专利名称：一种舒尼替尼中间体的合成方法
技术领域：
本发明是关于一种舒尼替尼中间体2，4-二甲基-5-甲酰基_111吡咯-3-甲酸的合成方法，属于化学制药领域。
背景技术：
舒尼替尼(S皿itinib， Sutent)是一种新型多耙向性的治疗肿瘤的口服药物，能抑制多种信号通路，同时具有抗血管生成和抗肿瘤增殖的活性。它能抑制酪氨酸激酶受体包括血管内皮生长因子受体(VEGFR)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)，抑制干细胞生长因子受体(KIT)、fma样酪氨酸激酶(FLT3)、集落剌激因子(CSF-1)和胶质细胞原性亲神经营养因子受体(RET)等酪氨酸激酶。这些蛋白参与一些恶性肿瘤的发生和发展过程，包括小细胞肺癌、胃肠问质肿瘤、乳腺癌、急性骨髓性白血病等。舒尼替尼能断绝肿瘤生长所需要的血液和营养，杀死癌细胞，临床用于治疗胃肠道间质瘤和晚期肾癌。
2，4-二甲基-5_甲酰基_111吡咯-3-甲酸是合成抗肿瘤药舒尼替尼(Sunitinib)的重要中间体。2，4-二甲基-5-甲酰基-lH吡咯-3-甲酸又称2，3-二甲基吡咯-3-羧酸_5_甲醛，英文名5_formyl_2，4_dimethyl_lH_pyrrole_3_c￡irboxylic acid。
CAS
号253870-02-9 ;外观淡黄色至黄色结晶粉末。 目前报道的2，4_ 二甲基-5-甲酰基-1H吡咯-3-甲酸的制备方法主要是以2，4_ 二甲基妣咯-3-羧酸乙酯为原料，经Gattermann-Koch或Vilsmeier-Haack反应后水解得到，但后者须由2， 4- 二甲基-3， 5- 二乙氧羰基-1H-吡咯经水解后选择性脱羧制得，易生成双脱羧副产物，且Gattermann-Koch法需加压、催化；Vilsmeier-Haack法须用强腐蚀性的三氯氧磷，不易放大生产。
发明内容
本发明的目的之一是提供一舒尼替尼中间体2，4-二甲基-5_甲酰基-lH吡
咯-3_甲酸的生产方法。 本发明所解决的技术方案如下 2，4_ 二甲基-5-甲酰基-1H吡咯-3-甲酸的合成路线如式1所示
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式1 :2，4-二甲基-5_甲酰基-lH吡咯-3-甲酸的合成路线①2，4-二甲基-3-乙氧羰基-lH-吡咯-5-羧酸叔丁酯(5)的制备 乙酰乙酸叔丁酯(2) (31.6g，0. 2mol)溶于乙酸(40mL)中，10。C加入亚硝酸钠
(13. 8g， 0. 2mol)，同温反应2h，室温静置析晶，过滤，得颗粒状固体(3)。 另将乙酰乙酸乙酯(26g，0. 2mo1)的乙酸(80mL)溶液加至500mL三颈瓶中，60
75。C搅拌加入锌粉(10g，0. 15mol)和如上所得(3)的乙酸(60mL)溶液，加毕于75 80°C
反应lh。反应液冷却至室温，搅拌下倒入冰水(1L)中，抽滤，滤饼用甲醇重结晶，得白色晶
体(5) (38. 3g，70. 5% )。 ②2，4-二甲基-5-甲酰基-lH-吡咯-3-羧酸乙酯(6)的制备(5) (2. 73g， 1. Ommol)置lOOmL三颈瓶中，室温搅拌下加入三氟乙酸(20mL)，搅拌
20min，冷却至0。C，加入原甲酸三乙酯(2. 5mL， 1. 5,1)，同温反应lh，倾倒至冰水(1L)中，
搅拌析晶，过滤，滤饼用甲醇洗涤，得类白色固体(6) (1.32g，64X)，直接用于下步反应。取
少量用甲醇重结晶，得白色针状结晶(6)，mp 163 164°C。 ③2，4-二甲基-5-甲酰基-lH-吡咯-3-甲酸(1)的制备 (6) (1. 94g， 1. 0,1)置100mL圆底瓶中，室温加入水(10mL)、甲醇(5mL)和氢氧
化钾(4g，0. lmol)，搅拌回流至TLC显示反应完毕(约40min)。冷却至室温，过滤，滤液于
冰水浴冷却下加10X盐酸调至pH 3，析出大量类白色固体，过滤，滤饼用水洗涤(5mLX3)，
干燥，得类白色固体(1) (1.63g，97% )，mp 276 277°C。 本发明用乙酰乙酸叔丁酯(2)经系列反应得到的氨基酮与乙酰乙酸乙酯经Knorr反应得2， 4- 二甲基-3-乙氧羰基-1H-吡咯-5-羧酸叔丁酯(5)。室温搅拌下加入三氟乙酸(TFA)，冷却至0°C ，反应lh后直接倾入到10倍体积的水中，过滤，滤饼用甲醇洗涤即可得2，4-二甲基-5-甲酰基-lH-吡咯-3-羧酸乙酯(6)， (6)再经水解得到2， 4-二甲基-5-甲酰基-lH-吡咯-3-甲酸(1)，总收率约为44%。本发明所需原料易得，反应条件易操作且不易产生副产物，各部中间体均为固体，易于纯化，适于工业化生产。
权利要求
一种舒尼替尼中间体的合成方法，其特征在于以下步骤①乙酰乙酸叔丁酯溶于乙酸中，一定温度下加入亚硝酸钠，同温反应后，室温静置析晶，过滤，得2-酮肟乙酰乙酸叔丁基。另将乙酰乙酸乙酯溶于乙酸中后加至三颈瓶中，适当温度下搅拌加入锌粉和所制得的2-酮肟乙酰乙酸叔丁基的乙酸溶液，加毕于一定温度下反应。反应液冷却至室温，搅拌下倒入冰水中，抽滤，滤饼用特定溶剂重结晶，得白色晶体2，4-二甲基-3-乙氧羰基-1H-吡咯-5-羧酸叔丁酯。②2，4-二甲基-3-乙氧羰基-1H-吡咯-5-羧酸叔丁酯置三颈瓶中，搅拌下加入三氟乙酸，冷却后，加入原甲酸三乙酯，经同温反应后，倾倒至冰水中，搅拌析晶，过滤，滤饼用特定溶剂洗涤，得2，4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯。③2，4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯置圆底瓶中，室温加入水、甲醇和氢氧化钾，搅拌回流至TLC显示反应完毕。冷却至室温，过滤，滤液于冰水浴冷却下加盐酸调节pH，析出大量类白色固体，过滤，滤饼用水洗涤，干燥，得类白色固体2，4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酸。
2. 根据权利要求l①所说的乙酰乙酸叔丁酯经反应得2-酮肟乙酰乙酸叔丁基的过程，其特征在于乙酰乙酸叔丁酯、亚硝酸钠的物质的量均为0. 2mol，且乙酰乙酸叔丁酯质量乙酸体积亚硝酸钠质量=31.6g : 40mL : 13.8g。反应温度为l(TC，反应时间2h。
3. 根据权利要求1①所说的乙酰乙酸叔丁酯经反应得到2，4- 二甲基-3-乙氧羰基-1H-吡咯-5-羧酸叔丁酯的过程，其特征在于乙酰乙酸乙酯物质的量为0. 2mol，锌粉的物质的量为o. i5moi。乙酰乙酸乙酯质量乙酸体积锌粉质量2-酮肟乙酰乙酸叔丁基的乙酸溶液体积=13g : 40mL : 5g : 30mL，搅拌温度为60 75。C。反应温度为75 8(TC，反应时间为lh。滤饼重结晶所用溶剂为甲醇。
4. 根据权利要求1②所说的2， 4- 二甲基-3-乙氧羰基-1H-吡咯-5-羧酸叔丁酯制备2，4-二甲基-5-甲酰基-lH-吡咯-3-羧酸乙酯的系列反应，其特征在于2，4-二甲基-3-乙氧羰基-lH-吡咯-5-羧酸叔丁酯物质的量为1. Ommol，原甲酸三乙酯物质的量为1. 5mmo1，且2，4-二甲基-3-乙氧羰基-lH-吡咯-5-羧酸叔丁酯的质量三氟乙酸体积原甲酸三乙酯体积=2. 73g : 20mL : 2. 5mL。搅拌温度为室温，搅拌时间为20min，冷却温度为(TC ，同温反应时间为lh，滤饼重结晶所用溶剂为甲醇。
5. 根据权利要求1③所说的2，4- 二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯制备2，4-二甲基-5-甲酰基-lH-妣咯_3-甲酸的系列反应，其特征在于2，4-二甲基-5-甲酰基-lH-吡咯-3-羧酸乙酯物质的量为l.Ommol，氢氧化钾物质的量为0. lmol，且2，4-二甲基-5-甲酰基-iH-吡咯-3-羧酸乙酯质量水体积甲醇体积氢氧化钾质量=[1.94g : 10mL : 5mL : 4g。搅拌回流反应时间大约40min。所用盐酸为10X的盐酸，pH调节至3。
全文摘要
本发明公开了一种舒尼替尼中间体2，4-二甲基-5-甲酰基-1H吡咯-3-甲酸的合成方法。首先用乙酰乙酸叔丁酯经系列反应得到的氨基酮与乙酰乙酸乙酯经Knorr反应得2，4-二甲基-3-乙氧羰基-1H-吡咯-5-羧酸叔丁酯。室温搅拌下加入三氟乙酸(TFA)，冷却反应后直接倾入水中，过滤，滤饼用甲醇洗涤即可得2，4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯，再经水解得到2，4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酸，总收率约为44％。本发明所需原料易得，反应条件易操作且不易产生副产物，各部中间体均为固体，易于纯化，适于工业化生产。
文档编号C07D403/06GK101759625SQ20081012171
公开日2010年6月30日 申请日期2008年10月23日 优先权日2008年10月23日
发明者严海燕, 吴菁 申请人:湖州来色生物基因工程有限公司;吴菁