专利名称：：纯净的rac-1-{4-[2-羟基-3-(5-喹啉基氧基)丙基]-哌嗪-1-基}-2,2-二苯基乙烷-1-酮...的制作方法纯净的1^01-{4-[2-羟基-3-(5-喹啉基氧基)丙蜀-哌凑1-基)-2^2-二苯基乙烷-l-酮富马^k本申请是于2004年4月22日递交的第200480012182.9号题目为"纯净的RAC-H4-[2-羟基-3-(5-喹啉基氧萄丙蜀-哌窿l-基卜2,二苯基乙烷-l-酮富马酸盐的制备方法以及由此制得的产物'的中国专利申请的分案申请。駄领域本发明涉及一种纯度超过98.54%的rac-H4-[2-羟基3-(5-喹啉基氧蜀丙基]哌f^l-基卜2，2-H^基乙烷-l-酮富马麟以及包含该物质的混合物。背景駄多重耐药性调节剂(MultiDrugResistanceModulator)rac-l-(4-[2-羟基-3画(5-喹啉基氧基)丙蜀-哌膝l-基卜2二二苯基乙烷-l-酮富马酸盐、其制备方法及其作为帝鴨齐啲用途，除了该化合物的其他衍生物外都在EP575890中有记载。根据记载在EP575890中的纯rac-l-(4-[2-羟基-3-(5-喹啉基氧基)丙蜀-哌嗪-1-基}-252-二苯基乙烷-1-酮富马離的制备方法，首先偶联两种结构体Epoxilin(B)(5-(2，3-环氧化丙氧基>喹啉)和Diphenpiperazid(C)(N-(2，2-二苯乙酰基)哌嗪)，由此分离得到游离碱5-[3-(4-(22-Z^乙酰蜀哌,l-萄-2-羟基丙氧基]喹啉作为粗产品。该反应包含两个分步骤。首先使环氧化物(Epoxylate)与羟基喹啉(A)反应。在第二步中，iMDiphenpiperazid(C)(N《2,2-二苯基乙酰基)哌嗪)打开Epoxilin(B)(5-(2,3-环氧基丙ft^)-tW)，由此形成仲醇(D)。该反应在乙醇中进行且用7jC催化。然后通过从丙酮/水中沉淀的方法迸行提^/分离并在真空中于6(TC下干燥。总反应可由下路线表示:1,23eq..OTs乙战.50'CEpoxJEn(B)Diphenpiperazid(C)VE-水，40.C5-[3-(4-(2,2-二苯基乙酰基)呢咦-l-基l]-2-羟基丙机基]喹啉在分离出仍然含有许多杂质的游离碱(粗产品的纯度一般为约80%)之后，在下一歩中要接着进行很昂贵的提纯方法。在用活性炭处理游离碱并在甲醇中形成富马酸盐之后，为进行提纯需要通过用稀释的氢氧化钠溶液进行处理的方法重新制得游离碱。然后，作为最后一步，还要进行重复形成富马酸盐的过程。这两个富马酸盐的形成过程在方法工艺上是一致的，而区另U仅是沉淀物大小(T.Suzuki等，J.Med.Chem.(1997)40,2047)(JP2000281653)。由禾,品游离碱出发，对于这种提郷,而言，典型的实验室得率为理论值的45%。该方法的缺点在于，不仅得割瞎小(在最后步骤中有舰50%的损失)而且在进行过程中需要昂贵的技术，而这一点不仅大大束缚了生产能力而且还导致成本升高。其中，特别不利的还在于游离碱的可过滤性极差，该游离碱有部分必须经过几周才能被过滤干《喿。尽管工程技术成本高昂，但是根据该已知的方叙卩无法完全令人满意地获得满足极高纯度要求的mc-l-(4-[2-羟基-3"(5-喹啉基氧萄丙蜀-哌n^l-基)-2,二苯基乙烷-l-酮富马離。另外，EP575890中戶腿的方法在按比例放大方面也无;4^合理的结果。下列路线为各反应总览:5-[3-(4-(2.2-二苯基乙酰基)瓛睡-1-基-2-羟基丙玩基〕tt啉的游离械(D)5-[3-(4-(2,2-二苯基乙酜基)哌瞜-1-基-2-羟基丙玩基]暧啉的纯ff马眩盐(E〉2,S2eq.苗马M活性炭甲鹏，60'C，0"C2.52富马M活性龙甲躲，抑'C,CTC5-[3-(4_(2,2-二苯基乙酰基)ffil瞎-1-基-2-羟基丙玩基]喹啉的豕马股盐(E)3,7cq.NaOH甲瞎/水抑争C5-[3-(4-(2.2-二苯棊乙敏基)-基-2-轻基丙氣基]喹啉的游离的提纯械(D)现已发现，禾佣本发明的方法就能克服这些已知的缺陷。在本发明方法中，首先同样M环氧化物的开环而使Epoxilin(B)和Diphenpiperazid(C)偶联。但接着并非分离游离碱(D)而是在添加了固体富马酸之后直接分离富马酸盐(E)作为fl^品。
发明内容因此，本发明的目的在于劍共一种制备最纯净的mc-l-(4"[2-羟基-3-(5-Pi^基氧萄丙蜀-哌Ri"l-基K2二苯基乙烷-l-酮富马麟的方法，其特征在于，首先在合适的溶剂中和合适的温度下使a)结构式(I)的环氧基甲苯磺酸酯O(I)禾口b)5-羟基娜(n)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>以及碳^l色反应，生成式(III)的5-(2,3-环氧基丙氧基》喹啉，接着在魏的歸U中并在统的鹏下，以及在接着添加固体富马酸的条件下使式(ffl)的5-(2,3-环氧丙氧基》喹啉与c)式(IV)的N-(2》二苯基乙酰基)哌fliii行反应，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>生成粗制的式(\0的1^-1-{4-[2-夢逮-3-(5-基氧基)丙蜀-哌膝1-基}-2,2-二苯基乙烷-l-酮富马酸盐，然后<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>d)分离如此形成的粗制的1^-1-{4-[2-羟基-3-(5-喹啉織蜀丙蜀-哌眷1-基}-2，2-二苯基乙烷-1-酮富马,(V)，并将其溶于由甲醇和二氯甲;^且成的溶剂混合物中，用话性炭处理雜着用硅胶作为柱材料在一个压力过滤器上将其过滤，最后将如此所得到的纯1^-1-{4-[2-羟基-3-(5-喹啉基^8)丙基]-哌審1-基卜22-二苯基乙烷-l-酮富马麟(V)从維的醇中结晶出来。反应,在35至6(TC的温度范围内进行。魏的歸綱如是酮如丙酮、甲基异丁酮等，醇如甲醇、乙醇、异丙醇等，翻安如二甲基甲翻安、二甲基乙翻安、N-甲基吡咯烷酮等。与已知方法相比，步骤c)中经由本发明方法进行分离的粗制rac-l-{4>[2-羟基-3-(5-喹啉基氧蜀丙蜀-哌曝l-基)-2;二苯基乙烷-l-酮富马酸盐即已经具有显著提高的90-96%的纯度。步骤d)中所包含的提纯步骤,在由MeOH/MeCl2以3:7^f只比组成的翻混，中进行。JOTNoritSXPlus作为活',。tt的用量优选为相对于初始材料的三倍的量。步骤d)中的结晶为0°(:。提纯步骤d)的典型的实验室得率为理论值的84%。本发明的内容还在于纯度超过98.54%的rac-l-(4-[2-羟基-3-(5-lW基氧基)丙蜀-哌t^l-基卜2，2-二苯基乙烷-l-酮富马離。另外，本发明的内容也在于纯度为至少98.55%、1^^少99.55%且特别优选至少99.65%以腔少99.84%的rac-H4-[2-羟基-3-(5-喹啉基氧基)丙蜀-哌窿l-基)-2》二苯基乙烷-l-酮富马酸盐。制备实施例rac-W4-[2-羟基-3-(5-喹啉基氧基)丙蜀-哌膝l-基)-2,2-二苯基乙烷-l-酮富马酸盐的制备A)在氮气氛中并于室温下共同加入44.2g的5-羟基1和151.9g的碳酸铯以及560ml的丙酮，并在60"C的浴温下搅拌30併中。在5(TC的内部^下添加入73.0g溶于153.3g二氯甲烷中的5-(2,3-环氧基丙ftS)"喹啉。在5(TC下^t拌两个小时。5(TC下过滤物料。再用560ml加热到50。C的丙酮洗涤过滤残留物(无机盐)。接着加入85.4g的N-(2二二苯基乙酰基)哌嗪并在40'C的浴温下于真空中MI至374g的最终M。然后添加374g的VE水并在40"C下搅拌2小时。接着添加255g丙酮和201g的VE水。冷去口物料至室温并再向其中加入89.1g的固体形式富马酸。在6(TC的浴温下搅拌60射中，着在(TC下搅拌2小时。然后抽滤固体并用150ml的冰冷甲醇再进疗冼涤。将过滤残留物在6(TC下于真空中干燥。得率理论值的65-85%B)在氮气氛中并于室温下，向56.0g如此制得的rac-l-(4-[2-羟基-3-(5-喹啉基氧基)丙蜀-哌曝l-基卜22-二苯基乙烷-l-酮富马麟中加入5.6g的活性炭NoritSXplus,672ml的甲醇和1008ml的二氯甲烷。将形成的悬浮液在75。C的浴温下加热至回流^，并保持回流30併中。在40°。的内部^下将1^-1-{4-[2-羟基-3-(5-喹啉基氧基)丙蜀-哌嗪-1-基}-2，2-二苯基乙垸-1-酮富马酸盐加入溶液。接着经由300%的带热过滤物料，并在室温RT下用560ml的由168ml甲醇和392ml二氯甲'^ia成的混合物再洗涤硅胶。在40。C的浴温以及400mbar的起始真空度下将溶液浓縮至517ml的终体积。最终真空度为350mbar。被馏去的^f只^m应于体积差(约1.7L)。添加404ml的甲醇，使得终^f只达到921ml。将溶液冷却至(TC，同日中沉淀产品。在(TC下再搅拌所形成的悬浮液2小时瓶着经由过滤應进行过滤。用56.0ml的冰冷甲醇洗涤过滤残留物。在60°C以及100mbar的真空度下^Bi31滤残留物10小时。得率(未经校正的)47.29g(理论值的84.45%)纯度99.65%(HPLC，100%法)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>vu^杂质从结果中可看出，rac-H4-[2-羟基-3-(5-喹啉基氧基)丙基]-哌^l-基P2》二苯基乙烷-l-酮富马,的总得率可提高50%以上。从结果中还可看出，禾佣本发明的方法可以得到所需的极高的纯度，同时还可大大降低技术成本。另外还要注意到，可完全避免在反应过程中生成杂质(VU)14。根据已知方法和根据本发明方法制得的批料的比较瞎况歹扦下表。<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>n.d.二无法检测到，因为低于检测极限值。*)取决于商品(提出物)的纯度如果在提出物中以<0.2%含有。其他一些在合成过程中形成并同样可M本发明方法有效除去的杂质是:<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>本发明的方纟斜寺别适合以工程技术的规模制备rac-H4-[2-羟基-3-(5-喹啉基氧基)丙蜀-哌曝l-基卜2》二苯基乙烷-l-酮富马Kk。因此利用该方法可首次制备得到具有戶腿纟體的舰1000g量的rac-l-(4-[2-羟基-3-(5-娜基氧基)丙蜀-哌曝l-基K》Z^基乙烷-l-酮富马麟。本发明的内容还在于其中作为杂质含有的各个杂质中至少一种(VU1-VU11)的量小于0.1%、优选小于0.01X的rac-l-(4-[2-羟基-3-(5-喹啉基氧基)丙蜀-哌眷1-基}-2，2-二苯基乙烷-1-酮富马酸盐。禾拥传统的^^屯方法，如色谱分离、高压液体色谱法(HPLC)、离子交换器等均无法制得具有本发明纯度的raol-(4-[2-羟基-3-(5-喹啉基氧基)丙蜀-哌嗪-l-基H二二雜乙烷-l-酮富马麟。权利要求1.纯度超过98.54％的rac-1-{4-[2-羟基-3-(5-喹啉基氧基)丙基]-哌嗪-1-基}-2，2-二苯基乙烷-1-酮富马酸盐。2.纯度至少为98.55%的^-1-{4-[2-羟基-3<5-基氧基)丙基]-哌曝1-基}-2》二苯基乙烷-1-酮富马酸盐。3.纯度至少为99.55%的1^-1-{4-[2-羟基-3-(5-(111#基氧基)丙基]-哌曝1-基}-2,2-二苯基乙烷-1-酮富马^:。4.纯度至少为99.65%的1^-1-{4-[2-羟基-3~(5-1111#基氧基)丙基]-哌赛1-對-22-z:苯基乙烷-i-酮富马麟。5.纯度至少为99.84%的raol-(4-[2-羟基-3-(5-,基氧萄丙基]-哌曝l-基p2》二苯基乙烷-l-酮富马麟。6.其量大于1000g的如权利要求1至5之一阮述的!^-1-{4~[2-羟基-3-(5-喹啉基氧蜀丙蜀-B及,l-基》-2》二苯基乙烷-l-酮富马離。7.如权利要求1至5之一戶脱的mc-H4-[2-羟基-3-(5-喹啉基氧萄丙蜀-哌(^1-基}-2，2-:1^基乙烷-1-酮富马麟，其中作为杂质含有小于0.1%的各杂质(VU1-VU11)中的至少一种。8.根据权利要求1至5之一所述的rac-H4-[2-羟基-3-(5-喹啉基氧基)丙蜀-哌腠l-基卜22-二苯基乙烷-l-酮富马麟，其中作为杂质含有小于0.01%的各杂质(VU1-VU11)中的至少一种。9.一种包含根据权利要求1-5之一的rac-l-(4-[2-羟基-3-(5-喹啉基氧基)丙蜀-哌漆l-基)-2;二苯基乙烷-l-酮富马麟的混合物，其中作为杂质含有小于0.1%的各杂质(VU1-VU11)中的至少一种。10.根据权利要求9的混合物，其中作为杂质含有小于0.01%的各杂质(VU1-VU11)中的至少一种。全文摘要本发明涉及纯度为至少98.54％的rac-1-{4-[2-羟基-3-(5-喹啉基氧基)丙基]-哌嗪-1-基}-2，2-二苯基乙烷-1-酮富马酸盐以及包含该物质的混合物。文档编号C07D215/20GK101348462SQ20081013020公开日2009年1月21日申请日期2004年4月22日优先权日2003年5月6日发明者希尔马·魏因曼,米夏尔多·戈特弗里德,马蒂亚斯·施奈德申请人:拜耳先灵医药股份有限公司