16.9°(中等峰)，在大约17.4。(中等峰)，在大约18.8°(中等峰)，在大约19.1°(中等峰)，在大约19.3°(中等峰)，在大约19.8。(中等峰)，在大约20.0°(中等峰)，在大约20.1°(中等峰)，在大约20.4°(中等峰)，在大约20.7。(中等峰)，在大约21.5°(中等峰)，在大约24.3°(中等峰)，在大约24.8。(中等峰)，在大约25.5。(中等峰)，和在大约26.5°(中等峰)。本发明的另-一实施方式是FORM4组成的结晶多晶形物，且其特征进一步在于，它提供了显示以下基于CuKa!的衍射角(2e)的该晶形的X-射线粉末衍射图案在大约4.3°(强峰)，在大约16.8。(强峰)，在大约26.5。(强峰)，在大约11.7°(较强的中等峰)，在大约18,2。(较强的中等峰)，在大约19.7。(较强的中等峰)，和在大约21.5。(较强的中等峰)。本发明的另一实施方式是FORM5组成的结晶多晶形物，且其特征进一步在于，它提供了显示以下基于CuKal的衍射角(20)的该晶形的X-射线粉末衍射图案在大约5.2。(强峰)在大约5.6。(强峰)，在大约21.4。(强峰)，在大约10.2°(较强的中等峰)，在大约16.5。(较强的中等峰)，在大约17.3。(较强的中等峰)，在大约18.7°(较强的中等峰)，在大约20.0。(较强的中等峰)，在大约20.6°(较强的中等峰)，在大约23.4。(较强的中等峰)，和在大约23.6°(较强的中等峰)。本发明的具体主题是提供基本上乌图l一致的X-射线粉末衍射图案的结晶多晶形物。提供基本上与图2—致的X-射线粉末衍射图案的结晶多晶形物也是本发明的主题。本发明的另一主题是提供基本上与图3—致的X-射线粉末衍射图案的结晶多晶形物。本发明的另一主题是提供基本上与图4一致的X-射线粉末衍射图案的结晶多晶形物。本发明的另一主题是提供基本上与图5—致的X-射线粉末衍射图案的结晶多晶形物。本发明的另一主题是提供基本上与图6—致的X-射线粉末衍射图案的无定形多晶形物。如果两个衍射图案的强反射和中等反射相同或者显示最大偏移为26±0.2°的20角，则这两个X-射线粉末衍射图案的图通常基本上一致。下面详细说明关于X-射线衍射图的其他细节，它们还可以进一步表征FO腹l、FORM2、FORM3、FORM4、FORM5和FORM6。在所示条件下获得的X-射线衍射图示于图1~6。在图中，在横坐标方向绘出衍射角2e(以。计)，在纵坐标方向绘出相对强度(以％计)。式(I)化合物的FORM1、FORM2、FORM3、FORM4、FORM5和FORM6全部为滤过性极佳的白色固体。尽管本发明的FORM1看起来为白色粉末，但它在几种介质如水或表面活性剂(例如，inhaling),本发明的FORM2和FORM3看起来为白色自由流动的固体，这使其在制备过程中操作方便或可将它们加工成医药或皮肤护理产品，美容产品，或皮肤病用产品。这些固体在常规温度，还有中等至较高的大气湿度下存放是稳定的。取决于晶体变体，它们在与药物相关的性质如水溶解性方面具有差异。因此，它们特别有利地适用于药物制备，尤其是用于制备固体、半固体或液体制剂，其预计用于如非肠道给药，也预计用于制备欲口服或局部给药的药物剂型。本发明包括无溶剂和溶剂化物两种形式的式(I)化合物的FORM1、FORM2、FORM3、FORM4、FORM5和FORM6，所述溶剂化物形式例如是水合物或与醇如异丙醇或乙醇的加合物。由FORMl组成的并提供包含以下位置的峰的红外镨图的结晶多晶形物也是本发明的主题3404cm"，2931cm-1,1707cm",1500cm-1,1479cm",1245cm國1，1228cm-1,1136cm隱1,1095cm"，1050cm"，818cm",801cm"和690cm-1。本发明还涉及由FORM2组成并提供包含以下位置的峰的红外谱图的结晶多晶形物3246cm-1,2933cm陽1，1728cm"，1478cm隱1，1226cm"，1066cm"，1017cm-1,982cm"，謂cm-1,686cm"和605cm"。本发明还涉及由FORM6组成并提供包含以下位置的峰的红外谱图的结晶多晶形物3387cm-1，2928cm"，2855cm",1710cm-1,1607cm",1478cm",1223cm",1115cm"，977cm"，890cm",797cm"和703cm-1。式(I)化合物如FORM1、FORM2、FORM3、FORM4、FORM5或FORM6的多晶形物的药理学性质和它们对于治疗、-珍断和/或预防疾病的可能用途并不相同。然而，如果这些物质以溶解形式以相同浓度存在于血液(循环)中、淋巴系统中、耙器官中或靶细胞中，则它们往往具有相同的性质，与最初的固体形式无关。因此，所述多晶形物具有与特别在US5919768和US5712387及EP-A0840606中描述的那些多晶形物相应的性质。与那些专利中所描述的式(I)化合物一样，式(I)化合物的多晶形物如FORMl、FORM2、FORM3、FORM4、FORM5以及无定形物FO腿6调21控选择素的作用。例如，在US5919768,US5712387或EP画A0840606中描述的药理学模型中，可以考察F0RM1、FORM2、FORM3、FORM4、FORM5和FORM6的作用。也可以使用现有技术中已知的其他方法显示这些晶形的活性。本发明还涉及式(I)化合物的结晶多晶形物用于制备药物组合物的用途。由于溶解度不同，多晶形物可以提供多种制剂。式(I)化合物的结晶多晶形物的用量与使用该药物组合物获得期望的结果所需要的量相对应。该用量可以在很大程度上改变。其取决于使用的衍生物、其施用的个体，以及施用的时间。为了提供数量级，在本发明的药物组合物中，式(I)化合物的结晶多晶形物可以以下量给药0.001%40%重量，优选0.005%30%重量，更优选0.01%~20%重量，但根据该药物制剂的特性，该量也可以例如高于40%重量。包含式(I)化合物的多晶形物如FORM1、FORM2、FORM3、FORM4、FORM5和/或FORM6及至少一种其他药学上可接受的组分的药物组合物也是本发明的主题。所述药物组合物包含，例如，式(I)化合物的多晶形物如FORMl和药学上可接受的組分，或FORM2和药学上可接受的组分，或FORM3和药学上可接受的组分，或者，例如本发明的两种结晶多晶形物，如FORMl和2、或FORMl和3，或FORM2和3，每种情况下与药学上可接受的组分一起使用。所述药物组合物可以使用本领域技术人员已知的标准方法来制造。为此，将本发明式(I)化合物的一种或多种多晶形物与一种或多种药物组分一起形成适宜的剂型。本发明的药物组合物可包括式(I)化合物的一种或多种多晶形物，与一种或多种生理学可接受的载体、辅剂或载剂(其通称为组成)配制在一起，例如，用于非肠道注射、用于固体或液体形式的口服给药、用于直肠给药或局部给药等等。所述组合物可以例如以口服、直肠、非肠道(经静脉、肌内或皮下)、池内、叶鞘内(intravaginally)、腹膜内、局部(粉剂、药膏或滴剂)给药，或者作为含剂或通过吸入(雾化的、或作为鼻用喷雾剂)给药至人和动物。适合非肠道注射用的组合物可以包括生理上可接受的无菌水溶液或非水溶液、分散液、悬浮液或乳液，及可复原成无菌注射溶液或分散液的无菌粉剂。合适的含水和无水载体、稀释剂、溶剂或载剂的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、丙三醇等)，其适当的混合物，植物油(如橄榄油或芥花油(cannolaoil))和可注射的有机酯如油酸乙酯。可以通过以下方法保持适当的流动性，例如，通过使用诸如卵磷脂的包覆物，在分散液的情况下通过保持所需的粒度，以及通过使用表面活性剂。这些组合物还可以含有辅剂，如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯曱酸酯类、氯代丁醇、苯酚、山梨酸等，可以确保阻止微生物的作用。包含等渗剂(例如糖、氯化钠等)也可能是期望的。延长吸收可注射药用形式可以通过使用延期吸收剂如单硬脂酸铝和明胶来实现。在需要时，以及为了更有效的分配，可以将式(I)化合物的结晶多晶形物加入緩慢或定时释放或定向递药系统，如聚合物基质、脂质体和微球。例如，它们可以通过用防细菌过滤器过滤，或者通过使用前立即加入无菌水的形式灭菌剂，或一些其它的无菌可注射介质来消毒。用于口服给药的固体剂型包括胶嚢、片剂、丸剂、粉剂和颗粒。在这些固体剂型中，将活性化合物或前药与以下物质混合至少一种惯用的惰性赋形剂(或载体)，例如柠檬酸钠或磷酸二钙，或(a)填料或增补剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，(b)粘合剂，例如羧曱基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，(c)保湿剂，例如，丙三醇，(d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、土豆淀粉或木薯淀粉、藻酸、特定的复合硅酸盐和碳酸钠，(e)溶解阻滞剂，例如，石蜡，(f)吸收加速剂，例如，季铵化合物，(g)润湿剂，例如，鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，(h)吸附剂，例如高岭土和膨润土，和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固态聚乙二醇、月桂基硫酸钠，及其混合物。在胶嚢、片剂和丸剂的情况中，剂型还可以包括緩冲剂。也可以使用相同类型的固体组分作为软和硬填充的明胶胶嚢中的填料，该明胶胶嚢使用赋形剂如乳糖或奶糖(milksugar)及高分子量聚乙二醇等。可以制备具有包衣和壳(如肠衣和本领域熟知的其它类型)的固体剂型如片剂、糖衣丸、胶嚢、丸剂和颗粒。它们可以含有遮光剂，且还可以具有以下组成即，在肠道的某些部位以延迟的方式释放一种或多种活性化合物。可以使用的包埋组分(embeddingcomposition)的实例为聚合物和蜡。活性化合物还可以为微嚢形式，在适当时，含有一种或多种上述赋形剂。口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了式(I)化合物的活性结晶多晶形物之外，所述液体剂型可含有本领域常用的惰性稀释剂如水或其它溶剂；增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯曱醇、苯曱酸千酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二曱基甲酰胺、油类(特别是棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄榄油、芥花油、蓖麻油和芝麻籽油)、丙三醇、四氢糠醇、聚乙二醇、失水山梨糖醇的脂肪酸酯，或这些物质的混合物，等等。除了这些惰性稀释剂，组合物还可以包括辅剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。除了活性化合物之外，悬浮液还可以包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八醇、聚氧化乙烯山梨糖醇和失水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminiummetahydroxide)、膨润土、琼脂、黄蓍胶或这些物质的混合物等。用于直肠给药的组合物优选为栓剂，其可以通过将本发明的化合物和适当的无刺激性赋形剂或载体如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡(suppositorywax)混合而制备，该赋形剂或载体在常温下为固体，但在体温下为液体，从而在直肠或鞘膜腔内熔化并释放活性药物成分。用于局部给药本发明化合物的剂型包括药膏、粉剂、喷雾剂和吸入剂。将活性药物成分和生理上可接受的载体及任何需要的防腐剂、可能需要的緩冲剂或推进剂一起在无菌条件下混合。目艮药制剂(ophthalmicformulation),眼膏、悬浮液、粉剂和溶液也在本发明的范围内。还可以将本发明式(I)化合物的多晶形物以脂质体的形式给药。如本领域已知的，脂质体通常得自磷脂或其它脂质物质。脂质体由分散在含水介质中的单层或多层水合液晶形成。可以使用任何能够形成脂质体的无毒、生理上可接受的可代谢的脂质。除了本发明的结合选择素的抑制剂之外，本发明的脂质体形式的组合物可包含稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的脂质为磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)，包括天然的和合成的。形成脂质体的方法是本领域众所周知的。可以改变在本发明组合物中的活性药物成分的实际剂量水平，从而得到对于特定组合物和给药方法有效获得期望的治疗反应的活性药物成分用量。24因此，该选择的剂量水平取决于期望的治疗效果、给药途径、期望的治疗持续时间和其它因素。以单次剂量或分份剂量的形式给予宿主(host)的本发明化合物总的每日剂量的范围可以为约0.3mg至约50mg,以每千克体重计。剂量单位组合物可含有它的次倍量(submultiple),这些次倍量可用于构成每日的剂量。然而，应该理解，对于任何特定患者(不论是人还是其它动物)，具体的剂量水平将取决于各种因素，包括体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间和方式、吸收和排泄速度、与其它药物的组合，以及正在治疗的具体疾病的严重性。所述包含式(I)化合物的至少一种多晶形物(如F0RM1、FORM2、FORM3、FORM4、FORM5和/或FORM6的药物组合物可用于治疗、诊断和/或预防炎性疾病或状况。因此，本发明的另一主题是包含式(I)化合物的(结晶)多晶形物如FORMl、FORM2、FORM3、FORM4、FORM5或FORM6的药物组合物用于治疗、诊断和/或预防炎性疾病或状况的用途。另外，所述药物组合物可包括其他活性药物成分。因此，本发明涉及包含式(I)化合物的(结晶)多晶形物如FORMl、FORM2、FORM3、FORM4、FORM5或FORM6和至少一种其他活性药物成分的药物组合物。也可以使用的有利的然而是任选的活性药物成分是所有常规的或适合制药用途的活性药物成分。示例性的可行的其他活性药物成分为具有抗炎活性的其他物质，例如组胺受体靶向的分子(例如，2-曱基组胺，氨基比林(dimaprit),或imetit，酮替芬(ketofifen)，异丙。秦)，激肽调节剂(kininmodulator),类花生酸合成作用调节剂，非类固醇类抗炎药物(NSAID)(例如，阿斯匹林，对乙酰氨基酚，布洛芬，酮洛芬，甲氧萘丙酸，吲哚美辛，吡罗昔康(piroxam)，双氟尼酸，塞来考昔，阿扎丙宗)，黄噪呤氧化酶靶向的分子(例如，别嘌醇)，卩2肾上腺素能受体靶向的分子(例如，沙丁胺醇、左旋沙丁胺醇(levalbuterol)、间羟异丙肾上腺素、特布他林，吡布特罗，沙美特罗昔萘酸酯、福莫特罗、阿福特罗(arformoterol)，卡莫特罗(carmoterol),茚达特罗(indacaterol)，柳丁氨醇，GSK-159797，GSK-685698,GSK-597901，GSK-159802,642444，678007，LAS-34273,LAS-35201，TD-5742)，毒蕈碱受体调节剂(例如，瘗托溴铵，异丙托溴铵，AD237)，白细胞三烯-受体调节剂(例如，扎鲁司特，孟鲁司特，普仑司特)，LTB4-调节剂(例如，LY293111，SB201146，BIIL315ZW)，LTB4-合成的调节齐'J(例如，BAYxl005)，白细胞三烯合成作用调节剂(例如，齐留通)，重组体单克隆抗-IgE抗体(例如，omalizumab)，IL-1受体调节剂，糖皮质激素(例如，氬化可的松，可的松，泼尼松龙(prednisolon),地塞米松(dexamethason),倍他米松(betamethason)、醋酸氟轻松(Fluocinoid),氟可龙，二氟可龙-21-戊酸(diflucortolon-21-valerat)，环索奈德(ciclesonid)，罗氟萘德棕榈酸酯(roleponidepalmitate)，莫米松糠酸酯)，PDE4调节剂(例如，西洛司特，罗氟司特，BAY19-8004，NVP-ABE171)，IL-2转录调节剂(例如，环孢素A，他克莫司(tacrolismus),西罗莫司(sirolismus))，IL-2受体调节剂(例如，巴利昔单抗，达克珠单抗)，视黄酸受体(RAR)调节剂(例如，阿昔曲丁，他扎罗汀(tazaroten),阿达帕林(adapalen),Ro444753)，RXR调节剂(例如，贝沙罗汀)，CXCR2调节剂(例如，SB225002,SB265610)，CCR3调节剂(例如，Ro1164875，Ro3202947)，趋化因子受体调节剂(例如，SB297006，SB238437，UCB35625)，细胞因子调节剂(例如，SCH55700,英夫利昔单抗(infiximab)，依那西普，BION-l)，细胞因子受体调节剂(例如，altmcinc印t),细胞因子(例如，IL-10,IL-12),腺苷受体调节剂(例如，EPI2010,CGS21680,GW328267)，补体系统调节剂(例如，C5a/C3a受体拮抗剂)，ICAM-族调节剂，VCAM-1调节剂，PECAM-1调节剂，整联蛋白调节剂(例如，那他珠单抗，efalizumab)，TNF/TNF-受体调节剂(例如，英夫利昔单抗，依那西普，阿达木单抗)，TNF-a转换酶(TACE)调节剂(例如，PKF242-484，PKF241-466),基质-金属蛋白酶调节剂(MMP)(例如，PKF242-484，PKF241-466，BAY15-7496,RS113456),丝氨酸蛋白酶调节剂(例如，ZD0892),弹性蛋白酶调节剂(例如，ON06818),糖蛋白调节剂(例如，integrilin),JAM族调节剂，MIF调节剂，信号系统路径调节剂(例如，西洛司特，rofbmilast，昔多芬，吉非替尼(gefitinib)，埃罗替你(erlotinib))，NF-kB路径调节剂，P38分裂素活化蛋白质(MAP)激酶路径调节剂(例如，SB203580，SB239063)，Jak/STAT路径调节剂，蛋白质激酶调节剂(例如，雷怕霉素)，蛋白酶体/信号复合体(signalosome)调节剂(例如，方珂(velcade))，鞘氨醇-l磷酸受体调节剂(例如，FTY720),IL-17路径调节剂，Toll样受体调节剂，增殖子活化受体(PPAR)调节剂(例如，罗格列酮)，血小板激活因子(PAF)路径调节剂，5HT3调节剂(例如，昂丹司琼，格拉司琼，多拉司琼)，INF-y调节剂，IL2Ra-链调节剂(例如，巴利昔单抗，达克珠单抗)，CD3(T-细胞)调节剂(例如，OKT3=muronomabCD3),糖基化调节剂，iNOS调节剂，纤溶酶调节剂(例如，APC366，AMG-126737,MOL6131)，ATP-敏感钾通道开放剂(例如，SDZ217-744,KC0912),反义寡核苷酸(例如，GATA-3)，色甘酸钠，奈多罗米钠，茶碱，多酚(例如，没食子酸及其衍生物，表儿茶精，表没食子儿茶精)，维生素D的衍生物(例如，骨化三醇，卡泊三醇，他卡西醇)，所有反式维曱酸(ATRA)，维生素A的衍生物(例如，维A酸，异维A酸)，1,8,9-蒽三酚(dithranole)，壬二酸，过氧化苯曱酰，红霉素，克林霉素(clindamicyn)，米诺环素，四环素，和5-氨基-水杨酸的衍生物(例如，柳氮磺吡啶(sufasalazin),奥沙拉秦)。如果使用抗氧化剂作为活性药物成分的添加剂还可以获得其他可能的有利的药物组合物。根据本发明，该药物组合物可以包含一种或多种抗氧化剂。可以使用的有益但优选的抗氧化剂是所有常规用于或适用于制药应用的抗氧化剂，例如，氨基酸(例如，甘氨酸，组氨酸，酪氨酸，色氨酸)及其衍生物，咪唑(例如，尿刊酸)及其衍生物，肽如D,L-肌肽，D-肌肽，L-肌肽(camosine)及其衍生物(例如，鹅肌肽)，类胡萝卜素，胡萝卜素(例如，ot-胡萝卜素，P-胡萝卜素，番茄红素)及其衍生物，没食子酸酯(例如，没食子酸丙酯，没食子酸十二烷酯，没食子酸辛酯)及其衍生物，硫辛酸及其衍生物(例如，二氢硫辛酸)，金硫代葡萄糖(aurothioglucose),丙硫氧嘧啶和其他硫醇(例如，硫氧还蛋白，谷胱甘肽，半胱氨酸，胱氨酸，胱胺，及其糖基、N-乙酰基、甲基、乙基、丙基、戊基、丁基和月桂基、棕榈酰基、油基y-亚油酸基(linoleyl)、胆甾醇基和甘油基酯)和它们的盐，二月桂基硫代二丙酸酯，二硬脂基硫代二丙酸酯，硫代二丙酸及其衍生物(酯，醚，肽，脂质，核苷酸，核苷和盐)，磺基肟化合物(例如，丁硫堇磺基肟(butbioninesulfoximine),高半胱氨酸磺基肟，丁石克堇石风(buthioninesulfone),五-、六-、七碌b堇磺基肟(thioninesulfoximine))以非常低的耐受剂量存在，还有(金属)螯合剂(例如，a-羟基脂肪酸，棕榈酸，植酸，乳铁蛋白)，a-幾基酸(例如，柠檬酸，乳酸，苹果酸)，腐殖酸，胆汁酸，胆汁提取物，胆红素，胆绿素，EDTA,EGTA及其衍生物，不饱和脂肪酸及其衍生物(例如，Y-亚麻酸，亚油酸，油酸)，叶酸及其衍生物，泛醌和泛醌醇及其衍生物，维生素C和衍生物(例如，棕榈酸抗坏血酸酯，抗坏血酸磷酸镁盐，乙酸抗坏血酸酯)，维生素E和衍生物(例如，维生素E乙酸酯)，维生素A和衍生物(维生素A棕榈酸酯)和安息香树脂的苯曱酸松柏醇酯，芸香亭酸及其衍生物，阿魏酸及其衍生物，丁基羟基甲苯，丁基羟基苯曱醚，降二氢愈创木脂酸(nordihydroguaiacicacid),去曱二氢愈创木酸，三羟基苯丁酮(trihydroxybutyrophenone)，尿酸及其衍生物，甘露糖及其衍生物，锌及其衍生物例如，ZnO,ZnS04)，硒及其衍生物(例如，硒代蛋氨酸)，均二苯乙烯及其衍生物(例如，均二苯乙烯氧化物，反式-均二苯乙烯氧化物)，以及这些列出的本发明适合的活性成分的衍生物(盐，酯，醚，糖,核苷酸，核苷，肽和脂质)。本发明的另一实施方式是以下药物组合物用于治疗、诊断和/或预防炎性疾病或状况的用途，该药物组合物包含式(I)化合物的(结晶)多晶形物如FO腿l、FORM2、FORM3、FORM4、FORM5或FORM6和至少一种其他活性药物成分。包含式(I)化合物的(结晶)多晶形物如FORM1、FORM2、FORM3、FORM4、FORM5或FORM6和至少一种其他药学上可接受的组分的药物组合物，或者包含式(I)化合物的结晶多晶形物如FORM1、FORM2、FORM3、FORM4、FORM5或FORM6和至少一种其他药学上可接受的组分以及至少一种其他活性药物成分的药物组合物也是本发明的主题，它们用于治疗、诊断和/或预防以下疾病慢性阻塞性肺疾病(COPD);急性肺损伤(ALI);心肺分流手术；急性呼吸窘迫综合征(ARDS);感染性休克；脓毒症；慢性炎性疾病如牛皮癣、特应性皮炎，和类风湿性关节炎；心脏病发作、中风、动脉粥样硬化和器官移植之后出现的再灌注损伤；创伤性休克；多器官衰竭；自身免疫疾病如多发性硬化症、腔间血管成形术、哮喘和炎性肠病；节段性回肠炎；和癌症转移，其中涉及与sLea有关的细胞粘着。在每种情况中，将有效量的式(I)化合物的多晶形物单独或者作为药学活性组合物的一部分给予需要该治疗的患者。还认识到，可以将式(I)化合物的晶体变体与例如其他抗炎药物的组合给予需要服用的患者。还可以给药式(I)化合物的结晶多晶形物以治疗与细胞-细胞粘着相关的其他疾病。当式(I)化合物调节E-选择素或P-选择素或L-选择素的结合时，通过调节该结合相互作用可以潜在地治疗与这一相互作用有关的任何疾病。此外，式(I)化合物的结晶多晶形物可以用于预防、诊断和治疗与涉及SLea的细胞粘着有关的状况，如某些癌症的转移。另外，式(I)化合物的结晶多晶形物可用于治疗、诊断和/或预防涉及选择素介导的白细胞保留(retention)的疾病或状况，例如在肺病中。本发明的另一主题是制备权利要求1的多晶形物的方法，其特征在于，釆用以下方法的至少一种离子液体中或任一种前述介质的混合物中，然后在溶液冷却时沉淀或结晶。离子液体中或任一种前述介质的混合物中，然后通过蒸发结晶。或者c)将式(I)化合物溶解在溶剂中，然后通过向溶液加入反溶剂快速沉淀或结晶。或者d)通过加入晶种从式(I)化合物的溶液中结晶。或者e)用碱(例如，氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氬钠等)的水溶液滴定式(I)化合物，然后用吸附剂(例如，官能化树脂、活性炭、熔融氧化铝等)处理，接着通过添加酸的水溶液(例如盐酸、石危酸等)进行沉淀。或者f)将式(I)化合物暴露于热和/或压力和/或水蒸汽。本发明还涉及制备式(I)化合物的FORMl的方法，其特征在于采用以下工艺步骤a)将式(I)化合物加入反应器中的水和低级醇(例如，乙醇或异丙醇)的混合物中。b)将所述混合物加热至低于其常压沸点约10。C的温度并进行搅拌直到c)冷却反应混合物至0。C25。C的温度，并在0。C25。C搅拌该反应混合a)在力口热时^！或者b)在加热物30分钟至最多20小时。d)过滤悬浮液。e)用事先冷却至0。C25。C温度的水和低级醇(例如，乙醇或异丙醇)的混合物洗涤滤饼。f)将过滤得到的湿滤饼在反应器中的水和低级醇(例如，乙醇或异丙醇)的混合物中悬浮。g)将所述混合物加热至低于其常压沸点约10。C的温度并进行搅拌直到溶解。h)通过最大孔隙为1pm的过滤器将反应混合物从所述反应器转移到另一反应器中。i)用水和低级醇(例如，乙醇或异丙醇)的混合物洗涤过滤管(filtrationline),所述混合物事先加热至低于其常压沸点约10。C的温度。j)真空浓缩混合物。k)通过添加水，将溶液的KarlFischer水含量设置为3060%。1)冷却反应混合物至0。C25。C的温度，并在0。C25。C搅拌该反应混合物30分钟至最多20小时。m)过滤悬浮液。n)用事先冷却至0。C25。C温度的水和低级醇(例如，乙醇或异丙醇)的混合物洗涤滤饼。o)将上面步骤14得到的滤饼加入装有水的反应器中。p)加入(相对于式(I)化合物的量)至少2摩尔当量的1M氢氧化钠水溶液并搅拌混合物直到全部溶解，该氢氧化钠水溶液通过将纯氢氧化钠溶解在水中而制备。q)将吸附剂(1~10摩尔当量)加入反应混合物中。r)搅拌反应混合物，直到达到大于或等于99.0%的纯度(在过程中通过HPLC监控纯度)。s)通过最大孔隙为1pm的过滤器F1将反应混合物从所述反应器过滤到另一反应器R2中。t)用水洗涤滤饼，使洗液经F1到达R2。u)通过Fl将水和低级醇(例如，乙醇或异丙醇)的混合物装入R2。v)加入(相对于步骤16的氬氧化钠的量)等摩尔量的盐酸溶液。w)冷却反应混合物至0。C25。C的温度，并在0。C25。C搅拌该反应混合物30分钟至最多20小时。x)过滤悬浮液。y)用水和低级醇(例如，乙醇或异丙醇)的混合物洗涤滤饼，其事先通过Fl过滤。z)在约40。O60。C的温度真空干燥产物，直到KarlFischer法测定的水含量小于3%，从而获得式(I)化合物的F0RM1。本发明还涉及制备式(I)化合物的FORM2的方法，其特征在于采用以下工艺步骤a)将式(I)化合物加入反应器中的水和低级醇(例如，乙醇或异丙醇)的混合物中。b)将所述混合物加热至低于其常压沸点约10。C的温度并进行搅拌直到c)冷却反应混合物至0。C25。C的温度，并在0。C25。C搅拌该反应混合物30分钟至最多20小时。d)过滤悬浮液。e)用事先冷却至0。C25。C温度的水和低级醇(例如，乙醇或异丙醇)的混合物洗涤滤饼。f)将过滤得到的湿滤饼在反应器中水和低级醇(例如，乙醇或异丙醇)的混合物中悬浮。g)将所述混合物加热至低于其常压沸点约10。C的温度并进行搅拌直到溶解。h)通过最大孔隙为1iam的过滤器将反应混合物从所述反应器转移到另一反应器中。i)用水和低级醇(例如，乙醇或异丙醇)的混合物洗涤过滤管，所述混合物事先加热至低于其常压沸点约10。C的温度。j)真空浓缩混合物。k)通过添加水，将溶液的KarlFischer水含量设置为3060%。1)冷却反应混合物至0。C25。C的温度，并在0。C25。C搅拌该反应混合物30分钟至最多20小时。m)过滤悬浮液。n)用事先冷却至0。C25。C温度的水和低级醇(例如，乙醇或异丙醇)的混合物洗涤滤饼。0)在约40。O60。C的温度真空干燥产物，直到KarlFischer法测定的水含量小于3%，从而获得式(I)化合物的FORM2。本发明还涉及制备式(I)化合物的FORM3的方法，其特征在于采用以下工艺步骤A)收集并合并上述在反应器Rl中制备FORM2得到的过滤液和洗涤溶液。B)真空浓缩混合物。C)冷却反应混合物至0。C15。C的温度，并在0。C15。C在R1中搅拌该反应混合物至多3天。D)过滤悬浮液。E)用事先冷却至0。C25。C温度的水和低级醇(例如，乙醇或异丙醇)的混合物洗涤滤饼。F)在约40。C60。C的温度真空干燥产物，直到KarlFischer法测定的水含量小于3%，从而获得式(I)化合物的FORM3。多晶形物FORM1、FORM2和FORM3的X-射线衍射研究在Stoe粉末衍射系统，P型(透射几何学)(STOE&CieGmbH,Darmstadt,Germany)上使用CuKal辐射由晶体粉末产生本发明的1,6-双[3-(3-羧曱基苯基)-4—(2-a-D-吡喃甘露糖基氧基)-苯基]己烷(式(I)化合物)的FORM1、FORM2和FORM3的X-射线衍射图。下面，以以下形式列出了X-射线反射，其中以度(。)计的衍射角20(=20或29)表示发生X-射线衍射反射之处，它后面的括号内是以相对于最强反射强度的百分数计的相对反射强度，最强反射强度设定为等于100%。所述相对强度四舍五入为最强反射强度的基于0.5%的倍数。这些四舍五入的相对强度形成在上面和权利要求中分为强X-射线反射和中等强X-射线反射的基础。衍射角舍入为0.5。的倍数。a)式(I)化合物的FORM1的X-射线反射(26[。](相对强度[%]))4.8。(100.0%),11.40(4,6%)，11.6°(6,50/o)，11.6。(6.5%),11.80(5.70/0),11.9o(5.0%)，12.1。(4.5%),12.2。(4.1%),12.5。(4.0%)，12.60(3.8%)，13.1。(3.7%),13.3。(4.2%),13.4。(4.3%),13.6。(4.5%)，14.0。(3.5%)，14.3()(3.5%),14.6。(3.5%),14.7。(3.5%),15.1。(3.1%),15.4。(3.5%)，15.5()(3.3%),15.9。(3.5%)，16.4。(8.3%)，16.6":17.7%)，16.8。(15.1%)，n.r〕(4.9%)，17.3。(4.1%)，17.6。(4.5%),17.7。(6.7%)，18.1。(4.5%)，i8.r)(4.3%),18.3。(3.7%)，19.6。(3.5%),19.70(3.4%)，19.8。(3.00/0),20.r)(3.8%)，20.1。(3.8%)，20.2。(3.8%)，20.6。(4.8%),20.7。(5.8%)，20.9<〕(3.9%),21.2。(3.1%),21.60(3.3%),21.7。(3.3%)，21.8。(3.0%)，22.8()(4.0%),22.9。(3.9%)，23.2。(5.3%),23.3。(5,7%)，23,4。(5.6%),23.8()(3.2%),24.1。(3.8%)，24.2。(3.8%),24.6。(7.0%),26.0。(7.4%),26.0()(7.0%),26.2。(5.9%)，27.2。(2.9%),32.9。(1.6%)，33.0。(2.1%)，33.r)(1.9%)，34.7。(2.2%),34.80(2.2%)，35.1°(2.3%)，35.2。(2.2%)，35.4()(2.3%),35.5。(2.3%)，37.0°(2.5%)，37.1°(2.3%),37.2。(1.9%)，37.8<〕(1.6%)，37.9。(1.60%),42.2。(1.9%),42.4。(2.4%),42.5°(2.2%)，42.6()(1.9%),48.9。(1.6%)，49.0。(1.6%)。b)式(I)化合物的FORM2的X-射线反射(20[°](相对强度[%]))5.3。(55.6%)，5.6。(:100.0%),7.2。(12.8%)，9.4。(11.6%)，9,8。(11.5%)，9.9。(18.3%)，10.3。(29.0%)，10.6。(13.5%),11.r)(9.4%),11.7。(12.7%),12.8()(12.4%),13.0。(10.3%),13.8。(40.2%)，14.6。(11.4%),15.1。(28.9%)，15.4<〕(13.2%),15.6。(13.2%),15.8。(10.7%)，15.9。(12.3%),16.3。(29.2%)，16.6()(42.0%)，17.0C)(8.5%),17.4。(50,9%),17.8。(10.7%),18.8。(47.1%),19.1〕(30.7%),19.2C(17.6%)，19.8°(15.3%),20.0。(14.3%),20.1。(19.6%)，20.4<〕(17.2%)，20.7()(26.7%)，21.13(8.4%)，21.5Q(45.1%),21.9。(10.5%)，22.1)(7.2%),22.2。(10.0%)，22.6>°(7.4%)，23.3°(8.7%)，23.6。(9.6%),23.8〕(7.3%)，23.9。(9.4%)，24.3。(15.2%)，24.6C>(8.60/0),24.8。(19.4%)，25.0〕(13.1%)，25.5(〕(15.7%),25.7°(11.7%)，25.8。(9.8%)，26.3。(10.1%),26.5〕(22.0%)，26.8。(9.0%),27.C>°(8.3%)，27.2。(6.3%),27.4°(7.0%)，27.7〕(8.4%),27.9C(8.5%),28.3。(7.7%),28.7。(7.1%),28.9。(5.1%)，29.73(5.1%),30.2C(6.1%)，30.8。(5.5%),31.2。(5.2%)，31.8。(6.0%)，32.2°(9.2%)，32.4。(3.9%)，32.5。(4.0%),3.6°(5.9%)，34.0°(6.0%),34.3。(5.3%)，34.80(4.3%),34.8。(3.6%),35.2°(6.7%)，35.5。(4.7%),35.8。(4.6%),36.2。(4.5%),36.4。(5.2%),36.8。(3.9%),37.0。(4.8%)，37.4。(7.5%)，37.7°(9.7%)，37.8。(8.9%),38.1。(4.9%),38.4。(4.9%),38.7。(4.2%:>,38.9C)(6.1%),39.1。(5.0%)，39.80(6.0%),40.10(4.1%),40.2°(4.2%:>，40.6C)(5.9%),40.7。(5.2%),41.4。(4.6%),42.0。(4.3%)，42.6°(3.9%:>，43.6C)(4.0%),43.8。(3.4o/0)，444o(4.6o/0),448。(3.2%)，45.2。(3.i%:>,46.2C)(3.1%),46.6。(2.9%),47.0。(2.6%),47.8。(3.3%)，48.1。(3.4%:>,48.5()(3.7%)，48.7。(3.4%),49.0。(4,0%)。c)式(I)化合物的FORM3的x-射线反射(2e[°](相对强度[%]))4,2。(17.6%),4.3。(20.6%),4.8。(29.1%),5.3。(56.0%)，5.6。(]己烷(式(I)化合物)的FORM4、FORM5和FORM6的X-射线衍射图。下面，以以下形式列出了X-射线反射，其中以度(。)计的衍射角20(=20或29)表示发生X-射线衍射反射之处，它后面的括号内是以相对于最强反射强度的百分数计的相对反射强度，最强反射的强度设定为等于100%。所述相对强度四舍五入为最强反射强度的基于0.5%的倍数。这些四舍五入的相对强度形成在上面和权利要求中分为强X-射线反射和中等强X-射线反射的基础。衍射角四舍五入为0.5。的倍数。式(I)化合物的FORM4的X-射线反射(20[°](相对强度[%]))4.1。(17.3%)，4.2。(42.1%),4.3。(52.9%)，4.40(44.3%)，4.5。(21.2%)，4.60(12.3%),4.7。(10.5%)，4.8。(9.7%)，8.4。(9.7%)，8.5°(11.6%)，8.6。(7.3%),11.4。(10.4%),11.5。(19.7%)，11.6°(28.6%),11.7。(31.2%),11.8。(27.3%)，11.9。(24.1%)，12.0。(16.7%),12.1。(13.4%)，12.2。(13.0%),12.3。(11.0%)，12.4。(9.7%)，12.5。(8.9%),16.1。(10.9%)，16.2。(14.1%),16.3。(21.1%),16.4。(36.9%)，16.5。(58.1%),16.6。(79.9%)，16.7。(95.9%),16.8°(100.0%),16.90(92.0o/o)，17.0°(70.2%),17.1。(47.1%),17.20(31.5%),17.3。(22.3%)，17.4。(17.3%),17.7。(15.7%),17.8。(20.8%)，17.9。(23.5%),18.0。(26.2%)，18.1。(27.6%),18.20(29.5%)，18.30(26.0%)，18.4。(20.6%)，19.0°(21.3%),19.10(25.4%)，19.2。(28.6%)，19.3°(31.3%),19.40(34.5%),19.5。(38.0%)，19.6°(40.2o/o)，19.7°(43.4%)，19.80(42.5%)，19.9。(40.0%)，20,0。(37.7%)，20.1。(31,4%),20.2。(26.7%)，21.2。(26.3%),21.3。(31.9%)，21.4。(33.4%)，21.5。(37.0%),21.6。(34.4%)，21.7。(28.9%),21.8。(23.9%)，25.4。(24.5%),25.5。(24.6%),25.60(26.2%),25.70(28.0%),25.8。(31.4%)，25.9。(34.1%),26.0。(40.7%),26.1。(45.2%),26,2。(50.9%)，26.3。(56.4%),26.4。(62.5%),26.5。(64.2%),26.6°(60.2%),26.7。(54.2%),26.8。(46.5%)，26.9。(38.6%)，27.0。(33.7%)，27.1°(31.3%),27.2。(29.5%)，27.3。(25.5%)，27.4。(23.0%)，27.5。(21.4%)。b)式(I)化合物的FORM5的X-射线反射(26[°](相对强度[°/。]))5.0°(7.50/0)，5.1o(33.10/0)，5.2°(68.2%)，5.3。(63.0%)，5.40(32.0%)，5.5。(66.6%),5.6。(70.4%),5.7。(32.5%),9.20(6.9%),9.3。(8.3%)，9.40(5.6%),9.7。(7.0%),9.8。(12.0%),9.9。(13.2%)，10.0。(10.6%)，10.1。(22.2%)，10.2。(28,2%)，10.3。(21.7%)，10.4。(14.7%)，10.5。(17,4%),10.6C(12.2%),10.7。(6.1%),11.4<)(5.3%),11.5。(9.9%),11.6。(14.4%),11.7。(13.0%)，11.8。(6.8%)，12.6。(6.5%)，12.7°(6.3%),13.6C)(9.7%)，13.7C(13.6%),13.8C(12.8%),14.4()(12.4%),14,5°(14.8%),14.6°(9.90/o),14.9C(13.9%)，15.0。(17.0%),15.1。(14.1%)，15.6。(10.1%)，15.70(18.4%)，15.8C(24.3%)，15.9。(21.6%),16.0。(13.7%),16.1。(13.8%),16.2。(17.4%),16.3C(22.8%),16.4。(36.7%),16.50(45.7%),16.6。(40.7%),16.70(24.6%),16.8C(12.9%),17.0。(11.5%),17.1。(20.6%)，17.2。(31.0%)，17.3。(33.1%),17.4。(23.2%),17.5。(15.1%),18.4。(15.8%)，18.5。(30.2%)，18.6。(45.4%),18.7。(47.4%)，18.8。(36.8%),18.9。(29.8%),19.0。(28.2%)，19.1。(25.6%),19.2。(19.2%)，19.3。(13.7%)，19.5。(12.5%)，19.6。(17.7%)，19.70(28.7%)，19.8。(37.8%),19.9。(47.0%),20.0。(49.5%)，20,lo(43.9%)，20.2Q(34.5%),20.3。(31.2%)，20.4。(39.4%)，20.5。(46.5%)，20,6。(47.0%),20,7°(35.6%)，21.0。(24.0%),21.1。(28.0%)，21.20(48.8%),21.3°(85.8%)，21.4。(100.《O50(90.4%),21.6。(54.2%),21.7。(32.5%)，21.8Q(28.5%)，21.9。(26.7%),22.0。(22.1%),22.10(18.7%)，22.2。(17.5%),22.3。(14.6%)，22.4。(13.9%),22.50(14.6%)，22.6。(12.6%),22.7。(11.0%),22.8。(10.4%)，23.0。(13.3%)，23.1。(17.3%),23.2。(22.6%),23.3。(29.3%)，23.40(31.1%),23.5。(29.2%)，23.6。(23.9%)，23.7。(23.7%)，23.8。(23.0%)，24.3。(20.6%),24.4C(22.2%),24.5。(22.4%),24.6。(22.9%)，24.7。(22.9%)，24.8°(24.0%)，24.9C(20.9%)，25.40(16.3%)，25.5。(17.1%)，25.6。(16.5%),26.0。(19.5%)，26.1c(25.5%)，26,2。(29.5%),26.3。(30.0%)，26.4。(24.1%)，26.6。(21.8%)，27.1c(20.2%)，27.2。(21.4%),27.3。(21.0%),27.40(18.4%),27.5°(15.9%)，27.6C(12.6%),27.7。(12.6%),28.1。(12.9%)，28.2。(14.0%)，28.3。(14.9%),28.4C(14.6%)，28.5<〕(14.2%)，28.7。(11.8%),29.4°(8.7%),29.50(9.5%),29.6C(8.2%)。c)没有观察到结晶固体。式(I)化合物的F0RM6的X-射线衍射图显示在19.6。处的宽峰(26)。所述多晶形物的ATR-FT-IR研究由衰减全反射比傅里叶转换红外光谱仪SpectrumOne(PerkinElmerInstrumentsGmbH,Rodgau-Juegesheim，Germany)4寻到1，6-只又[3-(3-羧曱基苯基)-4-(2-ot-D-吡喃甘露糖基氧基)-苯基]己烷(式(I)化合物)的FORM1、FORM2和FORM3的IR光镨。对于IR测量，将5mg固体样品置于ATR探针头的顶端并用调节螺丝轻压到探针头的金刚石窗上。下面，以以下形式列出了在4000cm-i-SSOcm"范围内的IR谱带，这些波数表示发生IR透射之处，在它的后面的括号内是与总透射(100%)相比的以百分数计的相对透射强度。该相对强度四舍五入为0.1%的倍数。采用2%的阈值；每次运行采用4次IR扫描。波数四舍五入为1cm"的倍数。a)式(I)化合物的FORM1的主要波数(v[cm"](相对强度[%]))3404(64.5),2931(64.0)，1707(41.3)，1608(70.0)，1500(62.0),1479(61.6),1445(66.3)，1435(66.7),1400(62.9),1358(67.0)，1272(60.0),1245(53.8),1228(52.5),1166(70.1),1136(49.1)，1095(57.4)，1050(44.3)，1004(54.5),977(39.8)，930(67.3)，915(66.2),卯0(65.3),854(69.2),828(63.8),818(52.8),801(58.0),770(69.8)，725(68.8)，706(61.4),690(57.1)，615(60.1),602(67.0)，595(68.5),591(64.7),586(61.0)，579(67.4)，573(64.0),568(70.3),563(69.5),557(72.6)。b)式(I)化合物的FORM2的主要波数(v[cm'1](相对强度[%]))3246(67.2),2933(71.8)，2857(75.1)，1728(57.3),1601(75.4),1499(67.4),1478(62.8)，1459(69.9)，1402(73.0),1323(73.1),1226(46.5),1148(69.4)，1119(55.4),1096(59.6)，1077(56.4)，1066(44,0),1048(51.8)，1017(31.2)，997(52.7)，982(45.7),920(73.7),899(75.4),875(73.4),843(67.1)，826(68.9)，817(71.2),800(52.7),785(74.4),759(77.0),747(73.6)，720(66.3)，704(62.6),686(53.6)，660(65.2),640(66.9),627(70.4),605(55,1),580(74.9)，575(78.5),568(73.3)，561(77.4)，555(76.2)。c)式(I)化合物的FORM6的主要波数(v[cm'1](相对强度[%]))3387(88.6%)，2928(87.5%),2855(91.4%),1710(82.4%),1607(94.0%),1500(87.9%),1478(85.9%)，1367(88.0%)，1223(73.8%),1115(74.8%),1065(73.6%),1048(75.9%),1010(64.5%),977(68.0%),908(84.0%),890(82.7%)，848(85.1%),821(81,2%),797(79.1%),779(84,6%)，771(86.0%)，762(86.7%)，752(86.0%),745(85.5%)，736(85,5%),727(84,1%),719(84.2%)，703(75.1%)，685(77.0%)，677(77.5%)，668(78.8%),659(80.5%)。37所述多晶形物在有机溶剂中的热力学溶解度研究通过悬浮足够的化合物以获得最大的最终浓度，来测定1,6-双[3-(3-羧曱基苯基)-4-(2-a-D-吡喃甘露糖基氧基)-苯基]己烷(式(I)化合物)的FORM1、FORM2、FORM4和FORM6在几种有机溶剂中的热力学溶解度。通过反相HPLC、使用梯度溶液、参考0.25mg/ml浓度的式(I)化合物FORMB的标准溶液进行定量分析。将悬浮液在摇动的同时在27。C平衡24小时。通过玻璃纤维C过滤器过滤所有的悬浮液。然后用合适倍数的50:50的乙醇:水与十四烷酸异丙酯稀释滤出液，该十四烷酸异丙酯在乙醇中稀释以防止形成乳液。用在与标准注入物的主峰相同的停留时间处出现的峰所测定的峰面积计算溶解度。下表归纳了得到的结果表<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>mg/ml:溶解度以mg/ml为单位；N/A不能得到；EtOH:乙醇；IPA:异丙醇；Triacetin:甘油三乙酸酯；PEG300:聚乙二醇300.FORM4在乙醇中的溶解度最高，FORM6在IPA中的溶解度最高，FORM1在甘油三乙酸酯、丙二醇和PEG300中的溶解度最高。在各种溶剂中的多晶形转变至少部分地可影响该研究中得到的溶解度值。所述多晶形物在水中的热力学溶解度研究采用摇瓶法测定1,6-双[3-(3-羧曱基苯基)-4-(2-01-0-吡喃甘露糖基氧基)-苯基]己烷(式(I)化合物)的FORM1、FORM2和FORM3在水中的热力学溶解性。在剧烈摇动下将样品加入Safelock-管(Eppendorf,Germany)内的纯水中，直到形成白色沉淀。在700RPM下运行的EppendorfThermomixer中在25。C将饱和溶液温育(incubate)过夜。在室温通过13,000RPM的离心分离澄清悬浮液，并仔细收集上清液。通过Millipore溶度过滤板(Millipore,Molsheim:France)经真空过滤进一步纯化所述上清液。使用以SoftmaxProv.4.8软件操作的Spectramax250(MolecularDevices,Sunnyvale,California),釆用ADME包中的应用程序"Mscreensolubilityquantify"测量滤出液相对于纯水的UV吸收。使用式(I)化合物在乙腈:纯水(1:1vol:vol)中的5点线性校准(linearcalibration)线计算样品的浓度。重复测量三次。在下表中示出了获得的以mg/L计的溶解度。表FORM1:22mg/LFORM2:15mg/LFORM3:14mg/L差示扫描量热法(DSC)在装备有50位点自动取样器的TAInstrumentsQ1000上收集1，6-双[3-(3-羧曱基苯基)-4-(2-ot-D-吡喃甘露糖基氧基)-苯基]己烷(式(I)化合物)的FORM1、FORM2、FORM3、FORM4、FORM5和FORM6的DSC数据。4吏用标准铟(certifiedindium)对仪器进行能量校准和温度校准。通常每个样品0.5-3mg,放置在带针孔的铝盘中，以10。C/min的速率从25。C加热至235。C。在样品上方保持30ml/min的氮气吹扫(purge)。a)式(I)化合物的FORM1观察到单个吸热峰，开始于136。C(图7)。b)式(I)化合物的FORM2观察到在约75。C处窄的吸热峰和开始于158。C的吸热峰(图8)。c)式(I)化合物的FORM3观察到三个吸热峰。第一个峰出现在大约74°C,接下来的两个峰分别开始于138°C和158。C(见图9)。d)式(I)化合物的FORM4观察到两个吸热峰，一个峰开始于39。C，接下来为在132。C的熔解峰(图10)。e)式(I)化合物的FORM5热分析显示在158°C出现单个熔解峰(图11)。f)式(I)化合物的FORM6热分析显示在40-80。C之间有宽的吸热峰(图12)。热重分析(TGA)在装配有16位点自动取样器的TAInstrumentsQ500TGA上收集1，6-双[3-(3-羧甲基苯基)-4-(2-a-D-吡喃甘露糖基氧基)-苯基]己烷(式(I)化合物)的F0RM1、FORM2、FORM3、FORM4和FORM6的TGA数据。使用标准Alumel(certifiedAlumel)对仪器进行温度校正。通常，将每种样品5-30mg装载于预称重的铂坩埚和DSC铝盘上，并以10。C/min从室温加热至350°C。在样品上方保持60ml/min的氮气吹扫。a)式(I)化合物的FORM1FORMl的热分析显示在高温降解之前没有重量损失(图13)。b)式(I)化合物的FORM2FORM2的热分析显示该材料是溶剂化的，在约75°C的重量损失为2.1%(图14)。c)式(I)化合物的FORM3FORM3的热分析显示该材料是溶剂化的，在约57°C的重量损失为1.8%(图15)。d)式(I)化合物的FORM4FORM4的热分析暗示FORM4是水合物，TGA温谱图显示重量损失为6.2%,这表示约3分子水(理论值为5.9%),说明为三水合物(图16)。该假设得到KarlFischer滴定结果的支持。e)式(I)化合物的FORM6热分析暗示FORM6是溶剂化物，在32-71。C之间的重量损失为约2.9%。观察到在70-110。C之间的第二次重量损失为约2.3%。KarlFischer法测定水含量采用KarlFischer法，使用HydranalCoulomatAG试剂和氩气吹扫在MettlerToledoDL39Coulometer上测量1，6-双[3-(3-羧曱基苯基)-4-(2-a-D-吡喃甘露糖基氧基)-苯基]己烷(式(I)化合物)的FORM2和FORM4的水含量。将称重的固体样品加入铂TGA盘上的容器中，该盘和封底(subseal)连接以避免水进入。每次滴定使用大约lOmg样品并进行两次测量。a)式(I)化合物的FORM2观察到水含量为2.2%。考虑TGA和DSC分析的结果，认为FORM2代表式(I)化合物的一水合物。b)式(I)化合物的FORM4观察到水含量为6.9%。考虑TGA和DSC分析的结果，认为FORM2代表式(I)化合物的三水合物。多晶形物的熔点使用本领域技术人员已知的标准方法测量1，6-双[3-(3-羧曱基苯基)-4-(2-oc-D-吡喃甘露糖基氧基)-苯基]己烷(式(I)化合物)的FORM1、FORM2，和FORM3的毛细管熔点。用DSC法测定1,6-双[3-(3-羧甲基苯基)-4-(2-oc-D-吡喃甘露糖基氧基)-苯基]己烷(式(I)化合物)的FORM4、FORM5的熔点。a)式(I)化合物的FORM1平均来说，式(I)化合物的FORM1显示在以下温度范围熔化134。C-139。C。b)式(I)化合物的FORM2平均来说，式(I)化合物的FORM2显示在以下温度范围熔化158。C-161。C。c)式(I)化合物的FORM3平均来说，式(I)化合物的FORM3显示在以下温度范围熔化161。C-165。C。d)式(I)化合物的FORM4在失水之后，FORM4在132。C熔化。为了防止在熔化之前失水，在密封盘中进行DSC实验。测定FORM4的熔点为86°C。e)式(I)化合物的FORM5式(I)化合物的FORM5显示在158。C熔化。在以下示例性实施方式的描述中，本发明的其他特征将变得显而易见，给出这些实施方式用于说明本发明。本申请的附图更详细地描述了这些结晶变体。图1显示Form1结晶变体，其中相对强度(以％计)随20变化。图2显示Form2结晶变体，其中相对强度(以％计)随20变化。图3显示Form3结晶变体，其中相对强度(以％计)随20变化。图4显示Form4结晶变体，其中相对强度(以％计)随20变化。41图5显示Form5结晶变体，其中相对强度(以％计)随20变化。图6显示Form6变体，其中相对强度(以％计)随20变化。图7显示Form1的差示扫描量热(DSC)谱图。显示热流量(以W/g计)随温度(以。C计)变化。图8显示Form2的差示扫描量热(DSC)谱图。图9显示Form3的差示扫描量热(DSC)镨图。图10显示Form4的差示扫描量热(DSC)镨图。图11显示Form5的差示扫描量热(DSC)镨图。图12显示Form6的差示扫描量热(DSC)谱图。图13显示Form1的热重分析(TGA)的结果，显示重量(以％计)随温度(以C计)变化。图14显示Form2的热重分析(TGA)的结果。图15显示Form3的热重分析(TGA)的结果。图16显示Form4的热重分析(TGA)的结果。图17显示Form6的热重分析(TGA)的结果。具体实施例方式实施例1:式(I)化合物的FORM1的制备应用以下工艺步骤1)将异丙醇和水装入反应器Rl中。2)在搅拌的同时加入式(I)化合物。3)将反应混合物加热至约45°C~60°C.4)在约45。C60。C搅拌反应混合物直到溶解。5)冷却反应混合物至10°C/20。C,持续至少60120分钟。6)在15°C/20。C搅拌反应混合物至少90~150分钟。7)过滤悬浮液。8)用事先冷却至20。C10。C温度的异丙醇和水的混合物洗涤滤饼两次。9)将异丙醇和水装入R1。10)在Rl中悬浮过滤得到的湿产物。11)将反应混合物加热至约45°C~60°C.12)在约45。C60。C搅拌反应混合物直到溶解。4213)通过最大孔隙为1nm的过滤器将反应混合物从R1转移到反应器R2中。14)用事先加热至约45。C60。C的异丙醇和水的混合物洗涤过滤管。15)真空浓缩反应混合物。16)通过添加水，将溶液的KarlFischer水含量设置为40~50%。17)冷却反应混合物至10°C/20。C，持续至少60~120分钟。18)在10。C/20。C搅拌反应混合物至少90150分钟。19)过滤悬浮液。20)用事先冷却至10。C20。C温度的异丙醇和水的混合物洗涤滤饼两次。21)在约50。C的温度真空干燥产物，直到KarlFischer法测定的水含量小于1.5%。采用上述步骤得到式I化合物，用HPLC测得的纯度大于80%。1)将水装入反应器Rl中。2)在搅拌的同时加入上面步骤21得到的干燥产物。3)加入(相对于式(I)化合物的量)至少2摩尔当量的1M氢氧化钠水溶液，该氢氧化钠水溶液通过将纯氢氧化钠溶解在水中而制备。4)搅拌反应混合物直到全部溶解。5)向Rl的内容物中加入D型树脂(XAD16)(式(I)化合物量的50wt%)。6)搅拌反应混合物至少2小时。取样用于HPLC进行的过程控制(纯度高于或等于99.0%)。7)通过最大孔隙为1pm的过滤器Fl将反应混合物从R1过滤到反应器R2中。8)用水洗涤滤饼两次，使洗液经F1到达R2。9)通过F1将异丙醇装入R2。10)通过F1加入(相对于步骤3的氢氧化钠的量)等当量的1M盐酸溶液，该盐酸溶液通过将氢氯酸溶于水中而制备。11)冷却反应混合物至0°C/10°C(出现结晶)。12)在0。C/10。C搅拌反应混合物至少2~5小时。13)过滤悬浮液。14)用事先通过F1过滤的水和异丙醇的混合物洗涤滤饼两次。15)在约50。C的温度真空干燥产物，直到KarlFischer法测定的水含量小于1.5%。采用上述步骤，得到大于70%(w/w)收率的式(I)化合物，HPLC测量的纯度大于99.0%且为晶体变体Form1。实施例2:式(I)化合物的FORM2的制备采用以下工艺步骤1.将异丙醇和水装入反应器R1中。2.在搅拌的同时加入式(I)化合物。3.将反应混合物加热至约45。C60。C。4.在约45°C~60。C搅拌反应混合物直到溶解。5.冷却反应混合物至10。C/20°C，持续至少60120分钟。6.在15。C/20。C搅拌反应混合物至少90~150分钟。7.过滤悬浮液。8.用事先冷却至20。C10。C温度的异丙醇和水的混合物洗涤滤饼两次。9.将异丙醇和水装入R1中。10.在R1中悬浮过滤得到的湿产物。11.将反应混合物加热至约45。C60。C.12.在约45。C60。C搅拌反应混合物直到溶解。13.通过最大孔隙为1iam的过滤器将反应混合物从Rl转移到反应器R2中。14.用事先加热至约45。C60。C的异丙醇和水的混合物洗涤过滤管。15.真空浓缩反应混合物。16.通过添加水，将溶液的KarlFischer水含量设置为40-50%。17.冷却反应混合物至10°C/20。C,持续至少60120分钟。18.在10。C/20。C搅拌反应混合物至少90-150分钟。19.过滤悬浮液。20.用事先冷却至10。C20。C温度的异丙醇和水的混合物洗涤滤饼两次。21.在约50°C的温度真空干燥产物，直到KarlFischer法测定的水含量小于1.5%.采用上述步骤，得到大于70%(w/w)收率的式(I)化合物，HPLC测量的纯度大于99.0%且为晶体变体Form2。实施例3:式(I)化合物的FORM3的制备采用以下工艺步骤2)真空浓缩混合物。3)冷却反应混合物至0。C10。C并在Rl中在0。C10。C搅拌反应混合物36小时。4)过滤悬浮液。5)用事先冷却至0。C10。C温度的异丙醇和水的混合物洗涤滤饼三次。6)在约50°C的温度真空干燥产物，直到KarlFischer法测定的水含量小于2%。采用上述步骤，得到大于70%(w/w)收率的式(I)化合物，HPLC测量的纯度大于98.0%且为晶体变体Form3。实施例4:式(I)化合物的FORM1的制备根据本领域技术人员已知的方法在86°C通过FORM4的去溶剂化作用制备1,6-双[3-(3-羧曱基苯基)-4-(2-ot-D-吡喃甘露糖基氧基)-苯基]己烷(式(I)化合物)的FORM1。实施例5:式(I)化合物的FORM2的制备根据原则上本领域技术人员已知的方法通过以下步骤制备1，6-双[3-(3-羧曱基苯基)-4-(2-a-D-吡喃甘露糖基氧基)-苯基]己烷(式(I)化合物)的FORM2:在室温以30mg式(I)化合物在0.2ml溶剂中的比例制备FORM6的浆液，然后将样品温热至50。C。将形成浆液的样品以在室温和50。C之间加热/冷却4小时的方式熟4b4天。在50°C形成的i容液最初冷却至室温，然后在室温蒸发至干燥。这里，使用以下溶剂制备FORM1:二噁烷，二乙醚，乙酸乙酯，IPA(异丙醇)，THF(四氬呋喃)，DCM(二氯曱烷)，MIBK(甲基异丁基酮)，MEK(甲乙酮)，正丙醇，乙醇，曱醇，500/0乙醇水溶液。实施例6:式(I)化合物的FORM2的制备根据本领域技术人员已知的方法，通过将FORM5在40°C和75%的相45对湿度下存放1天制备1,6-双[3-(3-羧曱基苯基)-4-(2-oc-D-吡喃甘露糖基氧基)-苯基]己烷(式(I)化合物)的FORM2。实施例7:式(I)化合物的FORM2的制备根据本领域技术人员已知的方法，通过将FORM4和/或FORM5在5%或500/。乙酸异丙酯(IPAc)水溶液在40。C或40。C以上浆化，或者将FORM4和/或FORM5在10。/。乙酸异丙酯(IPAc)水溶液在大于40°C的温度下浆化，而制备l,6-双[3-(3-羧曱基苯基)-4-(2-ct-D-吡喃甘露糖基氧基)-苯基]己烷(式(1)化合物)的FORM2。实施例8:式(I)化合物的FORM3的制备根据本领域技术人员已知的方法，通过在室温以30mg式(I)化合物在0.2ml溶剂中的比例制备FORM6的浆液，然后将样品温热至50°C,而制备1,6-双[3-(3-羧曱基苯基)-4-(2-oc-D-吡喃甘露糖基氧基)-苯基]己烷(式(I)化合物)的FORM3。在50。C形成的溶液最初冷却至室温，然后在室温蒸发至干燥。这里，使用以下溶剂制备FORM3:MeCN(曱基氰，乙腈)，丙酮，l-丁醇，曱酸乙酯，IPAc(乙酸异丙酯)，或MTBA(叔丁基曱基醚)。实施例9:式(I)化合物的FORM4的制备根据本领域技术人员已知的方法，通过在室温以30mg式(I)化合物在0.2ml50%IPA水溶液或水中的比例制备FORM6的浆液，然后将样品温热至50。C,而制备1，6-双[3-(3-羧甲基苯基)-4-(2-oc-D-吡喃甘露糖基氧基)-苯基]己烷(式(I)化合物)的FORM4。将形成浆液的样品以在室温和50。C之间加热/冷却4小时的方式熟化4天。在50°C形成的溶液最初冷却至室温，然后在室温蒸发干燥。实施例10:式(I)化合物的FORM4的制备根据本领域技术人员已知的方法，通过将FORM1在40°C和75%的相对湿度下存放1天制备1,6-双[3-(3-羧曱基苯基)-4-(2-oc-D-吡喃甘露糖基氧基)-苯基]己烷(式(I)化合物)的FORM4。实施例11:式(I)化合物的FORM5的制备根据本领域技术人员已知的方法，通过将FORM2在100°C去溶剂化来制备1,6-双[3-(3-羧曱基苯基)-4-(2-oc-D-吡喃甘露糖基氧基)-苯基]己烷(式(I)化合物)的FORM5。实施例12:式(I)化合物的FORM6的制备根据本领域技术人员已知的方法，通过冷冻干燥FORM1的浓度为20mg/ml的曱醇溶液，或者通过将FORM3溶于丙酮和水的混合物中并冷冻干燥该澄清的溶液，制备1，6-双[3-(3-羧曱基苯基)-4-(2-a-D-吡喃甘露糖基氧基)-苯基]己烷(式(I)化合物)的无定形物FORM6。实施例13:式(I)化合物的FORM6的制备根据本领域技术人员已知的方法，通过低压冷冻干燥FORM1和FORM2的混合物，制备1,6-双[3-(3-羧曱基苯基)-4-(2-a-D-吡喃甘露糖基氧基)-苯基]己烷(式(I)化合物)的无定形物FORM6。将100mg物质溶于50。C最少量的丙酮/水(l:l，40ml)或叔丁醇(50ml)中，同时摇动以确保完全溶解。然后将样品热过滤并快速冷却至-78。C，之后低压冷冻干燥过夜以去除溶剂。实施例14:式(I)化合物的FORM6的制备根据本领域技术人员已知的方法，通过快速蒸发FORM1和FORM2的混合物，制备1,6-双[3-(3-羧曱基苯基)-4-(2-a-D-吡喃甘露糖基氧基)-苯基]己烷(式(I)化合物)的无定形FORM6。将100mg物质溶于15ml曱醇中，之后过滤除去任何残留的晶体。然后将样品在50。C真空蒸发以便尽快除去溶剂。实施例15:式(I)化合物的FORM1的微乳液的制备根据本领域技术人员已知的方法，通过混合各组分制备具有如下组成的1650g的微乳液1.0%1,6-双[3-(3-羧曱基苯基)-4-(2-a-D-吡喃甘露糖基氧基)-苯基]己烷的FORM1,8%Tagat02V(表面活性剂，GoldschmidtGmbH)，12%SynperonicPE/L101(Poloxamer331,表面活性剂，Uniqema),5%甘油三乙酸酯，和适量的100。/。丙二醇/0.005N盐酸(2:1)。将制剂的pH值调节至4.0。使用FORMl制备微乳液，得到最佳结果，其显示在丙二醇和甘油三乙酸酯中相比于其他多晶形物FORM均具有最高的溶解度。权利要求1.式(I)化合物的多晶形物其选自多晶形物FORM1、FORM2、FORM3、FORM4、FORM5和FORM6。2.权利要求l的结晶多晶形物，其由FORMl、FORM2或FORM3组成。3.权利要求l的结晶多晶形物，其由FORMl组成且其特征进一步在于，它提供了显示以下基于CuKal的衍射角(26)的该晶形的X-射线粉末衍射图案在大约4.8。(强峰)。4.权利要求l的结晶多晶形物，其由FORM2组成且其特征进一步在于，它提供了显示以下基于CuKal的衍射角(26)的该晶形的X-射线粉末衍射图案在大约5.3°(强峰)，在大约5.6。(强峰)，在大约17.4。(强峰)，和在大约15.1。(中等峰)。5.权利要求l的结晶多晶形物，其由FORM3组成且其特征进一步在于，它提供了显示以下基于CuKal的衍射角(26)的该晶形的X-射线粉末衍射图案在大约5.3。(强峰)，在大约5.6。(强峰)，在大约4.2°(中等峰)，在大约4.3。(中等峰)，和在大约4.8。(中等峰)。6.权利要求l的结晶多晶形物，其由FORM4组成且其特征进一步在于，它提供了显示以下基于CuKal的衍射角(2e)的该晶形的x-射线粉末衍射图案在大约16.8。(强峰)，在大约26.5。(强峰)，在大约19.7。(较强的中等峰)，和在大约21.5。(较强的中等峰)。7.权利要求l的结晶多晶形物，其由FORM5组成且其特征进一步在于，它提供了显示以下基于CuKal的衍射角(26)的该晶形的X-射线粉末衍射图案在大约5,2。(强峰)，在大约5.6。(强峰)，在大约21.4。(强峰)，在大约16.5。(较强的中等峰)，在大约18.7。(较强的中等峰)，在大约20.0。(较强的中等峰)，和在大约20.6。(较强的中等峰)。8.权利要求l的结晶多晶形物，其由F0RM6组成且其特征进一步在于，它提供了该无定形形式的X-射线粉末衍射图案，显示在约19.6。的衍射角(26)处有宽峰。9.权利要求1或3的结晶多晶形物，其由FORMl组成且其特征进一步在于，它提供了显示以下基于CuK^的衍射角(26)的该晶形的X-射线粉末衍射图案在大约4.8°(强峰)，在大约16.6。(中等峰)，和在大约16.8。(中等峰)。10.权利要求1或4的结晶多晶形物，其由FORM2组成且其特征进一步在于，它提供了显示以下基于CuKa,的衍射角(26)的该晶形的X-射线粉末衍射图案在大约5.3°(强峰)，在大约5.6。(强峰)，在大约17.4°(强峰)，在大约9.9。(中等峰)，在大约10.3°(中等峰)，在大约13.8°(中等峰)，在大约15.0。(中等峰)，在大约16.3°(中等峰)，在大约16.6°(中等峰)，在大约18.7°(中等峰)，在大约19.1°(中等峰)，在大约19.2。(中等峰)，在大约19.8。(中等峰)，在大约20.1°(中等峰)，在大约20.4°(中等峰)，在大约20.7°(中等峰)，在大约21.5°(中等峰)，在大约24.3°(中等峰)，在大约24.8°(中等峰)，在大约25.5。(中等峰)，和在大约26.5°(中等峰)。11.权利要求l或5的结晶多晶形物，其由FORM3组成且其特征进一步在于，它提供了显示以下基于CuKea的衍射角(26)的该晶形的X-射线粉末衍射图案在大约5.3。(强峰)，在大约5.6°(强峰)，在大约4.2°(中等峰)，在大约4.8。(中等峰)，在大约7.2°(中等峰)，在大约9.9°(中等峰)，在大约10.3。(中等峰)，在大约10.6。(中等峰)，在大约11.7。(中等峰)，在大约13.8。(中等峰)，在大约15.1°(中等峰)，在大约16.3°(中等峰)，在大约16.6°(中等峰)，在大约16.9°(中等峰)，在大约17.4。(中等峰)，在大约18.8°(中等峰)，在大约19.1°(中等峰)，在大约19.3。(中等峰)，在大约19.8。(中等峰)，在大约20.0。(中等峰)，在大约20.1。(中等峰)，在大约20.4°(中等峰)，在大约20.7。(中等峰)，在大约21.5°(中等峰)，在大约24.3°(中等峰)，在大约24.8°(中等峰)，在大约25.5。(中等峰)，和在大约26.5°(中等峰)。12.权利要求1或6的结晶多晶形物，其由FORM4组成且其特征进一步在于，它提供了显示以下基于CuK^的衍射角(26)的该晶形的X-射线粉末衍射图案在大约4.3。(强峰)，在大约16.8。(强峰)，在大约26.5。(强峰)，在大约11.7°(较强的中等峰)，在大约18.2。(较强的中等峰)，在大约19.7。(较强的中等峰)，和在大约21.5。(较强的中等峰)。13.权利要求1或7的结晶多晶形物，其由FORM5组成且其特征进一步在于，它提供了显示以下基于CuKa!的衍射角(26)的该晶形的X-射线粉末衍射图案在大约5.2°(强峰)，在大约5.6。(强峰)，在大约21.4。(强峰)，在大约10.2°(较强的中等峰)，在大约16.5。(较强的中等峰)，在大约17.3。(较强的中等峰)，在大约18.7。(较强的中等峰)，在大约20.0°(较强的中等峰)，在大约20.6。(较强的中等峰)，在大约23.4。(较强的中等峰)，和在大约23.6°(较强的中等峰)。14.权利要求l、3或9之一的结晶多晶形物，其提供基本上与图l一致的X-射线粉末衍射图案。15.权利要求l、4或10之一的结晶多晶形物，其提供基本上与图2—致的X-射线粉末衍射图案。16.权利要求l、5或11之一的结晶多晶形物，其提供基本上与图3—致的X-射线粉末衍射图案。17.权利要求l、6或12之一的结晶多晶形物，其提供基本上与图4一致的X-射线粉末衍射图案。18.权利要求l、7或13之一的结晶多晶形物，其提供基本上与图5—致的X-射线粉末衍射图案。19.权利要求1或8的无定形多晶形物，其提供基本上与图6—致的X-射线粉末衍射图案。20.权利要求l的结晶多晶形物，其由FORMl组成且提供含有在以下波数的峰的红外光谱3404cm"，2931cm"，1707cm'1，1500cm"，1479cm",1245cm陽1,1228cm-1,1136cm"，1095cm"，1050cm-1,818cm-1，801cm"和690cm-1。21.权利要求l的结晶多晶形物，其由FORM2组成且提供含有在以下波数的峰的红外光镨3246cm"，2933cm"，1728cm-1，1478cm",1226cm-1,1066cm-1,1017cm-1,982cm"，800cm-1,686cm"和605cm-1。22.权利要求l的无定形多晶形物，其由FORM6组成且提供含有在以下波数的峰的红外光谱3387cm-1,2928cm-1,2855cm"，1710cm-1,1607cm-1,1478cm"，1223cm國1,1115cm",977cm",890cm"，797cm"和703cm-1。23.权利要求1-22之一的式(I)化合物的多晶形物用于制备药物组合物的用途。24.药物组合物，其包括权利要求l-22之一的多晶形物和至少一种其他药学上可接受的组分。25.权利要求24的药物组合物，其用于治疗、诊断和/或预防炎性疾病或状况。26.药物组合物，其包括权利要求l-22之一的多晶形物、至少一种其他活性药物成分和至少一种其他药学上可接受的组分。27.权利要求26的药物组合物，其用于治疗、诊断和/或预防炎性疾病或状况。28.权利要求24的药物组合物，其用于治疗、诊断和/或预防慢性阻塞性肺疾病(COPD);急性肺损伤(ALI);心肺分流手术；急性呼吸窘迫综合征(ARDS);感染性休克；脓毒症；慢性炎性疾病如牛皮癣、特应性皮炎，和类风湿性关节炎；心脏病发作、中风、动脉粥样硬化和器官移植之后出现的再灌注损伤；创伤性休克；多器官衰竭；自身免疫疾病如多发性硬化症、腔间血管成形术、哮喘和炎性肠病；节段性回肠炎和癌症的转移，其中涉及与sLea有关的细胞粘着。29.制备权利要求l的多晶形物的方法，其特征在于，釆用以下方法的至少一种在加热时将式(I)化合物溶解在水中或有机溶剂中或表面活性剂中或离子液体中或任一种前述介质的混合物中，然后在溶液冷却时沉淀或结晶；或者，、,、、'、'5"、"。、''。'、"'。'子液体中或任一种前述介质的混合物中，然后通过蒸发结晶；或者将式(I)化合物溶解在溶剂中，然后通过向溶液加入反溶剂快速沉淀或结晶^或者通过加入晶种从式(I)化合物的溶液中结晶；或者用碱(例如，氬氧化钠、氩氧化钾、碳酸氢钠等)的水溶液滴定式(I)化合物，然后用吸附剂(例如，官能化树脂、活性炭、熔融氧化铝等)处理，接着通过添加酸的水溶液(例如盐酸、硫酸等)进行沉淀；或者将式(I)化合物暴露于热和/或压力和/或水蒸汽。30.制备权利要求l-3之一的多晶形物的方法，其特征在于，采用以下工艺步骤a)将式(I)化合物加入反应器中的水和^f氐级醇(例如，乙醇或异丙醇)的混合物中；b)将所述混合物加热至低于其常压沸点约10。C的温度并进行搅拌直到c)冷却反应混合物至0。C25。C的温度，并在0。C25。C搅拌该反应混合物30分钟至最多20小时；d)过滤悬浮液；e)用事先冷却至0。C25。C温度的水和低级醇(例如，乙醇或异丙醇)的混合物洗涤滤饼；f)将过滤得到的湿滤饼在反应器中的水和低级醇(例如，乙醇或异丙醇)的混合物中悬浮；g)将所述混合物加热至低于其常压沸点约10。C的温度并进行搅拌直到溶解；h)通过最大孔隙为1pm的过滤器将反应混合物从所述反应器转移到另一反应器中；i)用水和低级醇(例如，乙醇或异丙醇)的混合物洗涤过滤管，所述混合物事先加热至低于其常压沸点约10。C的温度；j)真空浓缩混合物；k)通过添加水，将溶液的KarlFischer水含量设置为30。/Q~60%;1)冷却反应混合物至0。C25。C的温度，并在0。C25。C搅拌该反应混合物30分钟至最多20小时；m)过滤悬浮液；n)用事先冷却至0。C25。C温度的水和低级醇(例如，乙醇或异丙醇)的混合物洗涤滤饼；o)将上面步骤14得到的滤饼加入装有水的反应器中；p)加入(相对于式(I)化合物的量)至少2摩尔当量的1M氢氧化钠水溶液并搅拌混合物直到全部溶解，该氢氧化钠水溶液通过将纯氢氧化钠溶解在水中而制备；q)将吸附剂(1~10摩尔当量)加入反应混合物中；r)搅拌所述反应混合物，直到达到大于或等于99.0%的纯度(在过程中通过HPLC监控纯度s)通过最大孔隙为lpm的过滤器Fl将反应混合物从所述反应器过滤到另一反应器R2中；t)用水洗涤滤饼，使洗液经F1到达R2;u)通过Fl将水和低级醇(例如，乙醇或异醇)的混合物装入R2;v)通过Fl加入(相对于步骤16的氬氧化钠的量)等摩尔量的lM盐酸溶液，该盐酸溶液通过将氢氯酸溶于水中而制备；w)冷却反应混合物至0。O25。C的温度，并在0。C25。C搅拌该反应混合物30分钟至最多20小时；x)过滤悬浮液；y)用水和低级醇(例如，乙醇或异丙醇)的混合物洗涤滤饼，其事先通过Fl过滤；z)在约50。C的温度真空干燥产物，直到KarlFischer法测定的水含量小于1.5%。31.制备权利要求1或4的多晶形物的方法，其特征在于，采用以下工艺步骤a)将式(I)化合物加入反应器中的水和低级醇(例如，乙醇或异丙醇)的混合物中；b)将所述混合物加热至低于其常压沸点约10。C的温度并进行搅拌直到溶解；c)冷却反应混合物至0。C25。C的温度，并在0。O25。C搅拌该反应混合物30分钟至最多20小时；d)过滤悬浮液；e)用事先冷却至0。C25。C温度的水和^氐级醇(例如，乙醇或异丙醇)的混合物洗涤滤饼；f)将过滤得到的湿滤饼在反应器中的水和低级醇(例如，乙醇或异丙醇)的混合物+悬浮；g)将所述混合物加热至低于其常压沸点约10°C的温度并进行搅拌直到h)通过最大孔隙为1pm的过滤器将反应混合物从所述反应器转移到另一反应器中；i)用水和低级醇(例如，乙醇或异丙醇)的混合物洗涤过滤管，所述混合物事先加热至低于其常压沸点约10。C的温度；j)真空浓缩混合物；k)通过添加水，将溶液的KarlFischer水含量设置为30。/。~60%;1)冷却反应混合物至0。C25。C的温度，并在0。C25。C搅拌该反应混合物30分钟至最多20小时；m)过滤悬浮液；n)用事先冷却至0。C25。C温度的水和低级醇(例如，乙醇或异丙醇)的混合物洗涤滤饼；0)在约40。O60。C的温度真空干燥产物，直到KarlFischer法测定的水含量小于3%。32.制备权利要求1或5的多晶形物的方法，其特征在于，采用以下工艺步骤a)收集并合并上述在反应器R1中制备FORM2得到的过滤液和洗涤溶液；b)真空浓缩混合物；c)冷却反应混合物至0。C15。C的温度，并在0。C15。C在R1中搅拌该反应混合物至多3天；d)过滤悬浮液；e)用事先冷却至0。C25。C温度的水和低级醇(例如，乙醇或异丙醇)的混合物洗涤滤饼；f)在约40。C60。C的温度真空千燥产物，直到KarlFischer法测定的水含量小于3%。全文摘要1，6-双[3-(3-羧甲基苯基)-4-(2-α-D-吡喃甘露糖基氧基)-苯基]己烷的新型结晶和多晶形物具有有利的性质并可以用于药物组合物和皮肤病用组合物中。文档编号C07H15/203GK101541821SQ200780041656公开日2009年9月23日申请日期2007年9月7日优先权日2006年9月8日发明者卡林·福尔哈特,埃瓦尔德·M·艾德特,格哈德·沃尔夫,雷莫·克拉尼奇申请人:瑞沃他生物制药股份公司